Alerjik Bronko Pulmoner Alerjik Bronko Pulmoner AspergillozisAspergillozis

(ABPA(ABPA))

Prof. Dr. Esen DemirProf. Dr. Esen Demir

Ege Çocuk Göğüs ve Alerji Ege Çocuk Göğüs ve Alerji BDBD

• Çıkar çatışmam yoktur

• BD

• 9 yaş 3 ay

• Üniversite Hastanesi

• KF, Son Dönem Akciğer Hastalığı

• Akciğer nakli için değerlendirilmek üzere sevk

OLGU SUNUMU

• Bir ay önce

• Solunum sıkıntısı, ateş, koyu renkli balgam

• Hospitalizasyon

• Balgam kültürü:Pseudomonas ve A. Fumigatus

• Amikasin ve Seftazidim

• GD kötü

• 1 ay yoğun bakımda yatış.

• Ağırlık:19 kg(<3 p), boy:117 cm(<3 p)• KN: 70/dk, SS: 30/dk, TA:90/40 mmHg, Vücut ısısı:37.4 C• GD orta, Sat O2: %8o• Perioral siyanoz (+) İnterkostal retraksiyonlar (+)• Göğüs ön arka çapı artmış(fıçı göğüs)• Akciğer oskültasyonunda; Bilateral ekspiryum uzun, yaygın orta, ince

raller.

• Çomak parmak (+), KC 3 cm palpabl.

Mozaik patern,

bronşektazi

BKH:8240/mm3, Hb:9.3gr/dl, Htc:%30.5, Trombosit: 189000/mm3, ERS:35mm/h, CRP: (-)

İgG:1510mg/dl İgA:566mg/dl İgM:116mg/dl

SFT: FVC:%21 FEV1%22 FEV1/FVC:%108 PEF:%51 MEF 25-75:%18

Balgam KAB: P.Aeroginosa+ H.influenza

Tanınız nedir?

1. Akut alevlenme

2. Kronik pseudomonas enfeksiyonu

3. Atipik mikobakteri enfeksiyonu

4. Alerjik bronkopulmoner aspergilloz

5. Hepsi

Tanınız nedir?

1. Akut alevlenme

2. Kronik pseudomonas enfeksiyonu

3. Atipik mikobakteri enfeksiyonu

4. Alerjik bronkopulmoner aspergilloz

5. Hepsi

Ayırıcı tanı için hangi testleri istersiniz?

1. Balgamda mikobakteri(tipik,atipik) aranması

2. TIgE

3. Aspergillus sp IgE

4. Periferik kanda eozinofili

5. Bronkoskopi

6. Deri prick testi

7. Hepsi

Ayırıcı tanı için hangi testleri istersiniz?

1. Balgamda mikobakteri(tipik,atipik) aranması

2. TIgE

3. Aspergillus sp IgE

4. Periferik kanda eozinofili

5. Bronkoskopi

6. Deri prick testi

7. Hepsi

Balgam kültürü:Mikobakteri yok IgE: 1200 kU/L, Asp Spesifik IgE: (+) Aspergillus Deri Prick Testi: +4 PY:%15 Eozinofili(1236/mm3)

ABPA

• Ateş, halsizlik,solunum sıkıntısı, koyu renkli balgam

• Total IgE • Asp Sp İgE

• Aspergillus Deri Testi: 4+

• Kültür:üreme yok(eski A. Fumigatus)

ABPA’da en sık etken hangisidir?

A.A. Aspergillus flavusAspergillus flavus B.B. Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatusC.C. Aspergillus niger Aspergillus niger D.D. Aspergillus clavatus Aspergillus clavatus E. AspergillusAspergillus spp spp

ABPA’da en sık etken hangisidir?

A.A. Aspergillus flavusAspergillus flavus B.B. Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatusC.C. Aspergillus niger Aspergillus niger D.D. Aspergillus clavatus Aspergillus clavatus E. AspergillusAspergillus spp spp

Aspergillus

– Aspergillus flavusAspergillus flavus (~(~%%10)10)– Aspergillus niger Aspergillus niger (~(~%%2)2)– Aspergillus clavatus Aspergillus clavatus (<(<%%1)1)– Aspergillus fumigatus Aspergillus fumigatus (~(~%%90)90)– AspergillusAspergillus spp.(nadir) spp.(nadir)

Aspergillus İlişkili Akciğer Hastalıkları

I. Allerjik Aspergillozis

- Allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA)

- IgE ilişkili astım

- Hipersensitivite pnömonisi

- Allerjik aspergillus sinüziti

Sürekli değişikliklerII. Saprofitik kolonizasyon

- Aspergilloma

- İnvaziv pulmoner aspergillozis (IPA)

- Havayolu invaziv aspergillosis

- Kronik nekrotizan pnömoni (Semi-invaziv)

II. İnvaziv hastalık

Aspergillus sporlarının aspirasyonu

Kolonizasyon

Normal konakAstımKF

Kaviter akc. Hast. Kr. Akc. Hastalığı veyaHafif İmmun Yet. Hast.

İmmun yet.Hast.

Sekel yok AspergillomaKronik nekrotizan

aspergillozisİnvaziv akciğeraspergillozisi ABPA

3KF + 1 Astım

11 368 solunum yolu örneği

ABPA• KF: %7-9• Astım:%1-2(KS-bağımlı %7-14)

Genetik riskler:• HLA-DR, HLA-DQ• IL-4RA polimorfizmleri • IL-10-1082GA polimorfizmleri• Surfaktan protein A2(SP-A2)• CFTR mutasyonları

ABPA gelişimi için genetik risk faktörleri

ASTIMLI HASTALAR

Alerjen deri testleri(-), ter testi(-),

IRT(-), NPD (-)

• Patogenez???

• IgE-bağımlı TipI aşırı duyarlılık reaksiyonu

• IgG-bağımlı Tip III aşırı duyarlılık reaksiyonu

• Anormal T-lenfositer hücre immun yanıtı

APC

Mast hücresiEozinofil

Th0

B hücresi

Th2

Akiğer hasarı

Aspergillus antijeni + proteazAktivasyon, hasar ve sıvı kaçağı

Alerjik inflamasyonIgE üretimi

HY remodeling

Genetik yatkınlıkEpitel preaktivasyonu

Astım,KF

IL-6, IL-8, MCP-1, TGF-, EGFR↓Miyelofibroblast aktivasyonu

Genetik anormallik Epitelin preaktivasyonu(astım, kistik fibroz)

Hücresel ve humoral yanıt

Proteolitik enzimlerGliotoxin

Nötrofillerce başlatılanbronşiyal hasar

IL-6, IL-8, MMP-8

IgG, IgA, IgE / AF

AF

IL-4, IL-13GMCSF

IL-5

CD4+Th2

lenfositler

CD23, CD68

B-hücreleri

Eozinofiller

Aktive olmuş epitel hücreleri

Bronşlümeni

Bronşiyal tutunmave AF’nin penetrasyonu

ABPA ABPA PatPatogenezogenez

Zander S.Arch Pathol Lab Med 2005;129:924-928

ABPA’da PATOLOJİ

• Bronşlarda mukoid tıkaçlar, eozinofilik Bronşlarda mukoid tıkaçlar, eozinofilik pnömoni, bronkosentrik granülomatozispnömoni, bronkosentrik granülomatozis

• Mukus, fibrin, Curschmann spiralleri, Charcot-Mukus, fibrin, Curschmann spiralleri, Charcot-Leyden kristalleri, inflamatuvar hücrelerLeyden kristalleri, inflamatuvar hücreler

• AstAstımım

• Mukusda hifler, dallanma görülür, ancak Mukusda hifler, dallanma görülür, ancak invazyon yokinvazyon yok

• OlgularınOlguların 2/3 2/3’ünde kültür pozitif’ünde kültür pozitif

Mukus tıkacı

Charcot Laiden kristali

Damarda trombüs oluşturmuş Aspergillus hifleri

Mayor kriterler(en az 6 tane)

• Astım

• Akciğer opasifitesinin radyolojik görünümü

• Aspergillus için deri testi pozitifliği(tip1 reaksiyon)

• Eozinofili

• Presipitan antikor(IgG) %42

• SerumTIgE>1000IU/ml %23

• Santral bronşektazi

• Serum A. Fumigatus spIgG ve IGE %54

Minör kriterler

• Balgamda Aspergillus varlığı

• Siyah-kahverengi mukus tıkaçlı balgam

• Aspergillusa geç tipte deri reaksiyonu (tipII reaksiyon)

Rosenberg-Patterson kriterleriTANI

CFF rehberi

1. Diğer bir nedene bağlanamayan akut ve subakut pulmoner kötüleşme

2. Serum TIgE >1000IU/ml (alevlenme ve tedaviye yanıt göstergesi)

3. Aspergillus’a deri testi veya spIgE pozitifliği4. Herhangi biri;a. Aspergillus serum presipitinib. spIgG(anti-Aspergillus)↑c. Yeni çıkmış akciğer grafi veya BT bulgusu

(antibiotik ve göğüs fizyoterapisi ile düzelmeyen)

• Periferik kanda eozinofil artışı• Santral bronşektazi YOK

• Pozitif balgam kültürü(şart değil)

• Akciğer biopsisi(nadir)

• Erken tanı ve tedavi önemlidir

• Tedavide gecime(geri dönüşümsüz akciğer hasarı)

• Santral bronşektazi(+)(ABPA-CB)

• Santral bronşektazi(-)(ABPA-seropozitif)

ABPA-CB

• Astım• Aspergillus deri testi(+)• T IgE 1000ng/ml• Santral bronşektazi

Sürekli değişikliklerABPA-seropozitif

• Astım• Aspergillus deri testi(+)• T IgE 1000ng/ml• Santral bronşektazi

• Akciğer infiltrasyonu öyküsü

• Aspergillus spIgE ve IgG pozitifliği

Hangisi KF’lu hastada Radyolojik ABPA bulgusudur?

• Santral bronşektazi

• Mozaik oligemi

• Tramvay rayı görünümü

• Eldiven parmağı görünümü

• Yüksek-dansiteli mukus tıkacı

• Hepsi

RADYOLOJİ

Hangisi KF’lu hastada Radyolojik ABPA bulgusudur?

• Santral bronşektazi

• Mozaik oligemi

• Tramvay rayı görünümü

• Eldiven parmağı görünümü

• Yüksek-dansiteli mukus tıkacı

• Hepsi

Radyoloji

• Erken dönemde normal• Akut alevlenmelerde:• Kısa süreli infiltrasyonlar (üst loblarda ve santral)

• Mukus tıkaçlarına bağlı geçici infiltrasyonlar• Eldiven parmağı görünümü (band şeklinde hilustan uzanan

distali yuvarlak sınırlı opasiteler)

• Yüzük görünümü veya tramvay rayı görünümleri (kalın, inflame bronş)

• Santral bronşektazi ve fibrozis ileriki dönemlerde gelişir

Geçici değişiklikler• Konsalidasyon• Mukus tıkacı(diş macunu) veeldiven parmağı görünümü• Atelektazi• Bronş duvarı kalınlaşması; tramvay

yolu• Nodüler opasifiteler• Nadiren:Plevral efüzyon, sıvı dolu

kaviter bronşektazilere bağlı hava-sıvı seviyeleri, adenopatiye benzer periferik bronkosel, akciğer kollapsı, milier nodüller

Kalıcı değişiklikler• Bronşektatik kaviteler,

• Ender: Pulmoner fibrozis ve skar, plevral kalınlaşma, pnömotoraks

Sağ üst lob atelektazisi

Eldiven parmağı görünümü

Atelektazi

HRCT Bulguları

• Yaygın veya 3 lobdan fazlasında santral bronşektazi• Sıklıkla hipodens mukus tıkacı• Hastaların %20’den fazlasında yüksek –dansiteli mukus

tıkacı• Budanmış ağaç manzarası olan veya olmayan sentr-lobuler

nodüller• Segmental veya subsegmental atelektaziler• Konsalidasyon alanları• Hava hapsine bağlı mozaik görünüm

Yandaki grafide ABPA’ya özgün hangi radyolojik bulgu vardır?

1. Eldiven parmağı

2. Santral bronşektazi

3. Tranvay rayı

4. Atelektazi

5. Mozaik oligemik patern

Yandaki grafide ABPA’ya özgün hangi radyolojik bulgu vardır?

1. Eldiven parmağı

2. Santral bronşektazi

3. Tranvay rayı

4. Atelektazi

5. Mozaik oligemik patern

Santral bronşektazi

Dilate bronşlar içinde mukus tıkacı(bronkosel), Subsegmental atelektazi

Yüksek-dansiteli mukus tıkacı

• Evre 1 (Akut Dönem):Steroide iyi yanıt

• Evre 2:Remisyon

• Evre 3:Rölaps

• Evre 4:Steroid bağımlı

• Evre 5:Fibrotik Akciğer

Hastalığın Evrelendirilmesi Steroid Tedavisine Yanıt

Evre I(Akut dönem):Saptanması zordur• Astım atakları• Serum T IgE• Periferik eozinifili• Akciğerde infiltrasyonlar• Aspergillus için IgE ve IgG antikor pozitifliği

Evre II(remisyon dönemi)• Serum T IgE biraz düşer fakat yinede yüksektir• Periferik eozinifili yoktur• Akciğerde grafisi normaldir• Aspergillus IgG antikor hafif yüksektir

Evre III(Rölaps fazı)

• Düzey 1 tekrarı(ABPA olduğu bilinen hastada)• Serum TIgE bazal düzeyin en az 2 katı

Evre IV(KS-bağımlı faz)

• Yüksek doz kronik KS kullanımına karşın• Astım bulguları kötüleşir• Radyolojik değişiklikler artar• Serum T IgE

REVERZİBL

Evre IV(Fibrotik dönem)

• Bronşektazi ve fibrozis gelişir• Geri dönüşümsüz akciğer hastalığı gelişir• Dispne, syanoz, raller ve cor pulmonale• Çomak parmak• Serum T IgE ve eozinofil düşük veya yüksek olabilir

İRREVERZİBL

Tedavi

Amaç

• Akut atakları tedavi etmek

• Hastalık progresyonunu ve bronşektaziyi engellemek

Hastada hangi tedavi seçeneğini denersiniz?

1. Prednizolon + Varikanozol

2. Prednizolon + Itrakanozol

3. Tobramisin + Itrakanozol

4. Montelukast + Itrakanozol

5. Antı IgE + Steroid

Hastada hangi tedavi seçeneğini denersiniz?

1. Prednizolon + Varikanozol

2. Prednizolon + Itrakanozol

3. Tobramisin + Itrakanozol

4. Montelukast + Itrakanozol

5. Antı IgE + Steroid

Tedavi

Oral kortikosteroid

• Alerjik inflamasyonu baskılar

• Organizmayı eradike etmez

• PO Prednizolon(0.5mg/kg/G)(2hafta) giderek↓

• Bronkospazmı iyileştirir• Radyolojik bulguları düzeltir• Eozinofiliyi düşürür• TIgE’yi düşürür

Steroid• KS süresi hastaya göre değişir (genellikle uzun süreli

düşük doz gerekir)

• Semptomları azaltır ve rölapsı engeller

• TIgE ;ABPA için belirteç• Tedaviden 6-8 hf sonra kontrol edilmelidir(İlk bir

yıl 8hf aralarla)

• IKS astım semptomlarını kontrol eder (akciğer hasarını engeller?????)

Antifungal tedavi

Itraconazol

•Semptomları iyileştirir

•KS kesilmesinde etkilidir

•Aspergillus titresini↓

•Radyolojik patolojileri düzeltir

•SFT iyileştirir

•200mg/G(16 hafta)

Itraconazolİyi yanıt;%46

•KS dozunda %50 ↓,

•TIgE %25 ↓

•Egzersiz toleransı ve SFT %25 ↑

•Akciğer infiltrasyonlarında tam veya kısmi iyileşme

•KS aktivitesini ↑(metabolizma ↓)

•Voriconazole etkisi????(iyi etki)

• Amfoterisin(PE 0.5-1.5mg/kg)

• Nebulize Amfoterisin• 14 y, kız, son dönem akc hast

• IV amfoterisin B

• 10mgX2/G

• 2.5ml distile su, nebulizasyon

• 3. ayda yanıt iyi

• Yan etki yok

• Etkili olabilir

Amfoterisin

Omalizumab

Alerjen immunoterapi????

Tedavi• Metilprednizolon :0.8 mg/kg/G (19 gün)

• Amfoterisin :0.5 - 1.5mg/kg/G (21gün) İtrakanozol (200mg/G)

• Pseudomonas :Seftazidim….>Pip Tazobaktam

• Klinik bulgular geriledi• Kontrol KAB:Üreme yok• TIgE:146ku/L• PY:Eozinofili yok

3ay

• 8 yaş• Kuru öksürük(4hf, tobramisin)

• S.aureus, P.auriginosa• Solda total atelektazi, sağ üstte bronşektazi

(eski)

• Eozinofili yok• IV.Seftazidim+Vankomisin+Gentamisin• 2-agonist, pulmozim, IKS kesildi

• 2hf sonra• BT:sol üstte atelektazi ve yüksek-dansiteli

mukus tıkacı

• Bronkoskopik aspirasyon A. Fumigatus• 3.5 ay sonra antikor (-)(PO steroid)• Bir ay sonra:Tam remisyon• IgE:177 IU/ml(3 ay sonra 224 IU/ml)

• 2 ay sonra: yakınmalarda tekrarlama• Mukus plağı• Bronkoskopi: hif var, kültür(-)• PO prednizolon, itrakanazol remisyon

• 3. atak

YÜKSEK-DANSİTELİ MUKUS PLAĞI OLAN ENDOBRONŞİYAL KF

• Düşük dansiteli mukus plağı sık(KF)

• Yüksek dansiteli mukus plağı %30

• Makrofaj, eozinofil, fungal hif, dökülmüş epitel, kalsiyum okzalat kristalleri(dansiteden sorumlu)

• tanısal kriterler ???

• Yüksek dansiteli mukus plağı

• 36yaş

• Ateş, kuru öksürük, dispne, kilo kaybı,

• Bilateral raller

• Solda yoğun nodüller

• %18 eozinofili

• BAL: A. Fumigatus

• Eozinofilik pnömoni

• Deri prick test(+)

• IgE:4100IU/ml

• A. Fumigatus spIgE:13.1kU/l

• A. Fumigatus sp IgG:148IU/ml

• A. Fumigatus presipitin(+)

• Prednizolon(40mg/G/6hf+30mg/G/6hf)8ay

• 3.ay kontrolü: Asemptomatik, IgE:1080, BT

Hangi KF’ li olguda ABPA dan şüphelenilmelidir?

• PA grafide infiltrasyon

• Klinik kötüleşme

• 1 hafta antibiyotik tedavisine rağmen düzelme yoksa.

• Total İgE >500 İU/L

• Tipik klinik bulgular

• A. Fumigatus’ a spesifik IgG ve IgE düzeylerinde 4 kat yükselme

Teşekkürler

Astımlı tüm hastalar

Aspergillus deri testiPozitif Negatif

IgE düzeyleri İki yılda bir deri testleri ile izle

>1000 IU/mL 500-1000 IU/mL <500 IU/mL

Akciğer grafisi, HRCTAf spesifik IgG/IgEEozinofil sayısıAf presipitan antikorlarıSpirometri

Af spesifik IgG/IgE

AH astımlılardan iki kat fazla

Evet

6 haftada bir IgE ile izle

Artarsa veya >1000 IU/mL

ABPA tedavi et

IgE / yıl ile izlem

Hayır

Agarwal R. Chest 2009;135:805-826

ABPA ABPA Tanısal AlgoritmaTanısal Algoritma