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AnemiaPerché Correggerla
e Ruolo degli ESA
Francesco QuarelloOspedale S. Giovanni BoscoTorino
Torino, 18 ottobre 2007
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
L’anemia inizia precocemente e peggiora con il progredire dell’IRC
100
80
60
40
20
0<2 2-2,9 3-3,9 >4 Inizio dialisi
Pre
vale
nza
di a
nem
ia (
%)
n = 1658
Creatininemia (mg/dl)
Kausz, Dis Manage Health Outcomes 2002;10:505-513
Anemia = Htc <30%
Prevalenza di Prevalenza di anemiaanemia per per livello di funzione renalelivello di funzione renale
Astor, Arch Intern Med 2002; 162: 1401-1408
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
> 90 60-89 30-59 15-29
Paz
ien
ti %
GFR (ml/min/1,73 m2)
NHANES 1988-1994NHANES 1988-1994N = 15419N = 15419
Definizione di anemiaHb <12.0 g/dl per M Hb <11.0 g/dl per F
El Achkar TM, Kidney Int. 2005;67:1483-8
57.1
42.9
16.5
6.8
0
10
20
30
40
50
60
Pre
vale
nza
di
anem
ia (
%)
Pre
vale
nza
di
anem
ia (
%)
<3059-30
6.7 5.3
89-60
6.4 6.6
>89
GFR stimato (ml/min/1.73 mGFR stimato (ml/min/1.73 m22))
DiabeticiNondiabetici
Prevalenza di anemia per classe Prevalenza di anemia per classe K/DOQI di funzione renaleK/DOQI di funzione renale
Studio KEEP 2000-2001Studio KEEP 2000-2001N = 5380N = 5380
Livello di Hb in rapporto alla funzione Livello di Hb in rapporto alla funzione renale e al genere nei diabetici renale e al genere nei diabetici
Thomas, Semin Nephrol 26:275-282,2006
15,0
14,5
14,0
13,5
13,0
12,5
12,0
11,5
11,0<30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-100 >100
GFR (ml/min)
Em
og
lob
ina
(g/d
l)
MM
FF
N = 800 pz australiani
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
Anemia renale e malattia cardiaca
There is one suspect out there that was seen wandering around the scene of the crime for years, damaging the heart and causing LVH, yet is has often been summarily ignored and is usually arrested and controlled only long after the damage it can cause has already been done
Silverberg, Nephron 1998; 80: 1-5
The killer’s name is anemiaThe killer’s name is anemia
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Clearance Creatininica (ml/min)
%
75-50 50-25 <25 Inizio HD
Levin, Am J Kidney Dis 1999; 34: 125–134
Prevalenza di LVH e funzione renale
Coorte Multicentrica CanadeseCoorte Multicentrica CanadeseN = 246N = 246
Levin, Am J Kidney Dis 1999;34:125-134
Rischio relativo di aumento di LVH(246 pz con IRC)
Hb* of 0.5 g/dl
SBP* of 5 mmHg
LVMI* of 10 g/m2
0 1 2 3 4
Genere maschio
Età 10 anni
Razza Caucasica
Peso di 5 kg
ClCr of 5 ml/min
1.32 1.10 - 1.59
1.11 1.02 - 1.21
0.85 0.76 - 0.96
1.40 0.64 - 3.05
1.25 0.94 - 1.65
0.98 0.32 - 2.99
1.59 0.89 - 2.84
1.10 0.84 - 1.45
RR 95 % CI
* P <0.05
L’anemia è associata a significative L’anemia è associata a significative variazioni del cuore diabeticovariazioni del cuore diabetico
Thomas, Semin Nephrol 26:275-282,2006
252423222120A
trio
Sx
(cm
2)
290270250230210190170V
entr
ico
lo S
x (g
)
Set
to I
V (
cm) 1,20
1,15
1,10
1,05
1,00
Hb normaleHb normale Hb Hb
Hb normaleHb normale Hb Hb
Hb normaleHb normale Hb Hb
Hb normaleHb normale Hb Hb
Impatto della LVH sulla sopravvivenzadei pazienti incidenti con ESRD
Curve di Cox corrette per età, genere e razza
Stack, Am J Kidney Dis 2002; 40:1202-1210
Giorni
So
pra
vviv
enza
sti
mat
a
LVH-LVH-
LVH+LVH+P < 0.01
0 100 200 300 400 500 600 7000.4
1.0
0.8
0.6
USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2 (n=2584)
92,1
86,1
84,4
77.0
72,3
64,1
Effetto della riduzione di 1 g/dl di Hb in 261 pazienti in HD
Foley, Am J Kidney Dis 1996; 28: 53 - 61
0.80.91.0
1.11.21.3
1.41.51.6
CLVH
1
IHD
1
Morte
1.25
CHF
1.28
SDF
1.55
Dil. LV
1.49
Ris
chio
rel
ativ
o c
orr
etto
F-up medio 41 mesi
Jurkovitz, J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2919-2925
Ev
enti
pe
r 10
00
an
ni-
pa
zie
nte
CreatininemiaCreatininemia
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Tutti Hb normale Anemia
NormaleNormale
Alta (>1,5 M, >1,2 F)Alta (>1,5 M, >1,2 F)
L’anemia aumenta il rischio di coronaropatia L’anemia aumenta il rischio di coronaropatia (CHD) nei pazienti con CKD(CHD) nei pazienti con CKD
Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) StudyAtherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Studyn = 13329n = 13329
(Hb <12 F, <13 M)
Ematocrito %
Mo
rtal
ità
%
tutte le cause
02468
1012141618
< 27 27 - 32 > 32
cardiovascolari
cerebrovascolari
Anemia come fattore di rischio di mortalità nei pazienti con ESRD
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 1998;13:1642-1644 RLDT
Collins, J Am Soc Nephrol 2001;12:2465-73
Mortalità e ospedalizzazioni da cause cardiache in 66761 pazienti incidenti in HD in USA
Periodo di osservazione: 1996-1998 Periodo di osservazione: 1996-1998
<30 30 < 33 33 <36 36 < 39 ≥ 39
1.57
1.3 1.251.17
1 1 0.96
0.75
0.930.88
0.0
0.20.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
Ematocrito (%)
Ris
chio
rel
ativ
o
Mortalità
Ospedalizzazioni
Ruolo dell’anemia come fattore di rischio Ruolo dell’anemia come fattore di rischio in HDin HD
Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507
Studio MARN = 1428
1.0
0.9
0.8
0.7
0,6
0.5
0.4
0.30 2 4 6 8 10 12
Log-rank 49,81p<0,001
Hb >12 g/dl
Hb 11-12 g/dlHb 10-11 g/dl
Hb <10 g/dl
Mesi alla prima ospedalizzazioneMesi alla prima ospedalizzazione
Paz
ien
ti (
%)
Paz
ien
ti (
%)
Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507
Studio MARn = 1428
Hb >12 g/dl
Hb 11-12 g/dl
Hb 10-11 g/dl
Hb <10 g/dl
Log-rank 37,48p<0,001
1.0
0.9
0.8
0.7
0,6 0 2 4 6 8 10 12
So
pra
vviv
enza
(%
)S
op
ravv
iven
za (
%)
Durata (mesi)Durata (mesi)
Ruolo dell’anemia come fattore di Ruolo dell’anemia come fattore di rischio in HDrischio in HD
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
Emivita degli ESAEmivita degli ESA
Cera
Darbepoetina alfa
Epoetina beta
Epoetina alfa0 20 40 60 80 100 120 140
Emivita (giorni)
SCEV
MacDougall, Curr Hematol Rep 4:436-440, 2005
Melnikova, Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006
Vendita di ESA negli USAVendita di ESA negli USA
Melnikova Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006
Vendita di ESA nel mondoVendita di ESA nel mondo
Effetto della darbepoetina-Effetto della darbepoetina- sulla Hb in sulla Hb in 463 pazienti con CKD463 pazienti con CKD
Dose per arrivare al target: 64 17 mcg
Tempo per arrivare al target: 40 32 giorni
Target range
60% ricevevano ferro per os16% ricevevano ferro IV
Toto, Am J Nephrol. 2004;24:453-460
Em
og
lob
ina
(g/d
L)
14.0
13.5
13.0
12.5
12.0
11.5
11.0
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5BL 1 2 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Settimana
Somministrazione di EPOSomministrazione di EPOin HD e PD nel tempo in USAin HD e PD nel tempo in USA
Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, 2004
100
80
60
40
20
01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mesi dopo l’inizio della dialisi
Paz
ien
ti s
ott
op
ost
i a E
PO
(%
)
HD (n = 121970)
PD (n = 7129) Pz in Medicare
65 anni1995-2000
Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, 2004
70000
60000
50000
40000
30000
20000
HD (n = 121970)
PD (n = 7129)
1 3 5 7 9 11
Mesi dopo l’inizio della dialisi
Do
se m
ensi
le m
edia
di E
PO
Somministrazione di EPOSomministrazione di EPOin HD e PD nel tempo in USAin HD e PD nel tempo in USA
Pz in Medicare65 anni1995-2000
Livello medio di emoglobina nel Livello medio di emoglobina nel tempo in HD e PD in USAtempo in HD e PD in USA
HD (n = 121970)
PD (n = 7129)
12
11
10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Hb
med
ia m
ensi
le
Mesi dopo l’inizio dell’EPO
Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, 2004
Pz in Medicare65 anni1995-2000
Tipo di ESA somministratoTipo di ESA somministratoin HD e PDin HD e PD
0
5
10
15
20
25
30
35
40
HD (168 pt) DP (39 pt)
eritropoietina alfa
eritropoietina beta
darbepoietina alfa
no terapia
%
Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)
Frequenza di somministrazione degli Frequenza di somministrazione degli ESAESA
05
101520253035404550
HD (168 pt) DP (39 pt)
Ogni 14 giorni (o +)
Monosettimananale
Bisettimanale
Trisettimanale
No terapia
%
Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)
Dose media settimanale Dose media settimanale somministratasomministrata
0
2000
4000
6000
8000
10000
HD (168 pt) DP (39 pt)
eritropoietina alfaeritropoietina betadarbepoietina alfa*media (con no epo)
UI/
sett
iman
a
Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)
*rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI
Somministrazione di EPO in IRCSomministrazione di EPO in IRC(44/94 pz = 45,7%)(44/94 pz = 45,7%)
UI/
sett
iman
a
Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)
0
2000
4000
6000
eritropoietina alfa darbepoietina alfa*eritropoietina beta
0
20
40
60
%
4,6
37,2
58,1 5500
3656
4100
*Rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI
Effetti della correzione dell’anemia Hb >11 g/dl-12 g/dl
Ipertrofia Ventricolare SinistraIpertrofia Ventricolare Sinistra
Malattia cardiovascolareMalattia cardiovascolare
Mortalità Mortalità (globale - cardiovascolare)(globale - cardiovascolare)
Morbilità - OspedalizzazioniMorbilità - Ospedalizzazioni
Qualità di VitaQualità di Vita
Tolleranza all’esercizio fisicoTolleranza all’esercizio fisico
Funzione cognitiva - Abitudini del Funzione cognitiva - Abitudini del sonnosonno
Funzioni ormonali - sessualiFunzioni ormonali - sessuali
Progressione insufficienza renale?Progressione insufficienza renale?
6 mesiBasale
Hb 9.0 g/dl Hb 11.7 g/dl
Riduzione di LVH dopo correzione dell’anemia in pazienti con CKD pre-dialisi
Portoles, Am J Kidney Dis 1997; 29: 541-548
0
100
140
180
220
260
LV
MI
(g/m
2)
rHuEPO
n=11
Hayashi, Am J Kidney Dis 2000; 35: 250-256
N = 9
4 mesiHt 32.1±1.8%
12 mesiHt 39.1±2.4%
LV
MI
g/m
2 )
20018016014012010080604020
0Basale Correzione
parzialeHt normale
P = NS P = 0.03
P = 0.01
Riduzione di LVH dopo correzione dell’anemia in pazienti con CKD pre-dialisi
Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 141-146
Risultati di uno studio di interventoPazienti non diabetici con CKD lieve/moderata (n = 95)
Emoglobina (g/dl)
Dose EPO (IU/kg/sett)
LVEF (%)
NYHA (1-4)
PA sistolica (mmHg)
PA diastolica (mmHg)
Creatininemia (mg%)
GFR (ml/min/mese)
Prima Dopo
10.5 ± 1.0 12.9 ± 1.2 < 0.05
65.3 ± 45.0
35.0 ± 15.5 37.6 ± 11.7
3.91 ± 0.24 2.55 ± 0.48
135.3 ± 26.1 132.7 ± 26.9
74.0 ± 11.3 74.4 ± 11.6
2.37 ± 1.14 2.38 ± 1.60
-1.12 ± 1.30 +0.21 ± 1.30
< 0.05
< 0.05
< 0.05
n.s.
n.s.
n.s.
P
Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 141-146
Risultati di uno studio di interventoPazienti diabetici con CKD lieve/moderata (n = 84)
Emoglobina (g/dL)
Dose EPO (IU/kg/sett)
LVEF (%)
NYHA (1-4)
PA sistolica (mmHg)
PA diastolica (mmHg)
Creatininemia (mg%)
GFR (ml/min/mese)
Prima Dopo P
10.4 ± 1.1 13.1 ± 1.3 < 0.05
68.3 ± 36.1
34.8 ± 13.5 39.8 ± 8.0
3. 89 ± 0.24 2.53 ± 0.42
134.8 ± 27.2 132.2 ± 20.8
77.5 ± 11.1 74.2 ± 10.7
2.14 ± 0.80 2.21 ± 0.95
-1.18 ± 1.49 +0.13 ± 1.54
< 0.05
< 0.05
< 0.05
n.s.
n.s.
n.s.
Roger, J Am Soc Nephrol 2004; 15:148-56
Effetti della correzioneprecoce e tardiva dell’anemia con EPO-
Indice di massa ventricolare sinistra (LVMI)
N = 155 pz con CKD 3-4N = 155 pz con CKD 3-4
Screening 1 anno 2 anni
60708090
100110120
LV
MI
g m
2
Hb 12-13 g/dl
Hb 9-10 g/dl p = ns
5
10
15
20
25
5
10
15
20
25
Effetti della correzione dell’anemia sullo spessore della parete ventricolare
Setto Parete posteriore
Frank, Kidney Int 2004; 66: 832-840
mm
Hb media
10.5 13.4
P<0.001
mm
10.5 13.4
P<0.001
Hb media
Studio longitudinale prospettico con EPO-Studio longitudinale prospettico con EPO- in 23 pz HD con LVH in 23 pz HD con LVH
Effetti della correzione dell’anemia sull’indice di massa ventricolare sinistra
Frank, Kidney Int 2004; 66: 832-840
LV
MI
(g/m
2)
5
50
100
150
Hb media10.5 13.4
P=0.001
Principali criteri di eleggibilità: - inizio recente dell’HD (3-18 mesi) - assenza di cardiopatia sintomatica e dilatazione VS
Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2180-2189
Disegno: randomizzato, in doppio cieco in 596 pazienti
Gruppi di randomizzazione: target di Hb inferiori (9.5-11.5 g/dl) e superiori (13.5-14.5 g/dl), ottenuti con epoetina alfa in 24 settimane e mantenuti per altre 72 settimane
Outcome primario: LVVI (left ventricular volume index)
Double-Blind Comparison of Full and Partial Anemia Correction in Incident HD Patients without Symptomatic Heart Disease
0 9684726048362412
13
10
11
12
Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2180-2189
Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD
Settimana
Em
og
lob
ina
(g/d
l)
Target superiore (296 pz)
Target inferiore (300 pz)
Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2180-2189
Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD
64
66
68
70
72
74
76
0 24 48 96 ultimodato
LV
VI (
ml/m
2)
Settimane
P=0.8726
Target superiore (296 pz)
Target inferiore (300 pz)
Target di emoglobina nei pazienti Target di emoglobina nei pazienti con CKDcon CKD
↑Qualità della vita (QOL)↑Prestazioni fisiche↓LVH?Morbidità ?Mortalità
↑Trombosi (↑attività Plt, ↑trombina)↑HTN (↑ ET, ↑ ADMA)↑Stress ossidativo (Fe)
Hb da 11 a 13 g/dL
Tojo, Hypertens Res 2004;27:79-84; Scalera, JASN 2005;16:892-8
Probabilità di morte o primo infarto non fatale in pz HD con CHF o IHD
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300
10
20
30
40
50
60
Mesi dopo la randomizzazione
En
dp
oin
t p
rim
ario
%
Besarab, N Engl J Med 1998; 339 : 584 - 90
Hct 42% (618 pz) Hct 42% (618 pz) Età 65Età 651212
Hct 30% (615 pz) Hct 30% (615 pz) Età 64Età 641212
US Normal Hematocrit Trial
RR = 1,3
Besarab, N Engl J Med 1998; 339: 584 - 90
36 132 68
389
106
66
187
201
33-35.9 36-38.9 39-41.9 Ht %
Mo
rtal
ità
%
Ematocrito normale
Ematocrito basso
0
10
20
30
40
50
60
70
80 US Normal Hematocrit Trial
30-32.927-29.9
Mortalità come funzione del valore medio di Ht nei gruppi con Ht normale e basso
Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 353-361
Concentrazione media di Hb nei pazienti HD durante lo studio
0 20 40 60 80
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
S-Hb (n=136)
N-Hb (n=157)
Hb
(g
/dL
)
Settimane
Studio scandinavo randomizzato e controllato con EPOStudio scandinavo randomizzato e controllato con EPO-
Probabilità di morte a 48 settimane nei pazienti in HD nei gruppi N-Hb e S-Hb
1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 491
2
4
6
8
10
18
12
16
N-Hb
S-Hb
Pro
bab
ilità
di m
ort
e (%
)
Settimane
Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 353-361
p = 0.50
Studio CREATE Presentazione dei risultati finali
Istambul, giugno 2005
XLII ERA – EDTA Congress
Tra i due gruppi nessuna differenza di: tempo al primo evento CV (test log rank; p = 0.20)
mortalità per cause CV (3% vs 2%)
mortalità da tutte le cause (10% vs 7%)
CREATEStudio aperto, randomizzato, multicentrico
Intervento standard (Gruppo 2)Intervento standard (Gruppo 2)
Target Hb: 10.5–11.5 g/dl
Intervento precoce (Gruppo 1)Intervento precoce (Gruppo 1)
Target Hb: 13.0–15.0 g/dl
In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO-In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO-
Hb
(g
/dl)
m
f
Tempo
Durata dello studio: 3 anni
Criteri di inclusione: Hb 11.0–12.5 g/dl CrCl 15–35 ml/min
16
14
12
10
8
6
Druecke, NEJM 2006; 355: 2071-2084
m N = 603
Livelli medi di Hb nella popolazione Livelli medi di Hb nella popolazione dello studio CREATEdello studio CREATE
Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006
Mesi
Hb
(g
/dl)
Gruppo 1
Gruppo 2
Variazioni dello score di QOL del SF-36 dal Variazioni dello score di QOL del SF-36 dal momento basale a 1 annomomento basale a 1 anno
Druecke, NEJM 355:2071-2084, 2006
Endpoint secondario: Score di QOLEndpoint secondario: Score di QOL
Tempo al primo evento cardiovascolare nei Tempo al primo evento cardiovascolare nei pazienti HD in trattamento con EPOpazienti HD in trattamento con EPO
Druecke, NEJM 355:2071-2084, 2006
So
pra
vviv
enza
es
ente
da
even
ti (
%)
Mesi
Gruppo 1
Gruppo 2
Endpoint primario composito Endpoint primario composito
(8 eventi cardiovascolari)(8 eventi cardiovascolari)
Variazioni medie di GFRVariazioni medie di GFRdurante lo studiodurante lo studio
Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006
Var
iazi
on
e m
edia
GF
R
(ml/
min
)
Mesi
Gruppo 1
Gruppo 2
Endpoint secondario: Riduzione del GFREndpoint secondario: Riduzione del GFR
Sopravvvivenza esente da dialisi Sopravvvivenza esente da dialisi durante lo studiodurante lo studio
Druecke, NEJM 355:2071-2084,2006
(%)
Mesi
Gruppo 1
Gruppo 2
Endpoint secondario: Progressione verso la dialisiEndpoint secondario: Progressione verso la dialisi
Studio CHOIR Studio CHOIR Correzione dell’anemia nella CKD Correzione dell’anemia nella CKD
Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098
Mesi
Hb
(g
/dl)
n totale = 1432(GFR 15-50 ml/min)
Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)n = 710
Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)n = 707
Epoetina alfaEpoetina alfa
Studio CHOIR Studio CHOIR Correzione dell’anemia nella CKD Correzione dell’anemia nella CKD
Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098
Mesi
Do
se
med
ia d
i ep
oe
tin
a a
lfa
(U
I)
Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)
Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)
Studio CHOIR Studio CHOIR Endpoint composito primario Endpoint composito primario
Singh, N Engl J Med. 2006;355:2085-2098Mesi
Pro
bab
ilit
à d
i ev
ento
co
mp
osi
to (
%)
p = 0.03p = 0.03HR 1,43HR 1,43
Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl)125 eventi (18%) 125 eventi (18%)
Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)97 eventi (14%) 97 eventi (14%)
n = 1432n = 1432(GFR 15-50 ml/min)(GFR 15-50 ml/min)
TREAT: TREAT: TTrial to rial to RReduce Cardiovascular educe Cardiovascular EEvents with vents with AAranespranesp (Darbepoetin alfa) (Darbepoetin alfa) TTherapyherapy
IpotesiIpotesi
Il trattamento dell’anemia con darbepoetina- riduce il rischio di mortalità e di
eventi cardiovascolari non fatali nei pazienti con CKD e diabete tipo 2con CKD e diabete tipo 2Aranesp Group (Target Hemoglobin 13 g/dL)
Control Group
Study Population• Hemoglobin 11 g/dL• GFR 20-60 mL/min• Type 2 DM
N = 2000
N = 2000
Enrollment = 1.5 years Follow-up period = 2.5 years
Design – randomized (1:1), double blind, controlled
Endpoint primario Mortalità da tutte le cause Mortalità cardiovascolare Ischemia miocardica Infarto miocardico Accidente cerebrovascolare Sconpenso cardiaco congestizio
Endpoint secondario Tempo all’insufficienza renale terminale Velocità di riduzione del GFR Variazione dello stato di affaticamento del paziente
(FACT)
4000 pz randomizzati a 13 g/dl di Hb ≥9 g/dl di Hb
61
Gruppo Darbepoetina alfa (n=1700): target Hb >13.0 <14.5 g/dL
Gruppo Placebo (n=1700)
Popolazione dello studio Hb 9-12 g/dL LVEF <35% NYHA Classe II-IV
IpotesiIl trattamento dell’anemia con darbepoetina alfa in soggetti con disfunzione del VSdisfunzione del VS e
anemia riduce il rischio di mortalità da tutte le cause o le ospedalizzazioni per peggioramento dell’insufficienza cardiaca
randomizzazione 1:1
Durata prevista: ~3 anni
Inizio arruolamento 2006TempiTempi
RED-HF™ TrialRED-HF™ TrialIpotesi e disegno dello studioIpotesi e disegno dello studio
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
OBIETTIVOOBIETTIVOOBIETTIVOOBIETTIVO
Hb Hb >> 11 g/dL-12 g/dL 11 g/dL-12 g/dL
Linee guida Linee guida 20032003
Linee guida 2000Linee guida 2000
Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal
Failure
Volume 19 ( May 2004 ) ∙ Supplement 2
NephrologyDialysisTransplantation
Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association
ISSN 0931 - 0509
Produced byFrancesco Locatelli, Chairman (Italy)Pedro Alijama (Spain)Peter Barany (Sweden)Bernard Canaud (France)Fernando Carrera (Portugal)Kai-Uwe Eckardt (Germany)Walter H. Hörl (Austria)Ian C. Macdougall (UK)Alison Macleod (UK)Ardrzej Wiecek (Poland)Stewart Cameron, Chairman Emeritus (UK)
European Best Practice Guidelines
Raccomandazione
Nei pazienti in HD concentrazioni 14 g/dl sono inopportune, per il rischio di emoconcentrazione post-dialitica
Nei pazienti in HD la concentrazione di Hb dovrebbe essere misurata prima della seduta dialitica
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2)
I pazienti con cause standard di CKD dovrebbero raggiungere una concentrazione target di Hb 11 g/dl entro 4 mesi dall’avvio del trattamento, indipendentemente da età, genere o etnia
RaccomandazioneRaccomandazione
Hb >12 g/dl non sono raccomandate nei pazienti con gravi cardiovasculopatie (classe NYHA III), a meno che la persistenza di sintomi gravi non suggerisca diversamente
In attesa di ulteriori dati i pazienti con diabete dovrebbero mantenere livelli di Hb <12 g/dl
Pazienti con broncopneumopatia cronica ipossiemica possono trarre vantaggio da livelli di Hb superiori
Pazienti con anemia falciforme (omozigoti) -> Hb di 7-9 g/dl
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2)
European Best Practice Guidelines
La concentrazione target ottimale di Hb può variare nei pazienti La concentrazione target ottimale di Hb può variare nei pazienti con comorbidità o cause di insufficienza renale “non standard”con comorbidità o cause di insufficienza renale “non standard”
Epidemiologia dell’anemia correlata all’IRC
Implicazioni cliniche dell’anemia nell’IRC
Correzione dell’anemia e suoi effetti
Anemia e linee guida
Lo studio DOPPS: a che punto siamo
Anemia e rene
Paesi Partecipanti nel DOPPS Fase IIPaesi Partecipanti nel DOPPS Fase II
Giappone (60 centri dialisi)
USA e Canada(120 centri dialisi)
Australia e Nuova Zelanda
(20 centri dialisi)
Europa(140 centri dialisi)
Dialysis Outcome and Practice Patterns Study (DOPPS)
Anemia in Haemodialysis Patients of
Five European Countries
Association with Morbidity and Mortality in the Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS)
Francesco Locatelli, Ronald Pisoni, Christian Combe, Juergen Bommer,
Vittorio E. Andreucci, Luis Piera, Roger Greenwood, Harold Feldman, Friedrich
K.Port, Philip J. Held
Nephrology Dialysis Transplantation 2004; 19: 121-132
NephrologyDialysisTransplantation
Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association
ISSN 0931 - 0509
30
42
84
0
20
40
60
80
100
Predialisi Pazienti incidenti in HD Pazienti prevalenti in HD
Paz
ien
ti H
D i
n E
po
(%
)
EuroDOPPS: Prescrizione di Epo
n=984
n=2767
n=1133
(2000, se HD >90 gg)(1998-2000) (1998-2000)
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132
Paz
ien
ti (
%)
EuroDOPPS: % di pazienti con prescrizione di Epo in predialisi: 1998-2000
n=536 n=155n=434
2730
38
0
10
20
30
40
50
Giu98-Mar99 Apr99-Gen00 Feb00-Nov00
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132
paz
ien
ti %
Emoglobina: 1998/99 vs 2000 Emoglobina: 1998/99 vs 2000 Pazienti Prevalenti in HD nell’EuroDOPPSPazienti Prevalenti in HD nell’EuroDOPPS
Emoglobina, g/dl
1998/99 (Mediana Hb = 10.7 g/dl )
2000 (Mediana Hb = 11.0 g/dl )31
2523 22
2623 25
27
0
10
20
30
40
< 10 10 - 10.9 11 - 11.9 Hb ≥ 12
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132
9.4
9.7
10.510.8 10.9 10.8
Emoglobina42
7481 79
8783
Uso di RhuEpo
Uso
Rh
uE
po
(%
paz
ien
ti)
Em
og
lob
ina
med
ia (
g/d
l)
0-0.3 1.5-3 3-5 5-7 7-9 9-12
100
80
60
40
20
12
11
10
9
Mesi dopo l’inizio della dialisi
Trend di impiego di rHuEpo e concentrazione media di Hb nei nuovi pazienti con ESRD
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132
P=0.06
1.22
P=0.84
1.02
Rif.
1
P=0.45
0.9
RR globale = 0.94 perogni 1g/dl di Hb (p=0.01)
Rischio relativo di morteRischio relativo di morteRischio relativo di ricoveroRischio relativo di ricovero
1.2
1.0
0.8
0.6
RR
< 10 >1211-11.910-10.9
Emoglobina (g/dl) all’ingresso nello studio
Anemia e rischio di ospedalizzazione/mortalità
Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-132
1.4
P<0.001
1.29
P=0.14
1.1
Rif.
1
P=0.44
1.06
RR globale = 0.95 perogni 1g/dl di Hb (p<0.01)
<10 >1211-11.910-10.9
Anemia e rischio di mortalitànei pazienti in HD
Locatelli, NDT 2004; 19: 121-132
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
RR
co
rret
to
Robinson, K I 2005;68:2323-2330
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
Hb (g/dl) all’ingresso nello studio
RR
co
rret
to
Euro-DOPPS (n=4591)Euro-DOPPS (n=4591) US-DOPPS (n=5517)US-DOPPS (n=5517)
Rif.
Rif.
P=0.01 P=0.005
Hb (g/dl) all’ingresso nello studio
<10,0 10,0-10,9 11,0-11,9 12,0 <9 9-10 10-11 11-12 12-13 13
Anemia management and outcomes from 12 Countries in the Dialysis Outcomes and
Practice Patterns Study (DOPPS)
Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, Akizawa T, Asano J, Locatelli F,
Bommer J, Cruz JM, Kerr PG, Mendelssohn DC, Held PJ, Port FK
Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111
6,0
7,0
8,0
9,0
10,0
11,0
12,0 Prevalenti Incidenti
Em
og
lob
ina
me
dia
(g
/dl)
Concentrazione media di Hb nei pazienti HD prevalenti e incidenti (DOPPS II)
Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: 27-33 Pisoni, AJKD 2004; 44: 94-111
Pazienti HD prevalenti e incidenti con Hb <11g/dl nel DOPPS II
0 20 40 60 80 100
Svezia
USA
Spagna
Belgio
Canada
Australia
Germania
Italia
Regno Unito
Francia
Giappone
Prevalenti
Incidenti
Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: 27-33 Pisoni, AJKD 2004; 44: 94-111
%
USASV
BECAANZ
IT
GE
FR
UK
Jpn
Concentrazione media di Hb e dose Concentrazione media di Hb e dose settimanale di Epo per Paese (2002-03)settimanale di Epo per Paese (2002-03)
Hb
me
dia
(g
/dl)
1010,210,410,610,8
11
11,211,411,611,8
12
4000 8000 12000 16000 20000
Unità medie Epo/settimana
SP
Analisi di Regressionen=11, R2=0.38, p=0.04
%Pts con Hb<11 g/dl: 27-29% USA, CA; 77% Gia, 23-45% tutti gli altri
Pisoni et al. Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111
1,55
1,161,09
1 1,01
0,2
0,6
1
1,4
1,8
<8 8-9.99 10-10.99 11-11.99 =>12
RR
di
osp
edal
izza
zio
ne
Valori basali di Hb sono associati a rischio di ospedalizzazione
p<0.0001 p=0.05 p=0.77(Rif.)
Hb basale, g/dl
p=0.001
RR globale = 0.94 (p <0.0001)
per 1 g/dl in più di Hb
(n=435) (n=2484) (n=1994) (n=1789) (n=1296)
Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111
1,26
1,06 1,091
0,92
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
<8 8-9.99 10-10.99 11-11.99 =>12
RR
di
mo
rte
Valori basali di Hb sono associati a rischio di mortalità
p=0.04 p=0.08 Ref.
Hb basale, g/dl
p=0.34
RR globale = 0.95 (p = 0.003)
per 1 g/dl in più di Hb
(n=506) (n=2740) (n=2202) (n=1403)(n=1936)
p=0.19
Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44: 94-111
Conclusioni
L’anemia è una complicazione frequente e precoce della CKDL’anemia è una complicazione frequente e precoce della CKD
La correzione dell’anemia può portare a parziale La correzione dell’anemia può portare a parziale regressione del LVH, ma non è chiaro se l’avvio regressione del LVH, ma non è chiaro se l’avvio precoce della correzione o il raggiungimento di una precoce della correzione o il raggiungimento di una normalizzazione completa dell’Hb fornisca un normalizzazione completa dell’Hb fornisca un ulteriore vantaggio CV e di sopravvivenzaulteriore vantaggio CV e di sopravvivenza
L’anemia è un fattore di rischio indipendente di outcome CV avversi e di mortalità per L’anemia è un fattore di rischio indipendente di outcome CV avversi e di mortalità per malattia CVmalattia CV