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Anemias Hemolíticas
Hiperproliferativas
• São doenças genéticas que cursam com a redução da meia vida do eritrócito no SP;
• Achados Clínicos– Anemia;– Icterícia;– Hepatoesplenomegalia;– Hiperplasia eritróide (Hipoplasia à aplasia)
• Achados Laboratoriais– Hemólise (intra ou extravascular);– Bilirrubina indireta e LDH sérica ;– Haptoglobina sérica ;
Anemias Hemolíticas
Achados Laboratoriais• Anemia:• Índices Hematimétricos: VCM, HCM, RDW;
• Normocítica: Anemia Falciforme;• Microcítica: Talassemias ou ;• Macrocítica: discreta nas crises reticulocitárias;• Hipocrômica;
• Reticulócitos: aumentado (VN: 0,5 a 1,5%);– Mielograma (MO): hipercelular, relação G/E baixa ou
invertida;– CRC: Ht x Ret.
45• Hemoglobinemia/ Hemoglobinuria• Hematoscópia: morfologia da Hm.
ClassificaçãoAnemias Hemolíticas
• Corpusculares (genética) :– Membranas eritrocitárias;– Hemoglobinopatias;– Enzimopatias;– HPN;
• Extra-corpusculares (adquirida):• Autoimunização:
– Drogas, Lupus, Linfoproliferativas, Neoplasias• Iso ou Alo-imunização:
– Anemia Hemolítica do RN: DHRN, Eritroblastose Fetal;
– Transfusão incompatível;• Mecânica, infecciosas: Microangioática, malária,
PTT, válvulas.
Esferocitose Hereditária
• Anemia genética com esplenomegalia;• História familial• Defeito: mutações nas cadeias e da espectrina, outras
alterações da banda 3 e 4.2 e da bomba de Na+ e K+;• Hemograma
• Anemia: leve, moderada, acentuda;• Microscopia: esferócitos (20%) ou 3+;• RDW: normal ou discretamente ↑;• Reticulócitos: ↑;
• Sub ou ictéricia;• MO: hiperplasia eritróide;
• Diagnóstico confirmatório: teste de fragilidade osmótica.• Tratamento: esplenectomia?
Esferocitose Hereditária
Membrana do Eritrócitos
Anemias Hemolíticas Corpusculares
Doença Alteração Formas
Eliptocitose Espectrina
Banda 4.1
Eliptócito
Esferócito
Estomatócito
Acantocitose Apolipoproteína B Acantócitos
Esferócitos
Piropoiquilocitose
(negros)
Espectrina Muito variável
(aquecido a 46ºC)
Estomatocitose Bomba de Na+/K+ Estomatocitose
Xerocitose/ Hidrocitose (rara)
Bomba de Na+ e K+
Esquizócitos
Enzimopatias• Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (Via das pentoses)
• Doença genética ligado ao cromossomo X, homens (homo) e mulheres (hetero); Mutação gênica: >400 variantes enzimáticas;
• Afro-Americanos: estimada freqüência de 10%;• Esta via produz NADPH responsável por manter o
sistema redutor (GSH) em estado reduzido;• Sintomas sob stress oxidativo: drogas, fava e infecções;• Precipitados de Hb: corpos de Heinz Hm (removidos
baço);• Quadro clínico: anemia hemolítica (classe I, II, III-
negros);• Tratamento: evitar estrese oxidativo;• Drogas: AAS, vit. C, cloranfenicol, sulfametoxazol.
• Laboratório:• Anemia: normocítica e normocrômica;• Corpos de Heinz (Supra-Vital);• Teste de triagem: Brewer;• Teste Confirmatório: Dosagem da enzima;• Biologia Molecular (PCR) mutação?;
– Variante G-6-PD africanos;– Variante G-6-PD Mediterrâneo.
Corpos de Heinz
Enzimopatias
Corpos de Heinz
DeficiênciaPiruvato-Quinase(Via glicolítica)
Enzimopatias
Via Glicolítica
Enzimopatias
Via das Pentoses
Enzimopatias
Metabolismo de Nucleotídeos
Glutation redutase
Glutation oxidase
Glutation sintetase
Hexoquinase
Fosfofrutoquinase
Adenilatoquinase
Pirimidina 5’ nucleotidase
• Transmissão genética complexa• Muitas variantes;• Produto da via: 2,3-DPG ↑↓;• Produção de ATP: ↓;• Achados Clínico/Lab: anemia hemolítica, esplenomegalia, alterações ósseas, Hm normais SP, deficiência da enzima
• Doenças genéticas: caráter dominante
– Estruturais: alteração na seqüência de aa da globina
• Ex.: HbS, HbC, HbE, Hb D
– Síntese: redução ou ausência de síntese de cadeias globina
• Ex.: Tal-, Tal-
Hemoglobinopati
as Hemoglobinas Humanas
Hb Composição Quantidade
A 22 95/98%
A2 22 1,5/3,5%
F 22 0,5/1,0%
Gower1 22 embrionárias
Gower2 22 embrionárias
Portland 22 embrionárias• Cromossomo 16– 5’ – 2 – 1 – 2 – 1 – 2 –1 – 1 – 3’• Cromossomo 11– 5’ - - A - G - - - - 3’
Anemia Falciforme
Deoxigenação
DrepanócitoPolimerização da Hb S
O2
Ca, K, O2
(H20, pH, temperatura)
Anemias Hemolíticas Hereditariedade
• Formas de apresentação da doença– Homozigoto: mais grave;– Heterozigoto (traço AS – 8%): menos grave ou assintomático;– Associado a outras alterações: HbSC, Talassemia ou ,
• Outras hemoglobinas anormais• Hb C, Hb D, Hb E;• Hb elevada afinidade pelo O2: HbM;• Hb instáveis: Hb Koln.
• Aconselhamento Genético.
Anemia Falciforme
Achados laboratoriais:
• Hemograma: anemia normocítica hipocrômica, pecilocitose (codócitos, esquizócitos, crenada, eliptócitos, drepanócitos), policromatofilia, pontuado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly, eritroblastos;
• Mielograma (MO): hiperplasia eritróide, relação G/E alterada;
• Reticulócito: elevado.
Diagnóstico Laboratorial
• Eletroforese de Hb:– Perfil SS;– pH ácido e alcalino (Hb S e D);
• Teste de falcização: pos;• Polimorfismo: haplótipos (CAR, Benin, Senegal);• Diagnóstico Pré-natal: aconselhamento genético;• Triagem neo-natal: teste do pezinho (portaria 822/01);
Eletroforese
em pH Alcalino
Eletroforese em pH Ácido
HPLC
Talassemias
• Talassa: mar, aenemia: anemia• Descrita em 1925: Thomas Cooley & Pearl Lee observou
anemia grave c/ esplenomegalia e alterações ósseas em crianças que vivam próximas ao mar Mediterrâneo (Anemia de Cooley ou Tal major);
• Surge no 1º ano de vida: substituição da Hb F pela HbA1;• Principais e ;• Hb Lepore: deleção parcial e fusão dos genes e ;• Persistência Hereditária de Hb F: mutações nos genes e
; • Alterações genéticas mais comuns:
• Mutações pontuais: Hb CS (Constant Spring);• Deleções: 3,7 e 4.2, MED, 20.5Kb;• Rearranjos complexos: cromossomo 16 truncado.
Talassemia Beta
• Produção comprometida das cadeias globinícas Beta
• Tal 0: ausência de síntese– Homozigoto - 0/ HbA1 ausente;– Heterozigoto - 0/ (Tal minor): anemia intermediária
presença de Hb A1;• Tal +: síntese parcial
– Homozigoto - +/+ (Tal major): anemia intermediária, presença de Hb A1;
– Heterozigoto - /+ (Tal minor): portador silencioso;• Associação 0/+: anemai grave, semelhante a anemia de
Colley.
TalassemiaBeta major
• Indivíduo 18 anos;• Hepatoesplenomegalia;• Infecções;• Retardo no desenvolvimento
• Geral• Gonodal;
• Tratamento: Tx MO, suporte, transfusão (anterior a 01 ano de vida);
•Transfusão: hemocromatose• Quelantes
• Desferrioxamina (IV);• Diferiprone (VO).
Talassemia major
Alterações Ósseas – Rosto de Roedor
Talassemia Beta
• Associações: 0/S: anemia semelhante a AF +/S: Mediterrâneo semelhante a AF, mais discreta,
em negros bem discreta;
– Outras talassemias: /: Hb Lepore, clínica variável, homozigótica semelhante a anemia de Colley;
• Persistência Hereditária de Hb F
– Homozigótica: 100% de Hb F (pancelular);
– Feterozigótica: (heterocelular)
Talassemia AlfaDenominação Genótipo Aspectos Hematológicos
Talassemia 0/1
Homozigoto
(--/--)
+ 100% de Hb Bart’s (4) Síndrome da Hidropsia Fetal
Heterozigoto
(--/)
5-10% de Hb Bart’s ao nascer, microcitose e hipocromia discretas;
Talassemia +/2
Homozigoto
(- /-)
Similar talassemia 1 heterozigótica;
Heterozigoto
(-/)
0 a 3% de Hb Bart’s ao nascer, alterações hematológicas minímas ou ausentes;
Associação 1 e 2
(--/-a)
25-50% Hb Bart’s ao nascimento, 5-30% de Hb H (4) na vida adulta – Doença da Hb H
• Hb de Costant Spring: mutação pontual, anemia micrcítica e hipocrômica de moderada a grave.
Achados Laboratoriais
• Talassemia Alfa– Anemia microcítica hipocrômica– RDW NORNAL ou discretamente ↑;
• Diagnóstico diferencial de Anemia Ferrpriva;– Microscópia: codócito, pontuado basófilo,
policromatofilia, pecilocitose;– Reticulocitose;– Mielograma: hiperplasia com eritropese ineficiente G/E
alterada;– Diagnótico confirmatório
• Talassemia : eletroforese de Hb (amento Hb A2 e Hb F);
• Talassemia : biologia Molecular (PCR).
Talassemia Beta maior
• Hemograma
• Hm: ↑
• Hb, Ht: ↓
• VCM, HCM: ↓
• DRW: N ou ↑.
Talassemia Alfa Heterozigótica
• Anemia microcítica hipocrômica diferenciar de AF (RDW)
• Doença clonal adquirida resultante de mutação na stem cell (GPI);• Mutação ocorre no gene pig-a (cromossomo X);• GPI liga tanto o CD-59(MIRL) e CD-55 (DAF);• A deficiência da GPI torna a Hm sensível a hemólise intra-vascular em pH ácido, mediada por complemento;• Desecadeada: radiações, infecções viriais, substâncias tóxicas (benzeno);• Estadiamento da doença:
• Estádio I: doença latente;• Estádio II: doença protraída;• Estádio III: doença clássica (dor lombar, hemólise e urina escura pela manhã);• Estádio IV: doença em remissão.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Diagnóstico Laboratorial
• Anemia hemolítica: CD negativo;• Outras citopenias:
– Leuco (infecções) e plaquetas (tromboses);• Hemoglobinemia/Hemoglobinúria;• Microscopia: macrócitos;• Mielograma: hiperplaisa da MO
– Reação de Perls (MO e SP neg/ urina pos);– Ferropenia por perda;
• Diagnóstico confirmatório:– Teste da sacarose;– Teste de Ham;
• Citometria de Fluxo: I (Hm normais), II (Hm c/ pouca GPI), III (Hm sem GPI).
• Destruição das Hm por agentes externos– Anemias Hemolíticas Imunológicas
• Doenças auto-imunes: auto-Ac;• Iso ou alo-inumização:
– Transfusão;– Gravidez: Eritroblastose Fetal, DHRN;
• Drogas;– Mediada por Ac (IgG/IgM)
• Tipos• IgM: Ac completo, frio, reage a TA, pentamérico, ativa
complemento, resposta imediata, fase aguda;• IgG: Ac incompleto, quente, reage a 37º, monomérico,
resposta crônica, ligado a Hm retirado no baço;– Hemólise: – Aguda: limitada ao processo;– Crônica ou idiopática;
Anemias Imunológicas
Anemia Hemolítica Imunológica
• Causas– Infecções virais (MI, CMV, sarampo, gripe);– Doenças reumáticas (LES, AR);– Doenças linfoproliferativas: Linfoma, LLC;– Doenças mieloproliferativas: LMA, LMC;– Carcinoma e neoplasias;– Drogas:
• Imune-complexos (haptenos): depositado na superfície da Hm - IgM (penicilina, cefalosporina);
• Auto-Ac: alfa-metildopa (Aldomet);• Ac anti-droga: reação cruzada com estrutura
semelhante presente na superfície da Hm (AAS);• Droga fixa à superfície da Hm: Ac (IgG) direcionado
contra o Ag (estreptomicina).
Doença Hemolítica do RN
Hidropsia Fetal em RN
Anemia Hemolítica Imunológica
• Comuns em adultos– Crianças;
• Achados Clínicos– Anemia;– Esplenomegalia;– Ictéricia;– Sinais e sintomas da doença de base;
• Provas de Coombs (1945)– Detecção de Ac incompletos (IgG);– Coombs Direto: presos à superfície da Hm;– Coombs Indireto: livres no plasma ou soro;
• Tratamento: corticóide e imunossupressores.
Anemias Imunológicas
Coombs direto Coombs indireto
Anemia Imunológica
• Achados Laboratorial• Anemia: Hb 7 a 10g/dL;• Aglutinação/ Rouleaux;• Poiquilocitose;• Esquizócitos e esferócitos;• Eritroblastos;• Haptoglobina: baixa;• Plaquetopenia;• CD ou CI: positivo;• MO: hiperplasia
– Relação G/E: invertida
Anemias Hemolíticas Extra-Corpusculares
Microangiopática Malária
• Destruição das Hm por agentes externos– Anemias Hemolíticas Não - Imunológicas
• Mecânica: próteses, válvulas, microangiopática;• Tóxica: veneno;• Infecciosa: malaria
Resumo das Anemias x Diagnóastico