Al h i DAlzheimer‐Demenz:Frühdiagnostik und TherapieFrühdiagnostik und Therapie

M. Rainer

Eine neue Generation ältererMenschen kommt auf uns zu

Di 7 Alt l idDie 7 Altersleiden

3 t fi3‐stufige Diagnostik

Prakt. Arzt Angehörigenabende,

M. Rainer

A

Patienten Memory

,Trainingskurse

zuweisung Clinic MedikamenteKlinische Studien

M

Angehöriger/Caregiver 3-säulige Kognitives

T i iTCaregiver g

Therapie Training

ld bBild‐Zeitung, November 2007

www.bild‐t‐online.de/BTO/tipps‐trends/gesund‐fit/2007/alters‐/ / pp /g / /angst/sorgen‐atlas.html

Risikofaktoren für dementielle Erkrankungen

AlterDepressionDepressionBluthochdruckVaskuläre Risikofaktoren

Normales Altern

SchädelhirntraumaParkinson KrankheitApoE4/4ApoE4/4

Demenz3 – 12 Jahre Demenz

Zeichen von kognitiven StörungenZeichen von kognitiven Störungen

• Primäre Zeichen– Gedächtnis

• Sekundäre Zeichen– Verwirrtheit

– Konzentration

– Orientierung

– Affekt

– Fehlwahrnehmungen

– Logisches Denken

– Sprache

– Verhaltensänderungen

– Persönlichkeits‐

– Motorik

– Verhaltensstörungen

veränderungen

– Selbstständigkeit

– Verwahrlosung

Was ist normal?Was ist normal?IQ

Normale Leistungsfähigkeit/„Normaler Altersabbau“ (Geschwindigkeit

IQ

Lernen, Gedächtnis)

G b i h/MCIGrenzbereich/MCI

Demenz

Alter

Normales Altern, AAMI, MCI, und AD, , ,

1 SA1,5 SA

Frequenz

Ältere Junge

AD AAMIMCI

Kognitive Leistung

Adaptiert von Ferris and Kluger.  Aging, Neuropsychology and Cognition, 1996.

Revidiertes MCI (Winblad et al 2004)(Winblad et al 2004)

Amnestisches Non-Amnestisches

Amnestisch-plus AAMI

Störung desStörung des

MCI AmnestischesMCI

plusMCI AACD

Störung des Störung des episod. Ged.episod. Ged.RaumRaumRaumRaum--orientierungorientierungAbstraktes Abstraktes DenkenDenkenPlanen und Planen und OrganisierenOrganisierenggSpracheSprache

VerlaufVerlauf

ALZHEIMERALZHEIMER

VAD

Normal MCILBD

FTD

Andere Demenz

Demenz ‐ KrankheitsbilderDemenz ‐ Krankheitsbilderüberlappenüberlappen

Pick bodies

VASKULÄREBallooned cells

FRONTALE DEMENZFRONTALEDEMENZEN

ALZHEIMERUnspezifischeHistologie

LEWYBODIES

Histologie

PARKINSONMIT

BODIES

After D. Knopman, 1999

DEMENZ

Die apparative Diagnostik bei MCI –Frühdiagnose der Alzheimer KrankheitFrühdiagnose der Alzheimer Krankheit

ß‐Amyloid 1‐42Tau

Phospho‐Tau

Klinische ADMCI

p

Kombination:Sensitivität  86%

Klinische ADMCIPathophysiologische Al h i K kh it

Spezifität     97%(Blennow, 2004)

Alzheimer Krankheit

MCI ist keine Erkrankung, sondern ein Phänotyp:Deshalb können biologische Marker (Liquor, Neuroimaging)

helfen die Alzheimer Krankheit imhelfen die Alzheimer-Krankheit imklinisch heterogenen Syndrom MCI zu identifizieren

Bildgebung bei ADg g

Sensitivität Spezifität

CCTCCT 63% 63% -- 88%88% 81 %81 %p

MRIMRI 80% 80% -- 94%94% 60% 60% -- 100%100%

PETPET 94%94% 73%73% 78%78%PETPET 94%94% 73% 73% -- 78%78%

SPECTSPECT 70% 70% -- 89%89% 80%80%

Mueller SG, et al. Alzheimer`s & Dementia, 2005;1:55-66

Evolution of Neuroimaging in AD39

• Computed Tomography• MRI

FDG Glucose PET

• Volumetric MRI• Co‐registration of MRI• Functional MRI• Functional MRI• FDG Glucose PET• PiB PET

Helmuth L. Science. 2002;297:1260‐1262.

Lab of Neuro Imaging UCLA School of Medicine. www.loni.ucla.edu/~thompson/AD_4D/dynamic.html.

Alzheimer Disease Forum. http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=948.

3‐dimensionale Videodarstellung des NeuronenuntergangsNeuronenuntergangs

Thompson P, J of Neuroscience, 23:3, 2003

Imaging Analysisg g y

Atrophy Measurement Using Serial MRI: SIENASerial MRI: SIENA

SIENASIENA: Structural brain change analysis

PET und DifferentialdiagnoseFrontotemporaleDemenz vom 

Al h i T

PET und Differentialdiagnose

DemenzAlzheimer Typ

Uhren Test—2:45

NeuropsychologischeT tTests

N l

Leichteiti

Normal

Mittlere

KognitiveBeeinträchtiung

DemenzSchwereDemenz

TRAIL MAKING TESTTRAIL MAKING TESTR.M. Reitan 1979 – Normen v. Spreen & Strauß 1998

G t ilt A f k k itK iti V b it h i di k it Geteilte AufmerksamkeitKognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit

CERADCERAD2. Boston Naming Test – Kaplan et al. 1978

Dieser Test untersucht die sprachliche Fähigkeit der TP, Objekte, die als Strichzeichnungen vorliegen, zu benennen. Diese Kurzform enthält 15 Items (5 häufige, 5 mittelhäufige und 5 weniger häufige). Jeder TP 5 te s (5 äu ge, 5 tte äu ge u d 5 e ge äu ge) Jedewerden alle 15 Items (siehe Testheft) vorgegeben. 

CERAD5. Konstruktive Praxis

Rosen W.G. et al.: A new rating scale for Alzheimer's disease. American Journal of Psychiatry 1984;11:1356-64.

Diese vier einfachen geometrischen Figuren von Rosen (1984) werden benutzt, um die konstruktive Praxis zu untersuchen, welche bei der Demenz beeinträchtigt ist Die vier Figuren nehmen in ihrerDemenz beeinträchtigt ist. Die vier Figuren nehmen in ihrer Komplexität zu, so dass sowohl Patienten mit milderen als auch schwereren Beeinträchtigungen beurteilt werden können.

LABYRINTH-TEST

Zur Erfassung der

LABYRINTH TESTNürnberger Alters-Inventar v. Oswald et al.

Zur Erfassung der visuellen Informations‐Informationsaufnahme und –organisation, visuell‐motorischer KoordinationsKoordinations‐leistungen sowie von Planungs‐von Planungsund Exekutiv‐funktionen

DD Demenz/DepressionDD‐Demenz/Depression

bj kti tä k h k iti B i t ä hti b i• ‐subjektiv stärker wahrgenommene kognitive Beeinträchtigung beidepressiven Patienten

• ‐heterogenere Leistung bei verschiedenen Testverfahren bzw.g gTestwiederholungen bei Depressionen

• ‐primäre Verlangsamung der Denkabläufe bei sonst besseremLeistungsniveauLeistungsniveau

• ‐Verbesserung der Testleistungen bei Depressiven im Verlauf derUntersuchung

• ‐ausgeprägtere Sprachstörungen (Wortfindungs‐störungen) beiDemenzen

• Leistungsunterschiede bei Wiedererkennens Aufgaben ( Ja sage• ‐Leistungsunterschiede bei Wiedererkennens‐Aufgaben („Ja‐sage‐Tendenz“ bei Demenzen) dar (siehe auch Fleischmann, 2000).

Differentialdiagnosevaskuläre Demenzvaskuläre Demenz

80%100%

80%

100%Alzheimer-Demenz vaskuläre Demenz

20%40%60%

40%

60%

0%20%

1 2 3 4 5 6 70%

20%

1 2 3 4 5 6 7kogn.kogn. 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7Jahre Jahre

gLeistung

gLeistung

schleichender Beginn abrupter Beginnschleichender Beginnallmähliche Verschlechterungprogredienter Verlauf

abrupter Beginnstufenweise Verschlechterungzeitlicher Zusammenhang zwischen p g gischämischem Ereignis und Ver-schlechterung

Hauptmerkmale DLB vs. AD

Klinische Zeichen DLB AD

Fluktuierende kognitive Symptomatik 80% 60%

Persistierende visuelle Halluzinationen 70% 15%

Parkinson Symptomatik 75% 20%Parkinson Symptomatik 75% 20%

SPECT of dopamine transporter at level of striatum

PHARMAKOTHERAPIEDER DEMENZDER DEMENZ

KOGNITIVESYMPTOME

NICHTKOGNITIVESYMPTOME

Antidementiva-ChEH,MemantinNootropika, Cerebrolysin

Immunotherapie

atypische Antipsychotika, SSRI,Antiepileptika, AntidementivaImmunotherapie Antidementiva

Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika yp pbei Demenzen – Meta‐Analyse

ARI +

OLA -

QUE -

RISRIS

Substanz Placebo

+

Schneider et al. 2006 Schneider et al. 2006

Substanz       Placebo

FDA: Antipsychotics Risky for ElderlyBridget M. Kuehn; JAMA,July23/30,2008‐Vol 300, No.4

• NH: 1995 –> 16%1999 –> 19.4%2008  30%

• Erhöhte Mortalität in 2 b irezenten Observations‐

studienGill SS Ann‐ Gill SS., Ann 

Intern Med. 2007;146‐ Schneeweiss S;Schneeweiss S; 

CMAJ 2007;176

Mortality Risk in Patients with Dementia Treated with Antipsychotics versus other Psychiatric Medications

Helen C. Kales et al., Am J Psychiatry 2007;164:1568‐1576

• 165 Menschen mit Demenz und Neuroloeptika‐verordnung* bei herausforderndem Verhalten

• Randomisierung in Verum‐ oder Placeboarm

• Nach 6 Monaten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Kognition, NPI und globaler klinischer Einschätzung

*Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Trifluoperazine, Risperidon

Ballard et al. 2008, PLoS Medicine 5: e76

N=165 12 Monate

24 Monate

36 Monate

Überleben

Placebon=82 77% 71% 59%

Verumn 83 70% 46% 30%n=83

Interpretation: These results further highlight the need to p g gseek less harmful alternatives for the long-term treatment of neuropsychiatric symptoms in these patients.

Ballard et al. 2009, Lancet Neurol 8: 151-157

PHARMAKOTHERAPIEPHARMAKOTHERAPIEDER DEMENZ

KOGNITIVESYMPTOME

AntidementivaN ikNootropika

Registierte Antidementiva bei ADRegistierte Antidementiva bei AD

Klassi-fikation

Leicht MMSE 26 20

Mäßig MMSE 19 10

Schwer MMSE 10 3

Dosierung

26 - 20 19 - 10 10 - 3Aricept Donepezil

AChE-I + + - 5-10 mg 1x1

Exelon-Pfl. Rivastigmin

AchE-I + + - 4.6-9.5mg1x1

Reminyl Galantamin

AchE-I + + - 16-24mg retard

1x11x1Axura Ebixa M ti

NMDA anta-

i t

- + <14

(EU 20)

+ 20 mg

1 1Memantine gonist (EU:20)

1x1

Cholinesterase Hemmer TherapieCholinesterase‐Hemmer Therapie

Demenz Stadium

MCI

Leichte ADLeichte AD

Mittlere ADSchwere ADVerbessert

Kognition ? VerbessertKognition ? VerbessertKognition  Verbessert

KognitionFunktion

DonepezilVerbessertFunktion

Globalen Status

Verhalten ?

KognitionFunktionGlobalen Verhalten ?Status

Verhalten ?

So viele Hindernisse!

unter 50% werden diagnostiziert

4,6 Mio neue Fälle jährlich

~25% erhalten eine Therapie

<12% werden länger als 1 Jahr behandelt

viele der Behandelten erhalten suboptimale 

Dosen

Gehört Ihr Patient zu den Glücklicheren? ?

Solomon PR & Murphy CA. Geriatrics 2005;60:26–31 

Small G & Dubois B. Curr Med Res Opin 2007;23:2705–13

3 Hauptgründe, warum viele Patienten frühzeitig k i h h D b kkeine hohen Dosen bekommen

1. Übelkeit

2 E b h2. Erbrechen

3. Durchfall3. Durchfall

Imbimbo BP. CNS Drugs 2001;15:375–90

Neue Darreichungsformen als Mö li hk i C liMöglichkeit zur Compliance‐

und NWs‐Verbesserungg

• Anforderungen:– 1x täglich– Einfache AnwendungK i ä li h A f d– Kein zusätzlicher Aufwand

– Erwiesene Wirksamkeit und Verträglichkeit

• Neue Formen:Pfl t– Pflaster

Schmelztablette– Schmelztablette

Exelon transdermales Pflaster:anhaltende gleichmäßige Versorgung durch die Hautanhaltende gleichmäßige Versorgung durch die Haut

Exelon Pflaster 9 5 mg/24 h25

Exelon 6 mg Kapsel 2 x tgl.

Exelon Pflaster 9,5 mg/24 h

g/ml) 20

entration (ng

15

Plasmakon

ze

5

10

P

0

0 6 12 18 24

Das Exelon Pflaster 9,5 mg/24 h führte zu vergleichbaren durchschnittlichen Pl k t ti (AUC) i di l G b 6 2 t l (12 /T )*

Zeit (Stunden)

Plasmakonzentrationen (AUC) wie die orale Gabe von 6 mg 2 x tgl. (12 mg/Tag)*

* Durch das Modell vorhergesagte Analyse, beruhend auf tatsächlichen Patientendaten, auf Körpergewicht korrigiert.

Drei Mal weniger Berichte von Übelkeit und Erbrechen: E l Pfl t 9 5 /24 h K lExelon‐Pflaster 9,5 mg/24 h vs. Kapseln

Exelon 12 mg /Tag Kapseln

n 

Exelon‐Pflaster 9,5 mg/24 h (10 cm2)

Placebo25 23,1%

nwirkungen

(%)

20

15

17,0%

, die Neb

enerichteten

  15

107 2%

Patie

nten

,be

5

7,2%

5,0%6,2%

3,3%

0Übelkeit Erbrechen

randomisierte Probanden

Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67

Memantine TherapieMemantine Therapie  

Demenz Stadium

MCI

Leichte AD

Mittlere bis schwere AD??InkonsistenteInkonsistente

EffekteVerbessertKognitionKognitionFunktionGlobalen StatusStatus

Verhalten ?

Therapeutisches Procedere in derPharmakotherapie bei Alzheimer Krankheit

Wann beginnen? Sobald die Diagnose g gder AD gestellt wurde,nicht bei MCI

Soll man Medikamente Kombinieren? Ja, ab einem mäßigeng

Schweregrad

Therapeutisches Procedere in derPharmakotherapie bei Alzheimer Krankheit

Wie lange durchführen? bis in schwere Demenzstadien, so lange keine Kontraindikationso lange keine Kontraindikationoder Nebenwirkungen dies verbietendies verbieten

Kann man denKann man den Therapieerfolg messen? am einzelnen Patienten schwer,

die Verlaufsmessung dient derdie Verlaufsmessung dient der Dokumentation !

Zusammenfassung: 'Optimale Behandlungsstrategie'g p g g

Frühe Diagnose der Demenz

sofort medikamentös behandeln

Rivastigmin oral, 3 mg tgl.Rivastigmin Pflaster 4,6 mg/24 h

Demenz behandelnDonepezil Tabletten 5 mg tgl.Galantamin Tabletten 8 mg tgl.

Dosis auf das Maximum erhöhen für eine „Hoch Dosis“‐Wirkung

Rivastigmin oral, 12 mg tgl.Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 hDonepezil Tabletten 10 mg tgl

E i itt l h

Donepezil Tabletten 10 mg tgl.Galantamin Tabletten 24 mg tgl.

dSolange es keine Heilung gibt, den 

P ti t di b t ö li hEv. im mittelschweren bis schweren StadiumMemantin dazugeben

Erwartungen undNutzen der Behand‐

lung erklären

Patienten die bestmögliche Lebensqualität bieten

Gleichzeitige nicht‐medika‐mentöse Intervention

(z.B. Gedächtnistraining) Emotionale Unterstützung  so lange wie möglichdurch lokale Patienten‐ und 

Betreuergruppenbei der Behandlung bleiben

Current drug development for Alzheimer therapy –targets

Cholinergic

ß‐Amyloid

38%4% 2%

5‐HT

6%

9%

1%

Miscellaneous

Ca2+‐Antag

26%14%Anti‐Oxidants

Acetylcholinesteraseinhibitors (ER‐127528)AMPA & NMDA

Kinases

Acetylcholinesteraseinhibitors (ER 127528)

Butyrylcholinesteraseinhibitors (Cymserine)

M1‐Agonists (AF267B = NGX267)g ( )

Precursor‐loading (Alziban)

Impfung gegen Alzheimer‐Demenz ?2 neue Immunotherapien in der

Memory Clinic SMZOMemory Clinic SMZO1. passive: 2009 2. aktive: 2010p

Aβ Impfung

Immunisierung von tgAPP‐Mäusen mit Aß42  vor Plaque‐Pathologie

• 7 von 9 Mäusen ohne Aß Bildung• 7 von 9 Mäusen ohne Aß‐Bildung• 1 Maus zeigte einen isolierten Aß‐

Plaque• 1 Maus großteils reduz Aß• 1 Maus großteils reduz. Aß‐

Ablagerung

• (a, b) Hippocampal AB plauqes; shows AB ( , ) pp p p q ;deposition in the outer molecular layer of the hippocamplay dentate gyrus of PBU, but not AB42‐immunized mice. (c, d) Hippocampal sections showing t i l d t hi it i t d ithtypical dystrophic neurites associated with neuritic plaques and labelled with the APP‐specific monoclonal Ab, 8E5. (e, f) Plaque‐associated astrocytosis, as shown by GFAP (glial fibrillary acidicshown by GFAP (glial fibrillary acidic protein) immunohistochemistry. 

Schenk D. et al. (1999) Nature 400:173-177

SAME‐Patienten (6%) nach Aß‐Immunisierung

Subcortical u zentraler Sulcus Deep white matterSubcortical u. zentraler Sulcus Deep white matter

FLAIR-Sequenzen 22 Tage nach Aß-Immunisierung

Orgogozo et al., Neurology 2003

BAPINEUZUMAP: monoklonaler AK gegen N‐terminales AßClinical Efficacy Endpoints: ApoE4 Non‐carrier

l i ( )Population (MITT)MITT analysis using RM model without linearity assumption

Change in MRI Brain Volume*: ApoE4 Non‐carrierPopulation (MITT)Population (MITT)

* Brain volume as measured by brain boundary shift integral (BBSI)MITT analyses using RM model without assumption of linearity, adjusted for whole brain volume at baseline, MMSE at baseline and ApoE4 status

NW Bapineuzumap:3 5% Vasogene Ödeme3.5% Vasogene Ödeme

Transgene „Alzheimermäuse“ mitBetaAmyloid‐Plaques

Von Prof. Förstl 2008

Mäuse mit Spielzeug haben weniger ßAmyloid

ALZHEIMERSCHICKSALESCHICKSA

Nicht vergessen: die Ursachen für Gedächtnis-Störungen können vielfältig seinStörungen können vielfältig sein ...

Vielen Dank für Ih A f k k it!Ihre Aufmerksamkeit!