Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la …gruposdetrabajo.sefh.es/.../2011/Dr.Juan_Turnes_Modo_de_compatibili… · eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas

Análisis Farmacoeconómico

del tratamiento de la

Hepatitis CJuan Turnes

Servicio de Aparato Digestivo

Complejo Hospitalario de Pontevedra

Jornadas 2011 de Actualización en Atención

Farmaceutica al paciente con patologías víricas

Introducción

• La infección crónica por el VHC es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma.

• La prevalencia de la infección activa por VHC en España es del 1.2-1.9% de la población general.

• El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina permite curar a un 45-60% de los pacientes.

• Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas.

Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7

Evolución del tratamiento de la

Hepatitis Crónica por VHC

llll

llll

100100

8080

6060

Re

spu

est

a V

ira

l S

ost

en

ida

(%

)R

esp

ue

sta

Vir

al

So

ste

nid

a (

%)

199854%54%

2001ll

llll

llll

llll

6060

4040

2020

00

Re

spu

est

a V

ira

l S

ost

en

ida

(%

)R

esp

ue

sta

Vir

al

So

ste

nid

a (

%)

8%8%

16%16%

IFN 6 mIFN 6 m IFN 12 mIFN 12 m

199141%41%

IFN + RBVIFN + RBV

54%54%

Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV

Análisis de coste-efectividad en

intervenciones sanitarias

Seguridad Eficacia Efectividad Coste-efectividad

• El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un

método de investigación de la eficiencia de las distintas

intervenciones que permite determinar cuales resultan

prioritarias para maximizar el beneficio producido por los

recursos económicos disponibles.

Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10

Estudios farmacoeconómicos en hepatitis C

Ann Intern Med 1997

Hepatology 1999

APT 2003

Pharmacoeconomics 2004

Hepatology 2006

APT 2007

Evaluación farmacoeconómica de los

regímenes actuales de tratamiento basados

en Peg-IFN alfa2a y alfa2b

• Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas.

• Ausencia de estudios comparativos que evalúen la • Ausencia de estudios comparativos que evalúen la

eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV

vs. Peg-IFN alfa2b + RBV.

• Ausencia de estudios de coste-efectividad.

Concentración plasmática media de

Peg-IFN en función del tiempo

Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000

Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002

Peg-IFN alfa2b (12 KD) Peg-IFN alfa2a (40 KD)

Estudios comparativos retrospectivos entre

ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos

Estudio Espónsor N Genotip

o

RVS (%)

PPeg-IFN

alfa-2b

Peg-IFN

alfa-2a

Almasio Schering- 506 1 49 36 0.017Almasio

(2005)

Schering-

Plough

506 1 49 36 0.017

Backus (2007) No 5944 1-4 24 31 <0.001

Thuy (2007) No 238 1-4 63 61 NS

Witthoeft

(2008)

Roche 1696 1-4 53 59 0.008

Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47

Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315

PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk +

ïve,

G1

n=30

70

PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s +RBV 800-1400 mg/d

SeguimientoDoble ciego

Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006

Estudio IDEAL

Seguimiento

SeguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk +RBV 800-1400 mg/d

PegIFN alfa2a 180 µg/s +RBV 1000/1200 mg/d

48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento

Naï

ve, G

1n=

3070

Doble ciego

Abierto

McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93

Respuesta viral al tratamiento

75

VH

C i

nd

ete

cta

ble

(<

27

UI/

mL)

62% 64%

p= <0.001p= <0.001

p= <0.01

Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s

Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s

Peg-IFN α2a 180 mcg/s

50

25

0RN

A-V

HC

in

de

tect

ab

le (

<2

7 U

I/m

L)

(IT

T)

8%11% 12%

36%

40%

45%48%

51%49%

53%

38%

40% 41%

p= NS

p= <0.01

p= NS

4s 12s 24s 48s RVS


Dosificación de la Ribavirina

• 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis

PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s

RVS 40%

Recaída

38%

20% 22%

PegIFN alfa2a 180 mcg/s

38%

35%

PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s

RVS 52%

Recaída

49%

15% 20%

PegIFN alfa2a 180 mcg/s

52%

28%

• Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 %


MIST (Milan Safety Tolerability)

seguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem +RBV 800/1200 mg/día

ïve,

G

3-G

4 n=

447

Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007

Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15

seguimientoPegIFN alfa2a 180 µg/sem +

RBV 800/1200 mg/d

Semanas de estudio0 24/48* 48/72

Naï

ve,

G1-

G2-

G3

n=44

7

El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad

Tasas de respuesta viral global

p = 0.31 p = 0.01 p = 0.009 p = 0.02

62%

80% 78%

66%69% 67%

Peg-IFN α2b + RBVPeg-IFN α2a + RBV

75

100

RN

A in

de

tect

ab

le

(<5

0 U

I/m

L) (

%)

62%66%

57%

69% 67%

54%

RVR RVPc RFT RVS

166 146 140 119121 125 170 151

0

25

50

75

RN

A in

de

tect

ab

le

(<5

0 U

I/m

L) (

%)


p = 0.4p = 0.01

p = 0.007 p = 0.04

66% 65%

Peg-IFN α2a + RBV Peg-IFN α2b + RBV

Tasas de respuesta viral en genotipo 1

75

100

RN

A in

de

tect

ab

le (

<5

0 U

I/m

L) (

%)

37%

48%

30%

46% 44%

32%

RVR RVPc RFT RVS

59 38 44 2831 26 60 40

0

25

50

RN

A in

de

tect

ab

le (

<5

0 U

I/m

L) (

%)


Dosis de RBV (mg/kg/d)

en ambos grupos de tratamiento

PegIFN-αααα2a PegIFN-αααα2b p

Global 11.92 12.70 0.003

RVS 11.76 12.66 0.006

No Respondedores 12.23 12.94 0.1No Respondedores 12.23 12.94 0.1

Genotipo 1/4 12.74 12.99 0.9

RVS 12.86 12.78 0.9

No Respondedores 12.63 13.01 0.9

Genotipo 2/3 11.26 12.50 <0.0001

RVS 11.29 12.58 <0.0001

No-Respondedores 10.00 11.75 0.1Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15

Estudio Ascione

SeguimientoPegIntron ® 1.5 µg/kg/sem más RBV 1000/1200 mg/día

ïve, G3-

G4,

n=

320

Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006

SeguimientoPEGASYS® 180 µg/sem más RBV 1000/1200 mg/día

Semanas de estudio0 24/48s 48/72s

Naï

ve,

G1-

G2-

G3

n=32

0

Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

Respuesta virológica al tratamiento

p=0.008p=0.04

p=0.046

88.1%

74.6%80%

100%

Res

pues

ta V

iral S

oste

nida

(%

)

Peg-IFN αααα2a + RBV

Peg-IFN αααα2b + RBV

110/160 87/160 51/x 37/x 59/x 50/x

54.8%54.4%

39.8%

74.6%68.8%

0%

20%

40%

60%

80%

Global G1/4 G2/3

Res

pues

ta V

iral S

oste

nida

(%

)

110/160 87/160 51/93 37/93 59/67 50/67

Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22

p = 0.57p = 0.02

Estudio MIST (G1)

Peg-IFN αααα2a + Rbv Peg-IFN αααα2b + Rbv

Estudio IDEAL

p = 0.04

Estudio Ascione (G1)

Tasas de RVS y recaídas para genotipo 1

en los estudios: IDEAL, MIST y Ascione

p = <0.05

p = 0.57

p = NS

p = 0.02

32%

41%

25%

48%

24%

40%

26%

32%

RecaídasRVS RecaídasRVS

p = 0.04

20%

55%

10%

40%

RVS Recaídas

Revisión sistemática de los RCTs de

Peg-IFN alfa-2a vs alfa-2b

Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84

Análisis de subgrupos

- Genotipos 1 y 4: 6 RCTs

- RR de 1.21 (1.03 -1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a

- Genotipos 2 y 3: 5 RCTs

- RR 1.11 (1.02 -1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a

El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud

ni en el significado de los resultados globales cuando:

- Se excluyó el estudio con pacientes VIH

- Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores


Magnitud de las diferencias en la tasa de

RVS ajustada al peso de los estudios en

el metaanálisis del Grupo Cochrane

Genotipos Peg-IFN

alfa-2a

Peg-IFN

alfa-2b

Diferencia

absolutaalfa-2a alfa-2b absoluta

Todos los genotipos1 53.3% 47.4% 5.9%

G 1/42 43.5% 35.9% 7.6%

G 2/33 84.7% 76.0% 8.7%

1 8 RCTs2 6 RCTs3 5 RCTs

Otras fortalezas del metaanálisis

• Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione,

existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos

tienen suficiente potencia estadística y son

independientes.independientes.

• Existe un balance adecuado entre publicaciones

“grandes” y “pequeñas”, lo que hace improbable la

existencia de un sesgo de publicación.

• Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis

según la escala “GRADE”: High.


Seguridad: efectos adversos que obligan

a la suspensión del tratamiento


Análisis farmacoeconómico del tratamiento del VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España

• Estimar el coste-efectividad a largo plazo del

tratamiento de la hepatitis C con:

– Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina.

– Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina.– Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina.

3 análisis

Todos los genotipos

Genotipos 1 y 4

Genotipos 2 y 3

Turnes J et al, AEEH 2011; P.70

Métodos• Modelo de Markov con 7 estados de salud:

Hepatitis C

crónica

Respuesta

viral

sostenida

Cirrosis Cirrosis Trasplante

• Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios

publicados sobre la historia natural de la enfermedad.

Cirrosis

compensada

Cirrosis

descompensada

Hepatocarcinoma

Trasplante

hepático

Muerte

Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65

Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72

Métodos

• Población diana:• Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive.

• Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4

• Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de los ensayos clínicos publicados.

• Distribución estimada de genotipos:• Distribución estimada de genotipos:

• Genotipos 1-4: 78%

• Genotipos 2-3: 22%

• Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en base al metanálisis del grupo Cochrane.

• Las utilidades se midieron como años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC).

Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60

Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74

Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38

Métodos

• Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud (costes directos sanitarios).

• Se incluyeron 2 tipos de costes (€ 2010):

• Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina). Fuente: Base de datos del CGCOF.Fuente: Base de datos del CGCOF.

• Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones. Fuente: estudios españoles publicados y base de datos de costes sanitarios españoles (e-salud).

• Horizonte temporal: de por vida.

• Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.

Resultados: todos los genotipos


Resultados: genotipos 1 y 4


Resultados: genotipos 2 y 3


Análisis de sensibilidad

• Edad: 35, 41, 53 y 65 años.• Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%).• Probabilidades de transición: ± 20%.• Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%.• Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%.• Precios de la ribavirina no genérica.• Precios de la ribavirina no genérica.• Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era

de 1 mcg/kg/s.• Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%.• Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento.• Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo).

El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en

todos los supuestos consideradosTurnes J et al, AEEH 2011; P.70

Conclusiones

• En los últimos 2 años se han publicado 3 ensayos

clínicos comparativos de ambos Peg-IFN de gran

calidad metodológica:

– El estudio de mayor tamaño no encuentra– El estudio de mayor tamaño no encuentra

diferencias significativas entre el Peg-IFN alfa2a y

alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS.

– Dos estudios independientes demuestran una

probabilidad significativamente mayor de lograr

una RVS en los pacientes tratados con Peg-IFN

alfa2a.

Conclusiones

• Los resultados del metaanálisis del grupo Cochrane

demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es

significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para

obtener un beneficio evaluado a través de la RVS.obtener un beneficio evaluado a través de la RVS.

• El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con Peg-

IFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con

Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.

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