AMLhoitotutkimuksiaAML-työryhmäkokous

27.09.2017

Tutkimuskysymyksiä

• Induktiohoito• Remissioidenmäärä• Hoidontoksisuus

• AraC annos• Antrasykliini (ida vs dauno)• AraC +antrasykliini +/- lisälääke

• Solunsalpaaja• Etoposidi,kladribiini,klofarabiini,fludarabiini

• FLT3-inhibiittori• Midostaurin,lestaurtinib,sorafenib,

• Gemtuzumab ozogamicin (GO)

• Konsolidaatiohoito• Relapsinesto(RFS,OS)• Hoidontoksisuus

• Kuurienmäärä,ylläpitohoito• AraC monoterapia/yhdistelmänä• AraC annos

• 316potilasta,15-65v,hoidettuv2010-2014

• AraC 200mg/m2/vrk7vrk

• Ida12mg/m2/vrk3perättäisenäpäivänävs

• Da90mg/m2/vrk3perättäisenäpäivänä

• Konsolidaatio:• Kemo 4sykliäHDAraC taiHDAraC +ETO(high risk)• AlloHCT:intermediate jahigh risk• AutoHCT:vaihtoehtonakemolle good risk

• CRsykli1:71.1%(AI)vs 66.7%(DA),p=0.403

• CRsykli2:80.5%vs 74.5%,p=0.224

4vOS51%vs 54.7% 4vCIR35.2%vs 25.1% 4vEFS45.5%vs 50.8%

FLT3-ITDposalaryhmä

Eimerkittäviäerojahaitoissa

• Double induction:ID-AraC versus HD-AraC• 860potilasta,18-60v• Hoidettuv2002-2006• 2kuurinjälk konsolidaatiohoito:

• 3.Sykli27%(id-AraC)vs26%• Autologinen SCT11%vs10%• Allogeeninen SCT29%vs27%

12g/m2 16g/m2

10g/m21.4g/m2

ID-AraC HD-AraC

5-year OS Pvalue 5vEFS PvalueFavorableIntermediateAdverseMonosomal KT

64%vs67%45%vs44%31%vs30 %0%vs16%

0.940.700.690.02

58%vs47%37%vs40%24%vs16%0% vs13%

0.190.800.610.02

HDAraC toksisempi:ihoreaktiot,gi-jasilmähaitat,2.kuuristaalkaenluuytimentoipuminenhitaampaa

• Standardidouble induction• 1.kuuri:Ida+AraC• 2.kuuri:Amsakriini +AraC

• +/- klofarabiini 10mg/m2 D1-5• 795potilasta,18-65v• Hoidettuv2010– 2013• Clofarabiini-ryhmässähaitat↑

• Luuytimentoipuminenhitaampaa• infektiot↑

Standardihoito Klofarabiini

”…greater antileukemic effect ofthe clofarabine schedule andconcurrent greater toxicityprofile,resulting inanenhanced death rate inCR.”

P

0.57

0.24

0.57

0.320.020.10

4vEFS26%vs40% ”…There isanintermediate-risk group that isstill susceptible todose-levelintensification with anactive third drug.”

• 652potilasta,17-60v• DAvsDA+kladribiini/fludarabiini• DNR60mg/m2 D1-3,AraC 200mg/m2 D1-7• Kladribiini 5mg/m2D1-5• Fludarabiini25mg/m2D1-5• 1.kons.hoitoHDAraC +mito,2.kons.HDAraC• +/- allo-/autologinen SCT/ylläpitohoito• Hoidettu2004-2008

Alaryhmäanalyysissä3vOSetuDAC-hoidossa:>50v(18%vs40%)Leuk>50x109/L(18%vs47%)Huononennusteenkaryotyyppi (20%vs36%)(Hyvänennusteenkaryotyyppi,50%vs83%,p=0.07)

Huononennusteenkaryotyyppi,CRvasteDA37%vsDAC57%

Haittavaikutuksissaeieroahoitoryhmienvälillä

3vOS45%vs 35%vs 33%

3vLFS45%vs 42%vs 37%

P=ns

DACvs DA,P=0.02

• 3106potilasta,0-73v(87lasta),hoidettuv2002-2009

• CR1alloSCT keskiriskinjakorkeanriskinpotilaat(n20%alloSCT)

9g/m2

18g/m2

• ADE=DA• RR,death inCR,RFS,OS

• FLAG-Idavs ADE(kuva)• RR:38%vs55%,p<0.01• Death inCR:17%vs11%,p=0.02• RFS:45%vs34%,p=0.01• OS:FLAG-Ida44%vs37%,p=0.2

• AraC 1.5mg/m2 =3.0mg/m2

• RR,death inCR,RFS,OS

• MRCkonsolidaatio vsAraC• OSinhigh risk patients 39%vs0%,P=0.004%

OS

CIR

RFS

Death inCR

4kuuriasaaneetpotilaat:FLAG-Ida(n=230)vsADE/DA(n=979)OS70%vs54%,P=0.001(Fig5C)

FLAG-Idax2+HDAraC x2:(Fig5D)Favorable risk 8vOS95%Intermediate risk 8vOS63%

Konsolidaatiohoito

• 276potilasta,18-60v

• FLT3-ITDmut 17%:lla,NPM1-mut32%:lla

• DA+DA–induktio+sorafenib/placebo (D10-19)

• HDAraC-konsolidaatio x3+sorafenib/placebo (D8→)

• Sorafenib/placebo ylläpito12kk

• Allosiirtoon,jos2ind.kuurinjälkeenCRja• Keskiriski+sisarusluovuttaja• Korkeariski+sisarus- tairekisteriluovuttaja• 31%sorafenib-ryhmässävs 26%placebo-ryhmässä

• CR60%(sorafenib)vs 59%(placebo)

• Induktio-kuolemat3%(sorafenib)vs 2%

• 3vEFS40%(sorafenib)vs 22%,p=0.013

• 3vRFS56%vs 38%,p=0.017

• 3vrelapse rate 34%vs 49%,p=0.033

• 3vOS63%vs 56%,p=ns

• >>relapsinjälkeensurvival pidempiplacebo-ryhmässä(mediaani26kkvs 7kk,p=0.039)

• Sorafenib-ryhmässätoksisuus↑:kuume,ripuli,ihottuma,vuodot,sydäntapahtumat

• AML15jaAML17• FLT3-ITDtaiTKD(väh 5%)• 500potilasta,pääosin<60v(range 5-68v)• 50potilaallaFLT3-itdalleelikuorma>0.5• 54%:lla potilaistamyösNPM1-mutaatio• kemo +/- lestaurtinib 80mgx2,4kuuria• CR/CRi 92%(lestaurtinib),94%(kontrolli),p=0.4• CR1allosiirto:25%vs 24%,alloSCT 43%:lle jossainhoidonvaiheessa

• Eimerkittäväätoksisuutta• FLT3mut tyyppi/alleelikuorma>eivaikutustatuloksiin

5vRFS40%(lestaurtinib)vs 36%(kontrolli),p=0.35v=OS46%vs 45%Tulokseteivätmuuttuneet,josallosiirtopotilaat sensuroitiinPIA-mittaus(plasmainhibitory activity)85potilaalla:relapsit ↓(43%vs 68%,p=0.02),josPIA>85%kaikissamittauspisteissä

• 717potilasta,18-59v,FLT3-ITDtaiTKD-mut +• Induktio:DA+midostaurin/placebo (50mgx2D8-21)• Konsolidaatio x4:HDArac +midostaurin/placebo• Ylläpitohoito12kk:Midostaurin/placebo• Prim päätetapahtumaOS• TKD22.6%,ITD-low 47.6%(allele ratio 0.05-0.7),ITD-high

29.8%(allele ratio >0.7)• NK68.6%tutkituista,NPM1-mutstatuseitiedossa• CR1allosiirto:mido 28.1%,placebo 22.7%,• alloSCT jossainhoidonvaiheessa57%:lle• Eimerkittäviäerojahaittavaikutuksissa• Mediaanimidostaurin hoidonkesto3kk,69/355saikoko

ylläpitohoidon

4vOS51.4%(m)vs 44.3%4vOS63.6%vs 55.7%,(p=0.08)josallosiirtopotilaatsensuroitu4vEFS28.2%(m)vs 20.6%

• 1113potilasta,pääosin<60v• Randomisaatio 3induktiokuurinvälillä+/- GO(open-label)• Randomisaatio 3konsolidaatiokuurin välillä+/- GO• GO3mg/m2 D1(riippumattaCD33-statuksesta)• CR1AlloSCT:keskiriski+sib luovuttaja,korkeariski+sib/mud

• GO-ryhmässäenemmäntromb-siirtoja• Eieroaluuytimentoipumisessa• Ei-hematologisissahaitoissaeieroa,paitsiASAT1.

induktiokuurinjälkeenkorkeampiGO-ryhmässä• Eilisääntynyttäriskiäallosiirrossa GO-ryhmässä

GOInduktio+kons.hoidossan=113Vaininduktiohoidossan=113Vainkons.hoidossa n=99

KokoaineistossaeihyötyäGO:sta induktiossaja/taikonsolidaatiohoidossaTuloksetsamat,josallosiirtopotilaat sensuroitu

CBF-leukemioissaGO:sta merkitsevähyöty:5vOS79%vs 51%,P=0.0003

• 280potilasta,50-70v,hoidettuv2008-2010• Standardiinduktio+2konsolidaatiohoitoa +/-• GO3mg/m2 iv (maksimiannos5mg)(1:1)

• InduktiokuurissaD1,D4,D7• Konsolidaatiokuurissa D1

• Prim päätetapahtuma:EFS• CR1allosiirto 40potilaalle(23kontrollija17GO)• Trombosytopenia merkittävinhaittaGO-ryhmässä• 3VOD-tapaustaGO-ryhmässä,joista2fataalia• CR+CRp 81%(GO)vs 75%(kontrolli),p=ns• Induktiofailure 12%(GO)vs 21%• Induktiokuolema6%(GO)vs 4%

2vEFS 2vOS 2vRFS

EFS OS

40.8%

17.1%

53.2%

41.9%

50.3%

22.7%

→

→

→

• 1179potilasta,16-60v

• DA+DA(”3+7”double induction)>>CRrate 65%

• JosCR>>3konsolidaatiohoitoa,jossarandomisaatio:1. HDAraC 3g/m2 12hväleinD1,3,5(18g/m2)2. MAC/MAMAC/MAC

• MAC=Arac1g/m2 12hväleinD1-6(12g/m2)+mito 10mg/m2 D4-6• MAMAC= Arac1g/m2 12hväleinD1-5(10g/m2)+amsa 100mg/m2

D1-5

• CR1alloSCT,joskeskiriskitaikorkeariskijaluovuttaja• Joseiluovuttajaa2.konsolidaationa kemo taiautoSCT

High risk >>alloSCTinduktionjälkeen

toksisuus

• NRMkorkeampiMAC/MAMAC/MAC-haarassa11%vs 4%(P<0.001)

• Relapseja vähemmänMAC/MAMAC/MAC-haarassa38%vs 49%(p=0.17)

• >>EIEROADFS:ssa

A+B:OSandDFSinintention-to-treat analysis,C+D:OSandDFSinper-protocol analysis

58vs 51

20vs 15

7vs 8

3vDFS48%(MAC)vs 46%(HDraC)3vOS64%(MAC)vs 69%(HDraC)

3vOS63%(MAC)vs 72%(HDraC)

3+7-inductionIda12mg/m2 D1-3AraC 100mg/m2 D1-7CR67.7%

Age 17-74yearsCytogenetic risk

Favorable 19%Intermed 69%Poor 11%

AraC 3g/m2 every 12hD1,3,5

3-4cycles innon-transplant pts1-3cycles intransplant pts

AraC 1g/m2 every 12hD1-3+Ida12mg/m2 /mito 12mg/m2 D1-2

AraC 18g/m2 AraC 6g/m2

5-yearOS55%versus 39.8%

5-yearRFS43.8%versus 24.7%