Dr.Bidiga LászlóDE KK Pathologiai Intézet, Debrecen

ANCA-pozitív glomerulonephritis

Pathologus KongressusSiófok 2017

• specifikusak a neutrophilek és a monocyták cytoplasmájában elhelyezkedőproteinek ellen (target antigen):

• myeloperoxidas (MPO - cANCA)

• proteinase3 (PR3 - pANCA)

• a kapcsolódás után

• PR3, illetve MPO felszíni expressió alakul ki

• reaktív oxigéngyökök és litikus enzimek secretioja (elastase)

• ún. neutrophil extracellularis csapdák (NETs) felszabadulása

• NETs-ek a fibroblastok funkcióját és differenciációját is promotálhatják

• a gyulladást követően kialakuló fibrosisban is fontos szerepet töltenek be

• különböző faktorokat termelnek (properidin - C3 alternatív útvonal)

• összességében egy ún. cascade-ot indítanak el

• fokozzák a neutrophil toborzást és aktivációt

• kiterjedt necrotisaló laesiohoz vezetnek

Pathofiziológia

Fontos megjegyezni, hogy:

• a PR3 ANCA gyakran

• granulomatosus gyulladással jár

• sokkal kiterjedtebb extrarenalis érintettséggel

• magasabb relapsus rátával

• MPO-Anca gyakrabban

• vesére limitált

• súlyosabb vese hegesedéshez vezet

• vesére vetített prognózisa rosszabb

Mi is az az ANCA: Antineutrophil Cytoplasmaticus Antitestek

Epidemiológiai

• az incidentiája kb. 7-8 esetet/1 millió lakos (USA)

• fehérekben gyakoribb

• férfiakban = nőkben

• az RPGN 80 %-áért a Pauci-Immun Félholdas Glomerulonephritis

(PICG) felelős

• a granulomatosis polyangitissel (GPA) inkább a hűvösebb éghajlatúterületeken

• a mikroszkópos polyangitis (MPA) a melegebb klimájúbb régiókbangyakoribb

• az ANCA Aasszociált Vasculitis (AAV) Ázsiában gyakrabban fordulelő MPO-ANCA formájában mint PR3-ANCA formájában

• kezelés nélkül a PICG egyéves mortalitása eléri a 80 %-ot

• agresszív immunsupressió esetén az 5 éves túlélés elérheti a75%-ot

• az idősebb életkor, a dialisis dependentia, társulótüdővérzések rontják a túlélési statisztikákat

• a visszafordíthatatlan dialisis dependens veseelégtelenség az5 éves túlélési rátát egészen 35 %-ig lecsökkenti

• Ha vese szempontjából vizsgáljuk a betegséget akkor

• 25 %-a végstádiumú vesebetegségben torkollik

• a sérum-kreatinin szint, a biopsiás mintában láthatófibrosis és vesekárosodás mértéke a legjobb prediktor

Nomenclatúra és klasszifikáció

• RPGN:

• az egyes típusú linearis immunglobulin pozitív vagy (Type I)

• a kettes típusú granuláris immunglobulin pozitívitás esetén (Type II)

• pauci-immun vagy immunglobulin negatív (Type III) PICG

• úgy tűnhet, mintha a PICG pathogenesisében az immunrendszer nem venne részt

• de a Pauci-immun glomerulonephritis (PICG) egy klasszikus autoimmun vesebetegség, amelyet úgy is kezelnek

Type I Type II • Type III

• a PICG-k mintegy 10 %-a ANCA-negatív

• a PICG-ben típusosan más szervek is érintettek

• de GPA és MPA is néhány esetben csak vesére limitált

• gyakrabban látunk glomerulosclerosist

• 80 %-ában MPO-ANCA pozitiv (cANCA)

• 20 %-ában PR3-ANCA pozitiv (pANCA)

• a szövettani mintákban megkülönböztethetetlenek

• néha mesangialis, és capillaris kacs depositumokat látunk

• a megfelelő klinikum és ANCA-pozitivitás esetén viszontPICG-ként diagnosztizáljuk

• néha dupla pozitivitás is előfordul

• ANCA pozitív RPGN mellett

• anti GBM-betegsége is manifesztalódik

Nomenclatúra és klasszifikáció

Histopathologiai osztályozás

A vesebiopsia

• a PICG és az RPGN diagnosztikájában nélkülözhetetlen

• tüdő érintettség esetében is

• magasabb diagnosztikai haszna

• alacsonyabb beavatkozási kockázata

A PICG legfontosabb pathologiai elváltozásai (természetesen az immun depositumok hiánya mellett):

• a capilláris kacsok necrosisa

• az extracapillaris proliferatio amely ún. félholdképződéshez vezet

• a periglomerularis és interstitialis gyulladás

• necrotisaló arteritis

• extracapillarisan proliferaló

• parietalis epithel sejtek

• podocyták

• macrophagok

• fibroblastok

• képződést stimulálja többek között

• a fibrin

• egyéb plasmaproteinek

• ezt követően

• T-sejt migráció• macrophag migráció

• egyéb gyulladásos sejt migráció követi

• cytokin felszabadítás

• gyorsabb és súlyosabb szövetkárosodás

• ezen kezdetben ún. cellularis vagy sejtes félholdak fibrocellulárismajd - fibrosus félholdakká alakulnak

Histopathologiai osztályozás

A félholdak tulajdonképpen :

A félholdas glomerulusok száma, illetve a félholdak stádiuma

• celluláris

• fibrocelluláris és ezek %-os aránya jelentősen befolyásolja a PICG klinikai lefolyását

• heges

Berden és mtsai által készített histopathologiai osztályozást (100 eset), 4 histologiai

csoportba osztották:

• focális (1 éves vesére vetített túlélés közel 93%, 5 éves 93%)

• félholdas (1 éves vesére vetített túlélés közel 84%, 5 éves 76%)

• kevert (1 éves vesére vetített túlélés közel 69%, 5 éves 61%)

• scleroticus (1 éves vesére vetített túlélés közel 50%, 5 éves 25%)

• számos validációs vizsgálat is történt Japánban, Kínában, Ausztráliában, EgyesültÁllamokban, Hollandiában, Törökországban, amelyek ezen vizsgálati eredményekettulajdonképpen alátámasztották

• ezen validációs vizsgálatok főleg a focális, illetve scleroticus csoportba tartozóeredményeket támasztották alá

Histopathologiai osztályozáscelluláris

fibrocelluláris

heges

Pathofiziológia

A PICG klasszikusan: egy immunmediált betegség

• invitro

arra mutatnak, hogy az ANCA-nak fontos szerepe van a betegség pathogenesisében

• invivo

• Klinikai Vizsgálatok

• secundaer neonatális mikroszkópos polyangitist (transplacentalis MPO-ANCA transzfusio)

• Állatkísérlet, pl.: Xiau és trsai igazolták

• MPO immunizált egerekből származó splenocytákat injektáltak be

• B-, és T-sejt depletált egereknek és vad típusú egereknek is

• a recipiens egerekben necrotizáló PICG alakult ki haemorrhagiás tüdő capillaritissel

• MPO immunizált egerekből csak immunglobulint vontak ki és injektálták a recipiens egerekbe

• fokális necrotizáló PICG alakult ki

A PR3-ANCA állatkisérletekben nem ennyire meggyőzően bizonyított

• néhányan meg is kérdőjelezik a PR3 antitest fontosságát az ANCA vasculitis kialakulásában

• és fölvetették a T-sejt mediálta gyulladásos pathomechanismus jelentőségé

• környezeti faktorok

• microbialis faktorok antigén mimicry-n keresztül

• néhány GPA-s betegben chronicus nasalis s.aureuskolonizáció (NETs termelés emelkedik)

• az antimicrobialis terápia csökkentette a relapsusokszámát

• invivo állatkísérletekben a “toll like receptorok” szerepét isvizsgálták a PICG pathogenesisében

• számos non-microbialis környezeti faktort is sikerültkimutatni

• silica kristály emeli az ANCA vasculitis kockázatát

• néhány gyógyszer

• propiltiouracil, hydralasin, D-penicilamin, phenitoin

• számos psichoaktív hatóanyag

Pathofiziológia

• genetikai faktorok

• nem minden egyes egyénben alakul ki ANCAvasculitis ugyanazon környezeti faktoroknak kitéve

• sokkal gyakoribban a kaukázusi populációnál

• a 3 ANCA asszociált vasculisis subcsoportra 3különböző HLA variáns jellemző

• a GPA-ra a HLADP1

• a MPA-re a HLADQ

• az eosinophil GPA-ra (Churg-strauss) aHLADRB4 jellemző

Emellett számos egyébb faktor is PICG-hez vezethet:

a T-sejt mediálta immunválaszt a PICG-kben

• a CD4 Helper T-sejtek - interferon gamma secretio

• granulomképződés

• a TH17 sejtek fontos szerepet töltenek be agranulomatosus gyulladásokban és az érkárosodásban

• Morgan és mtsai GPA-ban

• csökkent számú

• csökkent funkcionalitással rendelkező regulatorT-sejteket mutattak ki (T-regs)

• a vasculitis hátterében

• ezen T-regs-ek számának a csökkenése

• ezen T-regs-ek funkciójának a csökkenése

• az effektor-sejtek T-regs resistentiája állhat

Pathofiziológia

a B-sejtek által termelt antitestek

• képesek antigént prezentálni a T-sejteknek

• kiválthatnak ún. T-sejtes választ kisér-vasculitisekben

• a regulátor B-sejt (B-regs) egy különös alkategória

• interleukin 10 termelésén keresztül regulálja a T-sejtpopulációkat

• Wild és mtsainak

• B-regs-ek száma az ANCA asszociált vasculitis aktív,illetve nyugodt fázisában is csökkentek

Továbbiakban fontos megemlíteni

Mi a GPA-k szöveti károsodásának pathognomikus mechanizmusa?

• az orrnyereg deformitás

a csont és porcszövet részét képező fibroblast vonal tölti be az effektor szerepet

• az orbita destructiojában - cortico-steroid terápiával kontrollálható

Az első invivo kísérletben Kesel és mtsai:

• subcutan, porcszövet coimplantációt végeztek immundefficiens erekben

• porcszövet aktív GPA-s betegből és egy egészséges esetből

• a normál porcszövet masszív destrukciójához vezetett

• porcszövet sinusitises betegből és egy egészséges esetből (kontrol)

• csupán marginális porc destructió

Pathofiziológia

Klinikai manifestatio és lefolyás

• 1. mikroszkópos polyangitis (MPA)

• 2. granulomatosis polyangitissel (GPA)

• a felső légutak granulomatosus érintettsége mondhatnijellegzetes

• 3. eosinophil granulomatosis polyangitissel(EGPA vagy Churg-Strauss syndroma)

• eosinophilia, asthma és atopia típusos

• 4. vesére limitált PICG

• a klinikai tünetek későbbi stádiumában jelentkezhetnek

• mind a 4 betegség csoportra jellemző lehet a generalizált nemspecifikus systémás gyulladásos betegségekre jellemző:

• láz,

• rossz közérzet

• étvágytalanság

• fogyás

• izom és izületi fájdalom

• a klinikai manifestatio mind a 4 esetben különböző formákbanjelentkezhet, attól függően, hogy

• mennyire chronicus már a betegség

• milyen szervek érintettek általa

• bármelyik típusban előfordulhat

• tüdővérzés (haemorrhagiás alveolaris capillaritis)

• prognosztikai értéke van és azonnali kezelést kíván

Amint tudjuk:

A veseelégtelenség a PICG-ben klinikailag RPGN formájában jelentkezik.

A PICG klinikai jellegzetességeit vizsgáló cohort vizsgálat:

• összesen 300 beteg vesebiopsiás mintáját vizsgálták meg• az életkor 2 - 92 év között• a férfi nő arány 1 : 0,9• kreatinin 0,8 - 22,1 mg/dl között• proteinuria 0,1-18 g/nap

Ezen vizsgálat alapján kiderült, hogy:

• idősebb életkor• kezdeti serum-kreatinin szint általában sokkal rosszabb prognózist vetít előre

• tüdővérzés jelenléte• dialysis dependentia• felső légúti érintettség• PR3-ANCA általában magasabb relapsus ráta

• vesére nézve legjobb prediktor az maga a GFR a diagnosis felállításának idején

Klinikai manifestatio és lefolyás

Egy másik vizsgálat a fül-, orr-, illetve mellkasi érintettségetis mutató AAV betegekben:

• kisebb mértékű interstitialis fibrosis és tubulusatrophia volt

• jobb vesefunkcióval társult

Ezen vizsgálat arra utalt, hogy az AAV-nek különbözőfenotypusai lehetnek mint pl.:

• fül-, orr-, mellkas, angol nomenklatúra alapjánear-, nose-, and chest (ENT)

Zárójelben……

A PICG az esetek egy signifikáns része tartalmazhat immunglobulin depositumokat

• az állatkísérleti modellek sem tudták 100 %-os biztonsággal kizárni az immundepositumok jelenlétét

• humán MPO-ANCA-val immunizált patkánykísérletekben (emellett lisosomából származó hydrogén-peroxid perfúzióban isrészesitettek):

• félholdas glomerulonephritis alakult ki

• immunglobulin, complement lerakódást is megfigyeltek (a betegség kezdetén)

• histologiai sérülés mértéke arányos volt az immunglobulin depositumok mennyiségével !

• az immunglobulinok a betegség későbbi stádiumában már nincsenek jelen

Neumann és mtsai kimutatták, hogy az immunglobulinok jelenléte esetén:• súlyosabb proteinúria

az ANCA illetve a jelenlévő immunkomplexek sinergistaként hathatnak egymásra?!

• rosszabb prognosis társul

Számos immunkomplex mediálta glomerulopathia ANCA Asszociált GN komplikálódhat:• IgA nephropathia

• Membránás glomerulopathia

• Postinfectiv glomerulonephritis

• ezért az ANCA vizsgálat az un. 2-es típusú laesiók esetében is fontos!

Hol és merre tartunk most?

• hatalmas lépések történtek immunrendszer működésének megértésében

• az olyan problémák, mint:

• kezelés hatékonysága

• kezelés toxicitása még napjainkban is persistálnak, gyakran előfordulnak

• fertőzéses komplikációk

• egyre fontosabb lesz az immunsupressió célzott megközelítése

• az olyan biológiai terápiák mint a B-, illetve T-sejt funkció modulálása a jövőben

• kezelések hatékonyságának növelését

• súlyos mellékhatás profil csökkenését vetítik előre

• emellett a jövőben

• fény derülhet a PICG klinikai és pathologiai spektrumára

• valamint a remisszió indukciójára, illetve fenntarthatóságára újabb mechanizmusokat találunk

1 R. J. Glassock, S. G. Adler, H. J. Ward et al., “Primary glomerular diseases,” in The Kidney, B. M. Brenner and F. C. Rector, Eds., pp. 1182–1279, Saunders, Philadelphia, Pa, USA, 4th edition, 1991. View at Google Scholar2 J. Charles Jennette, R. J. Falk, and J. G. McGregor, “Renal and systemic valculitis,” in Comprehensive Clinical Nephrology, Elsevier, 5th edition, 2015. View at Google Scholar3 S. Watnick and T. Dirkx, “Kidney disease,” in Current Medical Diagnosis & Treatment 2015, M. A. Papadakis, S. J. McPhee, and M. W. Rabow, Eds., McGraw-Hill, New York, NY, USA, 2014. View at Google Scholar4 J. C. Jennette, J. L. Olson, M. M. Schwartz, and F. G. Silva, “Pauci-immune and ANCA-mediated crescentic glomerulonephritis and vasculitis,” in Heptinstall's Pathology of the Kidney, vol. 1, chapter 14, 6th edition, 2007. View at Google Scholar5 P. Seo and J. H. Stone, “The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides,” The American Journal of Medicine, vol. 117, no. 1, pp. 39–50, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus6 U. Eisenberger, F. Fakhouri, P. Vanhille et al., “ANCA-negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome,” Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 20, no. 7, pp. 1392–1399, 2005. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus7 M. Haas and J. A. Eustace, “Immune complex deposits in ANCA-associated crescentic glomerulonephritis: a study of 126 cases,” Kidney International, vol. 65, no. 6, pp. 2145–2152, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus8 J. B. Levy, T. Hammad, A. Coulthart, T. Dougan, and C. D. Pusey, “Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-GBM antibodies,” Kidney International, vol. 66, no. 4, pp. 1535–1540, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus9 N. Kambham, “Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-immune and anti-GBM diseases,” Advances in Anatomic Pathology, vol. 19, no. 2, pp. 111–124, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus10 F. Ferrario, A. Vanzati, and F. Pagni, “Pathology of ANCA-associated vasculitis,” Clinical and Experimental Nephrology, vol. 17, no. 5, pp. 652–658, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus11 A. E. Berden, F. Ferrario, E. C. Hagen et al., “Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, no. 10, pp. 1628–1636, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus12 S. L. Ford, K. R. Polkinghorne, A. Longano et al., “Histopathologic and clinical predictors of kidney outcomes in ANCA-associated vasculitis,” American Journal of Kidney Diseases, vol. 63, no. 2, pp. 227–235, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus13 T. Iwakiri, S. Fujimoto, K. Kitagawa et al., “Validation of a newly proposed histopathological classification in Japanese patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis,” BMC Nephrology, vol. 14, article 125, 2013. View at Publisher · View at

Google Scholar · View at Scopus14 E. Nohr, L. Girard, M. James, and H. Benediktsson, “Validation of a histopathologic classification scheme for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis,” Human Pathology, vol. 45, no. 7, pp. 1423–1429, 2014. View at Publisher · View at Google

Scholar · View at Scopus15 D.-Y. Chang, L.-H. Wu, G. Liu, M. Chen, C. G. M. Kallenberg, and M.-H. Zhao, “Re-evaluation of the histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis: a study of 121 patients in a single center,” Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 27, no. 6, pp. 2343–

2349, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus16 M. El-Ters, U. Muthyala, M. D. Philipneri, F. A. Hussein, and K. L. Lentine, “Immune-complex deposits in ‘pauci-immune’ glomerulonephritis: a case report and brief review of recent literature,” Archives of Medical Science, vol. 6, no. 4, pp. 633–637, 2010. View at Publisher ·

View at Google Scholar · View at Scopus17 I. Neumann, H. Regele, R. Kain, R. Birck, and F. T. Meisl, “Glomerular immune deposits are associated with increased proteinuria in patients with ANCA-associated crescentic nephritis,” Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 18, no. 3, pp. 524–531, 2003. View at Publisher

· View at Google Scholar · View at Scopus18 E. Brouwer, M. G. Huitema, P. A. Klok et al., “Antimyeloperoxidase-associated proliferative glomerulonephritis: an animal model,” Journal of Experimental Medicine, vol. 177, no. 4, pp. 905–914, 1993. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus19 J. J. Yang, J. C. Jennette, and R. J. Falk, “Immune complex glomerulonephritis is induced in rats immunized with heterologous myeloperoxidase,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 97, no. 3, pp. 466–473, 1994. View at Google Scholar · View at Scopus20 M. Haas, J. Jafri, S. M. Bartosh, S. L. Karp, S. G. Adler, and S. M. Meehan, “ANCA-associated crescentic glomerulonephritis with mesangial IgA deposits,” American Journal of Kidney Diseases, vol. 36, no. 4, pp. 709–718, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar ·

View at Scopus21 M. Haas, “Incidental healed postinfectious glomerulonephritis: a study of 1012 renal biopsy specimens examined by electron microscopy,” Human Pathology, vol. 34, no. 1, pp. 3–10, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar22 R. Jimbo, Y. Ubara, T. Tagami et al., “A pediatric occurrence of crescentic glomerulonephritis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies and mesangial IgA deposits,” Clinical Nephrology, vol. 68, no. 2, pp. 104–108, 2007. View at Publisher · View at Google Scholar

· View at Scopus23 J. C. Jennette, “Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis,” Kidney International, vol. 63, no. 3, pp. 1164–1177, 2003. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus24 P. J. Bansal and M. C. Tobin, “Neonatal microscopic polyangiitis secondary to transfer of maternal myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody resulting in neonatal pulmonary hemorrhage and renal involvement,” Annals of Allergy, Asthma and Immunology, vol. 93,

no. 4, pp. 398–401, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus25 H. Xiao, P. Heeringa, P. Hu et al., “Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice,” Journal of Clinical Investigation, vol. 110, no. 7, pp. 955–963, 2002. View at Publisher · View at Google Scholar · View

at Scopus26 C. G. M. Kallenberg, “Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis, an update,” Clinical Reviews in Allergy and Immunology, vol. 41, no. 2, pp. 224–231, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus27 H. Pfister, M. Ollert, L. F. Fröhlich et al., “Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against the murine homolog of proteinase 3 (Wegener autoantigen) are pathogenic in vivo,” Blood, vol. 104, no. 5, pp. 1411–1418, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at

Scopus28 R. J. Falk, R. S. Terrell, L. A. Charles, and J. C. Jennette, “Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, no. 11,

pp. 4115–4119, 1990. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus29 L. A. Charles, M. L. R. Caldas, R. J. Falk, R. S. Terrell, and J. C. Jennette, “Antibodies against granule proteins activate neutrophils in vitro,” Journal of Leukocyte Biology, vol. 50, no. 6, pp. 539–546, 1991. View at Google Scholar · View at Scopus30 A. J. Porges, P. B. Redecha, W. T. Kimberly, E. Csernok, W. L. Gross, and R. P. Kimberly, “Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies engage and activate human neutrophils via Fc gamma RIIa,” The Journal of Immunology, vol. 153, no. 3, pp. 1271–1280, 1994. View at Google

Scholar31 A. H. Mulder, P. Heeringa, E. Brouwer, P. C. Limburg, and C. G. Kallenberg, “Activation of granulocytes by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): a Fc gamma RII-dependent process,” Clinical & Experimental Immunology, vol. 98, no. 2, pp. 270–278, 1994. View at

Google Scholar32 R. Kettritz, J. C. Jennette, and R. J. Falk, “Crosslinking of ANCA-antigens stimulates superoxide release by human neutrophils,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 8, no. 3, pp. 386–394, 1997. View at Google Scholar · View at Scopus33 B. H. Ewert, J. C. Jennette, and R. J. Falk, “Anti-myeloperoxidase antibodies stimulate neutrophils to damage human endothelial cells,” Kidney International, vol. 41, no. 2, pp. 375–383, 1992. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus34 K. Kessenbrock, M. Krumbholz, U. Schönermarck et al., “Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis,” Nature Medicine, vol. 15, no. 6, pp. 623–625, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus35 A. K. Gupta, M. B. Joshi, M. Philippova et al., “Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death,” FEBS Letters, vol. 584, no. 14, pp. 3193–3197, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at

Scopus

36. O. O. Rowaiye, M. Kusztal, and M. Klinger, “The kidneys and ANCA-associated vasculitis: from pathogenesis to diagnosis,” Clinical Kidney Journal, vol. 8, no. 3, pp. 343–350, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar37 H. Xiao, A. Schreiber, P. Heeringa, R. J. Falk, and J. C. Jennette, “Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies,” American Journal of Pathology, vol. 170, no. 1, pp. 52–64, 2007. View at Publisher ·

View at Google Scholar · View at Scopus38 U. Schönermarck, E. Csernok, and W. L. Gross, “Pathogenesis of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: challenges and solutions 2014,” Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 30, supplement 1, pp. i46–i52, 2015. View at Publisher · View at Google

Scholar39 C. Franssen, R. Gans, C. Kallenberg, C. Hageluken, and S. Hoorntje, “Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity: distinct differences between patients with anti-proteinase 3 and anti-myeloperoxidase autoantibodies,”

Journal of Internal Medicine, vol. 244, no. 3, pp. 209–216, 1998. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus40 R. Kain, M. Exner, R. Brandes et al., “Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis,” Nature Medicine, vol. 14, no. 10, pp. 1088–1096, 2008. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus41 R. Kain, H. Tadema, E. F. McKinney et al., “High prevalence of autoantibodies to hLAMP-2 in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 23, no. 3, pp. 556–566, 2012. View at Publisher · View at Google

Scholar · View at Scopus42 A. J. Roth, M. C. Brown, R. N. Smith et al., “Anti-LAMP-2 antibodies are not prevalent in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody glomerulonephritis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 23, no. 3, pp. 545–555, 2012. View at Publisher · View at

Google Scholar · View at Scopus43 R. Kain and A. J. Rees, “What is the evidence for antibodies to LAMP-2 in the pathogenesis of ANCA associated small vessel vasculitis?” Current Opinion in Rheumatology, vol. 25, no. 1, pp. 26–34, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus44 J. Hao, C. Wang, S.-J. Gou, M.-H. Zhao, and M. Chen, “The association between anti-plasminogen antibodies and disease activity in ANCA-associated vasculitis,” Rheumatology, vol. 53, no. 2, pp. 300–306, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus45 A. E. Berden, S. L. Nolan, H. L. Morris et al., “Anti-plasminogen antibodies compromise fibrinolysis and associate with renal histology in ANCA-associated vasculitis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 21, no. 12, pp. 2169–2179, 2010. View at Publisher ·

View at Google Scholar · View at Scopus46 C. A. Stegeman, J. W. Cohen Tervaert, W. J. Sluiter, W. L. Manson, P. E. De Jong, and C. G. M. Kallenberg, “Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis,” Annals of Internal Medicine, vol. 120, no. 1, pp.

12–17, 1994. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus47 K. Zycinska, K. A. Wardyn, T. M. Zielonka, R. Krupa, and W. Lukas, “Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement,” European Journal of Medical Research, vol. 14, supplement 4, pp. 265–267, 2009. View at Publisher

· View at Google Scholar · View at Scopus48 A. D. Salama and C. D. Pusey, “Shining a LAMP on pauci-immune focal segmental glomerulonephritis,” Kidney International, vol. 76, no. 1, pp. 15–17, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus49 M. M. Van Timmeren and P. Heeringa, “Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis: recent insights from animal models,” Current Opinion in Rheumatology, vol. 24, no. 1, pp. 8–14, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus50 A. M. Coughlan, S. J. Freeley, and M. G. Robson, “Animal models of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,” Clinical and Experimental Immunology, vol. 169, no. 3, pp. 229–237, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus51 S. L. Hogan, K. K. Satterly, M. A. Dooley, P. H. Nachman, J. C. Jennette, and R. J. Falk, “Silica exposure in anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and lupus nephritis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, no. 1, pp. 134–

142, 2001. View at Google Scholar · View at Scopus52 Z. Rihova, D. Maixnerova, E. Jancova et al., “Silica and asbestos exposure in ANCA-associated vasculitis with pulmonary involvement,” Renal Failure, vol. 27, no. 5, pp. 605–608, 2005. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus53 T. Kanda, H. Tanio, C. Wu, H. Nishihara, F. Nogaki, and T. Ono, “Churg-Strauss syndrome with severe granulomatous angiitis and crescentic glomerulonephritis, which developed during therapy with a leukotriene receptor antagonist,” Clinical and Experimental Nephrology,

vol. 14, no. 6, pp. 602–607, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus54 M. Suneja, S. Baiswar, and S. A. Vogelgesang, “Hydralazine associated pauci-immune glomerulonephritis,” Journal of Clinical Rheumatology, vol. 20, no. 2, pp. 99–102, 2014. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus55 S. Morita, Y. Ueda, and K. Eguchi, “Anti-thyroid drug-induced ANCA-associated vasculitis: a case report and review of the literature,” Endocrine Journal, vol. 47, no. 4, pp. 467–470, 2000. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus56 H. K. Choi, P. A. Merkel, A. M. Walker, and J. L. Niles, “Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis: prevalence among patients with high titers of antimyeloperoxidase antibodies,” Arthritis and Rheumatism, vol. 43, no. 2, pp. 405–413, 2000. View at

Google Scholar · View at Scopus57 J. C. Jennette, R. J. Falk, and A. H. Gasim, “Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitis,” Current Opinion in Nephrology and Hypertension, vol. 20, no. 3, pp. 263–270, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus58 W. F. Pendergraft III, G. A. Preston, R. R. Shah et al., “Autoimmunity is triggered by cPR-3(105–201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3,” Nature Medicine, vol. 10, no. 1, pp. 72–79, 2004. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus59 P. Hewins, F. Belmonte, J. C. Jennette, R. J. Falk, and G. A. Preston, “Longitudinal studies of patients with ANCA vasculitis demonstrate concurrent reactivity to complementary PR3 protein segments cPR3m and cPR3C and with no reactivity to cPR3N,” Autoimmunity, vol. 44,

no. 2, pp. 98–106, 2011. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus60 P. A. Lyons, T. F. Rayner, S. Trivedi et al., “Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis,” The New England Journal of Medicine, vol. 367, no. 3, pp. 214–223, 2012. View at Google Scholar61 G. Xie, D. Roshandel, R. Sherva et al., “Association of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) with HLA-DPB1∗04 and SEMA6A gene variants: evidence from genome-wide analysis,” Arthritis & Rheumatism, vol. 65, no. 9, pp. 2457–2468, 2013. View at Publisher · View

at Google Scholar · View at Scopus62 V. Witko-Sarsat, P. Lesavre, S. Lopez et al., “A large subset of neutrophils expressing membrane proteinase 3 is a risk factor for vasculitis and rheumatoid arthritis,” Journal of the American Society of Nephrology, vol. 10, no. 6, pp. 1224–1233, 1999. View at Google Scholar ·

View at Scopus63 P. Jagiello, P. Aries, L. Arning et al., “The PTPN22 620W allele is a risk factor for Wegener's granulomatosis,” Arthritis and Rheumatism, vol. 52, no. 12, pp. 4039–4043, 2005. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus64 D. Martorana, F. Maritati, G. Malerba et al., “PTPN22 R620W polymorphism in the ANCA-associated vasculitides,” Rheumatology, vol. 51, no. 5, Article ID ker446, pp. 805–812, 2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus65 R. Giscombe, X. Wang, D. Huang, and A. K. Lefvert, “Coding sequence 1 and promoter single nucleotide polymorphisms in the CTLA-4 gene in Wegener's granulomatosis,” Journal of Rheumatology, vol. 29, no. 5, pp. 950–953, 2002. View at Google Scholar · View at Scopus66 P. Lamprecht, S. Wieczorek, J. T. Epplen, P. Ambrosch, and C. G. M. Kallenberg, “Granuloma formation in ANCA-associated vasculitides,” APMIS, vol. 117, supplement s127, no. 127, pp. 32–36, 2009. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus67 M. D. Morgan, C. J. Day, K. P. Piper et al., “Patients with Wegener's granulomatosis demonstrate a relative deficiency and functional impairment of T-regulatory cells,” Immunology, vol. 130, no. 1, pp. 64–73, 2010. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus68 M. E. Free, D. O. Bunch, J. A. McGregor et al., “Patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis have defective Treg cell function exacerbated by the presence of a suppression-resistant effector cell population,” Arthritis and Rheumatism, vol. 65, no. 7,

pp. 1922–1933, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus69 B. Wilde, M. Thewissen, J. Damoiseaux et al., “Regulatory B cells in ANCA-associated vasculitis,” Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 72, no. 8, pp. 1416–1419, 2013. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus70 N. Kesel, D. Khler, L. Herich et al., “Cartilage destruction in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis) is mediated by human fibroblasts after transplantation into immunodeficient mice,” The American Journal of Pathology, vol. 180, no. 5, pp. 2144–2155,

2012. View at Publisher · View at Google Scholar · View at Scopus71 C. Rahmattulla, R. A. de Lind van Wijngaarden, A. E. Berden et al., “Renal function and ear, nose, throat involvement in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: prospective data from the European Vasculitis Society clinical trials,” Rheumatology, vol. 54, no.

5, pp. 899–907, 2015. View at Publisher · View at Google Scholar