ANALGETICI

5/6/2018 ANALGETICI - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/analgetici-559ab9a26a999 1/25

ANALGETICIGeneriki naziv: Acidum acetylsalicylicum

Hemijski naziv: 2-Acetoxybenzoic acid

Bruto formula: C9H8O4

Molekulska masa: 180,2Fiziko-hemijska svojstva

Bezbojni ili bijeli kristali ili bijeli kristalni praak, bez mirisa ili skoro bez mirisa,rastvorljiv u vodi (1 u 300), alkoholu (1 u 5), hloroformu (1 u 17) i eteru (1 u 10 do 15).Stabilan na suhom zraku.U kontaktu sa vlagom postepeno hidrolizira u ocatnu i salicilnu kiselinu.uvati u hermetiki zatvorenoj ambalai

Farmakoloke osobine

Acetilsalicilna kiselina je prvi put u terapijske svrhe primijenjena 1899. godine.

Danas se smatra najcece primjenjivanim lijekom zbog svog analgetskog,antipiretskog i antiinflamatornog djelovanja.

Farmakodinamske karakteristike Acetilsalicilna kiselina djeluje antiinflamatorno, antipiretski, analgetski, inhibieagregaciju trombocita i pojaava izluivanje mokrane kiseline.

Acetilsalicilna kiselina je vrlo efikasna u smanjenju bola jakog i srednje jakogintenziteta.

Ublaava bol razliitog porijekla, kao to je muskularni i vaskularni, zubobolja,glavobolja, bol uzrokovana upalom, kao artritis i burzitis, i druga bolna stanjaizazvana poveanom sintezom prostaglandina.

Poslije primjene veih doza acetilsalicilne kiseline dolazi do poveanog izluivanjamokrane kiseline-urikozurija.

Ovaj efekat je posljedica sprijeavanja tubularne apsorpcije mokrane kiseline.

Male doze acetilsalicilne kiseline, one koje se primjenjuju za analgeziju, mogu imatipotpuno suprotan efekat.

Primijenjena pacijentima sa reumatskim oboljenjima uklanja bol u mirovanju i pokretu,smanjuje otok zglobova, jutarnju ukoenost, te poboljava opte stanje bolesti.



Analgetski efekat nastaje kako zbog centralnog, tako i perifernog djelovanjaacetilsalicilne kiseline. Periferno, smanjujui upalu, a time i bol i centralno, djelujuina centar u hipotalamusu.

Acetilsalicilna kiselina sniava povienu tjelesnu temperaturu, dok skoro ne djeluje na

normalnu temperaturu.

Farmakoterapijska grupa ATC KLASIFIKACIJA

"OSTALI ANALGETICI I ANTIPIRETICI³

podgrupa "Salicilna kiselina i derivati"

kod N02BA01.Farmakokinetike osobine

Acetilsalicilna kselina je slaba organska kiselina sa pKa 3,5.

Pri pH 1, oko 99% acetilsalicilne kiseline se nalazi u nejoniziranom obliku sposobnada difundira kroz lipidne membrane.

ApsorpcijaNakon oralne primjene apsorpcija acetilsalicilne kiseline je brza i odvija se pasivnomdifuzijom lipofilnih molekula, manjim dijelom u elucu, a veim u tankom crijevu.

Maksimalne koncentracije u plazmi postiu se za oko 25 minuta nakon egakoncentracija acetilsalicilne kiseline opada, dok se koncentracije salicilata poveavajusa maksimumom 1 do 2 sata nakon primjene lijeka.

Bioraspoloivost acetilsalicilne kiseline iznosi 70 do 80%. Tokom i nakon apsorpcijeacetilsalicilna kiselina se metabolizira u njen glavni metabolit, salicilnu kiselinu.

Procesom hidrolize se acetil-skupina acetilsalicilne kiseline poinje odvajati ak zavrijeme prolaska kroz intestinalnu mukozu.

Ovaj proces se esto naziva pre-sistemska deacetilacija.

Apsorpcija acetilsalicilne kiseline ovisi o prisustvu hrane, pH eludanogsadraja, stanju autonomnog nervnog sistema, aktivnosti i poloaju tijela,kao i oboljenjima koja utiu na brzinu pranjenja gastrointestinalnogtrakta.

Mnoge studije su pokazale signifikantnu razliitost u apsorpcijiacetilsalicilne kiseline u mlaih i starijih osoba



Apsorpcija acetilsalicilne kiseline primijenjene u obliku tableta nije bila signifikantnosporija primjenom sa hranom (sa 0.33 sata na 0.5 sati, p=0.17) u zdravihdobrovoljaca; maksimalna plazmatska koncentracija je bila smanjena za 18%.

Vezivanje za proteine plazme, prvenstveno za albumune, ovisi o koncentraciji i kreese izmeu 66 i 98% za salicilnu kiselinu, dok je procenat vezivanja acetilsalicilnekiseline veoma nizak.

Postoje neki pokazatelji da se salicilna kiselina vee za eritrocite isto tako kao i zaproteine plazme. Preteno se distribuira u ekstracelularnu tekuinu.

Acetilsalicilna kiselina i salicilati polako difundiraju u cerebrospinalni likvor zbogvisokog stepena jonizacije pri pH 7,4 plazme. pH plazme je glavni faktor koji odreuje

koncentraciju acetilsalicilne kiseline i salicilata u cerebrospinalnom likvoru.

Pri niim pH vrijednostima plazme, vie salicilata ulazi u centralni nervni sistem.

Nakon primjene visokih doza acetilsalicilna kiselina se moe otkriti u cerebrospinalnoji sinovijalnoj tenosti.

Zbog slabijeg afiniteta salicilata za mjesta vezivanja na proteinima sinovijalnetenosti, koncentracije acetilsalicilne kiseline su u sinovijalnoj tekuini manje odkoncentracija u plazmi, i iznose 78% plazmatskih koncentracija.

Acetilsalicilna kiselina kasnije postie maksimalne koncentracije u sinovijalnojtenosti, ali se zadrava mnogo due nego u krvi. Time se moe objasniti njenprodueni uinak na mjestu upale i nakon pada plazmatske koncentracije.

Salicilati prolaze placentarnu barijeru.

Fetalne plazmatske koncentracije pri porodu su vee u poreenju sa plazmatskimkoncentracijama u majke.

Volumen distribucije acetilsalicilne kiseline iznosi 150 mL/kg.

Volumen distribucije je povean sa poveanjem doze.Biotransformacija

Biotransformacija acetilsalicilne kiseline zapoinje ve za vrijeme njene apsorpcije.

Oko 28 do 35% acetilsalicilne kiseline se hidrolizira pod dejstvom nespecifinih



esteraza u mukoznim stanicama gastrointestinalnog trakta.

Esterazna aktivnost je najvia u mukoznim stanicama fundusa eludca, a zavisi odpola, godina, i oboljenja gastrointestinalnog trakta.

Meutim, glavni proces metabolike razgradnje acetilsalicilne kiseline se odvija u jetri.

Glavni, farmakoloki aktivni, metabolit acetilsalicilne kiseline je salicilna kiselina ijipoluivot iznosi 5 sati.

Salicilna kiselina se inaktivira konjugacijom s glicinom. Pri malim, terapijskim dozamaova reakcija se odvija kinetikom prvog reda.

Meutim, reakcija konjugacije se saturira pri velikim terapijskim i toksinim dozama,pa reakcija konjugacije postaje nultog reda i vie od 80% primijenjene doze izluujese urinom u nepromijenjenom obliku.

Glavni metaboliti su glicin konjugat salicilne kiseline (salicilurina kiselina), eter i ester glukuronidi salicilne kiseline (salicilfenol glukuronid i salicilacetil glukuronid),gentizika kiselina i njen glicin konjugat.

EliminacijaSalicilna kiselina i njeni metaboliti izluuju se uglavnom putem bubrega procesimaglomerularne filtracije, aktivne tubularne sekrecije i pasivne tubularne reapsorpcije.

Eliminaciona kinetika salicilne kiseline je ovisna o dozi obzirom da je matabolizam

ogranien kapacitetom jetrenih enzima.Eliminacioni poluivot acetilsalicilne kiseline iznosi tek nekoliko minuta, dok seeliminacioni poluivot salicilne kiseline kree izmeu 2 do 3 sata, nakon primjeneniskih doza, a do 12 sati nakon primjene viih doza.

U sluajevima kada se primjenjuju visoke terapijske doze ili u sluajevimaintoksikacije, poluivot salicilata moe se kretati oko 15, pa ak i 30 sati.

Manje od 10% primijenjene doze nalazi se u urinu kao nepromijenjena salicilnakiselina.

Kada se primjenjuju visoke doze acetilsalicilne kiseline eliminacija postaje nultogreda, te prijeti opasnost od akumulacije lijeka u organizmu.

U pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega poluivot salicilata u plazmi jeproduen za dva do tri puta.



Renalna ekskrecija salicilne kiseline je izuzetno osjetljiva na urinarni pH.

Alkalizacija urina poveava izluivanje slobodnih salicilata.

Oko 30% doze se izlui u alkalnom urinu u odnosu na 2% doze u kiselom urinu

Salicilati se izluuju u majino mlijeko, mada su utvrene male koncentracije udojenadi nakon primjene pojedinanih terapijskih doza.

Uklanjaju se hemodijalizom.

Acetilsalicilna kiselina se pokazala efikasnom u terapiji:

upalnih reumatskih oboljenja nestabilne angine i tranzitornih (cerebralnih) ishemikih ataka odravanju protonosti arterijsko-venskih antova aorto-koronarnog premotenja smanjenju uestalosti reinfarkta nakon akutnog infarkta miokarda

Indikacije Bolovi blage i umjerene jaine: glavobolja, zubobolja, mialgija, artralgija, neuralgija,

neuritis, dismenoreja

Hronine bolesti praene bolom i inflamacijom: reumatoidni artritis metastaze u kostima

Poviena tjelesna temperatura u odraslih

PARACETAMOL

Generiki naziv: Paracetamol

Hemijski naziv: N-acetil-p-aminofenol

Bruto formula: C8 H9 NO2

Fiziko-hemijske osobine

Bijeli kristalni praak ili u kristalnom obliku, bez mirisa, s malo gorkog okusa, teko seotapa u vodi, a lake u koncentriranom etanolu i propilenglikolu. Otapa se i uotopinama alkalnih hidroksida.

Farmakodinamske karakteristike Paracetamol je aktivni metabolit fenacetina ili N-acetil-p-aminofenola. Posjeduje



analgetiko-antipiretike efekte, ali mu je antiinflamatorna aktivnost slabija odaspirina. Dobro se podnosi, pa je zbog toga u irokoj upotrebi. Metabolitiparacetamola doprinose toksinim efektima

Paracetamol je slab inhibitor ciklooksigenaze u prisustvu peroksida koji su prisutni u

inflamatornim lezijamaZa razliku od drugih NSAIDs lijekova paracetamol ne inhibira aktiviranje neutrofila

Pojedinane ili viekratne doze paracetamola nemaju efekta na kardiovaskularni irespiratorni sistem.

Uzrokuje poremeaje u gastrointestinalnom traktu

Ne uzrokuje pojavu iritacija, erozija ili krvarenja.

Nema efekta na trombocite, vrijeme krvarenja ili ekskreciju urine kiseline.

Farmakoterapijska grupa

Grupa ÄOstali analgetici i antipiretici-Anilidi"

kod N02BE01.

Analgetiki i antipiretiki efekti paracetamola nastaju zbog inhibicije sintezeprostaglandina, to je karakteristino za nesteroidne analgetike.

Prostaglandini nastaju aktivacijom prostaglandinske endoperoksidne sintetaze iciklooksigenaze.

Ovi enzimi konvertiraju arahidonsku kiselinu u nestabilne intermedijere PGG2 iPGH2. Ciklooksigenaza se javlja u dva oblika COX-1 i COX-2, od kojih COX-2uestvuje sa citokinima kao induktor inflamacije.

Paracetamol kao i drugi lijekovi iz ove grupe inhibiraju aktivnosti ciklooksigenaza istvaranje prostaglandina.

Smatra se da paracetamol ima i direktno djelovanje u CNS-u utiui na centar za bol itermoregulaciju.

Farmakokinetike osobine Ispitivani su farmakokinetiki parametri nakon intravenske i oralne



primjene paracetamola na takorima.

Nakon oralne primjene je srednje vrijeme polueliminacije iz plazme bilo68.4±37.8 min. AUC vrijednost za paracetamol ja bila 8860±2580

mg/min/ml.Renalni klirens paracetamola je iznosio 0.902±0.219 ml/min/kg.

Dio doze izluen kao nepromijenjen paracetamol u 24-satnom urinu je bio8.68±2.42%.

Kao paracetamol sulfat je izlueno 72.3±7.37% i kao paracetamol glukuronid

11.4±2.50%.

Do slinih rezultata se dolo i nakon intravenozne primjene paracetamola.

F vrijednost od 89.4% sugerira da je, u takora, nakon oralne primjene vei dioparacetamola apsorbiran iz gastrointestinalnog trakta i nije odstranjen pri prvomprolazu kroz jetru.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene paracetamol se brzo i potpuno apsorbira izgastrointestinalnog trakta.

Maksimalne koncentracije u krvi se postiu za 30 do 120 minuta, a plazmatskipoluivot 2 sata nakon terapijske doze. Analgetski efekt nastupa za 30 minuta do 2

sata i traje 3 do 4 sata. Antipiretiki efekt nastupa za 2 do 3 sata i traje oko 6 sati .

Nakon oralne doze paracetamola u takora (316 mg/kg), maksimalnaserumska koncentracija Cmax od 169 Qg/mL je izmjerena 20 minutanakon tretmana a povrina ispod krive (AUC) je iznosila 253 Qgh/mL.

Apsorpcija je sporija i nepotpuna u vegetarijanca u poreenju snevegetarijancima.



Transport i distribucija

Paracetamol se relativno jednako distribuira u svim tkivima organizma.

Prolazi placentarnu barijeru i izluuje se u majinom mlijeku. Za plazmatske proteinevee se izmeu 25 do 50%.

Volumen distribucije iznosi 0,8 do 1,36 l/kg.Biotransformacija

Metabolizira se u jetri pod utjecajem mikrozomalnih enzima.

Oko 60% se konjugira sa glukuronskom kiselinom, oko 35% sa sulfatnom kiselinom aoko 3% se izlui sa cisteinom.

Dodatni put metabolizma ukljuuje inicijalnu reakciju kataliziranu citokromom P-450,to producira reaktivne metabolite koji se detoksiciraju konjugacijom saglukuronskom kiselinom i kao takvi izluuju.

Reaktivni metaboliti paracetamola veu se kovalentno za makromolekule jetre iuzrokuju ireverzibilno oteenje i nekrozu

Eliminacija

Urinom se izlui 90% do 100% paracetamola u prvom danu i to u vidu glukuronata

(60%), sulfata (35%) i cisteinata (3%), dok male koliine budu hidroksilirane ideacetilirane.

Manje koliine se izlue nepromijenjene urinom (oko 1-4%).

Metaboliti su farmakoloki neaktivni.

Djeca imaju manju mo glukuronidiranja, za razliku od odraslih.

Mali dio paracetamola pod utjecajem CP450 uz N-hidroksiliranje prelazi u N-acetil-benzokinonimin (NABQI) koji je vrlo reaktivan intermedijer.

Ovaj metabolit normalno reagira sa sulfhidrilnim grupama u glutation.

Nakon ingestije velikih doza paracetamola formirani metabolit snano inhibira jetreniglutation, dok se aktivnost sulfhidrilnih grupa uveava uz pojavu hepatike nekroze.



Smatra se da je ona rezultat intracelularne akumulacije Ca++, zatim aktivacijekalcijum ovisne endonukleaze i posljedine fragmentacije DNA.

Paracetamol pasira u placentu i izluuje se majinim mlijekom.Samo mali dio paracetamola (2-5%) se izlui nepromijenjen putem bubrega.

Farmakokinetiki parametri paracetamola

Bioloka raspoloivost: 88+15%.

Volumen distribucije: 0,95+0,12 l/kg.

Plazmatski poluivot: 2,0+0,4 sati.

Eliminacioni poluivot: 1-4 sata (ne mijenja se bitno u bolesnika s poremeajembubrenih funkcija, ali je produeno u jetrenoj insuficijenciji, u novoroenadi i starijihljudi.

Efektivna koncentracija u plazmi: 10-20 Qg/ml. Toksina koncentracija >300 Qg/mlIndikacije

ublaavanje blagih do umjereno tekih bolova, kao to su glavobolja, zubobolja,

bolovi tokom menstruacije, bolovi nakon ozljeda, ljekarskih i stomatolokih zahvata teprolazni bolovi u miiima i zglobovima kod prehlade i gripe.

sniavanje poviene tjelesne temperature koja prati razliite bakterijske i virusneinfekcije

reumatski bolovi, npr. kod osteoartroze, bolove u leima koji su neupalnoga porijeklaKontraindikacije

preosjetljivost na paracetamol ili druge sastojke lijeka

teka oteenja jetre, akutnim hepatitis ili hemolitika anemija

virusni hepatitis

kongenitalni nedostatak enzima glukozo-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitimaTRAMADOL



Generiki naziv: Tramadol hidrohlorid

Kemijski naziv: ( + ) trans-2- (dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol hydrochloride

Bruto formula: C16 H25NO2HClMolekulska masa: 299,8

Fiziko-hemijske karakteristike Tramadol postoji u dvije forme, trans (tramadol, bioloki aktivniji) i u cis formi (cisdol).

Kao baza taloi se u reakciji sa kiselinama.

Taka topljenja tramadol hlorida je 180 do 182oC, pKa vrijednost je 8,3 pH 1%vodenog rastvora je 5,4.

Na 20oC u 100 mL tramadol se rastvara: u vodi 29,8 g u 0,1 N HCl 34,9 g u metanolu30,3 g, u hloroformu 1,96 g, u acetonu 0,93 g i u petroleteru 0,38 g.

Optiki izomeri se razlikuju i po fizikohemijskim i po biolokim osobinama.

ATC KLASIFIKACIJA

GRUPA N02 ANALGETICIN02A Opijatni analgeticiN02AX Ostali opijatni analgeticiifra N02AX02 tramadol

Tramadol je snaan analgetik centralnog djelovanja koje je posljedica aktivacijeopioidnih receptora, sa jedne strane i centralnih inhibitornih monoaminergikih putevabola s druge strane.

Tramadol hidrohlorid je u trans formi.

Trans forma je najmanje toksina, ima najvei terapijski indeks, po analgetikomdjelovanju dva puta je jaa nego racemska smjesa sa cis izomerom, a osam puta

jaa od cis izomera.



U poreenju sa ostalim agonistima opioidnih receptora kao to su morfin i petidin ilisa parcijalnim agonistima (buprenorfin) u toku primjene tramadola manja je incidencapojave respiratorne i srane depresije.

Tramadol ima nizak afinitet prema opijatnim receptorima i mali potencijal izazivanjaovisnosti.

U sluaju kombinirane primjene tramadola i naproksena njihove pojedinane ED-50smanjuju za otprilike 50%, to ukazuje na postojanje aditivnog efekta.

Signifikantnu redukciju analgetskog djelovanja intratekalno primijenjenog tramadola utakora blokiraju kako johimbin, blokator E-adrenergikih receptora, tako i ritanserin,antagonist serotonina.

U studijama u kojima je analizirano vezivanje tramadola i njegovih metabolita za Q-opioidne receptore ustanovljeno je da M1 metabolit posjeduje 4 do 200 puta veiafinitet za Q receptore nego osnovna supstanca.

Tramadol je centralno djelujui sintetski analgetik. Ispitivanja ukazuju da tramadolposjeduje slab afinitet prema m-receptorima, a jo slabiji afinitet prema b i kreceptorima.

Afinitet prema m-receptorima je 10 puta slabiji od kodeina, 60 puta slabiji oddekstropropoksifena i 6000 puta slabiji od morfina.

Opioidno djelovanje je posljedica kako niskog afiniteta vezivanja osnovne supstance,tako i visokog afiniteta vezivanja O-demetiliranog metabolita (M1) za mikro receptore.

Ispitivanja su pokazala da tramadol ima poseban mehanizam djelovanja u odnosu naopioide.

On inhibira preuzimanje serotonina i noradrenalina kako in vivo tako i in vitro

Djeluje preko dva sinergistika mehanizma: kao slabi opioidni agonista i inhibitor preuzimanja monoamino transmitera.

Oba enantiomera djeluju komplementarno pri emu se pojaava njegova efikasnost ipodnoljivost.

Apsorpcija



Oralno apliciran tramadol se apsorbira brzo sa peak serumskim nivoima koji nastajuunutar 2 h.

Bioraspoloivost je priblino 75 % nakon pojedinane doze i oko 100 % nakonviekratnog doziranja.

Apsorpcija kapsula odvija se sporije, a sa apliciranom dozom od 100 mgmaksimalna koncentracija se javlja za oko 45 minuta.

Analgetski uinak se postie razinom serumske koncentracije od 100 ng/ml, a kojase postie za oko pedeset minuta.

Nakon oralne primjene efekat tramadola nastaje za 30 minuta do 1 sat.

Analgetski efekat traje od 4 do 6 sati nakon jednokratne oralne doze.

Kod multiplog doziranja trajanje efekta se produava do 7 do 11 sati.

Postoperativno je kontrolirana analgezija sa 590 ng/mL tramadola.

Eliminacioni poluivot u plazmi iznosi 6,3 sati, a njegovog M1 metabolita oko 7,4 sati.

U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost.

U odnosu na druge opioidne analgetike dostupnost tramadola je ekstremno visoka.

Hrana ne utie na apsorpciju tramadola.

Distribucija

Samo se 20% apsorbiranog tramadola vee za proteine plazme.

Distribucija tramadola je dvofazna: inicijalna faza koja traje oko 6 minuta i sporija fazadistribucije koja traje oko 1,7 sati.

Volumen distribucije nakon oralne i intravenske primjene iznosi oko 2,7 L/kg.

Tramadol pasira krvno-modanu i placentarnu barijeru.

Vrlo male koliine mogu se nai se u majinom mlijeku, ukljuujui O-dezmetil iderivat.

Biotransformacija



Nakon oralne primjene tramadol se ekstenzivno metabolizira u jetri.

Glavni putevi metaboliziranja tramadola su N- i O-demetilacija i konjugacija saglukuronidima i sulfatima (Mutschler,1996). Osim O-demetiltramadola (M1), ostalih

10 metabolita je farmakoloki inaktivno. Nastanak M1 ovisi o prisustvu CYP2D6,izoenzima citokrom P-450, te je kao takav subjekat kako metabolike indukcije tako iinhibicije, to moe utjecati na terapijski odgovor (P.D.R., 2003).

Metaboliziranje tramadola i M1 reducirano je u pacijenata s uznapredovalom cirozom jetre, to rezultira veom povrinom ispod krive koncentracija-vrijeme za tramadol iduim eliminacionim poluivotima kako za tramadol tako i za M1 metabolit (13 sati zatramadol i 19 sati za M1).

U ovih pacijenata je neophodno prilagoavanje doze u smislu smanjenja doze i

produenja meudoznog intervala

Ekskrecija

Tramadol se primarno izluuje urinom.

Nakon oralne primjene 14C-oznaenog tramadola u ljudi, priblino 90%se izlui putem bubrega, dok se ostatak od 10% moe otkriti u fecesu.

Priblino 30 % od doze se nae nepromjenjen u urinu, dok 60 % seeliminira kao metaboliti.

Kumulativna renalna ekskrecija tramadola iznosi 16% nakon i.v. i 13% nakon oralneprimjene, to govori da se oko 85% primijenjene doze metabolizira.

Eliminacioni poluivot tramadola iznosi 6,3 sati, a M1 metabolita 7,4 sati

Nakon multiplog doziranja eliminacioni poluivot tramadola raste sa 6 na 7 sati.

U pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega (kreatinin klirens izmeu 5 i 80mL/min) eliminacioni poluivot tramadola je 1,5 do 2 puta dui nego u zdravihdobrovoljaca.

U pacijenata iji kreatinin klirens iznosi manje od 30 ml/min ukupna koliina



tramadola i M1 metabolita koja se izlui u toku 4-satnog perioda dijalize manja od7% primijenjene doze.

U ovih pacijenata se u toku multiplog doziranja preporuuje produenje meudoznogintervala za faktor 2.

Doziranje u pacijenata sa bubrenim i jetrenim oboljenjima

U pacijenata iznad 75 godina, te pacijenata sa cirozom jetre, eliminacioni poluivot seproduava na 13.3s4.9 sati i vie ovisno o teini bolesti.

U renalnoj insuficijenciji eliminacioni poluivot je produen ovisno o klirensukreatinina i do 40 sati.

U pacijenata sa kreatinin klirensom manjim od 30 ml/min, dozni interval tramadolatreba biti povean do 12 h.

Max. preporuena dnevna doza je 200 mg.

U pacijenata sa krajnjim stadijem renalnog oboljenja (kreatinin klirens manji od 10ml/min), preporuuje se 50 mg tramadola svakih 12 h.

U pacijenata sa cirozom jetre preporuuje se primjena 50 mg tramadola svakih 12 h.

Doziranje u gerijatrijskih pacijenata

Pacijenti stariji od 75 godina ne bi trebalo da uzimaju vie od 300 mg na dan, upodjeljenim dozama.

Indikacije

Olakavanje srednje jakih i jakih bolova, npr.

bolova kod ozljeda (rana, prijeloma) jakih neuralgija tumora sranog infarkta dijagnostikih i terapijskih zahvata



Kontraindikacije

Alergija na bilo koji sastojak lijeka ili druge opioidne analgetike.

Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, centralno djelujuim analgeticima,drugim opioidnim ili psihotropnim lijekovima i inhibitorima monoamino-oksidaze (MAO).

MORFIN

Generiki naziv: Morfin sulfat

Hemijski naziv: 7,8-didehydro-4,5 -epoxy-17-methyl-morphin-3, 6 -diolsulfat(2:1)(so)pentahydrate

Bruto formula:(C17H19NO3)2.H2SO4. 5H2O

Molekularna masa: 758.8

Fiziko-hemijske osobine:

Morfin sulfat je svijetli kristalni praak, koji na svjetlosti postaje taman.Bez mirisa je ili sa slabim mirisom. Otapa se u vodi 1:21, slabo je topljiv ualkoholu, a praktino netopljiv u hloroformu i eteru. Treba biti zatien od

svjetlosti. Morfin sulfat je osjetljiv na promjene pH.

ATC KLASIFIKACIJA

N Lijekovi s djelovanjem na nervni sistemN02 AnalgeticiN02A Opioidni analgeticiN02AA Prirodni alkaloidi opiuma N02AA01 Morfin

Morfin je alkaloid opijuma koje se koristi u tretmanu srednje tekih i tekih, hroninihili akutnih bolova.

Lijek se moe aplicirati na vie naina, ukljuujui i oralnu primjenu.

Morfin i njemu slini lijekovi ostvaruju analgetski efekat primarno na Q1-opioidnimreceptorima.



Efekti ostvareni preko ovih receptora, odnose se na supraspinalnu analgeziju,oslobaanje prolaktina, porast apetita, metabolizam acetilholina u mozgu ikatalepsiju.

Dejstvo morfina na centralni nervni sistem

Analgezija

Morfin je efikasan za veinu akutnih i kroninih bolova, iako su u principu opioidimanje korisni kod neuropatskih bolnih sindroma nego kod bola izazvanogpovredama, upalama ili rastom tumora.

Kao to ima antinociceptivno dejstvo, morfin takoer smanjuje i afektivnukomponentu bola.

Euforija

Morfin izaziva snaan osjeaj zadovoljstva i olakanja.

Ako se aplicira intravenozno, rezultat je iznenadni Äuzlet³ (rush) koji je povezan saÄabdominalnim orgazmom³.

Euforija koju morfin izaziva u velikoj mjeri zavisi od okolnosti. Kod pacijenata koji supod stresom ona je izraena, a kod pacijenata koji su se ve privikli na hroninu bol,morfin izaziva analgeziju sa slabom euforijom, ili ona ak u potpunosti izostaje.

Neki se pacijenti ak prije ale na uznemirenost nego na euforiju.

Depresija disanja

Depresija disanja, koja ima za posljedicu pojaani parcijalni pritisak ugljen dioksida(PCO2) u arterijskoj krvi, prati normalne analgetike doze morfina ili srodnih

jedinjenja.

Analgezija i depresija disanja odvijaju se preko m-receptora, a ravnotea izmeu njih je ista kod veine opioida.

Depresija disanja je neeljeni efekat svih opioida, pa tako i morfina, a za razlikudepresora CNS-a, ona se javlja i u terapijskim dozam.

Munina i povraanje

Munina i povraanje javljaju se kod oko 40% pacijenata koji po prvi put uzimajumorfin, a ovi efekti se ne mogu razdvojiti od analgetikog efekta niza opioidnih



analgetika.

Munina i povraanje nakon injekcije morfina uglavnom su prolazne pojave i nestajunakon ponovljene aplikacije.

Suenje zjenica

Mioza se ostvaruje centralnim putem i posljedica je stimulacije okulomotornog jedrapreko m- i k- receptora.

Zjenice veliine glave iode su vana dijagnostika karakteristika pri predoziranjumorfinom i slinim lijekovima, jer veina drugih uzroka kome i depresije disanjaizazivaju midrijazu.

Djelovanje morfina na gastrointestinalni trakt

Morfin pojaava tonus i smanjuje pokretljivost u mnogim dijelovimagastrointestinalnog sistema, to ima za posljedicu opstipaciju, koja moe biti teka ivrlo neprijatna za pacijenta.

Usporeno pranje crijeva moe u velikoj mjeri da uspori apsorpciju drugih lijekova.

Opioide treba izbjegavati kod pacijenata koji pate od bilijarnih kolika izazvanihkamenom u ui, kod kojih prije moe doi do pojaanja bolova nego do njihovogublaavanja. Pojaani intrabilijarni pritisak izaziva i prolazno poveanje koncentracijeamilaze i lipaze u plazmi.

Apsorpcija

Opioidi, pa tako i morfin sulfat se nakon oralne primjene dobro apsorbiraju izgastrointestinalnog trakta.

Apsorpcija je mogua i preko rektalne sluznice, ukoliko je lijek prireen u oblikusupozitorija.

Kao liposolubilne tvorevine opioidi se dobro apsorbiraju iz subkutanog iintramuskularnog podruja.

Pri oralnoj primjeni lijek podlijee ekstenzivnom, ali razliitom, metabolizmu prvogprolaska kroz jetru, te samo 40% primijenjene doze dospijeva do centralnogkompartmenta.



Nakon oralne primjene, apsorpcija (AUC) morfina iz morfin sulfata je slina apsorpcijimorfina iz otopine morfina ili tableta sa postepenim oslobaanjem.

Brzina apsorpcije morfina iz morfin sulfata je znatno nia.

Morfin sulfat se moe primjenjivati sa hranom ili bez hrane.

Kada se morfin sulfat primjenjuje prema fiksnom reimu doziranja, ravnotenakoncentracija (steady state) se postie nakon priblino dva dana.

Distribucija

Kada se nakon oralne aplikacije uspostavi terapijska koncentracija morfin sulfata,onda je 1/3 vezana za plazmatske proteine, najveim dijelom za albuumine ali vrlo

malo za E-1-glikoproteine.

Po nekim autorima vezivanje za proteine plazme iznosi 20 i 35%, pa i 34 do 37.5 %.

Iako morfin primarno djeluje u CNS-u, u njega dospijevaju najmanje koliine lijeka.

Distribucija uglavnom obuhvata skeletne miie, bubrege, jetru, plua, slezenu imozak. Morfin gotovo u potpunosti naputa tkiva nakon 24 sata

Volumen distribucije morfina je 7.3 s 1.5 L/kg (ili prosjeno 4 L/kg), a plazma klirens

15 do 20 mL/min/kg.

Steady state koncentracija se postie za 3 dana, ako se lijek primjenjuje svakih 6 sati.

Odnos morfina i njegovih metabolita M3 i M6 je 1:24:4.

Morfin prolazi placentarnu barijeru, a u tragovima se izluuje u majinom mlijeku.

Biotransformacija

Nakon oralne aplikacije morfin podlijee metabolizmu prvog prolaza u jetri (first pass)pri emu nastaju aktivni i neaktivni metaboliti.

Konjugacijom sa D-glukuronskom kiselinom u jetri nastaje nekoliko glukuronida:



morfin-3-glukuronid morfin-6-glukuronid morfin-3,6-glukuronid

Sa sumpornom kiselinom nastaje morfin-3-etereal sulfat.

Drugi metaboliki putevi nisu od znaaja, a odvijaju se N-demetilacijom i O-C3metilacijom.

Glavni metabolit morfina je morfin-6-glukuronid koji se razlikuje odmorfina.

On ispoljava sto puta jae djelovanje u animalnim eksperimentima (mievi, takori),nego u humanim istraivanjima.

Kod dugotrajne primjene morfina nivo ovag metabolita znaajno raste i poveavaanalgetsku aktivnost morfina.

Nakon primijenjene doze, kvantitativno je najvaniji morfin-3-glukuronid koji jezastupljen sa oko 50%, dok je morfin-6-glukuronid zastupljen do 15% vrijednosti odprimijenjene doze.

Eliminacija

Male koliine nepromijenjenog morfina eliminiraju se bubrezima putem glomerularnefiltracije, a ovim putem se eliminira uglavnom morfin-3-glukuronid.

Preko 90% primijenjene doze izlui se urinom tokom prvog dana primjene.

Postoji i enterohepatika cirkulacija morfina i njegovih glukuronida, a u fecesu senau male koliine lijeka.

Eliminacioni poluivot morfina iznosi od 65 s 30 minuta.

Nakon i.v. aplikacije ukupan klirens morfina iznosi 1.63 s 0.21 L/min, a hepatalniklirens 0.55 s 0.06 L/min.



Nema dokaza da je klirens ovisan o dozi.

Farmakokinetika u djece

Zbog injenice da je hepatalni metabolizam u djece vrlo visok, treba oekivati veiklirens morfina nego u odraslih.

Poluivot lijeka u odraslih je oko 2.5-3 sata, a u mlaih pacijenata moe bitiumjereno skraen za oko 0.7 do 1 sat.

Farmakokinetika u starijih pacijenata

Pretpostavlja se da je metabolizam u jetri uobiajen, ukoliko je njena funkcijaouvana.

to se tie poluivota morfina u starijih pacijenata, on moe biti umjereno produen,te prema tome treba prilagoditi dozu.

Indikacije

ublaavanje dugotrajnog, umjerenog do jakog, hroninog bola kod pacijenata kojima

je potrebna opioidna analgezija tokom dueg vremenskog perioda

Kontraindikacije

Poznata preosjetljivost (alergija) na morfin, njegove soli ili druge komponentelijeka

Akutni napad bronhijalne astme ili teka bronhijalna astmaRespiratorna depresijaBilijarna kolika ili gastrointestinalna opstrukcija ukljuujui paralitiki ileus Istovremena primjena inhibitora MAO ili primjena 14 dana prije poetka terapije

morfinomMETAMIZOL

Generiki naziv: metamizol natrij

Kemijski naziv: natrij (antipirinilmetilamino) metansulfonat monohidrat



Bruto formula: C13H16N3NaO4SH2O

Molekulska masa: 351,4

Fiziko-kemijske osobine

Metamizol je bijeli ili blijedo uti kristalni praak, bez mirisa, slabo gorkog ukusa.Otapa se u vodi (1 g u 1,5 ml), neto slabije u metanolu i etanolu (1 g u 30 ml), vrloslabo u hloroformu, a praktino je netopiv u eteru. Vodena otopina 4,65% jeizoosmotska sa serumom. Stajanjem vodena otopina postaje uta, ali to ne utie nanjenu aktivnost. Otopine se mogu sterilizirati autoklavom ili filtracijom. Treba ihzatititi od svjetlosti.

Metamizol je analgetik iz grupe pirazolonskih derivata, sa analgetikim, antipiretikimi antiinflamatornim djelovanjem.

Metamizol je prevashodno analgetik, pe se u tu svrhu najee i primjenjuje.

Analgetiko djelovanje metamizola jae je od analgetikog djelovanja acetilsalicilnekiseline, fenacetina, paracetamola ili tramadola, a u nekim sluajevima jednakodjelovanju morfina.

Antipiretiko djelovanje metamizola je dosta dobro izraeno, dok je antiinflamatornoslabije nego kod drugih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova.

Efikasnost metamizola u smanjenju tegoba kod artritisa, reumatizma i drugih bolnihupalnih stanja, moe se pripisati prije analgetikom nego antiinflamatornomdjelovanju.

Jo jedno djelovanje metamizola zasluuje panju. To je njegov efekt na solubilnosthemoglobina to je pokazano in vitro, a to se pokualo iskoristiti u terapiji kriza utoku anemije srpastih stanica.

ATC KLASIFIKACIJA

Grupa A ÄLijekovi koji djeluju na nervni sistemOstali analgetici i antipiretici-Pirazoloni"

Kod N02BB02.

Osnovni mehanizam djelovanja metamizola je inhibicija aktivnosti ciklooksigenaze,odnosno inhibicija sinteze prostaglandina, posredstvom kojih nastaju svi njegovi



efekti, kako terapijski, tako i sporedni.

Njegova klinika efikasnost je u uskoj korelaciji sa intenzitetom inhibicije aktivnosticiklooksigenaze, odnosno inhibicije sinteze prostaglandina.

Poznato je da prostaglandini bitno participiraju u podraaju receptora bola nahemijsku i mehaniku stimulaciju kao i da predstavljaju jedan od najvanijihmedijatora upalnih i febrilnih procesa. Tako proizilazi da je mehanizam analgetskogdjelovanja metamizola najvjerovatnije isti kao i mehanizam njegovog antipiretikog iantiinflamatornog djelovanja.

Apsorpcija

Metamizol se brzo i skoro kompletno apsorbira nakon per oralne, intramuskularne,supkutane, pa i rektalne primjene. Meutim, njegovo prisustvo je praktino nemoguedetektovati u krvi.

Naime, metamizol je prolijek koji se metabolizira u intestinalnom traktu u aktivnimetabolit 4-metilaminoantipirin (4-MAA).

4-metilaminoantipirin se u jetri metabolizira u sekundarni aktivni metabolit, 4-aminoantipirin (4-AA).

Apsolutna bioraspoloivost nakon intramuskularne i rektalne primjene metamizolaiznosi 87%, odnosno 54%.

Srednja vrijednost povrine ispod krive (AUC) za 4-metilaminoantipirin iznosi 87,61Qg/sat/ml i ne razlikuje se bitno u brzih i sporih acetilatora

Transport i distribucija

Volumen distribucije 4-metilaminoantipirina iznosi oko 1,5 L/kg.

U cerebrospinalnom likvoru (CSF) je ustanovljeno prisustvo metabolita:

4-metilaminoantipirina 4-formilaminoantipirina 4-aminoantipirina 4-acetilaminoantipirina

Biotransformacija Metamizol se vrlo brzo hidrolizira u 4-metilaminoantipirin (4-MAA) koji je farmakoloki



aktivan metabolit.

Daljnjim metabolikim procesima on prelazi u 4-formilaminoantipirin (4-FAA) koji jekrajnji produkt i u 4-aminoantipirin (4-AA), koji se zatim acetilira u 4-acetilaminoantipirin (4-AAA) pod uticajem N-acetil-transferaze

Kod smanjene metabolike aktivnosti jetre vrijeme do pojave 4-FAA i 4-AAA seproduava, a produkt demetilacije, 4-AA, nije signifikantno alteriran, moe sezakljuiti da se metabolika razgradnja metamizola ne odvija u potpunosti u jetri.

Brzina metabolike transformacije metamizola se moe znatno razlikovati.

U tom pogledu postoje dva fenotipa: brzi i spori acetilatori.

Odnos 4-AAA/4-AA u plazmi moe pokazati kojem fenotipu osoba pripada.

Naene su signifikantne razlike u koliini stvaranja 4-AA u krvi (0,25 ml x minut-1 xkg-1 za spori i 0,1 za brzi tip) i 4-AAA (0,75 za spori i 7,53 za brzi tip), dok za ostalemetabolite razlike ne postoje, pogotovo nema razlike u bioraspoloivosti farmakolokiaktivnog metabolita, 4-MAA.

U asimptomatskih nosaa hepatitis B virusa sa normalnim funkcionalnim jetrenimtestovima je ustanovljeno oteenje oksidativnog metabolizma metamizola ukomparaciji sa zdravim osobama.

Prosjeni eliminacioni poluivot (t1/2) 4-metilaminoantipirina iznosi 2.6-3.5 sati, dok

eliminacioni poluivot 4-aminoantipirina iznosi 3,8 u brzih, a 5,5 sati u sporihacetilatora.

Eliminacija Oko 90% primijenjene doze lijeka izlui se urinom.

Urinarna ekskrecija sva 4 metabolita metamizola ini oko 60%. Bioloki poluivotmetamizola u krvi iznosi 7 sati, a poluivot ekskrecije urinom 10 sati.

Prosjeni klirens 4-MAA iznosi 2,8 ml x min-1 x kg-1, a opada za 22% prilikommultiple primjene.

U starijih osoba klirens je nii za 33%.

Nerenalni klirens iznosi 2,165.

Terminalni eliminacioni poluivot (t 1/2 F) iznosi3,1 sati u mlaih, i 4,9 sati u starijih osoba.



Klirens produkcije 4-FAA iznosi 0,363 u mlaih osoba i ne razlikuje se bitno od onogau starijih (0,340), dok je terminalni eliminacioni poluivot mnogo krai u mlaih (10,8sati) nego u starih osoba (18,1 sati).

Za brzinu eliminacije, ilustrativan podatak je da se 71% date doze moe detektovati uorganizmu izmeu 0 i 24 sata, a 18% izmeu 24 i 48 sati.Farmakokinetski parametri metamizola u pacijenata sa oboljenjem

jetre i bubregaU pacijenata sa akutnim renalnim oteenjem signifikantno je snien klirens aktivnogmetabolita 4-MAA u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Takoer, postoji odgoeno pojavljivanje 4-FAA i 4-AAA, uz usporenu eliminaciju.

Iste promjene se mogu nai i u pacijenata sa septikim okom, a objanjavaju se

smanjenom metabolikom aktivnou jetre nastaloj kao posljedica poremeenihkardiovaskularnih funkcija uz smetnje u makro i mikroperfuziji jetre sa alteriranimsnabdijevanjem kisikom.

Kod ciroze jetre, klirens svih metabolita je smanjen. Klirens produkcije 4-FAA je,takoer, smanjen, dok klirens produkcije 4-AAA ostaje nepromijenjen.

Terminalni eliminacioni poluivot (t1/2 F) 4-MAA je signifikantno produen, takoer it1/2 4-FAA i 4-AAA,u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Indikacije

bolovi umjereno jakog i jakog intenziteta kad su druga analgetika sredstvaneefikasna

bolovi kod neoplazmi

bilijarne ili renalne kolike

postoperativni bolovi, jaki bolovi kod artritisa, reume ili ishialgije, jaki bolovi u

miiima i sl.

u antipiretike svrhe, metamizol se moe primijeniti samo ako je, uz analgetiki efekt,potreban i antipiretiki, tj. kod bolnih stanja praenih visokom temperaturom

metamizol se, zajedno sa hidrokortizonom, uz rehidrataciju, moe primijeniti zauspjeno lijeenje krize kod anemije



Kontraindikacije

Preosjetljivost na pirazolone ili aspirin (postoji ukrtena pareosjetljivost)

Granulocitopenija ili agranulocitoza

Deficit glukoza-6-fosfat dehidrogenaze zbog rizika hemolize

Porfirija (metamizol nije siguran lijek kod ove bolesti, jer se pokazao porfinogenim uivotinja in vivo i u eksperimentima in vitro

Trudnoa i dojenje

Documents

ANALGETICI