México D.F, Septiembre 30 del 2009.

ANÁLISIS FARMACOECONÓMICO DE PSIDIUM GUAJAVA EN EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE.

Revisión epidemiológica preliminar.

Equipo de trabajo:

Q.B.F León Zapata SánchezDirector General Guía Mark

Carlos Garrido SolanoM en C. de la Salud

Leticia HernándezDra. en Epidemiología

Dr. Gustavo Rodríguez LealMédico Especialista en Gastroenterología

Dr. Fernando Diez CansecoMédico Internista, Endocrinólogo

El Síndrome del Intestino Irritable (SII o IBS pos sus siglas en inglés), anteriormente conocido como colon irritable, colitis funcional o neurosis intestinal, se refiere a un trastorno complejo de las vías digestivas bajas, caracterizado principalmente por un patrón de síntomas que a menudo empeora con el estrés emocional.

Esta afección se caracteriza por dolor abdominal asociada a una disfunción intestinal que en ocasiones es acompañado por distensión abdominal. El dolor se alivia con la defecación, sin embargo no existen anormalidades estructurales para explicar el dolor.

Los pacientes con tal enfermedad presentan frecuentemente perturbaciones en su calidad de vida que dan lugar a trastornos en sus relaciones sociales, alteraciones de orden psicológico y del sueño, déficit funcional en el trabajo, perjuicio en el intretenimiento, preocupaciones con la dieta y limitaciones en la actividad sexual, así como otras comorbilidades somáticas y psicosomáticas

Antecedentes:

Criterios de diagnóstico:

Criterios de Manning: Fueron identificados mediante la comparación de los síntomas en pacientes con dolor abdominal, que resultaron ya sea para tener o no tener una enfermedad orgánica.

Comités de Roma: Grupos de trabajo han desarrollado de manera más detallada, precisa y útil las definiciones de éste síndrome.

Roma I: Publicados en 1990, adoptan la mayoría de los criterios de Manning, sin embargo el análisis de factores indicó que los puntos 1-3 se agrupan bien juntos, mientras que 4-6, no.

Roma II: Toman el hecho anterior (Roma I), pero también reconocen que el dolor puede estar asociado con estreñimiento, al igual que con heces sueltas.

Criterios de diagnóstico:

Roma III: Surgen en el año 2006. Modifican ligeramente los criterios Roma II al volverlos más precisos. Especifican que el dolor debe estar presente en tres o más días al mes en los últimos tres meses y que los criterios deben cumplirse durante los últimos tres meses para que el paciente sea considerado con SII.

Criterio específico: Dolor o malestar abdominal (sensación incómoda) recurrente que se presenta al menos tres días por mes en los últimos tres meses (dentro de un periodo de un semestre), asociado con dos o más de los siguientes datos:

a) Mejora con la evacuaciónb) El inicio está asociado con un cambio en la frecuencia de las heces o,c) El inicio está asociado con cambios en la forma (apariencia) de las heces

Criterios de diagnóstico:

Otros síntomas de apoyo que no forman parte de los criterios actuales:

1. La frecuencia anormal de las evacuaciones, que suele clasificarse como de hasta tres evacuaciones por semana o más de tres evacuaciones por día.2. La forma anormal de las evacuaciones, que pueden ser duras, o blandas o acuosas.3. El esfuerzo para lograr las evacuaciones y4. La urgencia o sensación de evacuación incompleta, con la presencia de moco y distensión abdominal.

Otros apoyos:

Actualmente existen guías que permiten establecer con exactitud el diagnóstico, así como el manejo del paciente, éstas guías se basan principalmente en el uso de los criterios diagnósticos de Roma II y III, junto con una excelente historia clínica y examen físico negativo, en ausencia de signos y síntomas de alarma, como: edad mayor de 50 años, síntomas nocturnos que despierten al paciente, diarrea refractaria, sangrado rectal, anemia, perdida de peso, masa abdominal palpable, historia familiar de cáncer de colon o enfermedad inflamatoria intestinal, signos de infección, y en niños, pubertad retardada.

Criterios de diagnóstico:

Se han hecho intentos para clasificar el SII de acuerdo al hábito intestinal predominante. La mayoría de estudios reportan que alrededor de un tercio de los pacientes tienen SII diarrea predominante (SII-D) y un tercio tiene el SII estreñimiento predominante (IBS-E), el resto tiene un patrón intestinal mixto (IBS-M) es decir una combinación de ambos.

La mayoría de los datos publicados sobre la incidencia, prevalencia e historia natural la enfermedad no distinguen estos subtipos. Además, algunos individuos (que ahora se llama''alternadores'‘), son un subtipo en el que los pacientes con SII-D o SII-E interrumpen su sintomatología para pasar a formar parte de un patrón mixto.

Clasificación:

La frecuencia mundial varía entre el 10 y 20 por ciento, sin embargo una revisión sistemática* muestra que las prevalencias encontradas a través de los distintos estudios seleccionados estuvieron entre 2.9 a 24.4%

En general las prevalencias reportadas son siempre mas altas cuando se utilizan los criterios de Manning y varían de acuerdo al número de criterios (de uno a seis) mostrando prevalencias desde 2,5% a 37%.

La prevalencias son mas consistentes en alrededor del 10% cuando se requieren tres síntomas dentro de un mismo criterio. La prevalencia y la incidencia varían según diversos factores y tienen rangos muy amplios, dependiendo de la definición del síndrome, de los criterios utilizados para el diagnóstico, de la población, la etnia, los grupos institucionales y del tipo de médico consultado.

Prevalencia:

• El SII se presenta más frecuentemente en mujeres que en hombres (1,7), y varía de dos a cuatro mujeres por cada hombre, afectando a cerca del 15% de las mujeres y 5% de los varones.

• El SII es más frecuente en los pacientes con síndrome de fatiga crónica, fibromialgia y dolor pélvico crónico, todos los síndromes caracterizados por dolor se encuentran predominantemente en mujeres.

• La prevalencia real de del SII en la población total pudiera ser mayor de lo estimado debido a que se piensa que muchas de las personas que lo padecen no acuden a consulta médica.

• Aún cuando se desconoce si el SII se asocia con el desarrollo de alguna enfermedad grave o con un exceso de mortalidad, es indiscutible que genera costos de atención de salud importantes, tanto directos (debido a los síntomas y trastornos asociados) como indirectos (por la pérdida de horas laborales).

Prevalencia:

Prevalencia:

• En México, de acuerdo a diferentes publicaciones, la prevalencia varía entre 12 y 35 por ciento.

• Un estudio realizado con voluntarios universitarios en el Distrito Federal*, encontró una prevalencia de 35.5% (IC 95% 30.4-41.0) con base en los criterios Roma II. Otro estudio llevado a cabo con población abierta** mostró una prevalencia del 16.0% (IC 95% 12.9-19.5).

• Un estudio más*** llevado a cabo por tres años en tres Centros de Atención Médica de la Ciudad de México, estimó una frecuencia de 20.8% a través de consulta de medicina interna y cirugía general.

* Schmulson M, Ortiz O, Santiago-Lomeli M, Gutierrez-Reyes G, Gutierrez-Ruiz MC, Robles-Diaz G, Morgan D. Frequency of functional bowel disorders among healthy volunteers in Mexico City. Dig Dis 2006;24:342-7.

** Lopez-Colombo A, Bravo-Gonzalez D, Corona-Lopez A, Perez-Lopez ME, Cervantes-Ocampo M, Romero-Ogawa T et al. First Community-Based Study of Functional Gastrointestinal Disorders (FGID) in Mexico Using the Rome II Modular Questionnaire. Gastroenterology 2006;130(Suppl 2):A508.

*** Córdova Pluma VH, José Luis Ibarrola Calleja JL, Hegewisch Orozco ME, et al. Frecuencia de síndrome de intestino irritable en la consulta de medicina interna y cirugía general en tres centros de atención médica de la Ciudad de México. Med Int Mex 2008;24(2):120-4.

Prevalencia:

• En E.U. la prevalencia total del SII se ha reportado desde 10 a 20%. Los resultados de una encuesta en 5009 personas revelaron una prevalencia del SII del 14% diagnosticado médicamente, una prevalencia del 3.3% para la enfermedad no diagnosticada, y un 10.8% cuando se clasificó en base a los criterios Roma de SII.*

• En Europa un estudio internacional que utilizó metodología estandarizada y que involucró a 8 países europeos y más de 40,000 sujetos reveló una prevalencia general de la enfermedad de 11.5% (6.2-12%); de estos 9,6% tenía los síntomas aún actuales, 4,8% había sido formalmente diagnosticados, y otros 2,9%, 4,2% y 6,5% cumplía con los criterios Roma II, Roma I o los criterios de Manning, respectivamente.**

* Hunging APS, Chang L, Locke R, Dennis EH, Barghout V, Alim. Irritable bowel syndrome in the United States: prevalence, symptom patterns and impact. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1365–1375.

** Hungin APS, Whorwell PJ Tack J, Mearin F, The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40 000 subjects Aliment Pharmacol Ther 2003;17:643-650.

Incidencia:

• La tasa de incidencia de diagnóstico clínico del SII en un población de Estados Unidos se estimó en 196 por 100 000 personas-año. Éste es la el primer estudio* que conocemos que presenta datos de EE.UU. sobre la incidencia del SII.

• En otro estudio de seguimiento** de 10 años de la historia natural de los síntomas y factores que influyen en el comportamiento de la consulta del SII, mostró que 542 personas de 3.659 personas al inicio del estudio sin el SII (15%, IC 95%: 14-16%) presentaron el SII durante el periodo de tiempo evaluado mostrando una incidencia lineal del 1.5% por año.

* Locke GR, Yawn BP, Wollan PC, Melton J, Lydick E Talley NY, Incidence of a clinical diagnosis of the irritable bowel syndrome in a United States population. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19:1025-1031.

** Ford AC, Forman DB, Alastair MP, Axon A, Moayyedi P. Am J Irritable Bowel Syndrome: A 10-Yr Natural History of Symptoms and Factors That Influence Consultation Behavior. Gastroenterology 2007;103:1229-1239.

Tratamiento:

• El tratamiento del SII es ampliamente variable, y aún no existe alguno que sea 100% efectivo, sin embargo existe una larga lista de tratamientos que se han evaluado a lo largo de la historia de la enfermedad, que abarcan desde medicamentos farmacológicos hasta terapias alternativas.

• Las guías clínicas tanto nacionales como internacionales recomiendan un tratamiento integral dirigido a la mejora global de los síntomas y a la calidad de vida del paciente, así como un adecuado perfil de seguridad.

• De forma muy general y según la gravedad, los casos de SII se pueden categorizar en leves (bajo), moderados (altos) y graves (muy altos).

Tratamiento:

Intervención Calidad de evidencia

Beneficio/Daño Fuerza de

recomendación Uso

Antiespasmódicos Meveberina Baja Beneficio neto Calificado Citrato de Alverina Muy baja Beneficio incierto Definitivo Diciclomina Muy baja Beneficio incierto Definitivo Bromuro de cimetropio Baja grado B Butilhioscina Baja grado B Bromuro de otilonio Baja grado B Bromuro de pinaverio Baja grado B Trimebutina Baja grado B menta piperita Muy baja grado D Simeticona Nivel II grado B Fenoverina Muy baja Eliminación de alimentos Cafeína Baja Lactosa Baja Fructuosa Muy baja Suplementos de Fibra Isphaghula Alat Beneficio neto Definitivo Bran Alta No beneficio neto Definitivo Opioides Loperamida Alta Beneficio neto Definitivo Antidiarréico psyllium Antidepresivos tricíclicos Desimipramina Moderada Beneficio incierto Calificado Amitriptilina Baja Beneficio incierto Calificado Nortiptilina

Resumen de recomendaciones terapéuticas (1)

Tratamiento:

Intervención Calidad de evidencia

Beneficio/Daño Fuerza de

recomendación Uso

SSRI Paroxetina Alta Beneficio neto Calificado Fluoxetina Alta Beneficio neto Calificado Agonistas 5-HT4

Tegaserod Alta Beneficio neto Definitivo Predominio de estreñimiento

Agonistas 5-HT3

Alosteron Alta Beneficio incierto Definitivo

Predominio de Diarrea grave refractaria

Probioticos Moderada Calificado Lactobacillus rhamnoaus Beneficio incierto Bifidobacterium infantis Beneficio incierto Activadores de los canales de calcio

lubirpostone Alta Calificado Dolor, malestar abdominal

Antibióticos Baja Calificado Herbolaria Iberogast Baja Beneficio incierto

Acupuntura Muy Baja Beneficio incierto

Resumen de recomendaciones terapéuticas (2)

Fuente de datos: Guías Clínicas de Diagnóstico y Tratamiento en México y Guías Intenacionales Gut 2007

Tratamiento:

Intervención Evidencia Uso

Modulador de función autonómica

Dextofisopan Fase II Modifica la motilidad, Diarrea predominante o alternante

linaclotide Mejora la motilidad y secreción y sensibilidad visceral

asimadolina opioide, estreñimiento Crofelemer (Derivado de la planta Croton Lechleri) Fase II secreción en estreñimiento R-verapamil Fase II Antiespasmódico Antagonsitas del factor liberador de corticotropina Evaluación clínica Serotoninérgicos renzapride Fase III Tx para Estreñimiento Ramosetrón Fase III Tx para diarrea TD-5108 Fase II DDP-733 Fase II Antagonistas de la neurocinina Varias fases

Fuente de datos: Guías Clínicas de Diagnóstico y Tratamiento en México y Guías Intenacionales Gut 2007

Tratamientos en Evaluación

Terapias Farmacológicas:

• El tratamiento farmacológico debe estar enfocado según los síntomas predominantes, el motivo de consulta y el grado de afectación de la calidad de vida del paciente. Se elegirá en la medida de lo posible el que tenga una mejor relación costo-beneficio.

• Existen diferentes clases de agentes que son usados para el tratamiento del SII, incluyendo procinéticos, agentes antiperistálticos, analgésicos viscerales, y agentes de acción central. Sin embargo, ninguna de las terapias disponibles es efectiva en el tratamiento de todos los síntomas asociados con este desorden.

AntidiarreicosSe recomienda que debe usarse estratégicamente para episodios de diarrea que interfieran con el trabajo o la vida social y que no hayan respondido a otras medidas terapéuticas previas.

AntiespasmódicosSu empleo se basa en la premisa de que al relajar el músculo liso intestinal disminuyen el dolor abdominal y los síntomas asociados al espasmo.

Antidepresivos tricíclicos

Son utilizados para una variedad de condiciones dolorosas. En bajas dosis, parecen ser efectivos para el tratamiento de SII especialmente cuando los síntomas principales son dolor y diarrea.

Antagonistas 5 HT3 de la serotonina

Los receptores activados de HT3 de serotonina estimulan la motilidad y la secreción intestinal. Los efectos motores de los antagonistas de HT3 de serotonina incluyen una reducida tasa de respuesta colónica y reducción del reflejo gastrocólico.

Antagonistas 5 HT4 de la serotonina

AntibióticosLas evidencias clínicas de intestino delgado acerca del sobrecrecimiento bacteriano como una etiología importante del síndrome de intestino irritable siguen acumulándose.

Terapias No Farmacológicas:

• El manejo no farmacológico puede ser útil en muchos pacientes. Debe estar enfocado a identificar los factores estresantes que puedan ocasionar o exacerbar la sintomatología, y realizar modificaciones en el estilo de vida. Esto se traduce en reducción de consultas médicas.

HerbolariaLa combinación de varias hierbas para alcanzar un efecto terapéutico deseado es una práctica común en los sistemas de curación tradicionales.

Remedios Remedios comunes han utilizado el extracto de aceite de menta y aloe vera.

FibraEl aumento de la ingesta de fibra a través de la dieta o de suplementos a menudo es el primer consejo que da el médico a un paciente con SII. Al parecer la fibra soluble, pero no insoluble puede ser eficaz, aunque no hay evidencia suficientemente de calidad que lo sustente.

Psidium guajava L. (Fam. Myrtaceae)

Remedio de uso ancestral que proviene del extracto de las hojas de la guayaba. Hoy en día existen numerosos estudios biomédicos que han evaluado las propiedades de dichos extractos. En la India extractos de corteza y hojas de árbol de Guayaba han sido utilizados para curar la diarrea, disentería y vómito y cólicos menstruales. Las propiedades del Psidium guajava como antibacterial, antidiarreico y su habilidad para relajar el músculo liso e inhibir las contracciones intestinales se deben a que este es rico en flavonoides, particularmente quercetina.

Revisión de Ensayos Clínicos en el tratamiento del SII:

• Placebo: En los ensayos clínicos aleatorizados revisados, la mayoría utilizan como grupo control el placebo, éstos generalmente no especifican el tipo de placebo utilizado debido a que muchos estudios prefieren mantenerlo oculto por cumplimiento con los criterios de Helsinki para ensayos clínicos aleatorizados y doblemente cegados en humanos.

• Es de pensar que en los estudios para evaluación de fármacos, el placebo utilizado está constituido por almidón principalmente dando la misma apariencia que el fármaco.

• En herbolaria los placebos generalmente se componen de almidón incluyendo sustancias no efectivas que proporcionan características particulares para simular la apariencia y consistencia del tratamiento.

• En el caso de estudios que requieren dosis distintas del tratamiento convencional, se fabrican cápsulas con la dosis más baja y se agregan cápsulas placebo en el tratamiento.

• Los ensayos clínicos que fueron revisados en este trabajo, revelaron una variedad de síntomas a evaluar como puntos finales de resultado.

1. Escala de Mejoría Global de Síntomas.

2. Alivio adecuado de los síntomas del SII (SII-AR), aceptado por la Comisión III de Roma.

3. Cambio en la escala de severidad de los síntomas.

4. Cambios en la calidad de vida.

5. Cambios en el estado de ánimo del paciente.

Síntomas en los Ensayos Clínicos:

1. Escala de Mejoría Global de Síntomas.

Pregunta a los participantes:

"En comparación con la forma en que se sentía antes de ingresar en el estudio, los síntomas de SII en los últimos 7 días han sido:

1) Sustancialmente peor2) Moderadamente peor3) Levemente peor4) Sin cambios5) Mejoró ligeramente6) Moderadamente Mejorado7) Mejorado sustancialmente

Síntomas en los Ensayos Clínicos:

3. Escala de gravedad de los síntomas de SII.

Esta escala contiene cinco secciones que miden, sobre 100 puntos la Escala Visual Análoga (EVA o VAS por sus siglas en inglés):

1. La gravedad del dolor abdominal2. La frecuencia de dolor abdominal3. La gravedad de la distensión abdominal4. La insatisfacción con los hábitos intestinales5. La interferencia con la calidad de vida

Además puede incluir un tema sobre el número de días de sufrimiento durante los últimos 10 días.

Síntomas en los Ensayos Clínicos:

4. Calidad de Vida en el SII.

Cuestionario de 34 ítems que evalúa el grado en que el SII interfiere con la calidad de vida del paciente. Cada ítem se califica en una escala Likert de 5 puntos. Se obtiene una puntuación teórica total que va de 34 a 170 puntos, donde un resultado mayor indica peor calidad de vida.

5. Satisfacción o alivio adecuado del SII

Es un elemento único dicotómico que pregunta a los participantes:

¿Durante la semana pasada ha tenido un alivio adecuado del síntoma del SII?

Síntomas en los Ensayos Clínicos:

Evolución del SII:

• Los pacientes con SII tienen un pronóstico benigno en el sentido de que tienen una esperanza de vida normal, pues no se conocen complicaciones a largo plazo de su enfermedad.

• Sin embargo, los síntomas de la enfermedad tienden a repetirse en gran parte de la edad adulta, en particular en momentos de estrés o dificultades emocionales o por cambios negativos en la dieta.

• Se ha observado una mayor incidencia de otras enfermedades en pacientes con SII como ansiedad, así como mayor incidencia de consultas por asma, y casos nuevos diagnosticados por diverticulocitis y episodios de cirugía de vesícula biliar. Igualmente una mayor prevalencia de histerectomías.

• Las consultas ginecológicas, a cirugía y psiquiatría general fueron aproximadamente dos veces más alta en sujetos sin la enfermedad.

Estrategia a seguir:

-Confirmar consecuencias largo plazo (Evolución de la enfermedad)

-Definición de medidas de efectividad para Psidium Guajava vs Comparadores potenciales