ALTERAZIONI ALTERAZIONI DELL’EMOSTASIDELL’EMOSTASI

Prof. Paolo Emilio ManconiProf. Paolo Emilio Manconi

20072007

Medicina interna 1Medicina interna 1

Che cos’è l’emostasi?Che cos’è l’emostasi?

Una serie di reazioni biochimiche, sequenziali e Una serie di reazioni biochimiche, sequenziali e sinergiche, finalizzate a impedire la perdita di sinergiche, finalizzate a impedire la perdita di

sangue dai vasi. E’ cioè un meccanismo di sangue dai vasi. E’ cioè un meccanismo di difesa deputato al difesa deputato al mantenimento dell’integrità mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni e della fluidità del sanguedei vasi sanguigni e della fluidità del sangue ..

Emostasi fisiologicaEmostasi fisiologicaNell’organismo integro vi è sempre una certa attivazione Nell’organismo integro vi è sempre una certa attivazione

del sistema emostatico. Infatti, anche in condizioni del sistema emostatico. Infatti, anche in condizioni fisiologiche, non esiste un’assoluta integrità vascolare: fisiologiche, non esiste un’assoluta integrità vascolare: continui microtraumi determinano minime lesioni continui microtraumi determinano minime lesioni endoteliali per cui una parte del fibrinogeno viene endoteliali per cui una parte del fibrinogeno viene continuamente convertito in fibrina, viene cioè continuamente convertito in fibrina, viene cioè innescata la cosidetta innescata la cosidetta “emostasi fisiologica”.“emostasi fisiologica”. In uno In uno stato di stato di equilibrio emostatico funzionaleequilibrio emostatico funzionale la fibrina la fibrina viene continuamente rimossa mediante il processo viene continuamente rimossa mediante il processo della fibrinolisi. della fibrinolisi.

L’emostasi fisiologica risulta da un equilibrio fra i L’emostasi fisiologica risulta da un equilibrio fra i meccanismi favorenti il processo emostatico nella sua meccanismi favorenti il processo emostatico nella sua generalità ed i sistemi ad esso antagonisti.generalità ed i sistemi ad esso antagonisti.

Fasi del processo emostaticoFasi del processo emostatico

Schematica rappresentazione di alcune reazioni della coagulazione Schematica rappresentazione di alcune reazioni della coagulazione importanti da un punto di vista clinico. Le proteina inattive sono indicate importanti da un punto di vista clinico. Le proteina inattive sono indicate convenzionalmente con un numero romano; le forme attivate con la lettera “a”convenzionalmente con un numero romano; le forme attivate con la lettera “a”

Alcuni concetti di base…Alcuni concetti di base…

La comprensione, la diagnosi, il trattamento,delle patologie emorragiche e trombotiche La comprensione, la diagnosi, il trattamento,delle patologie emorragiche e trombotiche presuppone una buona conoscenza della fisiopatologia dell’emostasi…che non presuppone una buona conoscenza della fisiopatologia dell’emostasi…che non possono certo essere esauriti in questa lezione…possono certo essere esauriti in questa lezione…

Il processo emostatico comprende una componente primaria e una secondaria, e inizia Il processo emostatico comprende una componente primaria e una secondaria, e inizia quando per un trauma, una malattia o un intervento chirurgico viene interrotta la quando per un trauma, una malattia o un intervento chirurgico viene interrotta la superficie endoteliale di un vaso e il sangue viene a contatto con il tessuto connettivo superficie endoteliale di un vaso e il sangue viene a contatto con il tessuto connettivo subendoteliale.subendoteliale.

Emostasi primariaEmostasi primaria: consiste nella rapida formazione di un tappo piastrinico a livello : consiste nella rapida formazione di un tappo piastrinico a livello della lesione. Si verifica entro pochi secondi ed è di fondamentale importanza per della lesione. Si verifica entro pochi secondi ed è di fondamentale importanza per arrestare la perdita di sangue da capillari, arteriole e venule.arrestare la perdita di sangue da capillari, arteriole e venule.

Emostasi secondariaEmostasi secondaria: riguarda le reazioni del sistema di coagulazione plasmatico : riguarda le reazioni del sistema di coagulazione plasmatico che determinano la formazione della fibrina. Essa richiede alcuni minuti per il suo che determinano la formazione della fibrina. Essa richiede alcuni minuti per il suo completamento. I filamenti di fibrina che vengono prodotti rafforzano il trombo completamento. I filamenti di fibrina che vengono prodotti rafforzano il trombo emostatico primario ed è fondamentale nel prevenire il sanguinamento secondario emostatico primario ed è fondamentale nel prevenire il sanguinamento secondario che si verifica ore o giorni dopo la lesioneche si verifica ore o giorni dopo la lesione

Emostasi patologicaEmostasi patologicaLo spostamento dell’equilibrio, nel senso di un aumento o di una diminuzione Lo spostamento dell’equilibrio, nel senso di un aumento o di una diminuzione

dell’attività emostatica, ha importanti conseguenze patologiche. Nonostante dell’attività emostatica, ha importanti conseguenze patologiche. Nonostante le le alterazioni dell’emostasialterazioni dell’emostasi possano essere dovute a numerose cause e possano essere dovute a numerose cause e seguire molte vie patogenetiche, le manifestazioni cliniche finali si possono seguire molte vie patogenetiche, le manifestazioni cliniche finali si possono

ricondurre a due quadri fondamentali:ricondurre a due quadri fondamentali:

Una incontrollata attivazione intravasaledell’emostasi da luogo

a manifestazionitrombotiche

Un deficit del sistema emostaticoda luogo a

manifestazioni emorragiche

Malattie eMalattie esindromi emorragichesindromi emorragiche Malattie tromboticheMalattie trombotiche

EMORRAGIAEMORRAGIA-segni e sintomi--segni e sintomi-

AnamnesiAnamnesi

Esame obiettivoEsame obiettivo

Indagini di laboratorioIndagini di laboratorio

APPROCCIO CLINICO-LABORATORISTICO AL APPROCCIO CLINICO-LABORATORISTICO AL PAZIENTE EMORRAGICOPAZIENTE EMORRAGICO

1° livello1° livello: l’anamnesi e l’esame obiettivo offrono già : l’anamnesi e l’esame obiettivo offrono già fondamentali informazioni per un corretto fondamentali informazioni per un corretto inquadramento diagnostico dell’emorragia che il inquadramento diagnostico dell’emorragia che il laboratorio dovrà solo confermare. (es: l’emartro nella laboratorio dovrà solo confermare. (es: l’emartro nella emofilia A o B, la comparsa di emorragia in un emofilia A o B, la comparsa di emorragia in un valvulopatico in trattamento con anticoagulanti ecc.).valvulopatico in trattamento con anticoagulanti ecc.).

2° livello2° livello: screening laboratoristico con: PT, PTT, conta : screening laboratoristico con: PT, PTT, conta piastrinica, tempo di emorragia.piastrinica, tempo di emorragia.

3° livello3° livello: indagini di laboratorio specifiche (di pertinenza : indagini di laboratorio specifiche (di pertinenza specialistica) sono in alcuni casi necessari per fornire specialistica) sono in alcuni casi necessari per fornire una diagnosi definitivauna diagnosi definitiva

ANAMNESIANAMNESI

Alcuni elementi raccolti con l’anamnesi posso essere Alcuni elementi raccolti con l’anamnesi posso essere particolarmente indicativi di un sanguinamento dovuto ad un particolarmente indicativi di un sanguinamento dovuto ad un disturbo della coagulazione piuttosto che a un problema disturbo della coagulazione piuttosto che a un problema anatomico locale. anatomico locale.

Tutte le emorragie spontanee e quelle in cui appaia evidente Tutte le emorragie spontanee e quelle in cui appaia evidente una sproporzione tra entità del trauma ed entità del una sproporzione tra entità del trauma ed entità del

sanguinamento devono essere guardate con sospetto!!!sanguinamento devono essere guardate con sospetto!!!

……sanguinamenti eccesivi a seguito: di estrazioni dentali, sanguinamenti eccesivi a seguito: di estrazioni dentali, piccoli interventi chirurgici, parto.piccoli interventi chirurgici, parto.

……anamnesi familiare positiva per emorragie…indicano anamnesi familiare positiva per emorragie…indicano generalmente malattie sistemiche. generalmente malattie sistemiche.

……riscontro di un’assunzione recente di sostanze riscontro di un’assunzione recente di sostanze medicamentose in grado di interferire sull’emostasimedicamentose in grado di interferire sull’emostasi

……patologie sistemiche già note che possono portare ad patologie sistemiche già note che possono portare ad emorragie…es: insufficienza epaticaemorragie…es: insufficienza epatica

Età e malattie emorragicheEtà e malattie emorragiche

Età alla diagnosiEtà alla diagnosi MalattiaMalattia

Periodo neonatalePeriodo neonatale

(emorragie del funicolo, circoncisione)(emorragie del funicolo, circoncisione)

Disordini ereditari dell’emostasiDisordini ereditari dell’emostasiMalattia emorragica del neonatoMalattia emorragica del neonatoTrasmissone di anticorpi piastrinici Trasmissone di anticorpi piastrinici dalla madre al fetodalla madre al feto

Inizio dell’attività motoriaInizio dell’attività motoria Emofilia (emartri)Emofilia (emartri)

Altre coagulopatie congeniteAltre coagulopatie congenite

Età adultaEtà adulta Disordini ereditari “silenti” (danno Disordini ereditari “silenti” (danno segno di se solo in occasione di traumi segno di se solo in occasione di traumi importanti o di interventi chirurgici).importanti o di interventi chirurgici).Disordini acquisitiDisordini acquisiti

ESAME OBIETTIVOESAME OBIETTIVO-tipi di manifestazioni emorragiche--tipi di manifestazioni emorragiche-

PetecchiePetecchie: piccole emorragie capillari cutanee e/o mucose, delle : piccole emorragie capillari cutanee e/o mucose, delle dimensioni di una capocchia di spillo, di colorito rosso violaceo, dimensioni di una capocchia di spillo, di colorito rosso violaceo, all’inizio acceso e poi spento; esse sono più frequento dove all’inizio acceso e poi spento; esse sono più frequento dove maggiore è la pressione idrosatica o dove c’è pressione o frizione maggiore è la pressione idrosatica o dove c’è pressione o frizione (calze, cinture, ecc.)(calze, cinture, ecc.)

PorporaPorpora (insieme di petecchie): raccolta di sangue nella cute e nelle (insieme di petecchie): raccolta di sangue nella cute e nelle mucose che si manifestano con chiazze di colore rosso cupo, di mucose che si manifestano con chiazze di colore rosso cupo, di estensione variabile, che non scompaiono alla pressione.estensione variabile, che non scompaiono alla pressione.

Ecchimosi Ecchimosi (i comuni lividi): raccolte di sangue maggiormente estese (i comuni lividi): raccolte di sangue maggiormente estese localizzata anche a livello sottocutaneo.localizzata anche a livello sottocutaneo.

EmatomiEmatomi: raccolte di sangue profonde e palpabili che possono : raccolte di sangue profonde e palpabili che possono interessare anche i muscoli.interessare anche i muscoli.

EmartriEmartri: versamenti emorragici nelle cavità articolari.: versamenti emorragici nelle cavità articolari. GengivorragieGengivorragie Epistassi, ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragieEpistassi, ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVOANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO

Le caratteristiche del sanguinamento possono Le caratteristiche del sanguinamento possono già orientare la diagnosi verso un difetto di:già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi secondaria (Patologia plasmatica)

Sanguinamento dopo ore o giorni dopo la lesione.

Scarsamente sensibile alla terapia locale

Emostasi primaria(Patologia piastrinica)Sanguinamento cutaneo-mucosoImmediatamente dopo il traumaFacilmente controllabile con misure locali

Differenze nelle manifestazioni cliniche dei difetti dell’emostasi primaria e secondaria

ManifestazioniManifestazioni Emostasi primariaEmostasi primaria

(difetto piastrinico)(difetto piastrinico)

Emostasi secondaria Emostasi secondaria (difetto delle proteine (difetto delle proteine plasmatiche)plasmatiche)

Insorgenza delle Insorgenza delle manifestazioni dopo un manifestazioni dopo un traumatrauma

ImmediataImmediata Ritardata, a distanza di ore o Ritardata, a distanza di ore o giorni dal traumagiorni dal trauma

Sedi di sanguinamentoSedi di sanguinamento Superficiali: cute, mucose, Superficiali: cute, mucose, naso,vie digestive o naso,vie digestive o genitourinariegenitourinarie

Profonde: articolazioni, Profonde: articolazioni, muscoli, retroperitoneomuscoli, retroperitoneo

Segni obiettiviSegni obiettivi Petecchie, ecchimosiPetecchie, ecchimosi Ematomi, emartriEmatomi, emartri

Anamnesi familiareAnamnesi familiare Trasmissione autosomica Trasmissione autosomica dominantedominante

Trasmissione autosomica Trasmissione autosomica recessiva o legata al sessorecessiva o legata al sesso

Risposta alla terapiaRisposta alla terapia Immediata, utili le misure Immediata, utili le misure localilocali

Necessaria una terapia Necessaria una terapia sistemicasistemica

I microtraumi, gli interventi chirurgici minori o maggiori I microtraumi, gli interventi chirurgici minori o maggiori rappresentano un valido banco di prova per il processo rappresentano un valido banco di prova per il processo

fisiologico dell’emostasi.fisiologico dell’emostasi.

Di particolare utilità è il sanguinamento che può complicare Di particolare utilità è il sanguinamento che può complicare un’estrazione dentaria:un’estrazione dentaria:

……se esso è immediato e profuso, è esclusivamente o se esso è immediato e profuso, è esclusivamente o prevalentemente vasculopiastrinico.prevalentemente vasculopiastrinico.

……se è tardivo (talora anche a distanza di qualche ora), il se è tardivo (talora anche a distanza di qualche ora), il difetto è di tipo plasmatico.difetto è di tipo plasmatico.

DIAGNOSTICA DI LABORATORIODIAGNOSTICA DI LABORATORIO

Per un primo screening coagulativo sono sufficienti 3 Per un primo screening coagulativo sono sufficienti 3

indaginiindagini:: CONTA PIASTRINICACONTA PIASTRINICA PTPT PTTPTT

Se i primi test coagulativi sono nella norma, è utile effettuare anche:

TEMPO DI EMORRAGIA

L’emostasi primariaL’emostasi primaria si studia con: si studia con:

Conta piastrinica Conta piastrinica Tempo di emorragia:Tempo di emorragia:

L’emostasi secondariaL’emostasi secondaria si studia con: si studia con:• PTPT• PTTPTT

CONTA PIASTRINICACONTA PIASTRINICA

E’ il test che assieme a al tempo di emorragia consente di valutare E’ il test che assieme a al tempo di emorragia consente di valutare l’emostasi primaria.l’emostasi primaria.

I valori normali della conta piastrinica vanno da 150000 a 450000/μI valori normali della conta piastrinica vanno da 150000 a 450000/μ33

> 100000 PLT> 100000 PLT: pz sono asintomatici e il tempo di sanguinamento : pz sono asintomatici e il tempo di sanguinamento rimane nella norma.rimane nella norma.

50.000-100.000 PLT50.000-100.000 PLT: lieve prolungamento del tempo di : lieve prolungamento del tempo di sanguinamento e si ha emorragia solo dopo un trauma grave.sanguinamento e si ha emorragia solo dopo un trauma grave.

<50000 PLT<50000 PLT: pz presentano spesso petecchie e/o porpora cutanea, : pz presentano spesso petecchie e/o porpora cutanea, gengivorragie.gengivorragie.

<20000 PLT<20000 PLT: pressochè costante la presenza di porpora e il rischio : pressochè costante la presenza di porpora e il rischio di emorragie spontanee anche gravi (intracraniche e altre sedi di emorragie spontanee anche gravi (intracraniche e altre sedi interne)interne)

TEMPO DI SANGUINAMENTOTEMPO DI SANGUINAMENTOIl Il tempo di sanguinamentotempo di sanguinamento deve essere determinato con un deve essere determinato con un

manicotto dello sfigmomanometro applicato all’arto superiore manicotto dello sfigmomanometro applicato all’arto superiore gonfiato fino a 40 mm Hg, per far sì che il coagulo emostatico gonfiato fino a 40 mm Hg, per far sì che il coagulo emostatico venga tenuto contro una retropressione. Un dispositivo a molla venga tenuto contro una retropressione. Un dispositivo a molla monouso per il rilievo del tempo di sanguinamento viene monouso per il rilievo del tempo di sanguinamento viene utilizzato per fare un’incisione di 6 mm × 1 mm sulla parte utilizzato per fare un’incisione di 6 mm × 1 mm sulla parte volare dell’avambraccio. volare dell’avambraccio.

Si assorbe il sangue con l’orlo di una carta da filtro a intervalli di Si assorbe il sangue con l’orlo di una carta da filtro a intervalli di 30 s finché il sanguinamento non si arresti. Con questo metodo 30 s finché il sanguinamento non si arresti. Con questo metodo il limite superiore della norma per il tempo di sanguinamento è il limite superiore della norma per il tempo di sanguinamento è di 7,5 min. di 7,5 min.

La trombocitopenia, disordini della funzione piastrinica e la malattia di von Willebrand La trombocitopenia, disordini della funzione piastrinica e la malattia di von Willebrand (VWD) prolungano il tempo di sanguinamento, il quale invece non risulta prolungato (VWD) prolungano il tempo di sanguinamento, il quale invece non risulta prolungato nei disordini della fase della coagulazione. L’uso dell’aspirina nei 5-7 giorni nei disordini della fase della coagulazione. L’uso dell’aspirina nei 5-7 giorni precedenti prolunga anche il tempo di sanguinamentoprecedenti prolunga anche il tempo di sanguinamento

TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK) TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK) 11

Nel Nel test del tempo di protrombina (PT)test del tempo di protrombina (PT), il plasma viene , il plasma viene ricalcificato in presenza di un’alta concentrazione di fattore ricalcificato in presenza di un’alta concentrazione di fattore tissutale (tromboplastina tissutale). Il test individua i casi in cui tissutale (tromboplastina tissutale). Il test individua i casi in cui siano presenti anomalie dei fattori V, VII e X, della siano presenti anomalie dei fattori V, VII e X, della protrombina e del fibrinogeno; il PT normale varia da 10 e protrombina e del fibrinogeno; il PT normale varia da 10 e 12 sec, in rapporto al particolare reagente impiegato 12 sec, in rapporto al particolare reagente impiegato contenente fattore tissutale e di altri dettagli tecnici. Un PT più contenente fattore tissutale e di altri dettagli tecnici. Un PT più lungo di 2 s rispetto al valore normale, di controllo del lungo di 2 s rispetto al valore normale, di controllo del laboratorio, deve essere considerato anormale e ne va laboratorio, deve essere considerato anormale e ne va indagato il motivo.indagato il motivo.

TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK)TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK)22

Il PT è un esame utile per lo screening di disturbi della Il PT è un esame utile per lo screening di disturbi della coagulazione in varie condizioni acquisite (p. es., carenza di coagulazione in varie condizioni acquisite (p. es., carenza di vitamina K, epatopatie, CID). vitamina K, epatopatie, CID).

Il PT viene anche impiegato per controllare la terapia con Il PT viene anche impiegato per controllare la terapia con anticoagulanti cumarinici. Il range terapeutico del PT anticoagulanti cumarinici. Il range terapeutico del PT dipende dalla tromboplastina utilizzata in ogni laboratorio. dipende dalla tromboplastina utilizzata in ogni laboratorio.

Il Il rapporto internazionale normalizzatorapporto internazionale normalizzato ( (INRINR, valore , valore normale 0,9-1,1) è stato introdotto dalla WHO per normale 0,9-1,1) è stato introdotto dalla WHO per standardizzare internazionalmente il controllo della terapia standardizzare internazionalmente il controllo della terapia anticoagulante. L’INR è il rapporto del PT del paziente anticoagulante. L’INR è il rapporto del PT del paziente rispetto al controllo elevato all’indice di sensibilità rispetto al controllo elevato all’indice di sensibilità internazionale (ISI), che viene determinato paragonando internazionale (ISI), che viene determinato paragonando ogni reagente con la tromboplastina della WHO:ogni reagente con la tromboplastina della WHO:

INR═ ( PT del paziente in sec/ PT controllo in sec)INR═ ( PT del paziente in sec/ PT controllo in sec)

TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT, TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME)ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME)

Il Il tempo di tromboplastina parziale (PTT)tempo di tromboplastina parziale (PTT) individua i casi di individua i casi di reazioni emocoagulative anomale innescate dall’esposizione reazioni emocoagulative anomale innescate dall’esposizione del plasma a una superficie carica negativamente. Il plasma del plasma a una superficie carica negativamente. Il plasma viene incubato per 3 min con un reagente che fornisce il viene incubato per 3 min con un reagente che fornisce il fosfolipide procoagulante e una polvere tensioattiva (p. es., fosfolipide procoagulante e una polvere tensioattiva (p. es., silicio micronizzato). Si aggiunge quindi Ca e si valuta il tempo silicio micronizzato). Si aggiunge quindi Ca e si valuta il tempo di coagulazione. Dal momento che i reagenti in commercio e la di coagulazione. Dal momento che i reagenti in commercio e la strumentazione variano notevolmente, ciascun laboratorio deve strumentazione variano notevolmente, ciascun laboratorio deve determinare il proprio range di normalità; di regola da 28 a determinare il proprio range di normalità; di regola da 28 a 34 sec. Il PTT è sensibile a deficit di circa il 30-40% di tutti i 34 sec. Il PTT è sensibile a deficit di circa il 30-40% di tutti i fattori della coagulazione eccetto che per i fattori VII e XIII. fattori della coagulazione eccetto che per i fattori VII e XIII.

TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN (APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN

TIME)TIME)

Con rare eccezioni, un risultato normale esclude l’emofilia. Con rare eccezioni, un risultato normale esclude l’emofilia. L’eparina prolunga il PTT e quest’ultimo viene utilizzato spesso L’eparina prolunga il PTT e quest’ultimo viene utilizzato spesso

per il monitoraggio della terapia eparinica. per il monitoraggio della terapia eparinica. Un tempo prolungato può anche essere causato da un deficit di Un tempo prolungato può anche essere causato da un deficit di

uno o più fattori della coagulazione o dalla presenza di un inibitore uno o più fattori della coagulazione o dalla presenza di un inibitore di un fattore della coagulazione (p. es., un anticoagulante che di un fattore della coagulazione (p. es., un anticoagulante che inibisce il fattore VIII (Disordini della coagulazione da inibisce il fattore VIII (Disordini della coagulazione da anticoagulanti), o di un inibitore del fosfolipide procoagulante anticoagulanti), o di un inibitore del fosfolipide procoagulante (inibitore del lupus e altri disordini della coagulazione da (inibitore del lupus e altri disordini della coagulazione da anticoagulanti circolanti). anticoagulanti circolanti).

Se è presente un inibitore, mescolando il plasma del paziente 1:1 Se è presente un inibitore, mescolando il plasma del paziente 1:1 con un plasma normale, non risulterà un accorciamento del PTT con un plasma normale, non risulterà un accorciamento del PTT entro i 5 s circa del tempo che si ottiene con il plasma normale da entro i 5 s circa del tempo che si ottiene con il plasma normale da solo. solo.

Determinazioni degli specifici fattori della coagulazione possono in Determinazioni degli specifici fattori della coagulazione possono in genere individuare la causa di un prolungato PTT, non genere individuare la causa di un prolungato PTT, non prontamente spiegato sulla base degli altri rilievi clinici. prontamente spiegato sulla base degli altri rilievi clinici.

EMORRAGIA

AnamnesiEsame obiettivo

PT,PTT, PLT

Test nella norma

Test alterati

Valutare tempo di sanguinamento

normale

protratto

Alterazioni vascolari

piastrinopatiaPLT< 100000 (piastrinopenia)

PT allungato

PTT allungato

PT e PTT allungati(deficit combinati)

Se la conta piastrinica, il tempo di emorragia, Se la conta piastrinica, il tempo di emorragia, PT, PTT , sono tutti nella norma?PT, PTT , sono tutti nella norma?

Malattie emoragiche vascolariMalattie emoragiche vascolariDi fronte ad una emorragia senza alterazioni dei processi emostatici va Di fronte ad una emorragia senza alterazioni dei processi emostatici va

ricercato un difetto vascolare, sebbene questo difetto raramente si ricercato un difetto vascolare, sebbene questo difetto raramente si configuri in manifestazioni emorragiche di notevole entità.configuri in manifestazioni emorragiche di notevole entità.

Le malformazioni strutturali dei vasi e/o del tessuto connettivo e le Le malformazioni strutturali dei vasi e/o del tessuto connettivo e le ingiurie arrecate ai vasi con meccanismo allergico, infettivo o di altro ingiurie arrecate ai vasi con meccanismo allergico, infettivo o di altro genere (per es. nelle paraproteinemie), possono essere causa o genere (per es. nelle paraproteinemie), possono essere causa o concausa di manifestazioni emorragiche che quasi sempre concausa di manifestazioni emorragiche che quasi sempre assumono il carattere di porpora.assumono il carattere di porpora.

Malattie emorragiche vascolariMalattie emorragiche vascolari

Malformazioni strutturali dei vasiMalformazioni strutturali dei vasi Congenite: teleangectasie emorragica ereditaria (malattia di Congenite: teleangectasie emorragica ereditaria (malattia di

Rendu-Osler),sindrome di Ehlers-Danlos, osteogenesis Rendu-Osler),sindrome di Ehlers-Danlos, osteogenesis imperfectaimperfecta

Acquisite: porpora senile, scorbuto, ipercoticosurrenalismo, ecc. Acquisite: porpora senile, scorbuto, ipercoticosurrenalismo, ecc.

Vasculiti immuniVasculiti immuni: porpora di Shonlein-Henoch, porpora : porpora di Shonlein-Henoch, porpora fulminante, porpora da farmaci.fulminante, porpora da farmaci.

Vasculiti infettiveVasculiti infettive: batteriche (sepsi da meningococco e altri : batteriche (sepsi da meningococco e altri germi, tifo, scarlattina, endocardite, ecc), virali, da Rickettsiegermi, tifo, scarlattina, endocardite, ecc), virali, da Rickettsie

Porpore associate a gammopatie monoclonaliPorpore associate a gammopatie monoclonali

Porpore associate a malattie cutaneePorpore associate a malattie cutanee

Altre porpore idiopaticheAltre porpore idiopatiche (ortostatiche, meccaniche, ecc) (ortostatiche, meccaniche, ecc)

Difetti della funzione piastrinicaDifetti della funzione piastrinica(piastrinopatie)(piastrinopatie)

CongenitiCongeniti: sono relativamente rari e si individuano : sono relativamente rari e si individuano con test altamente specificicon test altamente specifici

AcquisitiAcquisiti: uremia, disordini mieloproliferativi, : uremia, disordini mieloproliferativi, epatopatie, farmaci…epatopatie, farmaci…

……il difetto piastrinico di natura iatrogena rappresenta sicuramente il difetto piastrinico di natura iatrogena rappresenta sicuramente l’evenienza clinica più frequente in questo contesto. I farmaci l’evenienza clinica più frequente in questo contesto. I farmaci più comunemente implicati sono sicuramente i FANS, e poi più comunemente implicati sono sicuramente i FANS, e poi alcuni anestetici, il dipiridamolo, la carbenicillina, il destrano, alcuni anestetici, il dipiridamolo, la carbenicillina, il destrano, alcuni plasma expanders, l’etanolo e il sulfinpirazone.alcuni plasma expanders, l’etanolo e il sulfinpirazone.

Se la conta piastrinica, PT, PTT sono nella norma e Se la conta piastrinica, PT, PTT sono nella norma e il tempo di emorragia e aumentato?il tempo di emorragia e aumentato?

PiastrinopatiePiastrinopatie

Difetti di adesività piastrinicaDifetti di adesività piastrinica• Malattia di Bernard Soulier (o distrofia trombocitaria emorragica)Malattia di Bernard Soulier (o distrofia trombocitaria emorragica)• Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand

Difetti di aggregazione piastrinicaDifetti di aggregazione piastrinica• Tromboastenia di GlanzamannTromboastenia di Glanzamann

Ridotta attivtà delle ciclossigenasiRidotta attivtà delle ciclossigenasi• Da farmaci (FANS !!!)Da farmaci (FANS !!!)• CongenitaCongenita

Difetti dei granuli Difetti dei granuli (congeniti e acquisiti)(congeniti e acquisiti)

Rivestimento piastrinicoRivestimento piastrinico (es: penicilline o paraproteinemie) (es: penicilline o paraproteinemie)

Difetti di attività coagulante piastrinicaDifetti di attività coagulante piastrinica• Sindrome di ScottSindrome di Scott

Piastrinopenie e pseudopiastrinopeniePiastrinopenie e pseudopiastrinopenie

PIASTRINOPENIA

Valutare striscio ematico periferico

Conteggio PLT nella norma

Conteggio PLTdiminuito

Pseudopiastrinopenia

Rosette piastriniche

Aggregati piastrinici

Megariociti giganti

Vera piastrinopenia

L’esame dello striscio ematico periferico risulterà di ausilio nel diagnosticareuna pseudopiastrinopenia avvalendosi del riscontro di PLT morfologicamente

anomale non apprezzabili dall’apparecchiatura automatizzata.

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVOANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO

Le caratteristiche del sanguinamento possono Le caratteristiche del sanguinamento possono già orientare la diagnosi verso un difetto di:già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi secondaria (Patologia plasmatica)

Sanguinamento dopo ore o giorni dopo la lesione.

Scarsamente sensibile alla terapia locale

Emostasi primaria(Patologia piastrinica)Sanguinamento cutaneo-mucosoImmediatamente dopo il traumaFacilmente controllabile con misure locali

Cause di piastrinopeniaCause di piastrinopeniaDiminuita produzione midollare di megacariocitiDiminuita produzione midollare di megacariociti Infiltrazione midollare da tumore , fibrosiInfiltrazione midollare da tumore , fibrosi Insufficienza midollare: aplasia, anemia iporigenerativa, effetti Insufficienza midollare: aplasia, anemia iporigenerativa, effetti

collaterali di farmacicollaterali di farmaciSequestro splenico di piastrine circolantiSequestro splenico di piastrine circolanti Splenomegalia da infiltrazione neoplasticaSplenomegalia da infiltrazione neoplastica Congestione splenica da ipertensione portaleCongestione splenica da ipertensione portaleAumentata distruzione di piastrine circolanti su base non Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base non

immunologicaimmunologica Protesi vascolari, valvole cardiacheProtesi vascolari, valvole cardiache Coagulazione intravascolare disseminataCoagulazione intravascolare disseminata SepsiSepsi VasculitiVasculitiAumentata distruzione di piastrine circolanti su base Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base

immunologicaimmunologica Autoanticorpi contro antigeni piastriniciAutoanticorpi contro antigeni piastrinici Anticorpi da farmaciAnticorpi da farmaci Immunocomplessi circolanti (LES, agenti virali, sepsi batterica)Immunocomplessi circolanti (LES, agenti virali, sepsi batterica)

Manifestazioni emorragiche associate ad Manifestazioni emorragiche associate ad alterazioni della fase coagulativaalterazioni della fase coagulativa

In presenza di clinica emorragica, specie se con i caratteri della compromissione plasmatica, è In presenza di clinica emorragica, specie se con i caratteri della compromissione plasmatica, è necessario valutare i due fondamentali test di screening che esplorano la via della attivazione necessario valutare i due fondamentali test di screening che esplorano la via della attivazione

della protrombina rispettivamentedella protrombina rispettivamentecon APTT (via intrinseca e via comune) e con il TP (via estrinsecacon APTT (via intrinseca e via comune) e con il TP (via estrinseca

e via comunee via comune).).

PT allungato e PTT normalePT allungato e PTT normaledeficit di fattore VIIdeficit di fattore VII

Se il Pt è protratto e le altre prove risultano nella Se il Pt è protratto e le altre prove risultano nella norma, siamo in presenza di un norma, siamo in presenza di un deficit di fattore deficit di fattore VIIVII..

Il deficit di fattore VII è una rara condizione a Il deficit di fattore VII è una rara condizione a trasmissione autosomico dominantetrasmissione autosomico dominante

Più comunemente è correlato alla deficienza della Più comunemente è correlato alla deficienza della sintesi di fattore VII vit K dipendente, soprattutto in sintesi di fattore VII vit K dipendente, soprattutto in fase iniziale, infatti l’inibizione successiva degli altri fase iniziale, infatti l’inibizione successiva degli altri fattori Vit K dipendenti (II-VII-IX-X) determina anche fattori Vit K dipendenti (II-VII-IX-X) determina anche un aumento del PTT.un aumento del PTT.

IL PT costituisce il test di riferimento per IL PT costituisce il test di riferimento per monitorizzare la terapia con anticoagulanti monitorizzare la terapia con anticoagulanti (warfarina)(warfarina)

PT normale e PTT allungato PT normale e PTT allungato Il tempo per la formazione del coagulo di fibrina nel PTT dipende Il tempo per la formazione del coagulo di fibrina nel PTT dipende dalla concentrazione dei fattori: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I…(tutti dalla concentrazione dei fattori: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I…(tutti tranne il VII!!) ma è maggiormente sensibile ai deficit di IX e VIIItranne il VII!!) ma è maggiormente sensibile ai deficit di IX e VIII

Se risulta alterato solo il PTT, si dovrà Se risulta alterato solo il PTT, si dovrà procedere al dosaggio dei singoli procedere al dosaggio dei singoli fattori della via intrinseca.fattori della via intrinseca.

Emorragie frequenti e profuse: deficit Emorragie frequenti e profuse: deficit di fattori VIII (di fattori VIII (emofilia Aemofilia A) e IX ) e IX ((emofilia Bemofilia B)-caso più frequente-)-caso più frequente-

Emorragie rare o lievi: deficit di XI Emorragie rare o lievi: deficit di XI ((emofilia Cemofilia C))

Emorragie assenti: carenze di fattore Emorragie assenti: carenze di fattore XII di Hageman, chininogeno ad alto XII di Hageman, chininogeno ad alto peso molecolare, precallicreina di peso molecolare, precallicreina di Fletcher.Si manifestano come Fletcher.Si manifestano come un’alterazione bioumorale isolate in un’alterazione bioumorale isolate in assenza di diatesi emorragica.assenza di diatesi emorragica.

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati In questo caso l’anomalia si trova lungo la via intrinseca a monte della In questo caso l’anomalia si trova lungo la via intrinseca a monte della

fase comune delle due vie e può essere dovuto a varie condizioni.fase comune delle due vie e può essere dovuto a varie condizioni.

PTT allungato

Fattori di contatto anomali Difetti della componente intrinseca

Difetti del fattore VIII Dffeti del fattore IXDifetti del fattore XI

(Emofilia C)

Inbitore circolante

Emofilia A

Malattia di Von Willebrand

Inibitore circolante

Emofilia B

Sindrome nefrosica

Il deficit di fattore VIII è la deficienza più frequentemente Il deficit di fattore VIII è la deficienza più frequentemente riscontrabile nell’ambito della patologia dei fattori riscontrabile nell’ambito della patologia dei fattori emocoagulativi e va dimostrata con un test specifici. Può emocoagulativi e va dimostrata con un test specifici. Può essere dovuta a:essere dovuta a:

Deficit congenito di fattore VIII (Deficit congenito di fattore VIII (Emofilia AEmofilia A) con ) con trasmissione legata al cromosoma X (70% dei casi) , o può trasmissione legata al cromosoma X (70% dei casi) , o può attuarsi anche come mutazione genica puntiforme attuarsi anche come mutazione genica puntiforme spontanea (30% dei casi).spontanea (30% dei casi).

Malattia di Malattia di Von WillebrandVon Willebrand in cui il difetto di base consiste in cui il difetto di base consiste nel deficit dell’omonima proteina, che entra nella nel deficit dell’omonima proteina, che entra nella costituzione del fattore VIII e la cui carenza si manifesta costituzione del fattore VIII e la cui carenza si manifesta come un difetto di adesività piastrinica. Nella maggior come un difetto di adesività piastrinica. Nella maggior parte dei casi ha una trasmissione autosomica dominante parte dei casi ha una trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile, ma si conoscono anche varianti a a penetranza variabile, ma si conoscono anche varianti a trasmissione autosomica recessiva.trasmissione autosomica recessiva.

Inibitori circolantiInibitori circolanti (anticorpi anti-fattore VIII) possono (anticorpi anti-fattore VIII) possono comparire nel 10-20% degli emofilici poilitrasfusi comparire nel 10-20% degli emofilici poilitrasfusi (alloanticorpiantifattore VIII), in patologie autoimmuni o (alloanticorpiantifattore VIII), in patologie autoimmuni o anche spontaneamente.anche spontaneamente.

PTT allungato e PT normalePTT allungato e PT normaledeficit di fattore VIIIdeficit di fattore VIII

PTT allungato e PT normalePTT allungato e PT normaledeficit di fattore IXdeficit di fattore IX

Emofilia BEmofilia B è dovuta a deficit congenito di è dovuta a deficit congenito di fattore IX (fattore Christmas) con fattore IX (fattore Christmas) con trasmissione legata al cromosoma X. E’ trasmissione legata al cromosoma X. E’ clinicamente indistinguibile dall’Emofilia A ma clinicamente indistinguibile dall’Emofilia A ma ha un’incidenza inferiore. In presenza di una ha un’incidenza inferiore. In presenza di una normale attività del fattore VIII si ricerca una normale attività del fattore VIII si ricerca una deficienza del fattore IX.deficienza del fattore IX.

Nella sindrome nefrosica si può verificare un Nella sindrome nefrosica si può verificare un una carenza del fattore IX della coagulazione una carenza del fattore IX della coagulazione a causa dell’imponente proteinuria.a causa dell’imponente proteinuria.

PTT allungato e PT normalePTT allungato e PT normaledeficit di fattore XIdeficit di fattore XI

Il deficit di Fattore XI Il deficit di Fattore XI ((EEmofilia Cmofilia C), è ), è trasmesso come trasmesso come fattore autosomico fattore autosomico recessivo, con recessivo, con maggiore prevalenza maggiore prevalenza nella razza ebraica, nella razza ebraica, comporta un’ emofilia comporta un’ emofilia di grado lieve o di grado lieve o moderato.moderato.

PT e PTT allungatiPT e PTT allungatiIn questo caso l’anomalia interessa più fattori della coagulazione, In questo caso l’anomalia interessa più fattori della coagulazione, e il caso più frequente è che interessi un fattore comune alle due e il caso più frequente è che interessi un fattore comune alle due

vie (X,V, II)vie (X,V, II)

PT e PTT protrattiPT e PTT protratti

Anticoagulanti circolanti Anticoagulanti circolanti

CIDCID

Deficit di Vit KDeficit di Vit K

eparinaeparina

Insufficienza epaticaInsufficienza epatica (>90% di insufficienza d’organo) (>90% di insufficienza d’organo)

Disordini congeniti del fibrinogenoDisordini congeniti del fibrinogeno

Un test è fondamentale e sufficiente per valutare la presenza di un Un test è fondamentale e sufficiente per valutare la presenza di un inibitore acquisito.inibitore acquisito.

Se si tratta di un deficit l’’allungamnto del PT o del PTT viene Se si tratta di un deficit l’’allungamnto del PT o del PTT viene corretto dall’aggiunta di 50% di plasma normale. Se invece si tratta corretto dall’aggiunta di 50% di plasma normale. Se invece si tratta di un inibitore l’apporto di sangue normale non corregge il test di un inibitore l’apporto di sangue normale non corregge il test perché l’inibitore “consuma” il fattore della coagulazione contro cui è perché l’inibitore “consuma” il fattore della coagulazione contro cui è diretto.diretto.

Tali inibitori sono immunoglobuline e se ne distinguono due tipi:Tali inibitori sono immunoglobuline e se ne distinguono due tipi:

Anticorpi diretto contro un fattore della coagulazioneAnticorpi diretto contro un fattore della coagulazione

Anticorpi diretti contro una fase della coagulazioneAnticorpi diretti contro una fase della coagulazione

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati Anticoagulanti circolantiAnticoagulanti circolanti

PT e PTT variamente allungati…(a seconda dei PT e PTT variamente allungati…(a seconda dei

fattori coinvolti)fattori coinvolti) Anticorpi diretti contro un fattore della coagulazioneAnticorpi diretti contro un fattore della coagulazione

Talvolta, quando una sindrome emorragica di recente comparsa non Talvolta, quando una sindrome emorragica di recente comparsa non spiegabile da un deficit congenito, bisogna ricercare un deficit spiegabile da un deficit congenito, bisogna ricercare un deficit

acquisito. Il più delle volte si tratta di autoanticorpi diretti contro uno o acquisito. Il più delle volte si tratta di autoanticorpi diretti contro uno o più fattori della coagulazione che possono comparire nel contesto di più fattori della coagulazione che possono comparire nel contesto di una malattia autoimmune o spontaneamente senza alcuna malattia una malattia autoimmune o spontaneamente senza alcuna malattia apparente. Il più delle volte si tratta di anticorpi diretti contro il fattore apparente. Il più delle volte si tratta di anticorpi diretti contro il fattore

VIII, più raramente contro i fattori IX, V, X, XI, XII.VIII, più raramente contro i fattori IX, V, X, XI, XII.

• Alloanticorpi Emofilici A politrasfusiAlloanticorpi Emofilici A politrasfusi• Autoanticorpi (artritebreumatoide, post partum, neoplasie, linfomi, LLC)Autoanticorpi (artritebreumatoide, post partum, neoplasie, linfomi, LLC)• Reazioni a farmaci (penicillina !!!)Reazioni a farmaci (penicillina !!!)• LESLES• SpontaneiSpontanei

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati Anticorpi diretti contro una fase della Anticorpi diretti contro una fase della

coagulazionecoagulazione

Il caso più frequente è dato dall’inibitore diretto contro la conversione Il caso più frequente è dato dall’inibitore diretto contro la conversione della protrombina in trombina (antiprotrombinasi)che si riscontra della protrombina in trombina (antiprotrombinasi)che si riscontra sovente nel LES ma può essere presente anche isolatamente. Questa sovente nel LES ma può essere presente anche isolatamente. Questa categoria di inibitori determina un allungamento del PT e del PTT senza categoria di inibitori determina un allungamento del PT e del PTT senza che vi sia un deficit di un fattore preciso: “inibitore antifosfolipidico”. La che vi sia un deficit di un fattore preciso: “inibitore antifosfolipidico”. La sindrome che ne deriva è detta:sindrome che ne deriva è detta:

Sindrome da anticorpi antifosfolipidiSindrome da anticorpi antifosfolipidi

Questa categoria di inibitori, non solo non si accompagna mai a sindrome Questa categoria di inibitori, non solo non si accompagna mai a sindrome emorragica, ma è associata con grande frequenza alla comparsa di emorragica, ma è associata con grande frequenza alla comparsa di

trombosi vascolari e/o aborti spontanei.trombosi vascolari e/o aborti spontanei.

““Paradosso del Lupus anticoagulant”Paradosso del Lupus anticoagulant”Anticoagulazione in vitro e trombosi in vivo!!!Anticoagulazione in vitro e trombosi in vivo!!!

MECCANISMO D’AZIONE DEI LUPUS ANTICOAGULANS

Fattore X Fattore X

Xa Xa

Ca ++

PL Ca ++

PL

VaVa

ProtrombinaProtrombina TrombinaTrombina

FibrinogenoFibrinogeno Fibrina solubileFibrina solubile

Fibrina insolubile Fibrina insolubile

LAC

Antifosfolipidi anioniciAntiprotrombinaAnti β2 GPI

Via IntrinsecaVia Intrinseca Via EstrinsecaVia Estrinseca

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati Coagulazione intravascolare disseminata (CIDCoagulazione intravascolare disseminata (CID))Sindrome trombotico-emorragica, scatenata in una prima fase da numerosi Sindrome trombotico-emorragica, scatenata in una prima fase da numerosi

fattori e condizioni procoagulanti, seguita da un severo quadro emorragico, fattori e condizioni procoagulanti, seguita da un severo quadro emorragico, da carenza dei fattori della coagulazione che sono stati consumati. da carenza dei fattori della coagulazione che sono stati consumati.

Può scatenarsi in varie condizioni:Può scatenarsi in varie condizioni:

Infezioni: sepsi da gram negativi, endocarditi batteriche subacuteInfezioni: sepsi da gram negativi, endocarditi batteriche subacute Alcune neoplasieAlcune neoplasie Anafilassi-shockAnafilassi-shock Insufficienza epatica (per un catabolismo deficitario dei fattori anticoagulanti Insufficienza epatica (per un catabolismo deficitario dei fattori anticoagulanti

attivati)attivati) Veleno di serpentiVeleno di serpenti Patologie ostetrico-ginecologichePatologie ostetrico-ginecologiche ustioniustioni

L’eparina svolge un’azione inibitoria sulla L’eparina svolge un’azione inibitoria sulla trombina (fattore IIa), e in minor misura sui trombina (fattore IIa), e in minor misura sui fattori IX, X, XI, XII.fattori IX, X, XI, XII.

Sia il PT che il PTT sono influenzati Sia il PT che il PTT sono influenzati dall’eparina , anche se il monitoraggio del dall’eparina , anche se il monitoraggio del PTT rappresenta il parametro più valido PTT rappresenta il parametro più valido per monitorare l’efficacia della terapia per monitorare l’efficacia della terapia eparinica.eparinica.

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati eparinaeparina

4 fattori della coagulazione: la protrombina (II), VII, IX, X, sono 4 fattori della coagulazione: la protrombina (II), VII, IX, X, sono sintetizzati a livello epatico attraverso una via enzimatica vit. K sintetizzati a livello epatico attraverso una via enzimatica vit. K

dipendente.dipendente.La vit K è una vitamina liposolubile prodotta dalla normale flora La vit K è una vitamina liposolubile prodotta dalla normale flora

batterica intestinale. Nell’organismo i depositi di vit K sono di batterica intestinale. Nell’organismo i depositi di vit K sono di minima entità. Pertanto ogni condizione in grado di interferire minima entità. Pertanto ogni condizione in grado di interferire

con l’assorbimento o la funzione della vit K comporta una con l’assorbimento o la funzione della vit K comporta una riduzione dei fattori Vit K dipendenti e un aumento del PT e riduzione dei fattori Vit K dipendenti e un aumento del PT e

PTT.PTT.

Malattia emorragica del neonatoMalattia emorragica del neonato. Si tratta di un esagerazione . Si tratta di un esagerazione di un fatto fisiologico. I neonati nascono con un basso tasso di di un fatto fisiologico. I neonati nascono con un basso tasso di fattori Vit K dipendenti.fattori Vit K dipendenti.

Itteri da ostruzione delle vie biliariItteri da ostruzione delle vie biliari. L’assenza di sali biliari . L’assenza di sali biliari nell’intestino impedisce l’assorbimento di vit K.nell’intestino impedisce l’assorbimento di vit K.

Diarree cronicheDiarree croniche…stesso meccanismo.…stesso meccanismo. Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali. I farmaci derivati dalla 5-idrossicumarina . I farmaci derivati dalla 5-idrossicumarina

inibiscono l’assorbimento della vit K a livello intestinale e sono inibiscono l’assorbimento della vit K a livello intestinale e sono comunemente utilizzati per le loro proprietà anticoagulanticomunemente utilizzati per le loro proprietà anticoagulanti

Sono tutte condizioni che rispondono bene alla soministrazione di Sono tutte condizioni che rispondono bene alla soministrazione di vit Kvit K

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati Deficit di Vit. KDeficit di Vit. K

PT e PTT allungatiPT e PTT allungatiinsufficienza epaticainsufficienza epatica

(>90% di insufficienza d’organo(>90% di insufficienza d’organo))

Nel corso di un’epatopatia, acuta o cronica, si assiste a:

diminuita sintesi proteica epatica (riduzione dei fattori della coagulazione).

aumentata attività proteolitica plasmatica (ridotta inattivazione delle proteasi plasmatiche che inattivano i fattori della coagulazione attivati).

PT e PTT allungatiPT e PTT allungati, TT allungato, fibrinogeno , TT allungato, fibrinogeno variamente ridottovariamente ridotto

anomalie congenite del fibrinogenoanomalie congenite del fibrinogenoAlterazione dei livelli di fibrinogeno circolante Alterazione dei livelli di fibrinogeno circolante

(fattore I) possono indicare la presenza di (fattore I) possono indicare la presenza di un’alterazione congenita del fibrinogeno.un’alterazione congenita del fibrinogeno.

AfibrogenemiaAfibrogenemia. Completa assenza del . Completa assenza del fibrinogeno nel sangue.fibrinogeno nel sangue.

IpofibrinogenemiaIpofibrinogenemia. Riduzione dei livelli di . Riduzione dei livelli di fibrinogeno circolante.fibrinogeno circolante.

DisfibrogenemiaDisfibrogenemia. Condizione clinica . Condizione clinica caratterizzata da un’anomala funzione del caratterizzata da un’anomala funzione del fibrinogeno, pur in presenza di livelli ematici fibrinogeno, pur in presenza di livelli ematici normali o diminuiti. Si tratta di alterazioni normali o diminuiti. Si tratta di alterazioni strutturali del fibrinogeno che fanno si che il strutturali del fibrinogeno che fanno si che il fibrinogeno stesso sia “mal coagulato” dalla fibrinogeno stesso sia “mal coagulato” dalla trombina. Si evidenzia essenzialmente con un trombina. Si evidenzia essenzialmente con un allungamento del tempo di trombina.allungamento del tempo di trombina.

In estrema sintesi… in caso di sindrome emorragica, che cosa In estrema sintesi… in caso di sindrome emorragica, che cosa pensare di fronte ai risultati di un bilancio della coagulazione?pensare di fronte ai risultati di un bilancio della coagulazione?

TS aumentato; PLT ridotteTS aumentato; PLT ridotte -piastrinopenia-piastrinopenia

TS aumentato; PLT normaliTS aumentato; PLT normali -Piastrinopenia-Piastrinopenia

-Von Willebrand-Von Willebrand

PT e PTT aumentatiPT e PTT aumentati

(il resto normale)(il resto normale)

-Deficit acquisito di più fattori(frequente)-Deficit acquisito di più fattori(frequente)

-Deficit isolato di un fattore della via -Deficit isolato di un fattore della via comune (raro)comune (raro)

PTT aumentato da soloPTT aumentato da solo -Emofilia A o B-Emofilia A o B

-Malattia del sistema di contatto (molto -Malattia del sistema di contatto (molto raro)raro)

PT aumentato da soloPT aumentato da solo -Deficit del fattore VII (eccezionale)-Deficit del fattore VII (eccezionale)

Fibrinogeno ridotto (PT e PTT possono Fibrinogeno ridotto (PT e PTT possono essere allungati)essere allungati)

-Afibrinogenemia o ipofibrinogenemia-Afibrinogenemia o ipofibrinogenemia

-Consumo di fibrinogeno (CID)-Consumo di fibrinogeno (CID)

Tutto è normaleTutto è normale -Fragilità capillare-Fragilità capillare

-deficit di XIII-deficit di XIII

-nessuna anomalia dell’emostasi-nessuna anomalia dell’emostasi

TROMBOSITROMBOSI

Può essere definita in sintesi come una coagulazione del sangue in un Può essere definita in sintesi come una coagulazione del sangue in un momento e in un posto indesiderato.momento e in un posto indesiderato.

Patogenesi dei trombiPatogenesi dei trombi

Più di un secolo fa Virchow stabiliva che tre principali fattori Più di un secolo fa Virchow stabiliva che tre principali fattori sonocoinvolti nella patogenesi dei trombi: sonocoinvolti nella patogenesi dei trombi: Triade di Virchow (1856)Triade di Virchow (1856)

Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno.Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno. Alterazioni dell’endotelio vasaleAlterazioni dell’endotelio vasale Alterazioni di componenti ematici dell’emostasiAlterazioni di componenti ematici dell’emostasi

Fattori meccanici legati ad alterazioni del Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso (fattori reologici)flusso (fattori reologici)

A)A) Turbolenza del flusso con formazione di vorticiTurbolenza del flusso con formazione di vortici (maggiore responsabile di trombosi arteriose e (maggiore responsabile di trombosi arteriose e cardiache). Nei cardiache). Nei punti di biforcazionepunti di biforcazione e e zone di stenosi zone di stenosi severesevere (comprese le placche ateromasiche). (comprese le placche ateromasiche).

B)B) Rallentamento del flusso sanguignoRallentamento del flusso sanguigno (stasi, maggiore (stasi, maggiore responsabile di trombosi venose ).responsabile di trombosi venose ).1) 1) cause generalicause generali: insufficienza cardiaca congestizia; : insufficienza cardiaca congestizia; sindromi da iperviscosità (policitemia, anemia sindromi da iperviscosità (policitemia, anemia falciforme).falciforme).2)2)cause localicause locali: : vene degli arti inferiorivene degli arti inferiori (varici, ostacolato (varici, ostacolato deflusso per prolungata immmobilizzazione, ridotta deflusso per prolungata immmobilizzazione, ridotta attività muscolare, occlusione del drenaggio venoso); attività muscolare, occlusione del drenaggio venoso); cuore e grandi vasicuore e grandi vasi (aneurismi, patologie delle valvole (aneurismi, patologie delle valvole cardiache, fibrillazione atriale, infarto del miocardio).cardiache, fibrillazione atriale, infarto del miocardio).

Alterazioni dell’endotelio vasaleAlterazioni dell’endotelio vasale

Placche ateromasichePlacche ateromasiche (nei punti di ulcerazione) (nei punti di ulcerazione) Ipercolesterolemia e iperlipidemiaIpercolesterolemia e iperlipidemia DiabeteDiabete Focolai infiammatoriFocolai infiammatori (attività locale) (attività locale) NeoplasieNeoplasie (attività locale) (attività locale) Chemioterapici, mezzi di contrasto, radiazioniChemioterapici, mezzi di contrasto, radiazioni FumoFumo Endotossine battericheEndotossine batteriche (azione lesiva indiretta mediata da IL 1 e (azione lesiva indiretta mediata da IL 1 e

TNF)TNF) Tutte le condizioni di alterazioni del flussoTutte le condizioni di alterazioni del flusso (comprese le placche (comprese le placche

ateromasiche)ateromasiche) AnossiaAnossia Ustioni e congelamentiUstioni e congelamenti Traumi meccaniciTraumi meccanici Fattori immunitariFattori immunitari (reazioni di ipersensibilità di II e III tipo sono (reazioni di ipersensibilità di II e III tipo sono

responsabili di vasculite)responsabili di vasculite)

Alterazioni di componenti ematici Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi (difetti ereditari)dell’emostasi (difetti ereditari)

Dipende da difetti che causano una riduzione Dipende da difetti che causano una riduzione quantitativa o un deficit qualitativo dei meccanismi quantitativa o un deficit qualitativo dei meccanismi

anticoagulanti o della fibrinolisi oppure dalla presenza anticoagulanti o della fibrinolisi oppure dalla presenza di particolari varianti molecolari o polimorfismi di di particolari varianti molecolari o polimorfismi di

alcuni fattori della coagulazionealcuni fattori della coagulazione..

Una trombofilia su base ereditaria si sospetta in presenza di:Una trombofilia su base ereditaria si sospetta in presenza di: episodi tromboembolici ricorrentiepisodi tromboembolici ricorrenti esordio in età giovanile o in assenza di eventi esordio in età giovanile o in assenza di eventi

predisponenti (gravidanza o interventi chirurgici) predisponenti (gravidanza o interventi chirurgici) tromboembolia a localizzazione anatomica anomala (vene tromboembolia a localizzazione anatomica anomala (vene

mesenteriche, vena porta, vene cerebrali)mesenteriche, vena porta, vene cerebrali) anamnesi familiare positivaanamnesi familiare positiva insorgenza di trombosi nel corso di terapie anti-coagulantiinsorgenza di trombosi nel corso di terapie anti-coagulanti

Lo stato di ipercoagulabilità primario può dipendere Lo stato di ipercoagulabilità primario può dipendere da:da:Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi (ridotta concentrazione o diminuita Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi (ridotta concentrazione o diminuita

attività degli inibitori della coagulazione):attività degli inibitori della coagulazione):

Deficit di antitrombina IIIDeficit di antitrombina III Deficit di proteina CDeficit di proteina C Deficit di proteina SDeficit di proteina S Deficit di trombomodulinaDeficit di trombomodulina

Varianti molecolari di fattori della coagulazione:Varianti molecolari di fattori della coagulazione: Fattore V di LeidenFattore V di Leiden (resistenza alla proteina C attivata determinata da una (resistenza alla proteina C attivata determinata da una

variante molecolare di fattore V)variante molecolare di fattore V) Aumenti di Fattore IIAumenti di Fattore II (trombosi venosa) (trombosi venosa) Aumenti di Fattore VIIAumenti di Fattore VII (IMA, ictus) (IMA, ictus)

Ridotta attività del sistema fibrinolitico:Ridotta attività del sistema fibrinolitico: Deficit di plasminogeno e di attivatori del plasminogenoDeficit di plasminogeno e di attivatori del plasminogeno Ecesso di inibitori degli attivatori del plasminogenoEcesso di inibitori degli attivatori del plasminogeno

Meccanismo incertoMeccanismo incerto IperomocisteinemiaIperomocisteinemia

Alterazioni di componenti ematici Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi dell’emostasi

(trombofilie secondarie o acquisite)(trombofilie secondarie o acquisite)

Stati parafisiologici:Stati parafisiologici: Stato post-operatorio,gravidanza, immobilizzazione prolungata, età Stato post-operatorio,gravidanza, immobilizzazione prolungata, età

avanzata, obesità.avanzata, obesità.Stati patologici:Stati patologici:o Sindrome da anticorpi antifosfolipidiSindrome da anticorpi antifosfolipidio Tumori maligniTumori malignio IperestrogenismoIperestrogenismoo Infusione di complesso protrombinicoInfusione di complesso protrombinicoo Sindrome nefrosicaSindrome nefrosicao Trombocitopenia indotta da eparinaTrombocitopenia indotta da eparinao Porpora trombotica trombocitopenica e Sindrome uremico.emoliticaPorpora trombotica trombocitopenica e Sindrome uremico.emoliticao Disordini mieloproliferativiDisordini mieloproliferativio Emoglobinuria parossistica notturnaEmoglobinuria parossistica notturnao IperlipidemiaIperlipidemiao Diabete mellitoDiabete mellitoo Iperomocisteinemia Iperomocisteinemia (secondaria a deficit di folati e vit B12)(secondaria a deficit di folati e vit B12)o Superfici di protesi vascolariSuperfici di protesi vascolario Iperviscosità e insufficienza cardiaca congestiziaIperviscosità e insufficienza cardiaca congestizia

CENNI DI TERAPIACENNI DI TERAPIAAntiemorragici (1)Antiemorragici (1)

Innanzitutto ricercare sempre la causa dell’emorragia e se possibile eliminarla.

Sangue e/o plasma fresco o congelatoSangue e/o plasma fresco o congelato. Vanno bene entrambi secondo . Vanno bene entrambi secondo necessità, ma bisogna ricordare che solo i prodotti freschi contengono necessità, ma bisogna ricordare che solo i prodotti freschi contengono fattore V e VIII (fattori labili della coagulazione).fattore V e VIII (fattori labili della coagulazione).

CConcentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi. Un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 cc di sangue.

Concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg; vengono impiegati nell’Emofilia A. La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata dalla seguente formula:

incremento desiderato del tasso ematico in percentuale) x (metà del peso corporeo in chilogrammi).

La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina.

Antiemorragici (2)Antiemorragici (2)

Concentrati del fattore II, IX, X: Bebulin, Protromplex f 200-500 U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della coagulazione K-dipendenti. La somministrazione di concentrati del complesso protrombinico può provocare tromboembolia e coagulazione intravascolare disseminata per la presenza di fattori attivati della coagulazione, per cui è consigliabile associare 5-10 U di eparina per ogni ml infuso. Non infondere a dosaggi > 50-75 U/Kg in 24 h per il rischio di DIC. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive, sono disponibili i fattori IX e VII (Novoseven) ricombinanti e fattore IX trattato con anticorpi monoclonali (Mononine). Vengono impiegati nei casi di sovradosaggio di dicumarolici e in caso di Emofilia B.

Fibrinogeno umano fl 1 gr. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio2-6 gr/die a seconda dei casi.

Antidoti di anticoagulanti

In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, che verrà somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di eparina da neutralizzare.

In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco. Nel caso che non vi sia urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cf 10 mg, f I.M. 10 mg, gtt 2%), che ha una latenza di azione di almeno 24 h per raggiungere livelli efficaci. Per I.V. va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. È chiaro che in molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire la dose, per qualche giorno, del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

AntifibrinoliticiAntagonizzano gli attivatori del plasminogeno

prevenendo la formazione di plasmina.

Ac. tranexanico: Ugurol cpr 250 mg. f I.M. o I.V. o per os 500 mg. Dosaggio: per os 10-15 mg/Kg/8 h; per I.V. 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide I.V.: ipotensione, bradicardia e

aritmie.