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AMINOGLUCOSIDOS
I Historia:
Los aminoglucosidos fueron introducidos en 1943.
Wasksman aisló la estreptomicina (cepa de
streptomyces griseus).
Fue el 1er. Antimicrobiano activo frente a la
Mycobacterium Tuberculosis.
Posteriormente se obtuvieron: Neomicina,
Kanamicina mejorando su actividad y disminuyendo
la toxicidad.
En 1967–72 surgieron Tóbramicina, Amikacina,
Dibekacina, Netilmicina (semisinteticos)
AMINOGLUCOSIDOS
Amikacina
Estreptomicina
Gentamicina
Iserparmicina
Kanamicina
Neomicina
Netilmicina
Sisomicina
Tobramicina
Espectinomicina
Amikacina
II Conceptos generales:
Los aminoglucosidos son antibióticosbactericidas, activos frente a enterobacteriasy otros gram (-) aerobios
Actúan independientemente de la fase vitalde la bacteria.
No se altera por la magnitud del inoculobacteriano.
Se caracterizan por su estrecho margenterapéutico.
Son nefro y ototoxicos y rara vez bloqueoneuromuscular
III Estructura química
Tienen un anillo de 6 miembros con ungrupo amino”Aminociclitol”.
La denominación aminoglucosido se debe alos enlaces glicosidicos entre el aminociclitoly dos o mas azucares.
Los distintos aminoazucares proporcionanlas diferencias en actividad, farmacocinéticay toxicas.
Los aminoglucosidos
producidas por los
actinomicetos (bacterias),
streptomyces y Mycromonospora ssp.
Estructura-gentamicina
IV Características químicas
Son solubles en agua e insolubles ensolventes orgánicos con limitación paraatravesar membranas celulares quecontienen lípidos.
Tienen peso molecular de 445-600 Da.
No se modifican por congelamiento,calentamiento, cambios en el PH de lasolución que varíe de 3 a 12, optima a unPH de 6 a 8.
Actividad antimicrobiana favorecida en PHalcalino y reducida en PH ácido.
V Mecanismo antimicrobiano
Para ejercer su accióncelula bacteriana pormencanismo de transporte activo en dos etapas:
• 1.- el ingreso a la celula depende del potencialtransmembrana generado por el metabolismoaerobio, por medio de transporte activollamado: fase dependiente de energía-I(DEP-I)
• 2.- ingreso acelerado favorecido por la uniónal ribosoma bacteriano, proceso dependientede energía llamado: fase dependiente deenergía-II (DEP-II)
Dentro la célula los aminoglucosidos se unen demanera irreversible a la subunidad 30s delribosoma bacteriano
Aminoglucósido (en rojo)ligándose a la Subunidad Ribosomal 30S
(en violeta)
La penetración del aminoglucosido altera la
estructura de la membrana citoplasmatica
originando deterioro progresivo con salida de
componentes intracelulares y alteraciones del
metabolismo.
VI Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida se debe a tres mecanismos
básicos.
1. Presencia de enzimas que modifican los
aminoglucosidos
2. Alteración de los sitios de unión a los ribosomas.
3. Alteración de la captación del aminoglucosido al
interior de la bacteria
Mecanismos de resistencia
1. Es el mecanismo mas común se trata dediversas enzimas que los inactivan.
Acetiltransferasa (AAC): Acetila el grupoamino
Adeniltranferasa (ANT): Adenila el grupohidroxilo
Fosfotranferasa (APH): Fosforila el grupohidroxilo
2. Se debe a mutaciones en los genes quecodifican los sitios de unión a estas drogas
3. Determinado por alteración a nivel de lamembrana externa (“impermeabilizacion”)
Se han identificado algunos fenómenos para la
comprensión de la resistencia.
a. Los plasmidos y los factores de resistencia
diseminan el código genético de las enzimas,
que aumenta la complejidad del control de la
resistencia.
b. Existen estudios que sugieren el uso conjunto de
una penicilina con un aminoglucosido para
reducir la resistencia
c. No todos los aminoglucosidos son afectados por
las enzimas inactivantes que causan resistencia
d. La trascripción genética es constitutiva de los
microorganismos.
VII Farmacodinamia
La capacidad bactericida depende de la
concentración serica alcanzada, ello conduce a
una rápida reducción del inoculo bacteriano, y
explica el sinergismo, con los betalactamicos.
Evolución temporal de la actividad
antimicrobiana
Existen 3 facetas de la actividad antimicrobiana de
los aminoglucosidos
1. Destrucción dependiente de la concentración
2. Presencia de efecto postantibiotico (EPA)
3. Sinergismo con otros fármacos
1. La destrucción bacteriana es mayor a
medida que aumenta al concentración del
ATB independiente del inoculo.
Las elevadas concentraciones son
convenientes para la dosificación de los
aminoglucosidos de una sola vez por día.
La actividad bactericida depende de que se
mantengan las concentraciones del
fármaco a la CIM del microorganismo
blanco o por encima de ella.
2. Efecto postantibiotico (EPA),
es la supresión persistente del
crecimiento bacteriano después de una
exposición breve del antimicrobiano.
Como la actividad bactericida es dosis
dependiente y su EPA prolongado se puede
administrar en una sola dosis diaria con
mayor eficacia y menor toxicidad.
El máximo EPA de los aminoglucosidos es
alcanzado con concentraciones del ATB 10
veces mayores a la CIM.
5’ 3’
3.La Sinergia antimicrobiana, entre un
aminoglucosido y un antimicrobiano activo
contra la pared es una interacción positiva.
(Ej. Penicilina, Cefalosporinas, monobactan,
Carbapenem, Glucopeptido ).
El método tiempo destrucción detecta y
cuantifica la actividad bactericida.
VIII Propiedades farmacocinéticas
1.Absorción.- Los aminoglucosidos son
cationesescasa liposolubilidad y nula absorcion
oral o rectal.
Para alcanzar niveles sericos terapéuticos debe
administrarse por via parenteral (30min).
La administración IM alcanza (Cmax) en 30 a 90
min.
La administración tópica su absorción es escasa o
nula.
Por vía inhalatoria es pobre.
Por vía intraperitoneal o pleural se absorbe
rápidamente
2.Distribución.-
atraviesan con dificultad las membranas, suvolumen de distribución es similar al volumen delespacio extracelular.
Su unión a las proteínas es escasa: 35% paraestreptomicina y 10% para el resto.
La penetración en las células es despreciable perocon la repetición de la dosis aumenta laconcentración intracelular.
Atraviesan mal la barrera BHE, por vía intratecalse obtienen concentraciones adecuadas.
Los niveles alcanzados en secrecionesbronquiales son inferiores al 50% de lasplasmáticas.
Tienen mala penetración en próstata
En líquidos purulentos las concentraciones son
bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24
hrs tras la administración de una dosis única
exceden la CIM.
Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores
que en el plasma y persisten por encima del
lumbral terapéutico días después.
A nivel ocular, en vítreo es 40% y a nivel del
humor acuoso determinan altos niveles .
3 Metabolismo: no hay evidencia en vivo de los
aminoglucosidos.
4 Excreción: el 99% se excreta por riñón, menos del
1% por materia fecal y 1% por saliva.
Más del 90% de la dosis se recupera en orina
durante las 24 primeras hrs, se puede detectar el
fármaco en la orina durante 20 días o mas
después de la suspensión del tratamiento.
Los aminoglucosidos tiene una farmacocinética en
tres fases:
Primera fase alfa o distributiva, es la distribución
del fármaco del espacio vascular al extravascular,
se produce con una vida media de (T 1/2): 15-30
min. Dosar los niveles sericos (pico): 30min
después del final de la IV.
Segunda fase o beta de eliminación:determinado por el índice del filtradoglomerular.
En adultos y lactantes > de 6m con funciónrenal normal la T1/2 es de 1.5 a 3.5 hrs.
La T1/2 en neonatos y prematuros de bajopeso es de 8-11hrs
La T1/2 en recién nacidos de mas de 2kg esde 5hrs
Tercera fase o gama: eliminación lenta yprolongada del fármaco que se haacumulado en el riñón
