Sumber AlkaloidaAwal alkaloida diketahui hanya terdapat dalam

tumbuhan, terutama tumbuhan berbunga, Angiospermae. Selanjutnya ternyata terdapat dalam hewan, serangga, biota laut, mikroor-ganisme dan tumbuhan rendah.

Contoh : sebangsa rusa (muskopiridina), seje-nis musang Kanada (kastoramina), feromon seks serangga (pirol) neurotoksik dari Gonya-ulax catenella (saksitoksina), bakteri Pseudo-monas aeruginosa (pirosiamina) cendawan (khanoklvina-1), marga lumut Lycopodium (likopodina)

N

CH3

O

CH2OHHN

N NH

HN

N

O

N

O

H2N

OHH

H

H

H

NHCH3

CH3

NH

HOH2C

H

N O

H3C

N

N

O

CH3

NO

CH3

MUSKOPIRIDIN KASTORAMIN SAKSITOKSIN PIROL

KHANOKLAVIN-1 LIKOPODIN PIROSIAMIN

Klasifikasi Alkaloida, senyawa organik bahan alam tidak

punya tatanama sistematik, karena itu dinyatakan dengan nama trivial, berakhiran –ina seperti pada karbohidrat dengan akhira - osa, misal : kuinina, morfina, strikh-nina.

Dibanding steroid dan flavonoid punya struktur dasar, alkaloida struktur beragam, klasifikasi alkaloida rumit dan belum ada klasifikasi seragam, umum digolong-kan berdasarkan pada :

1. Jenis cincin heterosiklik nitrogennya

2. Asal tumbuhan terdapatnya 3. Berdasar atas asal – usul biogenetinya

4. Aktivitas, asal – usul asam aminonya dan sifat kebasa – annya

1. Jenis cincin heterosiklik nitrogennya

Menurut klasifikasi ini dikenal, misalnya alka-loida pirolidina, piperidina, isokuinolina, indol, kuinolina dan sebagainya.

NH

NNH

PIROLIDINA PIPERDINA ISOKUINOLIN

N NH

KUINOLINA INDOL

2. Asal tumbuhan terdapatnya Dasar awal alkaloida ditemukan pada tumbuh-an,

misal : alkaloida tembakau, alkaloida Ama-ryllidaceae, alkaloida Erythrina dan sebagainya.

Kesulitan, ada alkaloida tidak hanya terdapat pada satu tumbuhan, misal : nikotina, selain dalam temba-kau dari Keluarga Solanaceae, juga terdapat dalam tumbuhan lain yang tidak ada hubungan sama sekali dengan tembakau.

Kelemahan lain, beberapa alkaloida berasal dari satu tumbuhan tertentu dapat mempunyai struktur yang sangat berbeda-beda.

3. Berdasar atas asal – usul biogenetinya Biosintesis menunjukkan bahwa alkaloida

berasal dari beberapa asam amino tertentu saja.

1.Alkaloida alisiklik yang berasal dari asam amino ornitin dan lisin

2.Alkaloida aromatik jenis fenilalanin yang berasal fenilalanin, tirosin dan 3,4 – dihidroksifenil-alanin

3.Alkaloida aromatik jenis indol, yang berasal dari triptofan

ALKALOIDA ALISIKLIK

NH2

CHCOOH

NH2N

O

CH30

2HN CH3 OCHOCH2 C6H5

CH2OH N

CH2OHHO

ORNITIN HIGRINA HIOSIAMINA RETRONESINA

NH2

HC

NH

NH

N

COOH

NH

OO

CH2OH

LISIN ISO[PELETIERINA PSEUDOPELETIERINA LUPININA

ALKALOIDA FENILALANIN

NH2

COOH

N(CH3)2

R1

R2

HO

H3CO

H3CON(CH3)2

OCH3

N

HO N

OCH3

OCH3

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

CH3

O

O

NCH3

H3CO

H3CO

H3CO

H3CO

O

HO

HO

NCH3

R1 R2 HORDENINA MEZKALINA

H H FENILALANIN

H OH TIROSIN

OH OH 3,4 - DIHIDROKSI FENILALANIN

BERBERINA

KORIDINA LAUDANOSINA MORFINA

NH

NH2

COOH

NH

N(CH3)2NH

NH2

HO

OPO2H2

ALKALOIDA INDOL

NHOOC

NH

CH3

N

N

HO

H3CO

H

H

N

OO

TRIPTOFAN SEROLTININA FILOSIBINA

ASAM LISERGAT KUININA STRIKHNINA

4.Didasarkan atas aktivitas, asal–usul asam aminonya dan sifat kebasaannya - Alkaloida sesungguhnya, merupakan racun,

memiliki aktivitas fisiologis luas, hampir semuanya bersifat basa, mengandung unsur nitrogen pada cincin heterosiklinya, dibiosinte-sis dari asam amino, biasa terdapat sebagai garam organik dalam tumbuhan. Aturan ini di-kecualikan terhadap kolkhisina dan asam aristo-lokhat bersifat bukan basa dan tidak memiliki cincin heterosiklik dan alkaloida quaterner yang sedikit bersifat asam.

- Protoalkaloida, merupakan amin se-derhana, atom nitrogen asam amino tidak terdapat dalam cincin heterosikliknya, bio-sintesisnya dari asam amino yang bersifat basa, misalnya :

COOHH3CO

H3CO

OCH3

NHCOCH3

O

OCH3 OCH3

O

ONO2

KOLKHISINA ASAM ARISTOLOKHAT - 11

Pseudoalkaloida, tidak diturunkan dari prekursor asam amino, biasanya bersifat basa. Ada dua seri alkaloida yang khas dari golongan ini, yaitu alkaloida steroidal (misal konessina) dan alkaloida purin (misal kofeina)

NH

NH2

OCH3

H3CO

H3CO

HC CH

NHCH3

CH3

OH

N(CH3)2

MEZKALINA EFEDRINA N,N - DIMETILTRI[TAMINA

N

HH

CH3

(H3C)2N

H

CH3

CH3

N

N N

N

O

H3C

CH3O

CH3

KONESINA KOFEINA

BiosintesisBiosintesis alkaloida dimulai dengan dasar pada

hasil analisis ciri struktur yang sama dalam berbagai molekul alkaloida. Kesimpulan hasil analisis dan didukung oleh penelitian menggu-nakan senyawa bertanda, terungkap mekanis-me biosintesis alkaloida.

Pictet dan Robinson, menemukan bahwa alka-loida aromatik mempunyai suatu struktur, yak-ni β – ariletilamina. Kedua menemukan alka-loida tertentu dari jenis 1 – benzilisokuinolin, seperti laudanosina, mengandung 2 unit β – ariletilamina yang berkondensasi

2 UNIT – ARILETILAMINA LAUDANOSINA

NH2

R1

R2

OCH3

OCH3

R1

R2

N

H3CO

H3CONH

R1

R2

CH3

R1

R2

Selanjutnya, Robinson mengamati kon-densasi antara dua unit β – ariletilamina reaksinya mengikuti kon-densasi Mannich.

Menurut reaksi Mannich, aldehida berkon-densasi dengan amina menghasilkan ikatan karbon – nitrogen bentuk imina (atau garam iminium), diiukuti sera-ngan atom karbon nukleofilik membentuk ikatan karbon – karbon. Atom karbon nukleofilik dapat beru-pa suatu enol atau suatu fenol.

Reaksi umum kondensasi Mannich

OC

HH

N+ H C N

O H

H C N

OH

H C N

C C

O H

ALDEHIDA AMINA

IMONIUM

ENOL / FENOL

C C

OH

H C N

C C

O

Berdasarkan reaksi Mannich maka biosintesis dari laudanosina sbb :

NH2

HO

HONH2

HO

HO

CHOHO

HO

MANNICH

N

O

HO

OH

OH

H

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

CH3

LAUDANOSINA

3,4- DIHIDROKSI FENILALANIN

Reaksi biosintesis tersebut didukung oleh ppercobaan demgan senyawa bertanda, seperti percobaan Barton, menunjukkan kondensasi Mannich dapat terjadi di dalam jaringan tumbuhan.

Pecobaan lain, kondensasi Mannich dapat in vitro pada suhu kamar dan pH netral. Reaksi pokok seperti biosintesis laudanosina, merupakan dasar dalam bio-sintesis alkaloida.

Selain reaksi dasar di atas, biosintesis alkaloida meli-batkan pula reaksi – reaksi sekunder, menyebabkan terbentuknya berbagai jenis struktur alkaloida. Salah satu reaksi sekunder, ialah reaksi rangkap oksidatif fenol pada posisi orto atau para gugus fenol. Reaksi ini berlangsung dengan radikal bebas, diikuti oleh rangkapan radikal menghasilkan ikatan karbon – karbon.

Rekasi – reaksi sekunder lainnya ialah metilasi dari oksigen menghasilkan gugus metoksi ( - OH ----- - OCH3 ) dan metilasi nitrogen menghasilkan gugus N- metil ( - NH ---- - NCH3 ) atau oksidasi gugus amina. Keragaman struktur alkaloida, disebabkan pula oleh keterlibatan fragmen kecil yang berasal dari jalur mevalonat, fenilpropanoid atau poliasetat.

Berbagai percobaan senyawa bertanda menunjukkan asam amino ornitin dan lisin adalah senyawa awal (prekursor) dalam biosintesis alkaloida alisiklik, seperti higrina, hiosiamina, isopeletierina dan pseudoisopeleteriena yang mempunyai cincin pirolidina dan piperidina, seringkali disebut sebagai alkaloida sederhana.

OH O O OO

(O)

Biosintesis alkaloida, ornitin atau lisin pertama berde-karboksilasi -----diamina yang sebanding. Selanjutnya diamina mengalami deaminasi oksidatif ---- amino-aldehida, yang berada dalam keseimbangan tautomerik dengan imina siklik. Senyawa terakhir, merupakan se-nyawa antara reaktif, bereaksi Mannich dengan karbon nukleofilik ----- berbagai alkaloida alisiklik.

Reaksi di bawah menunjukkan, alkaloida higrina ditu-runkan dari ornitin melalui N – metilimina reaktif, kemu-dian diserang asam asetoasetat (asetoasetil – Koenzim A) yang berfungsi sebagai senyawa karbon nukleofilik.

Reaksi sejenis dialami pula asam amino ornitin dalam menghasilkan hiosiamina. Pada biosin-tesis ini, higrina pertama terbentuk mengalami oksidasi pada gugus amina, diikuti reaksi Mannich, kedua menghasilkan tropinon. Senya-wa terakhir direduksi dan esterifikasi ----- hiosiamina (alkaloida tropan).

H2NH2N COOH H2NH2N H

O

NNH2

ORNITIN IMINA

N

CH3

+

COOH

CH2COCH3

N

O

CH3 COOH

N

O

CH3

- CO2

HIGRINA

NCH3 O NCH3

H3C

O NCH3 O(O)

TROPINON

NCH3

(H)

H

OH

C6H5 C - COOH

CH2OH

NCH3

H

OCOCH - C6H5

CH2OH

TROPINA HIOSIAMINA

Biosintesis dari alkaloida yang berasal dari lisin, seperti isopeletierina dan pseudopeletierina, mengikuti pokok – pokok reaksi sama seperti diuraikan untuk ornitin.

NH2

COOH

NH2

NCH3 O

NCH3 O

ISOPELETIERINA

PSEUDOPELETIERINA

Biosintesis nikotina dan anabasina, dengan senyawa bertanda menunjukkan cincin pirolidina nikotina dan cincin piperidina anabasina, berasal dari ornitin dan lisin. Sedang cincin piridina dari kedua alkaloida berasal dari asam nikotinat.

Dari percobaan ini diketahui gugus amino yang terikat dari ornitin digunakan membentuk cincin pirolidina dari nikotina. Ternyata pula bahwa - N – metilornitin digunakan pula tanpa menyingkirkan gugus metil. Berdasarkan hasil percobaan ini, maka :

H2N COOH H2NHN

CH3

** * * * *NH

O

H N*

CH3

N

COOH

*

N*

CH3

*

N

NIKOTINA

ASAM NIKOTINAT

Hubungan biogenetik berbagai alkaloida jenis fenilalanin, dari fenil alanin, tirosin dan 3,4 – dihidroksi fenilalanin, dijelaskan: modifikasi paling sederhana dari asam amino ini ialah dekarboksilasi menghasilkan alkaloida dengan karbon – ariletilamina, seperti hordenina dan mezkalina

NH2HO

COOH

NH2HO

N(CH3)2HO

TIROSIN HORDENINA

NH2HO

COOHHO

N(CH3)2H3CO

COOHH3CO

3,4 - DIHIDROKSI MEZKALINAFENILALANIN

Perubahan unit β – ariletilamina melalui norlaudano-sina dan retikulina---- berberina dan morfina menun-jukkan pula hubungan biogenetik antara kelompok alkaloida ini.

Biosintesis alkaloida indol hampir semuanya berasal dari asam amino triptofan. Alkaloida indol sederhana seperti serotinina dan psilosi-bina terbentuk sebagai hasil dekarboksilasi dari turunan triptofan yang seban-ding. Akan tetapi untuk alkaloida kompleks berasal dari pengga-bungan turunan asam mevalonat dan triptofan. Bentuk sederhana , satu molekul dimetilalil pirofosfat diinkorporasikan ke dalam triptofan ----- asam lisergat, lewat khanoklavina dan agroklavina, ketiga alkaloida ini ditemukan bersama – sama dalam Claviseps purpurea.

NH2HO

COOHCHO

HO

TIROSIN 3,4 - DIHIDROKSITITAMIN

NH2HO

HO-CO2

(O), CO2

NH

HO

HO

OH

OH

N

H3CO

H3CO

OCH3

OCH3

CH3

N

H3CO

HO

OH

OCH3

CH3

NORLAUDANOSINA LAUDANOSINA

RETIKULINA

N

H3CO

HO

OH

OCH3

(O) CH2

N

OCH3

OCH3

O

O

N

H3CO

HO

H

OH3CO

CH3

SALUTARIDINA BERBERINA

N

H3CO

HO

H

O

H3CO

CH3

SALUTARIDINA

N

H3CO

HO

H

H3CO

CH3

SALUTARIDINOL TEBAINA

N

H3CO

HO

H

H3CO

CH3

1 2

OAcOH

N

H3CO

H

H3CO

CH3

HO3

N

HO

H

H3CO

CH3

O

N

H3CO

H

O

CH3

O

N

HO

H

O

CH3

O

O

HH

N

H3CO

H

O

CH3

O

N

H3CO

H

O

CH3

O

H

N

H3CO

H

HO

CH3

O

HN

HO

H

HO

CH3

O

H

4

56

7

8

A

B

C

KETERANGAN

1. Reduksi karbonil 7. Reduksi karbonil2. Esterifikasi Asetil CoA 8. Demetilasi3. - A. Demetilasi4. Oksidasi B. Demetilasi 5. Demetilasi, hidroksilasi C. Reduksi6. Tautomerisasi keto-enol

KODEINONA NEOPINONA ORIPAVINA

KODEINA MORFINA MORFINONA

Bentuk lain keterlibatan asam mevalonat dalam biosintesis alkaloida indol ialah inkroporasi dua molekul asam mevalonat (dalam bentuk mono-terpen loganin) yang ditemukan dalam bebera-pa alkaloida, seperti striktosidina dan serpen-tina.

NH

NH2

COOH

NH

NH2

NH

N(CH3)2

HO

OPO3H2

TRIPTOFAN SEROTININA

PSILOSIBINA

NH

NH2

COOH

TRIPTOFAN

OOP

NH

H2N

HOH2C

NH

NHCH3

NH

NCH3HOOC

NH

NCH3

KHANOKLAVINA AGROKLAVINA ASAM LISERGAT

NH

NH2

COOH

TRIPTOFAN

OOP

O

HO

O - Glc

H3COOCO

OHC

O - Glc

H3COOC

LOGANINA SEKOLOGANINA

NH

NNH

NH

OH3COOC

O

O - Glc

H3COOC

SERPENTINA STRIKTOSDINA

Sifat – sifat a. Sifat Fisika, kebanyakan padatan kristal

dengan titik lebur tertentu, sedikit berbentuk amorf dan hanya ada beberapa berbentuk cair (nikotina dan koniina). Umum tidak berwarna, hanya beberapa berwarna, misalnya berberina dan serpentins (kuning), betanina (merah). Kelarutan alkaloida bebas hanya larut dalam pelarut organik, pseudo dan protoalkaloida larut dalam air, betanina (merah) bentuk garamnya dan alkaloida kuaterner larut dalam air. Alkaloida seringkali optik aktif dan biasanya hanya satu dari isomer optik dijumnpai di alam, beberapa terdapat dalam bentuk rasemat, kadang juga satu tumbuhan mengandung satu isomer dan tumbuhan lain mengandung enantiomernya

b. Sifat kimia, umunya bersifat basa, sifat ini ter-gantung pada adanya pasangan elektron dari nitro-gen. Jika gugus fungsional berdekatan nitrogen ber-sifat melepaskan elektron (misalnya gugus alkil) maka kesediaan elektron nitrogen naik dan senyawa bersi-fat basa. Sebagai contoh trietilamin lebih basa dari dietilamin dan dietilamin lebih basa dari etilamin. (C2H5)3 N (C2H5)2 N (C2H5) N

Sebaliknya, bila gugus fungsional berdekatan bersifat menarik elektron (gugus karbonil), maka ketersediaan pasangan elektron berkurang dan pengaruh ditimbul-kan alkaloida dapat bersifat netral atau bahkan sedikit bersifat asam. Misalnya senyawa yang mengandung amida

Inti piridin mengandung 6 π eletron di dalam cincin heterosikliknya, dengan demikian pasa-ngan elektron terdapat pada nitrogen dan piri-din bersifat basa. Ikatan rangkap karbon – nitrogen mengurangi kebasaannya dan piridin kurang basa daripada piperidin yang jenuh. Kebasaan quinolin dan isoquinolin mirip dengan piridin.

N N NN

PIRIDIN PIPERIDIN QUINOLIN ISOQUINOLIN

Sistem cincin anggota – lima, pirol hanya akan merupakan aromatik penuh (4 π + 2 elektron), bila pasangan elektron pada nitrogen dilibatkan dalam aromatisitas, sehingga pirol dan indol yang analog benzenoidnya buka basa. Kenya-taan senyawa tersebut bersifat asam karena pembentukan anion menaikkan ketersediaan elektron nitrogen. Namun demikian pirolidin bersifat basa sangat kuat seperti piperidin.

NH N

HNH

PIROL INDOL PIROLIDIN

Kebasaan alkaloida menyebabkan pada penyimpanannya sangat mudah mengalami dekomposisi, terutama jika ada panas dan sinar dengan oksigen, ----- reaksi berupa N – oksida.

Dekomposisi alkaloida selama atau setelah isolasi dapat menimbulkan berbagai persoalan. Untuk mengatasi masalah ini, maka dalam penyimpanannya biasa dibuat dalam bentuk garam dengan asam organik (tartrat, sitrat) atau asam anorganik (asam sulfat, asam klorida).

Deteksi Menunjukkan secara cepat alkaloida dalam

sampel dilakukan dengan pereaksi warna, umum adalah pereaksi Mayer. Pereaksi warna ini juga mengendapkan senyawa lain sampel, sehingga alkaloida perlu dimurnikan.

Metode mendeteksi alkloida harus memiliki minimal 3 ciri, a) cepat, menggunakan sampel sedikit dengan peralatan seder-hana, b) dapat terulang, dan c) sensitif.

Dua metode yang umum, yairu : prosedur Wall dan prosedur Kiang – Douglas.

Prosedur Wall, ekstraksi ±20 g sampel kering secara refluks dengan etanol 80%. Dingin saring, ampas dicuci etanol 80%, filtrat dikum-pul, diuapkan. Residu larutkan dengan air sua-sana asam (asam klorida 1%), disaring, tam-bah pereaksi endap seperti Mayer, siklotungstat atau pereaksi lain. Bila positif, maka larutan asam dibasakan kembali dan diekstraksi dengan pelarut organik. Lapisan organik asam-kan kembali dan lapisan air asam dites dengan pereaksi warna, jika positif maka dapat diyakini bahwa sampel mengandung alkaloida. Lapisan organik basa perlu juga dites untuk menen-tukan adanya alkaloida quaterner.

Prosedur Kiang – Douglas, sampel kering dibasakan dengan larutan amonia encer,ekstraksi dengan pelarut organik (kloroform), Ekstrak kloroform dipekatkan dan alkaloida diubah menjadi garam hidroklori dengan penambahan HCl 2 N. Filtrat larutan berair kemudian diuji dengan pereaksi alkaloida.

Kekurangan metode Kiang – Douglas adalah senyawa amonium kuaterner tidak dapat diubah menjadi ben-tuk basa bebasnya dengan cara penambahan amonia dan tetap tinggal dalam sampel sehingga tidak terde-teksi. Sedang prosedur Wall alkaloida quaterner mun-cul sebagai false – positive karena senyawa tersebut tidak dapat terekstraksi ke dalam pelarut organik da-lam suasana asam – basa.

Beberapa pereaksi endap; Mayer, Bouchardat, Dragendorff, Wagner, larutan tannin, lauran pikrat dalam air, larutan asam pikrolonat, larutan asam sublimat, larutan asam siliko-wolframat dan larutan emas klorida, Pereaksi warna; asam sulfat bebas NO, pereaksi Edman, perekasi Frohde, pereaksi Mandelin, pereaksi Marquis.

EkstraksiKeragaman golongan alkaloida ----- pola ekstraksi

dilakukan atas dasar sifat kebasaannya. Berdasarkan atas sifat ini ----- alkaloida diekstraksi dengan dua cara, yaitu :pertama ekstraksi dengan air dalam suasana asam kedua ekstraksi dengan pelarut organik dalam

suasana basa.Ekstraksi awal alkaloida umumnya dilakukan dengan

pelarut organik suasana basa. Beberapa alkaloida terdapat dalam biji, daun atau

bagian tumbuhan lain yang mengandung lilin bersifat sangat non – polar ----- mengganggu proses selanjutnya -----diawalemakkan dengan petroleum – eter. Ektrak petroleum – eter perlu dites alkaloidanya. Kalau banyak alkaloida yang tersari, diatasi -----membuatu suasana asam (alkaloida dalam bentuk garam) larut dalam air ----- iekstraksi dengan peteroleum – eter.