PowerPoint Presentation

1Alkaloids Turunan TyrosinOlehEko MugiyantoDesy F LianavantiUP-S2-BMS-Hendig Winarno2D. ALKALOID TURUNAN TYROSINED.1. Alkaloid PhenylEthylamineDekarboksilasi L-tyrosine menghasilkan tyramine dan N-metilasi dng SAM menghasilkan hordenine.Hordenine merupakan alkaloid penghambat perkecambahan.

hordeninea. Biosintesis hordenine dari tyrosineUP-S2-BMS-Hendig Winarno3

mescalineBiosintesis mescaline (3,4,5-metoksi fenilalanin) dr prekursor L-tyrosine via intermdt dopamine.Berasal dr tumbuhan kaktus, digunakan hanya untuk penelitian investigasi keadaan psikosis, tdk untuk terapi/diagnostikb. Biosintesis mescaline dari tyrosine4Alkaloid yang berhubungan erat dengan mescaline adalah anhalamine, anhalonine,dan anhalonidine (Gambar), yang merupakan representasi dari turunan tetrahidroisokinolin sederhana.

UP-S2-BMS-Hendig Winarno5D.2. Alkaloid Tetrahydroisoquinoline: Biosintesis anhalonine dan anhalonidine dari methyldopamine yg dimetilasi lanjut menjadi dimetoksi fenilalanine/dimetildopamine selanjutnya ditambahkan 2 atom C dari pyruvate.Setelah pembentukan cincin, dilakukan dekarboksilasi, dan reduksi menjadi anhalonidine.Metilasi anhalonidine diperoleh anhalonine.

Untuk anhalamine, ditambahkan 1 atm C dari glyoxylate, selanjutnya dengan proses yang sama diperoleh anhalamine.a. Biosintesis anhalamine, anhalonine, dan anhalonidine

UP-S2-BMS-Hendig Winarno6

anhalonineanhalamineanhalonidineUP-S2-BMS-Hendig Winarno7

Sintesis scr kimia seny tetrahidroisokinolin berdasar reaksi Pictet-Splenger tdk selalu mengg. ketoacid, misal pyruvate/glyoxylate (jalur B), tetapi menggunakn aldehid sederhana, misal asetaldehid, aldehydeRCHOABformaldehid (jalur A) yg dpt memberikan produk tanpa melalui dekarboksilasi.Route A: R = Ar, ArCH2 ArCH2CH2Kedua jalur dpt terjadi, tergantung pada kompleksitas R.Route B: R = H, MeUP-S2-BMS-Hendig Winarno8

b. Biosintesis lophocerinelophocerineDalam biosintesis senyawa ini yang ditemukan pd Lophopora schotti, jalur A maupun B dapat terjadi.and/orketo acidaldehydeUP-S2-BMS-Hendig Winarno9

c. Biosintesis salsolinolAlkaloid salsolinol ditemukan pada tanaman Coridalis spp. (Papaveraceae) tetapi juga terdeteksi dlm urin manusia.Terbentuknya dari L-DOPA-dopamine yang bereaksi dengan acetaldehyde berdasar reaksi Pictet-Spengler.salsolinol10 Alkaloid salsolinol (Gambar) ditemukan dalam tanaman, misalnya Corydalis Spp. (Papaveraceae), tetapi juga dapat dideteksi dalam urin manusia sebagai produk dari dopamin dan asetaldehidaAsetaldehida biasanya terbentuk setelah konsumsi alkohol.

11Penggabungan unit phenylethyl ke Phenylethylamine yang menghasilkan kerangka benzyltetrahydroisoquinoline dapat menjalani modifikasi lebih lanjut untuk menghasilkan berbagai macam alkaloid tanaman, banyak yang menjadi bahan obat penting. Perubahan mendasar pada kerangka dasar meningkatkan keragaman jenis struktur

12Substitusi tetrahidroksi dibangun oleh hidroksilasi lebih lanjut dalam cincin benzil, meskipun O-metilasi [memberikan (S) -coclaurine] dan langkah-langkah N-metilasi mendahului ini. Akhirnya, (S) -reticuline, sebuah intermediet alkaloid penting lain, dicapai oleh N-metilasi. Anehnya, beberapa alkaloid, seperti opium alkaloid morfin, codeine, dan tebain dihasilkan dari (R) -reticuline daripada (S) isomer yang pertama terbentukPerubahan konfigurasi diketahui dicapai oleh proses oksidasi-reduksi dan intermediet ion 1,2-dehydroreticulinium, seperti yang ditunjukkan pada Gambar.

UP-S2-BMS-Hendig Winarno13

D.3. Benzyltetrahydroisoquinoline

Reaksi yang sama dengan b mengg. unit feniletil menghasilkan benzyltetrahydroisoquinoline, yang pada modifikasi lanjut menghasilkan berbagai alkaloid dalam tanaman yang sangat berguna sbg bahan obat.

Contoh pada biosintesis berikut.benzyltetrahydroisoquinoline14Substitusi tetrahidroksi dibangun oleh hidroksilasi lebih lanjut dalam cincin benzil, meskipun O-metilasi [memberikan (S) -coclaurine] dan langkah-langkah N-metilasi mendahului ini. Akhirnya, (S) -reticuline, sebuah intermediet alkaloid penting lain, dicapai oleh N-metilasi. Anehnya, beberapa alkaloid, seperti opium alkaloid morfin, codeine, dan tebain dihasilkan dari (R) -reticuline daripada (S) isomer yang pertama terbentukPerubahan konfigurasi diketahui dicapai oleh proses oksidasi-reduksi dan intermediet ion 1,2-dehydroreticulinium, seperti yang ditunjukkan pada Gambar.

15Struktur di mana dua atau lebih unit benzyltetrahydroisoquinoline dihubungkan bersama yang dapat dijelaskan dengan mekanisme fenolik kopling oksidatif.Dengan demikian, tetrandrine, alkaloid bis-benzyltetrahydroisoquinoline yang diisolasi dari Stephania tetrandra (Menispermaceae) ini dapat dikenali sebagai produk coupling dari dua molekul (S) N-methylcoclaurineUP-S2-BMS-Hendig Winarno16

papaverine(ditemukan dlm opium Papaver somniverum)N-nor-reticuline(S)-N-methyl-coclaurine(S)-coclaurineterbentk (S)-forma. Biosintesis papaverineUP-S2-BMS-Hendig Winarno17

morphinans(S)-N-methyl-coclaurineRS(S)-reticuline merup intermediate pd biosintesis berbagai alkaloid aporphines, protoberberines, benzophenanthridines.Ttp, alkaloid opium (morphine, codeine, thebaine) disintesis dari intermediate (R)-reticuline .Pertukaran dari (S)-form mnjd (R)-formb. MorphinansUP-S2-BMS-Hendig Winarno18

(S)-N-methyl-coclaurinetetrandrinec. Biosintesis tetrandrineAlkaloid tetrandine merup bis-benzyltetrahydroisoquinoline yg dihasilkan oleh Stephania tetrandra (Menispermaceae)Biosintesis dr 2 mlkl (S)-N-methyl-coclaurine.Berfungsi unt bloking Ca-chanel, dan treatment casdiovascular disorder.radicalcoupling19Tetrandrine saat ini menarik karena kemampuannya untuk memblokir kalsium channel, dan mungkin memiliki aplikasi dalam pengobatan gangguan kardiovaskular.20Dengan mekanisme yang sama, tubokurarin, komponen aktif utama dalam panah racun curare * dari Chondrodendron tomentosum (Menispermaceae), dapat dijelaskan oleh kopling yang berbeda dari satu molekul masing-masing (S) - dan (R) -NmethylcoclaurineUP-S2-BMS-Hendig Winarno21

(S)-N-methylcoclaurine(R)-N-methylcoclaurinetubocurarined. Biosintesis tubocurarineDng mekanisme yng mirip mengg. (S)- dan (R)-form, tubocurarine yg merup racun panah CURARE suku Indian di Amerika Selatan, disintesis pd tan. Chondrodendrom tomentosum (Menispermaceae). Berguna unt melumpuhkan sambungan saraf-otot pd operasi/bedah.22CurareCurare adalah panah beracun dari Indian Amerika Selatan, dan itu mungkin berisi sebanyak 30 bahan tanaman yang berbeda, yang dapat bervariasi dari suku ke suku sesuai dengan adat setempat.Curare berasal dari hutan hujan Amazon dan Orinoco, dan merupakan ekstrak kasar kering dari kulit kayu dan batang berbagai tanaman. Kulit muda dikerok, ditumbuk, dan massa fibrosa saring dengan air dalam corong daun. Cairan yang diperoleh kemudian dipekatkan dengan penguapan di atas api. lebih lanjut dapat ditambahkan tanaman lain untuk membuatnya lebih lengket sehingga akan mudah menempel pada panah. Produk ini berwana coklat gelap atau hitam, dan seperti tar.23Alkaloid TetrahydroisoquinolineStrychnos Toxifera (Loganaceae) dan Chondrodendron Tomentosum ( Menispermaceae)Menyebabkan kematian karena kelumpuhan otot pernapasanAntagonis kolinergik pada reseptor nicotinic(+)Tubocurarine

2324

Chondrodendron Tomentosum2425Tubokurarin masih diekstrak dari curare menispermaceous dan disuntikkan sebagai relaksan otot dalam operasi bedah, mengurangi kebutuhan untuk anestesi dalam. Pernapasan buatan diperlukan sampai obat telah tidak aktif (sekitar 30 menit) atau antagonis (misalnya dengan neostigmin).26Terbatasnya ketersediaan tubokurarin telah menyebabkan perkembangan dari sintetik analognya, beberapa di antaranya telah meningkatkan karakteristik dan sekarang lebih disukai daripada produk alami.Menariknya, struktur tubokurarin awalnya dirumuskan secara tidak benar sebagai garam dikuaternary, daripada garam monokuaternary, dan analognya didasarkan pada alasan bahwa efek seperti curare mungkin diperoleh dari senyawa yang mengandung nitrogen dua kuaterner dipisahkan oleh rantai polimetilena. Hal ini dibuktikan dalam praktek, dan pemisahan itu ditemukan menjadi optimal di sekitar sepuluh karbon.

271. Decamethonium pertama sintetis relaksan otot curare-seperti, tapi sejak itu telah digantikan. Dalam tubokurarin, dua nitrogen juga dipisahkan oleh sepuluh atom, dan pada pH fisiologis ada kemungkinan bahwa kedua pusat akan bermuatan positif.

282. Suxamethoniummerupakan agen efektif dengan durasi yang singkat, karena dua fungsi ester, yang dengan cepat dimetabolisme oleh pseudokolinesterase esterase dalam tubuh, dan ini berarti periode di mana pernapasan buatan diperlukan jauh berkurang. Ia juga memiliki pemisahan sepuluh atom antara nitrogen kuaterner.293. Atracurium merupakan pengembangan baru, yang berisi dua nitrogen kuaterner dalam struktur benzyltetrahydroisoquinoline dipisahkan oleh 13 atom. Selain hidrolisis enzimatik ester, atrocurium juga terdegradasi dalam tubuh dengan non-enzimatik E2 Hofmann jalur eliminasi yang independen dari hati atau fungsi ginjal.Biasanya, eliminasi ini akan membutuhkan kondisi sangat basa dan suhu tinggi, namun keberadaan gugus karbonil meningkatkan keasaman dan dengan demikian memfasilitasi hilangannya proton, dan eliminasi dapat dilanjutkan dengan mudah dalam kondisi fisiologis, memberi atracurium waktu paruh sekitar 20 menit.

30Hal ini penting ketika pasien memiliki enzim pseudokolinesterase rendah atau atipikal. Atracurium berisi empat pusat kiral (termasuk nitrogen kuartener) dan diberikan sebagai campuran stereoisomer; isomer cisatracurium tunggal kini telah diperkenalkan isomer ini lebih kuat dari campuran, memiliki durasi sedikit lebih panjang dari aksinya, dan menghasilkan lebih sedikit efek samping kardiovaskular.

31

32

33Neuromuscular blocking agen ini bertindak dengan menduduki reseptor nicotinic acetylcholine. Semua struktur memiliki dua bagian seperti asetilkolin, yang dapat berinteraksi dengan reseptor. Dimana dibangun dalam kerangka yang kaku, misalnya tubokurarin dan pancuronium, molekul yang mungkin mencakup dan memblok beberapa situs reseptor. Tubokurarin dan analog heterosiklik yang disebut non-depolarisasi atau relaksan otot kompetitif.34

Strychnos Toxifera 34UP-S2-BMS-Hendig Winarno35D.4. Alkaloid modified benzyltetrahydroisoquinoline: Beberapa contoh alkaloid opium berikut ini, disintesis melalui reaksi kopling 2 molekul benzyltetrahydroisoquinoline.Berbeda dng alkaloid sejenis, alkaloid opium seperti morphine, codeine, dan thebaine disintesis dari prekursor (R)-reticuline.

(R)-reticuline36

37

Alkaloid OpiumsOpium adalah eksudat kering seperti susu, atau lateks, diperoleh dengan menggores kapsul mentah dari somniferum opium Papaver (Papaveraceae). Tanaman herbal tahunan dengan bunga soliter besar, warna merah-ungu putih atau merah muda. Untuk produksi opium, kapsul matang, yang hanya berubah warna dari biru-hijau ke kuning, dengan hati-hati ditorehka dengan pisau untuk membuka tabung lateks, tetapi tidak memotong melalui interior kapsul. Tabung-tabung lateks terbuka ke dalam satu sama lain, sehingga tidak perlu untuk menoreh mereka semua. Pemotongan yang dibuat melintang atau membujur menurut kebiasaan.38Papaverum somniferum

3839Meconic acid

40Di masa lalu, urin yang diduga dari perokok opium juga bisa diuji dengan cara alkaloid opium utama, hanya morfin dan tampilan narceine sifat asam, serta sifat dasar karena amina tersier. Narceine memiliki fungsi asam karboksilat, sementara morfin asam karena hidroksil fenolik nya. Keasaman ini dapat dimanfaatkan untuk ekstraksi preferensial alkaloid (terutama morfin) dari pelarut organik oleh partisi dengan basis air.41Morphine

42MorphineMorfin adalah analgesik kuat dan bersifat narkotika, dan tetap menjadi salah satu analgesik yang paling berharga untuk menghilangkan rasa sakit yang parah. Bekerja dengan menginduksi keadaan euforia dan mental, bersama dengan mual, muntah, sembelit, toleransi, dan kecanduan.Pengguna reguler mengalami gejala ketergantungan, termasuk agitasi, kram perut yang parah,diare, mual, dan muntah, yang bisa berlangsung selama 10-14 hari kecuali dosis lebih lanjut dari morfin diambil.Hal ini menyebabkan ketergantungan fisik, yang sulit diatasi, sehingga penggunaan utama morfin dalam menghilangkan nyeri terminal.43

44CodeineKodein merupakan eter 3-O-metil morfin, dan yang paling banyak digunakan dari alkaloid opium. Karena jumlahnya yang relatif kecil ditemukan di opium, sebagian besar bahan yang ditentukan diproduksi oleh semi-sintesis dari morfin.Aksinya tergantung pada demethylation parsial dalam hati untuk menghasilkan morfin, sehingga menghasilkan efek analgesik seperti morphine, tapi sedikit menyebabkan euforia.Sebagai analgesik, kodein memiliki sekitar sepersepuluh potensi morfin. Codeine hampir selalu dipakai secara oral dan merupakan komponen dari banyak senyawa analgesik.Kodein adalah non-adiktif analgesik menengah relatif aman, dapat menyebabkan sembelit untuk penggunaan jangka panjang. Kodein juga memiliki khasiat antitusif, membantu untuk meringankan dan mencegah batuk. efektif menekan pusat batuk, meningkatkan ambang batas untuk impuls batuk sensorik.45

46ThebaineTebain berbeda secara struktural dari morfin / kodein terutama oleh kepemilikan dari sistem cincin diena terkonjugasi. Hal ini hampir tanpa aktivitas analgesik, tetapi dapat digunakan sebagai antagonis morfin. Nilai utamanya adalah sebagai substrat untuk semi-sintesis obat lain47PapaverinePapaverine adalah alkaloid benzylisoquinoline, dan secara struktural sangat berbeda dari morfin, codeine, kelompok tebain alkaloid (morphinans).memiliki sedikit atau tidak ada analgesik atau sifat hipnosis memiliki aktivitas spasmolitik dan vasodilator. telah digunakan dalam beberapa obat0obatan ekspektoran, dan dalam pengobatan kejang pencernaan, namun khasiatnya tidak dibuktikan. kadang-kadang digunakan sebagai pengobatan yang efektif untuk impotensi pria, yang diberikan injeksi langsung untuk mencapai ereksi penis.48NoscapineNoskapin adalah anggota dari alkaloid phthalideisoquinoline dan menyediakan varian struktural lebih lanjut dalam alkaloid opium.Noskapin memiliki aktifitas antitusif yang baik dan aktivitas penekan batuk sebanding dengan kodein, tapi tidak ada efek analgesik atau narkotika.Nama aslinya 'narcotine' diubah untuk mencerminkan kurangnya aktivitas narkotika. Meskipun bertahun-tahun digunakan sebagai penekan batuk, temuan bahwa noskapin mungkin memiliki sifat teratogenik (yaitu dapat merusak janin) telah mengakibatkan preparat noskapin dihapus.Dalam studi terbaru, aktivitas antitumor telah dicatat dari noskapin, yang mengikat tubulin seperti halnya podophyllotoxin dan colchicine.49

PapaveretumPapaveretum merupakan campuran alkaloid opium yang dimurnikan, sebagai hidrokloridanya, dan sekarang diformulasikan untuk hanya berisi morfin (85,5%), kodein (7,8%), dan papaverine (6,7%). Hal ini digunakan untuk menghilangkan rasa sakit selama operasi.50semi-synthetic or totally synthetic morphine-like derivativesBerbagai macam derivatif seperti morfin semi-sintetik atau sintetis murni telah dihasilkan. secara kolektif disebut sebagai 'opioid'. Banyak yang memiliki sifat narkotika yang sama dan penghilang nyeri, tetapi kurang memiliki efek kecanduan.Lainnya memiliki aktivitas menghilangkan batuk seperti kodein, tapi tanpa efek analgesik.Lebih dari 90% dari morfin diambil dari opium (poppy) saat ini diproses untuk memberikan turunan lainnya.Sebagian kodein yang diperoleh dengan semi-sintesis dari morfin, mono-O-metilasi terjadi pada fenolik hidroksil asam.Demikian pula, pholcodine, sebuah antitusif yang efektif dan dapat diandalkan, dapat diperoleh dengan alkilasi dengan N- (chloroethyl) morpholine51

52

53Dihydrocodeine adalah bentuk tereduksi dari kodeindengan sifat analgesik yang sama, ikatan ganda tidak menjadi penting untuk aktivitas.Dalam hidromorfon, ikatan rangkap morfin telah berkurang, dan selain itu 6-hidroksil telah teroksidasi untuk keton. Hal ini meningkatkan efek analgesik, tetapi juga efek samping.54

55Heroin hanyalah diasetat morfin, dan merupakan analgesik yang sangat adiktif dan hipnotis.Meningkatnya karakter lipofilik berakibat transportasi yang lebih baik dan penyerapannya.Heroin disintesis awalnya sebagai penekan batuk, dan meskipun paling efektif dalam peran ini memiliki sifat adiktif menyenangkan, dengan pengguna mengembangkan keinginan psikologis untuk obat.Hal ini banyak digunakan untuk perawatan terminal, misalnya penderita kanker, baik sebagai analgesik dan penekan batuk. Euforia yang diinduksi oleh suntikan heroin telah menghasilkan banyak penyalahgunaan obat, dan penciptaan masalah narkoba besar di seluruh dunia.56

Prof. Dr. Talal Aburjai57Obat opioid sintetis murniBeberapa obat opioid sintetik benar-benar meniru morfin.Penghapusan jembatan eter dan fungsi ring sikloheksen yang dicontohkan di levomethorphan dan dekstrometorfan.Levomethorphan memiliki sifat analgesik, sementara kedua enantiomer memiliki aktivitas antitusif kodein. Dalam prakteknya, isomer dekstrometorfan adalah bahan obat yang disukai, yang benar-benar non-adiktif dan tidak memiliki aktivitas analgesik.58

59Pentazocine dan phenazocine adalah contoh dari struktur seperti morfin di mana jembatan eter telah dihilangkan dan cincin sikloheksen telah digantikan dengan metil sederhana. Obat ini analgesik yang baik dan non-adiktif, meskipun pentazocine dapat menginduksi gejala ketergantungan.Bahkan lebih drastis penyederhanaan struktur morfin ditemukan dalam petidin (meperidine), salah satu yang paling banyak digunakan opiat sintetis. Hanya cincin aromatik dan sistem piperidin dipertahankan

60Petidin kurang kuat dibandingkan morfin, tetapi menghasilkan prompt, short-acting analgesia, dan juga kurang sembelit daripada morfin. dapat menyebabkan adiktif

61Fentanyl memiliki 4-anilino- daripada struktur 4-fenil-piperidin, dan 50-100 kali lebih aktif daripada morfin karena lipofilisitasnya tinggi dan sifat transportasi yang sangat baik. meiliki aksi cepat dan digunakan selama prosedur operasi62Sistem cincin piperidin tidak lagi hadir dalam metadon, meskipun diphenylpropylamine derivatif ini dapat ditarik sedemikian rupa untuk meniru konformasi cincin piperidin.Metadon aktif secara oral, memiliki aktivitas yang mirip dengan morfin, tetapi kurang euphorigenic dan memiliki durasi yang lebih lama.Meskipun berpotensi adiktif seperti morfin, gejala ketergantungan yang berbeda dan jauh lebih parah daripada dengan obat lain seperti heroin, dan metadon secara luas digunakan untuk pengobatan dan rehabilitasi pecandu heroin.

63Meniru dekstropropoksifen cincin piperidin dalam cara yang agak mirip tetapi agen ini hanya memiliki aktivitas analgesik yang rendah, sekitar setengah dari kodein, dan diaplikasi dalam formulasi kombinasi dengan aspirin atau parasetamol.64Tramadol adalah obat baru yang diklaim untuk menghasilkan analgesia dengan mekanisme opioid dan oleh peningkatan jalur serotoninergic dan adrenergik, dengan beberapa opioid efek samping yang khas.

65etorphine digunakan dalam praktek kedokteran hewan untuk penenang hewan besar (gajah, badak) dengan cara anak panah yang diberi obat penenang.Etorphine 5000-10 000 kali lebih kuat dari morfin

66Difenoksilat (Lomotil)bisa menjadi obat OTC sekarangpenggunaan terapi adalah obat antidiare Jenis oba tmeperidine memiliki sifat analgesik yang sangat sedikit pada dosis terapitidak ada efek antitusifpada dosis tinggi memiliki masalah analgesikmenyebabkan depresi pernafasan dan euforia pada dosis tinggi