Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

1

ANNESS I

SOMMARJU TAL-KARATTERISTIĊI TAL-PRODOTT

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

2

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI AVAGLIM 4mg/4mg pilloli miksijin b’rita 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 4mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride Sustanza mhux attiva - fih lattosju (bejn wieħed u ieħor 104 mg) Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1. 3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Pillola miksija b’rita Pillola roża, triangolari u magħmula fit-tond li għandha minqux “gsk” fuq naħa waħda u “4/4” fuq in-naħa l-oħra. 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi AVAGLIM hu indikat biss fit-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete mellitus tip 2 li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku biżżejjed bl-aħjar dożaġġ ta’ monoterapija b’sulphonylurea, u li għalihom il-metformin mhux adattat minħabba kontraindikazzjoni jew nuqqas ta’ tolleranza. 4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata Terapija b’AVAGLIM għandha tkun individwalizzata għal kull pazjent. Qabel ma tinbeda t-terapija b’AVAGLIM għandha ssir evalwazzjoni klinika xierqa biex ikun stabbilit ir-riskju ta’ żvilupp ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). AVAGLIM għandu jittieħed darba kuljum ftit qabel jew waqt l-ikel (normalment l-ewwel ikla sħiħa tal-ġurnata). Jekk tinqabeż xi doża m’għandhiex tiżdied id-doża li jkun imiss. Dwar pazjenti mhux kontrollati adegwatament b’monoterapija ta’ glimepride (tipikament 4 mg). Għandu jiġi kkunsidrat l-għoti fl-istess ħin meta pazjent tinbdielu t-terapija b’AVAGLIM. Meta klinikament xieraq, tista’ tiġi kkunsidrata bidla diretta minn terapija bi glimepiride għal dik b’AVAGLIM. Id-doża tal-bidu hi 4 mg/kuljum rosiglitazone u 4 mg/kuljum glimepiride (mogħtijin bħala pillola AVAGLIM waħda ta’ 4 mg/4 mg). Pazjenti li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku b’doża mill-anqas ta’ nofs il-massimu ta’ monoterapija oħra b’sulphonylurea (ħlief chlorpropamide, ara sezzjoni 4.4). Rosiglitazone 4 mg għandu jingħata flimkien mad-doża ta’ sulphonylurea li tkun ġa qed tittieħed. Darba li kontroll gliċemiku jkun stabbli b’dawn id-dożi, AVAGLIM jista’ jinbeda b’doża inizjali ta’ 4 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride darba kuljum. AVAGLIM jista’ jintuża minflok sulphonylurea u rosiglitazone flimkien f’terapija stabbilita orali doppja basta li l-pazjent ikun kiseb għall-inqas id-doża ta’ nofs massimu tas- sulphonylurea. Id-doża tal-komponent tar- rosiglitazone tista’ tiżdied wara 8 ġimgħat jekk ikun meħtieġ. Id-doża massima rakkomandata għal kuljum hi 8 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride (mogħtija bħala pillola

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

3

waħda AVAGLIM 8 mg/4mg, darba kuljum.). Żjieda fil-komponent ta’ rosiglitazone għal 8 mg/4 mg trid tiġi kkunsidrata b’attenzjoni wara evalwazzjoni klinika xierqa li tistabbilixxi r-riskju li pazjent jista’ jiżviluppa effetti mhux mixtieqa relatati ma’ retenzjoni ta’ fluwidi (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Jekk jitfaċċaw sintomi ipogliċemiċi, il-pazjent għandu jerġa’ lura għal terapija konkomitanti u jaġġusta kif jixraq id-doża ta’ glimepiride. Anzjani Minħabba l-possibilta` ta’ tnaqqis fil-funzjonament tal-kliewi fil-bidu u fil-kontinwazjoni ta’ terapija b’AVAGLIM f’pazjenti anzjani għandhom jibqgħu taħt sorveljanza medika b’attenzjoni kbira minħabba żjieda fis-suxxettibilta` għal ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi Indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina ta’ 30 sa 80 ml/min): - Pazjenti li jaqilbu għal terapiji b’AVAGLIM minn dawk b’terapiji b’sulphonylurea għajr

glimepiride jista’ jiżdidilhom ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ kif jixraq.

AVAGLIM mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 ml/min, ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-fwied AVAGLIM mhux indikat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). Tfal u adolexxenti AVAGLIM mhux rakkomandat għal użu fi tfal ta’ taħt it-18-il sena għax m’hawnx tagħrif biżżejjed dwar is-sigurta` u l-effikaċja tiegħu. 4.3 Kontra-indikazzjonijiet L-użu ta’ AVAGLIM hu kontra-indikat għal pazjenti bi: - sensittivita` eċċessiva għal rosiglitazone, glimepiride, sulphonylureas jew sulphonamides oħra jew

għal kull sustanza mhux attiva ta’ dawn - insuffiċjenza tal-qalb jew storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb (NYHA klassi I sa IV) - Sindromu Koronarju Akut (anġina instabbli, NSTEMI u STEMI) (ara sezzjoni 4.4) - indeboliment tal-fwied - indeboliment serju tal-kliewi i.e. tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 ml/min (inkluża dijalisi

tal-kliewi) - dijabete li tiddependi fuq l-insulina - ketoaċidosi dijabetika jew koma dijabetika. 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu AVAGLIM mhux indikat għal użu f’kombinazzjoni ma’ metformin u għalhekk m’għandux jintuża f’terapija orali trippla ta’ dijabete. Id-dikjarazzjonijiet li ġejjin jirreferixxu għal AVAGLIM jew għaż-żewġ sustanzi individwali u attivi (rosiglitazone u glimepiride) Ipogliċemija Pazjenti li jkunu jieħdu AVAGLIM jistgħu ikunu f’riskju ta’ ipogliċemija relatata mad-dożi (ara sezzjoni 4.8). Hu rakkomandat li pazjenti stabbiliti fuq terapija ta’ rosiglitazone u chlorpropamide flimkien m’għandhomx jaqilbu għal AVAGLIM għax chlorpropamide għandu half-life fit-tul li tista’ żżid ir-riskju ta’ ipogliċemija. Jekk jeżistu fatturi ta’ riskju għal ipogliċemija (inklużi insuffiċjenza tal-kliewi, piż baxx tal-ġisem, nuqqas ta’ nutriment, teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5) jew jekk jinbidel l-istil tal-ħajja tal-pazjent) jista’ jkun hemm bżonn li wieħed jerga’ jdur

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

4

għal terapija konkomitanti b’doża ta’ glimepiride li tiżdied jew titnaqqas ftit ftit. Wieħed jista’ jdur għall-insulina f’sitwazzjonijiet ta’ tensjoni (e.g trawma, operazzjoni, infezzjonijiet). Retenzjoni ta’ fluwidu u insuffiċjenza tal-qalb Thiazolidinediones jistgħu jikkawżaw retenzjoni ta’ fluwidu li tista’ tħarrax jew tipprovoka sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Rosiglitazone jista’ jikkawża retenzjoni ta’ fluwidu marbuta mad-doża. Il-kontribuzzjoni possibbli tar-retenzjoni ta’ fluwidu għal żjieda fil-piż għandha tiġi valutata individwalment billi żjieda ta’ malajr u eċċessiva ta’ piż ġiet rappurtata rari ħafna bħala sinjal ta’ retenzjoni ta’ fluwidu. Il-pazjenti kollha, speċjalment dawk li jieħdu wkoll kura b’insulina, dawk f’riskju ta’ waqfien tal-qalb u dawk b’riżerva kardijaka mnaqqsa, għandhom jiġu monitorjati għal xi sinjali jew sintomi ta’ effetti mhux mixtieqa li għandhom x’jaqsmu ma retenzjoni ta’ fluwidu, inklużi żjieda fil-piż u waqfien tal-qalb. Rosiglitazone għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ xi deterjorament fl-istatus kardijaku. Insuffiċjenza tal-qalb ġiet ukoll rappurtata aktar spiss f’pazjenti bi storja ta’ insuffiċjenza tal-qalb; edema u insuffiċjenza tal-qalb kienet irrapurtata aktar spiss f’pazjenti anzjani u f’pazjenti b’insuffiċjenza ħafifa jew moderata tal-kliewi. Għandu ikun hemm kawtela f’pazjenti ta’ aktar minn 75 sena minħabba nuqqas ta’ esperjenza f’dan il-grupp ta’ pazjenti. Billi NSAIDs u rosiglitazone huma assoċjati ma’ retenzjoni ta’ fluwidu, it-teħid flimkien ta’ dawn jista’ jżid ir-riskju ta’ edema. Kombinazzjoni ma’ insulina Kienet osservata inċidenza akbar ta’ insuffiċjenza tal-qalb fi studji kliniċi meta rosiglitazone jintuża flimkien ma’ insulina. Kemm l-insulina kif ukoll rosiglitazone huma assoċjati ma’ ritenzjoni ta’ fluwidu, l-għoti flimkien jista’ jżid ir-riskju ta’ edema u jista’ jżid ir-riskju ta’ mard iskemiku tal-qalb. L-insulina għandha tiżdied biss f’kura stabbilita b’rosiglitazone f’każijiet speċjali u taħt osservazzjoni mill-viċin. Iskemja Mijokardijaka Analiżi retrospettiva ta’ dejta minn 42 studju kliniku fuq perijodu qasir miġbura f’daqqa tindika li kura b’rosiglitazone tista’ tkun assoċjata ma’ riskju akbar ta’ avvenimenti mijokardijaċi iskemiċi. Madankollu, globalment id-dejta disponibbli dwar ir-riskju ta’ iskemija kardijaka mhux konklussiva (ara sezzjoni 4.8). Hemm informazzjoni limitata minn studji kliniċi f’pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb u/jew mard ta’ l-arterji ta’ l-idejn u s-saqajn. Għalhekk, bħala prekawzjoni, l-użu ta' rosiglitazone m’huwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti, l-aktar dawk b’sintomi ta’ iskemja mijokardijaka. Sindromu Koronarju Akut (ACS) Pazjenti li esperjenzaw ACS ma ġewx studjati fi studji kliniċi kkontrollati b’rosiglitazone. Minħabba l-potenzjal ta’ żvilupp ta’ falliment tal-qalb f’dawn il-pazjenti, rosiglitazone m’għandux jinbeda f’pazjenti li kellhom event koronarju akut u għandu jitwaqqaf fil-fażi akuta (ara sezzjoni 4.3). Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied Kien hemm rapporti rari ta’ funzjonament epatoċellulari ħażin wara l-esperjenza tat-tqegħid fis-suq ta’ rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Teżisti esperjenza limitata ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’livell għoli ta’ enzimi fil-fwied (ALT >2.5X limitu ta’ fuq tan-normal). Għalhekk, enzimi fil-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel tinbeda terapija b’AVAGLIM fil-pazjenti kollha u perjodikament wara, dejjem skond ġudizzju kliniku. Terapija b’AVAGLIM m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’livelli baseline ta’ enzimi tal-fwied miżjuda. Jekk il-livelli ta’ ALT jiżdiedu għal >3X il-limitu għoli tan-normal waqt terapija b’rosiglitazone , il-livelli ta’ enzimi tal-fwied għandhom jerġgħu jiġu eżaminati mill-ġdid kemm jista’ jkun malajr. Jekk il-livelli ALT jibqgħu >3X il-limitu ta’ fuq tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jindikaw funzjonament ħażin tal-fwied, li jinkludu dardir bla raġuni għalih, remettar, uġigħ addominali, għeja, anoreksja u/jew awrina skura, għandhom jiġu ċċekkjati l-enzimi tal-fwied. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitħalla fuq terapija b’AVAGLIM għandha ssir fuq ġudizzju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk jidhru sinjali ta’ suffejra, it-terapija bil-mediċini għandha titwaqqaf.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

5

Mard ta’ l-għajnejn Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ bidu ta’ edema makulari tad-dijabete b’tnaqqis fl-akutezza fil-vista jew li din tmur għall-agħar wara li jittieħdu t- thiazolidinediones, incluż ir-rosiglitazone. Ħafna minn dawn il-pażjenti rrappurtaw edema periferali fl-istess ħin . Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn ir-rosiglitazone u l-edema makulari imma min jippreskrivi dan il-prodott għandu jkun avżat bil-possibilta’ ta’ edema makulari jekk pażjent jirrappurta disturbi fl-akutezza tal-vista u għandu jikkunsidra jibgħat lil-pazjent għall-parir xieraq ta’ speċjalista ta’ l-għajnejn. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi Pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina 30 sa 80 ml/min) jistgħu ikunu f’riskju ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, u 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ xieraq. Nisa anovulatorji qabel il-menopawsa Nisa ta’ qabel il-menopawsa ħadu rosiglitazone waqt studji kliniċi. Għalkemm deher żbilanċ ormonali fi studji pre-kliniċi (ara sezzjoni 5.3), ebda effetti sinifikanti mhux mixtieqa assoċjati ma’ mard menstruwali ma ġew osservati. B’riżultat ta’ titjib ta’ sensittivita` mill-insulina, tista’ terġa tibda l-ovulazzjoni f’pazjenti li huma anovulatorji minħabba reżistenza għall-insulina. Il-pazjenti għandhom ikunu jafu bir-riskju li joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.6). Żjieda fil-piż Fi provi kliniċi b’rosiglitazone kien hemm sinjali ta’ żjieda fil-piż li għandha x’taqsam mad-dożi, li kien akbar meta intuża flimkien ma’ insulina. Għalhekk il-piż għandu jkun osservat mill-qrib, billi dan jista’ jkun minħabba ritenzjoni ta’ fluwidu, li jista’ jkun assoċjat ma’ insuffiċjenza tal-qalb. Monitoraġġ ematoloġiku Trattament b’rosiglitazone hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ livelli ta’ emoglobina relatat mad-dożi. F’pazjenti b’livelli baxxi ta’ emoglobina qabel tinbeda t-terapija, ikun hemm riskju ogħla ta’ anemija waqt it-trattament b’AVAGLIM. Monitoraġġ ematoloġiku perjodikament (speċjalment leucocytes u thrombocytes) hu meħtieġ waqt it-trattament b’AVAGLIM. Trattament b’sustanzi sulphonylurea, f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ G6PD jista’ jwassal għal anemija emolitika. Peress li glimepiride tagħmel parti mil-klassi kimika ta’ mediċini sulphonylurea, għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD u alternattiva li mhijiex sulphonylurea għandha tiġi kkunsidrata. Mard ta’ l-għadam Studji fit-tul juru inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-ksur seħħet fid-dirgħajn u fil-parti distali tar-riġlejn. Fin-nisa din iż-żjieda fl-inċidenza ġiet innotata wara l-ewwel sena tat-trattament u ppersistiet waqt kura fit-tul. Ir-riskju ta’ ksur għandu jiġi kkunsidrat fil-kura ta’ pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu jieħdu rosiglitazone. Teħid flimkien ma prodotti mediċinali oħra Rosiglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C8 (e.g. gemfibrozil) jew inducers (e.g. rifampicin). Glimepiride għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C9(e.g. fluconazole) jew inducers (ara sezzjoni 4.5). Kontroll gliċemiku għandu jiġi monitorjat b’attenzjoni. L-aġġustament tad-doża ta’ AVAGLIM skond il-posoloġija rakkomandata jew tibdil fit-trattament dijabetiku għandu jiġi kkunsidrat.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

6

Intolleranza ta’ lattosju Il-pilloli AVAGLIM fihom il-lattosju u għalhekk m’għandhomx jingħataw lil pazjenti bi problemi rari u ereditarji ta’ intolleranza galattosja, ta’ defiċjenza Lapp lactase jew ta’ assorbiment ħażin ta’ glukosju-galattosju. 4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu

l-effett farmaċewtiku tal-prodott Ma saru l-ebda studji formali dwar interazzjoni fuq AVAGLIM. Madankollu, l-użu konkomitanti tas-sustanzi attivi fuq pazjenti fi studji kliniċi u fl-użu kliniku wiesgħa ma rriżulta f’ebda interazzjonijiet mhux mistennija. Dawn il-konklużjonijiet li ġejjin jirriflettu t-tagħrif disponibbli dwar is-sustanzi attivi individwali (rosiglitazone u glimepiride). Rosiglitazone Studji in vitro juru li rosiglitazone jimmetabolizza prinċipalment b’CYP2C8, waqt li CYP2C9 iservi biss ta’ passaġġ żgħir. Interazzjonijiet sinifikanti kliniċi ma’ substrati jew impedituri ta’ CYP2C9 mhumiex mistennija. L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ CYP2C8) irriżulta f’żjieda doppja ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma b’rosiglitazone. Billi jeżisti l-potenzjal ta’ żjieda ta’ riskju ta’ reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu mad-dożi, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ rosiglitazone. Monitoraġġ b’attenzjoni ta’ kontroll gliċemiku għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.4). L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ rifampiċin (inducer ta’ CYP2C8) irriżulta fi tnaqqis ta’ 66% fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma b’rosiglitazone. Ma jistax jiġi eskluż li inducers oħra (e.g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s wort) jistgħu wkoll ikollhom effett fuq l-esponiment għal rosiglitazone. Jista’ jkun li d-doża ta’ rosiglitazone għandha tiżdied. Għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ b’attenzjoni tal-kontroll gliċemiku (ara sezzjoni 4.4). It-teħid flimkien ta’ rosiglitazone ma’ l-aġenti anti-dijabetiċi mill-ħalq metformin, glimepiride, glibenclamide u acarbose ma rriżultaw f’ebda interazzjoni farmakokinetika rilevanti klinika. Ma ġew osservati ebda interazzjonijiet kliniċi rilevanti ma’ digoxin, is-substrat CYP2C9 warfarin, is-substrati CYP3A4 nifedipine, ethinylestradiol jew norethindrone wara li ttieħdu flimkien ma’ rosiglitazone. Jekk glimepiride jittieħed fl-istess ħin ma’ ċerti mediċini oħra, jistgħu jirriżultaw żjidiet u tnaqqis mhux mixtieqa fl-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride. Għaldaqstant, m’għandhomx jittieħdu mediċini oħra mingħajr ma jkun jaf bihom it-tabib (jew bir-riċetta). Glimepiride jimmetabolizza bis-cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Hu magħruf li l-metaboliżmu tiegħu hu influwenzat mit-teħid konkomitanti ta’ inducers (e.g. rifampicin) jew impedituri (e.g. fluconazole) ta’ CYP2C9. Riżultati minn studju dwar interazzjoni in vivo li dehru fl-istampa juru li glimepiride AUC jiżdied kważi għal darbtejn bil-fluconazole, wieħed mill-aktar impedituri potenti ta’ CYP2C9. Fuq il-bażi ta’ esperjenza bi glimepiride u b’sulphonylureas oħra l-interazzjonijiet li ġejjin għandhom jissemmew. Il-potenzjament ta’ effett ta’ tnaqqis fil-glukosju fid-demm u għalhekk, kultant ipogliċemija, jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju:

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

7

phenylbutazone, azapropazon u oxyfenbutazone, sulphinpyrazone, insulina u prodotti orali anti-dijabetiċi, xi sulphonamides li jaħdmu fit-tul, metformin, tetracyclines, salicylates u aċidu p-amino-saliċiliku, impedituri MAO, sterojdi anaboliċi u ormoni tas-sess maskil, antibijotiċi quinolone, chloramphenicol, probenecid, antikoagulanti coumarin, miconazol, fenfluramine, pentoxifylline ( parenteral ta’ doża qawwija), fibrates, tritoqualine, impedituri ta’ l-ACE, fluconazole. fluoxetine, allopurinol, sympatholytics, cyclo-, tro-and iphosphamides, Indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm u, għalhekk, livelli għolja ta’ glukosju fid-demm jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju: oestrogens u progestagens, saluretics, thiazide diuretics, aġenti li jistimulaw it-tirojde, glucocorticoids, derivattivi tal-phenothiazine, chlorpromazine, adrenaline u sympathicomimetics, aċidu nikotiniku(dożi għolja) u derivattivi ta’ l-aċidu nikotiniku, lassattivi (użu fit-tul), phenytoin, diazoxide, glucagon, barbiturates u rifampicin, acetozolamide. Antagonisti H2, betablockers, clonidine u reserpine jistgħu jwasslu għal potenzjament jew indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm. Taħt l-influwenza ta’ mediċini simpatolitiċi bħal betablockers, clonidine, guanethidine u reserpine, is-sinjali ta’ kontra-regolament adrenerġiku għal ipogliċemija jistgħu jonqsu jew ma jkunux hemm. It-teħid ta’ alkoħol jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-azjoni ipogliċemika ta’ glimepiride b’mod mhux mistenni. Glimepiride jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-effettii tad-derivattivi ta’ coumarin. 4.6 Tqala u Treddigħ Dwar AVAGLIM m’hawnx disponibbli tagħrif prekliniku jew kliniku dwar it-tqala exposed jew il-ħalib tas-sider. Ġie rappurtat li rosiglitazone għadda mill-plaċenta umana u li kien hemm traċċi tiegħu fit-tessuti tal-fetu. Ma hemm ebda tagħrif adegwat dwar l-użu tas-sustanzi attivi (rosiglitazone u glimepiride) f’nisa fit-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċita` riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). M’hawnx tagħrif dwar ir-riskju potenzjali għall-bniedem. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża waqt it-tqala u l-użu ta’ insulina hu rakkomandat. Jekk persuna tixtieq toħroġ tqila jew titqal, it-trattament b’AVAGLIM għandu jitwaqqaf. Kemm rosiglitazone u kemm glimepiride instabu fil-ħalib ta’ annimali waqt esperimentazzjoni. Mhux magħruf jekk it-treddigħ iwassalx lit-tarbija għal esponiment għal prodott mediċinali. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża meta mara tkun tredda’.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

8

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila tas-sewqan jew tħaddim ta’ magni. Madankollu, il-potenzjal għal ipogliċemija għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex iwettaq xogħolijiet li jeħtieġu ġudizzju u kapaċitajiet għal tħaddim ta’ magni jew xogħolijiet oħra bħal dawn (e.g. sewqan) 4.8 Effetti mhux mixtieqa Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull komponent ta’AVAGLIM huma ppreżentati hawn taħt. Reazzjoni mhux mixtieqa għad-doża fissa kombinata hija ppreżentata biss jekk din ma’ tfaċċatx f’wieħed mill-komponenti ta’ AVAGLIM jew jekk intweriet b’frekwenza ogħla minn dik indikata f-komponent minnhom. AVAGLIM Tagħrif minn studji double-blind jikkonferma li l-profil ta’ sigurta` ta’ rosiglitazone u glimepiride flimkien hu l-istess bħall-profil tar-reazzjoni avversa kombinata għaż-żewġ sustanzi attivi. Tagħrif limitat dwar AVAGLIM hu wkoll konsistenti ma’ dan il-profil ta’ reazzjoni avversa kombinata. Rosiglitazone Tagħrif minn provi kliniċi Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull terapija huma elenkati hawn taħt skond is-sistema tal-ġisem, klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Għar-reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mad-doża l-kategorija ta’ frekwenza tirrifletti l-ogħla doża tar-rosiglitazone. Il-kategoriji ta’ frekwenza ma jirriflettux fatturi oħra incluż it-tul ta’ żmien varjabbli ta’ l-istudju, kundizzjonijiet li kienu hemm qabel u karatteristiċi ta’ linja bażi tal-pazjent. Il-kategoriji ta’ frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa assenjati fuq bażi ta’ esperjenza minn provi kliniċi mhux neċessarjament jirriflettu l-frekwenza ta’ effetti mhux mixtieqa li jseħħu fil-prattika klinika. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ≥1/10; komuni ≥1/100, <1/10; u mhux komuni ≥1/1000, <1/100. Tabella 1 telenka reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati minn analiżi ta’ provi kliniċi li nvolvew aktar minn 5,000 pazjent li kienu fuq trattament b’rosiglitazone. F’kull sistema ta’ klassi ta’ organu, effetti mhux mixtieqa għal monoterapija b’rosiglitazone huma ppreżentati fit-tabella f’ordni ta’ tnaqqis fil-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa jidhru f’ordni ta’ tnaqqis fis-serjeta` tal-każ.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

9

Tabella 1. Frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi b’rosiglitazone. Reazzjoni avvers Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skond it-terapija Monoterapija bir-

Rosiglitazone Rosiglitazone ma’ sulphonylurea

Mard tad-demm u tas-sistema limfatikaanemija Komuni Komuni lewkopenja Komuni tromboċitopenja Komuni Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoniiperkolesterolemija 1 Komuni Komuni ipertrigliċeridemija Komuni Komuni iperlipemija Komuni Komuni żjieda fil-piż Komuni Komuni żjieda fl-aptit Komuni Mhux komuni ipogliċemja Komuni ħafna Mard tas-sistema nervuża sturdamenti * Komuni Mard tal-qalb waqfien tal-qalb 2 Komuni iskemija kardijaka 3* Komuni Komuni Mard gastro-intestinali stitikezza Komuni Komuni Mard muskolu-skelettrali u tal-connective tissueksur ta’ l-għadam4 Komuni Komuni Mard ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħataedema Komuni Komuni ħafna *Il-kategorija ta’ frekwenza għall-isfond ta’ l-inċidenza ta’ dan l-effett, kif meħud mit-tagħrif mill-grupp plaċebo fi provi kliniċi, hija ‘komuni’. 1 Iperkolesterolemija ġiet irrappurtata sa f’5.3% ta’pazjenti fuq terapija ta’ rosiglitazone (monoterapija jew terapija orali doppja). Il-livell sħiħ elevat tal-kolesterol kien assoċjat ma’ żjieda kemm fill-LDLc kif ukoll fil- HDLc, imma il-proporzjon tal-kolesterol sħiħ:HDLc ma nbidilx jew tjieb fis-studji fit-tul. Ġeneralment, dawn iż-żjidiet kienu l-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u normalment ma kienux jeħtieġu li t-trattament jitwaqqaf. 2Inċidenza ikbar ta’ waqfien tal-qalb ġiet osservata meta rosiglitazone ġie miżjud ma’ terapija b’sulphonylurea (b’terapija doppja jew trippla), u deher li kienet ogħla b’8 mg rosiglitazone meta mqabbla ma 4 mg rosiglitazone (doża sħiħa ta’ kuljum). L-inċidenza ta’ waqfien tal-qalb f’kombinazzjoni ma’ l-insulina (rosiglitazone miżjud ma’ terapija b’insulina stabbilita) kienet ta’ 2.4%, meta mqabbla ma’ insulina waħedha, 1.1%. Barra dan, f’pazjenti b’waqfien tal-qalb konġestiva NYHA klassi I-II, prova ta’ sena kontrollata bi plaċebo wriet deterjorament jew deterjorament possibbli ta’ waqfien tal-qalb f’6.4% ta’ pazjenti trattati b’rosiglitazone, meta mqabbla ma’ 3.5% bi plaċebo.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

10

3F’analiżi retrospettiva ta’ tagħrif minn 42 studji kliniċi fuq tul ta’ żmien qasir, miġbura flimkien, l-inċidenza ġenerali ta’ każi assoċjati tipikament ma’ iskemija kardijaka kienet ogħla fil-każ ta’ terapija li jkun fiha rosiglitazone, 2.00% kontra komparaturi attivi kombinati u plaċebo, 1.53% [(hazard ratio 1.30 (95% confidence interval (CI) 1.004 – 1.69)]. Dan ir-riskju żdied meta rosiglitazone ġie miżjud f’pazjenti stabbiliti fuq insulina u f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu nitrates minħabba mard iskemiku tal-qalb magħruf. F’aġġornament ta’ din l-analiżi retrospettiva li kienet tinkludi 10 studji oħra li laħqu l-kriterju għall-inklużjoni, iżda ma kienux disponibbli waqt l-analiżi oriġinali, l-inċidenza globali ta’ avvenimenti tipikament assoċjati ma’ iskemija kardijaka ma kienetx statistikament differenti għal korsijiet li fihom rosiglitazone, 2.21% kontra komparaturi attivi u plaċebo kombinati, 2.08% [HR 1.098 (95% CI 0.809 - 1.354)]. Fi studju prospettiv dwar riżultati kardjovaskulari (medja tal-vista ta’ wara 5.5 snin) l-avvenimenti tal-endpoint primarja ta’ mewt kardjovaskulari jew dħul l-isptar kienu simili bejn rosiglitazone u komparaturi attivi [HR 0.99 (95% CI 0.85 - 1.16)]. Żewġ studji kliniċi oħra kbar fuq tul ta’ żmien twil, prospettivi, randomised u kontrollati (9,620 pazjent, tul tal-istudju >3 snin f’kull studju), li qabblu rosiglitazone ma’ xi aġenti orali anti-dijabetiċi jew plaċebo, ma kkonfermawx jew eskludew ir-riskju potenzjali ta’ iskemija kardijaka. Ma’ tulhom kollha, l-informazzjoni disponibbli fuq ir-riskju ta’ iskemja kardijaka m’hijiex konklussiva.

4Studji fuq tul ta’ żmien twil juru żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone. Fi studju b’monoterapija, l-inċidenza fin-nisa għal rosiglitazone kienet 9.3% (2.7 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) vs 5.1% (1.5 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal metformin jew 3.5% (1.3 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal glibenclamide. Fi studju ieħor fuq tul ta’ żmien twil, kien hemm żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam għall-individwi fil-grupp ta’ rosiglitazone kombinat meta mqabbel mal-kontroll attiv [8.3% kontra 5.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.57 (95% CI 1.26 - 1.97)]. Ir-riskju ta’ ksur deher li kien ogħla fin-nisa relattiv għall-kontroll [11.5% kontra 6.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.82 (95% CI 1.37 - 2.41)], milli fl-irġiel relattiv għall-kontroll [5.3% kontra 4.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.23 (95% CI 0.85 - 1.77)]. Aktar dejta hija meħtieġa biex jiġi determinat jekk hemmx żjieda fir-riskju ta’ ksur fl-irġiel wara perijodu itwal ta’ visti ta’ wara. Il-biċċa l-kbira ta’ ksur ġew irrappurtati fid-dirgħajn u fil-parti distali tar-riġlejn (ara sezzjoni 4.4). Fi studji kliniċi double-blind b’rosiglitazone l-inċidenza ta’ għoli ta’ ALT aktar minn tliet darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal kienet ugwali għall-plaċebo (0.2%) u inqas minn dik tal-komparaturi attivi (0.5% metformin/sulphonylureas). L-inċidenza tal-każi avversi kollha relatati ma sistemi tal-fwied u biljari kienet <1.5% f’kull grupp trattat u l-istess għall-plaċebo.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

11

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq Min barra r-reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi, reazzjonijiet mhux mixtieqa ġew identifikati waqt l-użu ta’ wara l-awtorizzazzjoni tar-rosiglitazone u dawn huma ppreżentati f’tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala: rari ≥1/10,000, <1/1000 u rari ħafna <1/10,000 inclużi rapporti iżolati. Tabella 2. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq tar-rosiglitazone Reazzjoni mhux mixtieqa Frekwenza Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni żjieda mgħaġġla u eċċessiva fil-piż Rari ħafna Mard tas-sistema immuni (ara mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda) Reazzjoni anafilattika Rari ħafna Mard ta’ l-għajnejn edema makulari Rari Mard tal-qalb b’waqfien tal-qalb konġestiva /edema pulmonari Rari Mard tal-fwied u tal-marrara Indeboliment tal-funzjoni tal-fwied, indikat primarjament minn għoli fl-enzimi tal-fwied 5

Rari

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda (ara Mard tas-sistema immuni) anġjodema Rari ħafna reazzjonijiet fil-ġilda (eż. urtikarja, ħakk, raxx) Rari ħafna

5 Każi rari ta’ enzimi tal-fwied għolja u funzjonament ħażin epatoċellulari kienu rappurtati. F’każi rari ħafna kienu rappurtati riżultati ta’ mewt Glimepiride Tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq F’tabella 3 huma ppreżentati reazzjonijiet mhux mixtieqa b’sistema ta’ klassi ta’ organu u skond il-kategorija ta’ frekwenza bbażata fuq l-esperjenza b’glimepiride u sulphonylureas oħra. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100, <1/10), mhux komuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10,000, <1/1000) u rari ħafna (<1/10,000 inclużi rapporti iżolati).

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

12

Tabella 3. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa għal glimepiride identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq Reazzjoni mhux mixtieqa Frekwenza Mard tad-demm u tas-sistema limfatika agranuloċitożi Rari granuloċitopenja Rari panċitopenja Rari anemija emolitika Rari tromboċitopenja Rari lewkopenja Rari eritroċitopenja Rari Mard tas-sistema immuni6 vaskulite allerġika Rari ħafna reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva 7 Rari ħafna Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni ipogliċemija 8 Very common Mard gastro-intestinali remettar Rari ħafna dijarreja Rari ħafna dardir Rari ħafna distensjoni addominali Rari ħafna wġigħ addominali Rari ħafna skonfort addominali Rari ħafna Mard tal-fwied u tal-marrara9 Epatite10 Rari ħafna indeboliment tal-funzjoni tal-fwied (e.g. b’kolestasi u suffejra) Rari ħafna Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda 11 sensittivita` eċċessiva fil-ġilda għad-dawl Rari ħafna Investigazzjonijiet tnaqqis tas-sodju fis-serum Rari ħafna 6 Allerġeniċita` minn waħda għall-oħra b’sulphonylureas, sulphonamides jew sustanzi relatati hi possibbli. 7 Reazzjonijiet ħfief ta’ sensittivita` eċċessiva jistgħu jiżviluppaw f’reazzjonijiet serji b’dispneja, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u kultant xokk. 8 Bażat fuq dak magħruf dwar sulphonylureas oħra, l-ipogliċemija tista’ tieħu fit-tul. Rarament reazzjonijiet ipogliċemiċi jistgħu jseħħu immedjatament u jistgħu ikunu qawwijin u mhux dejjem possibbli li jitreġġgħu lura. 9 Jista’ jkun hemm żieda fl-enzimi tal-fwied. 10 L-epatite tista’ twassal għal waqfien tal-funzjoni tal-fwied 11 Jista’ jkun hemm reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva fil-ġilda bħal ħakk, raxx u urtikarja.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

13

Disturbi viżwali li jgħaddu jistgħu jseħħu speċjalment fil-bidu tat-trattament, minħabba bidliet fil-livelli ta’ glukosju fid-demm. 4.9 Doża eċċessiva M’hawnx tagħrif disponibbli dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ AVAGLIM. Hawn tagħrif limitat dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ rosiglitazone mill-bniedem. Fi studji kliniċi fuq voluntieri rosiglitazone ingħata f’dożi singoli mill-ħalq ta’ sa 20 mg u baqa’ tollerat tajjeb. Doża eċċessiva ta’ sulphonylureas, inkluż glimepiride, jistgħu jwasslu għal ipogliċemija li tista’ tkun fatali u li ddum minn 12 sa 72 siegħa, li tista tirrepeti ruħha wara li tkun għaddiet. Is-sintomi jistgħu idumu sa 24 siegħa wara li jkunu ttieħdu dawn il-mediċini. L-isptar hu l-post indikat għal dawn il-każi. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li trattament xieraq ta’ sapport għandu jinbeda kif jitlob l-istatus kliniku tal-pazjent. Rosiglitazone u glimepiride it-tnejn kemm huma mimlijin proteini u ma jitneħħewx malajr b’emodijalisi. 5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU 5.1 Tagħrif farmakodinamiku Kategorija farmakoterapewtika: Kombinazzjonijiet ta’ mediċini li jittieħdu mill-ħalq u li jnaqqsu l-glukosju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD04. AVAGLIM jikkombina żewġ aġenti antidijabetiċi b’mekkaniżmi kumplimentari ta’ azzjoni biex jitjieb il-kontroll gliċemiku fid-dijabete tip 2: Rosiglitazone maleate, membru tal-kategorija thiazolidinedione u glimepiride, membru tal-kategorija sulphonylurea. Thiazolidinediones jaġixxu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza għall-insulina u sulphonylureas billi jistimulaw ir-rilaxx ta’ l-insulina minn ċelluli β tal-pankreas li jkunu jiffunzjonaw. Studju li jqabbel AVAGLIM ma’ monoterapija b’rosiglitazone jew glimepiride wera benefiċċju akbar fil-kontroll ta’ gliċemija tal-kombinazzjoni b’doża fissa fuq monoterapija. Ma ġewx osservati xi sejbiet ġodda ta’ sigurta`. Il-programm ta’ prova klinika b’appoġġ għal din il-kombinazzjoni ta’ doża fissa qabbel biss rosiglitazone u glimepiride ma’ monoterapija bi glimepiride u mhux ma monoterapija ma sulphonylureas oħra. Rosiglitazone Rosiglitazone huwa agonist selettiv fir-riċettur nukleari PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) u hu membru tal-kategorija ta’ thiazolidinedione ta’ aġenti anti-ipergliċemiċi. Hu jnaqqas il-gliċemija billi jnaqqas ir-reżistenza għall-insulina fit-tessut xaħmi, fil-muskolu skeletriku u fil-fwied. L-attivita` anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone intweriet f’numru ta’ mudelli ta’ annimali b’dijabete tat- tip 2. Barra dan, rosiglitazone żamm il-funzjoni taċ-ċelluli ß kif deher b’żjieda fil-massa islet pankreatika u kontenut ta’ insulina u pprevjena l-iżvilupp ta’ ipergliċemija mhux moħbija f’mudelli ta’ annimali bid-dijabete ta’ tip 2. Rosiglitazone ma stimulax it-tnixxija ta’ insulina fil-pankreas u lanqas ma kkawża ipogliċemija f’firien jew ġrieden. Il-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) b’xebħ kbir mal-PPARγ uman li jinħall, wera potenza relattivament għolja f’analiżi ta’ tolleranza ta’ glukosju fi ġrieden ħoxnin. Ir-relevanza klinika ta’din l-osservazzjoni għadha ma ġietx iċċarata biżżejjed. Fi provi kliniċi, l-effetti li jnaqqsu l-glukosju osservati b’rosiglitazone jibdew bil-mod waqt li kważi t-tnaqqis massimu fil-glukosju bi plażma fis-sawm (FPG) kienu evidenti wara bejn wieħed u ieħor 8 ġimgħat ta’ terapija. Il-kontroll gliċemiku aħjar hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ glukosju kemm waqt sawm u kemm wara l-ikel.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

14

Rosiglitazone kien assoċjat ma’ żjidiet fil-piż. Fi studji mekkanistiċi, iż-żjieda fil-piż deher li kienet prinċipalment dovuta għal żjieda fix-xaħam ta’ taħt il-ġilda flimkien ma’ tnaqqis ta’ xaħam vixxerali u intra-epatiku. Waqt li konsistenti fil-mekkaniżmu ta’ azzjoni, rosiglitazone naqqas ir-reżistenza għall-insulina u tejjeb il-funzjoni biċ-ċellula ß fil-pankreas. Titjib ta’ kontroll gliċemiku ġie wkoll assoċjat ma’ tnaqqis sostanzjali ta’ aċidi xaħmin liberi. Konsegwenza ta’ mekkaniżmi differenti imma kumplementari ta’ azzjoni, terapija doppja mill-ħalq b’rosiglitazone b’sulphonylurea jew metformin irriżultat f’effetti addittivi fil-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2. Fi studji li jieħdu massimu ta’ tliet snin, rosiglitazone mogħti darba jew darbtejn kuljum ipproduċa titjib kontinwu fil-kontroll gliċemiku (FPG u HbA1c). Effett ieħor aktar ċar ta’ nuqqas ta’ glukosju ġie osservat f’pazjenti ħoxnin ħafna. Studju dwar ir-riżultati finali għad ma ġiex mitmum dwar rosiglizatone, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ kontroll gliċemiku aħjar għad ma dehrux. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) kienet prova klinika kkontrollata, double-blind, f’ħafna ċentri li damet sejra għal 4-6 snin (tul ta’ żmien medju ta’ 4 snin), fejn rosiglitazone b’doża ta’ 4 sa 8 mg kuljum tqabbel ma’ metformin (500 mg sa 2000 mg kuljum) u glibenclamide (2.5 sa 15 mg kuljum) f’4351 suġġett li qatt ma ħadu din it-tip ta’ mediċina u li kellhom dijanjosi reċenti (≤3 snin) ta’ dijabete tat-tip 2. Trattament b’rosiglitazone naqqas b’mod sinifikanti ir-riskju li jintlaħaq falliment tal-monterapija (FPG>10.0 mmol/L) b’63% meta mqabbla ma’ glibenclamide (HR 0.37, CI 0.30-0.45) u b’32% meta mqabbla ma’ metformin (HR 0.68, CI 0.55-0.85) waqt l-andament ta’ l-istudju (sa 72 xahar ta’ trattament). Dan juri inċidenza kumulattiva ta’ falliment ta’ kura ta’ 10.3% għal rosiglitazone, 14.8% għal metformin u 23.3% għal pazjenti ttrattati bi glibenclamide. Meta jitqies kollox, 43%, 47% u 42% tas-suġġetti fil-grupp ta’ rosiglitazone, glibenclamide u metformin rispettivament, irtiraw minħabba raġunijiet barra falliment tal-monoterapija. L-impatt ta’ dawn is-sejbiet fuq l-andament tal-marda jew fuq l-effetti mikrovaskulari jew makrovaskulari għadhom ma ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 4.8). F’dan l-istudju, l-eventi avversi li ġew osservati kienu konsistenti mal-profil ta’ eventi avversi għal kull trattament, li jinkludu żieda kontinwa fil-piż b’rosiglitazone. Dehret ukoll osservazzjoni oħra ta’ inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fin-nisa fuq rosiglitazone (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Il-prova RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) kien studju kbir (4,447 individwu), open-label, prospettiv u kkontrollat (medja ta’ visti ta’ wara 5.5 snin) fejn pazjenti b’dijabete tat-tip 2 mhux ikkontrollata sew b’metformin jew b’sulphonylurea kienu randomised biex iżidu rosiglitazone jew metformin jew sulphonylurea. It-tul medjan tad-dijabete f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 7 snin. L-endpoint primarju iġġudikat kien dħul l-isptar minħabba avvenimenti kardjovaskulari (inkluż dħul l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb) jew mewt kardjovaskulari. Id-dożi medja fit-tmiem tal-kura randomised huma murija fit-tabella li ġejja: Kura Randomised † Doża medja (SD) fit-tmiem tal-kura randomised Rosiglitazone (SU jew metformin) 6.7 (1.9) mg Sulphonylurea (metformin fl-sfond)

Glimepiride* 3.6 (1.8) mg Metformin (sulphonylurea fl-sfond) 1995.5 (682.6) mg *Dożi effettivi relattivi simili (i.e madwar nofs id-doża massima) għal sulphonylureas oħra (glibenclamide u glicazide). † Pazjenti li ħadu l-kura magħżula kif randomised flimkien mal-kura korretta fl-isfond u b’dejta li tista’ tiġi evalwata. Ma kienet osservata l-ebda differenza fin-numru ta’ avvenimenti ta’ l-endpoint primarja għal rosiglitazone (321/2220) kontra l-konroll attiv (323/2227) (HR 0.99, CI 0.85-1.16), li laħqet il-kriterju ta’ nuqqas ta’ inferjorità definita minn qabel ta’ 1.20 (nuqqas ta’ inferjorità p = 0.02). HR u CI għall-endpoints sekondarji kruċjali kienu: mewt minn kull kawża (HR 0.86, CI 0.68-1.08), MACE (Major

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

15

Adverse Cardiac Events - mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku akut, puplesija) (HR 0.93, CI 0.74-1.15), mewt kardjovaskulari (HR 0.84, CI 0.59-1.18), infart mijokardijaku akut (HR 1.14, CI 0.80-1.63) u puplesija (HR 0.72, CI 0.49-1.06). F’sotto studju wara 18-il xahar, terapija doppja b’rosiglitazone miżjud ma kienetx inferjuri għat-taħlita ta’ sulphonylurea flimkien ma’ metformin biex tnaqqas HbA1c. Fl-analiżi finali wara 5 snin, tnaqqis medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c ta’ 0.14% għall-pazjenti fuq rosiglitazone miżjud ma’ metformin kontra żjieda ta’ 0.17% għall-pazjenti li qed jieħdu sulphonylurea miżjud ma’ metformin deher waqt kura b’terapija doppja kombinata randomised (p<0.0001 għad-differenza tal-kura). Deher tnaqqis medju aġġustat f’HbA1c ta’ 0.24% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu rosiglitazone miżjud ma’ sulphonylurea, kontra tnaqqis f’HbA1c ta’ 0.10% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu metformin miżjud ma’ sulphonylurea, (p=0.0083 għad-differenza fil-kura). Kien hemm żjieda sinifikanti fl-insuffiċjenza tal-qalb (fatali u mhux fatali) (HR 2.10, CI 1.35-3.27) u fil-ksur fl-għadam (Proporzjon ta’ Riskju 1.57, CI 1.26-1.97) fil-kura li kien fiha rosiglitazone meta mqabbel mal-kontroll attiv (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Total ta’ 564 pazjent irtiraw mill-visti kardjovaskulari ta’ wara, li ammontaw għal 12.3% tal-pazjenti b’rosiglitazone u 13% tal-pazjenti bil-kontroll; li jirrappreżentaw 7.2% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-avvenimenti kardjovaskulari fil-visti ta’ wara u 2.0% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-mewt minn kull kawża fil-visti ta’ wara. Glimepiride Glimepiride hi sustanza ipogliċemika attiva li tittieħed mill-ħalq u li tagħmel mall-grupp ta’ sulphonylureas. Tista’ tintuża għal dijabete mellitus li ma tkunx dipendenti fuq insulina. Glimepiride taġixxi prinċipalment billi tistimula r-rilaxx ta’ insulina miċ-ċelluli beta tal-pankreas. Bħal fil-każ ta’ sulphonylureas oħra, dan l-effett hu bażat fuq titjib fir-rispons taċ-ċelluli beta tal-pankreas għall-istimolu għal glukosju fisjoloġiku. Barra dan, glimepiride jidher li għandu effetti ċari extra-pankreatiċi, li japplika wkoll għal sulphonylureas oħra. Sulphonylureas jirregolaw it-tnixxija ta’ insulina billi jagħlqu l-kanali dipendenti fuq ATP ta’ potassju fil-membrana taċ-ċelluli beta. L-għeluq tal-kanali tal-potassju jwassal għal depolarizzazzjoni taċ-ċelluli beta u jirriżulta bil-ftuħ tal-kanali tal-kalċju – f’influss miżjud ta’ kalċju għal ġoċ-ċellula. Dan iwassal għal rilaxx ta’ insulina permezz ta’ eżoċitosi. Glimepiride teħel b’rata ta’ bdil mgħaġġel ma’ proteina ta’ membrana ta’ ċellula beta li hi assoċjata mal-kanal tal-potassju sensittiv għal ATP iżda li tiddifferixxi mis-sit normali li fih jeħlu s-sulphonylureas. Effetti extra-pankreatiċi jinkludu titjib fis-sensittivita` għall-insulina ta’ tessuti periferali u tnaqqis ta’ insulina li tgħaddi fil-fwied. Glimepiride iżid malajr ħafna n-numru ta’ molekuli attivi għat-trasport ta’ glukosju fil-membrani tal-plażma fiċ-ċelluli tal-muskoli u x-xaħam, u dan jirriżulta fi stimulazzjoni ta’ kif jgħaddi l-glukosju. Glimepiride iżid l-attivita` tal- glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, li jista’ jiġi assoċjat ma’ lipoġenesi u glikoġenesi kaġunati minn mediċini f’ċelluli iżolati tax-xaħam u l-muskoli. Glimepiride jimpedixxi l-produzzjoni ta’ glukosju fil-fwied billi jżid il-konċentrazzjoni intra-ċellulari ta’ fructose-2-6 biphosphate, li min-naħa tiegħu jimpedixxi l-glukoneoġenesi. Id-doża minima effettiva li tittieħed mill-ħalq hi bejn wieħed u ieħor 0.6 mg. L-effett ta’ glimepiride jiddependi mid-doża u jista’ jkun riprodott. Ir-rispons fisjoloġiku għal eżerċizzju fiżiku akut, tnaqqis mit-tnixxija ta’ l-insulina, jinżamm waqt trattament bi glimepiride. Ma kien hemm ebda differenza sostanzjali fl-effett kemm jekk il-mediċina tkun ittieħdet 30 minuta qabel l-ikel u kemm jekk tkun ittieħdet immedjatament wara l-ikel. F’pazjenti dijabetiċi, kontroll metaboliku tajjeb jista’ jinkiseb b’doża waħda kuljum. Għalkemm il-metabolit hydroxy ta’ glimepiride ikkawża tnaqqis żgħir iżda sinifikanti ta’ glukosju fis-serum, dan hu biss parti żgħira mill-effett totali tal-mediċina.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

16

5.2 Tagħrif farmakokinetiku AVAGLIM Dożi singoli orali ta’ glimepiride f’14-il suġġett adulti u f’saħħithom ma kellhom ebda effett sinifikanti kliniku fuq il-farmakokinetiċi steady-state ta’ rosiglitazone. Ebda tnaqqis sinifikanti kliniku ta’ AUC u Cmax ma ġie osservat wara dożi ripetuti ta’ rosiglitazone għal tmint ijiem f’suġġetti adulti f’saħħithom. Fi studju ta’ bijoekwivalenza f’kondizzjonijiet ta’ sawm, l-AUC u Cmax ta’ rosiglitazone u l-AUC ta’ glimepiride wara doża waħda ta’ pillola 4 mg/4 mg kombinata kienu bijoekwivalenti għal teħid konkomitanti ta’ rosiglitazone 4 mg u glimepiride 4 mg. Fuq stonku mimli, ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment tal-kombinazzjoni rosiglitazone-glimepiride 4 mg/4 mg kienu ekwivalenti għat-teħid konkomitanti ta’ 4 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. L-għoti tal-kombinazzjoni 4 mg/4 mg ma’ l-ikel wassal għal żjieda fl-esponiment ta’ glimepiride meta mqabbel ma’ dak osservat fl-għoti fi stat sajjem. L-AUC0-t, AUC0-inf u Cmax ta’ glimepiride żdiedu bi 30%, 19% u 55% rispettivament, bħala medja. Fil-kas ta’ rosiglitazone, il-valuri Cmax naqsu bejn wieħed u ieħor bi 32% ma’ l-ikel. L-AUC u Cmax ta’ glimepiride żdiedu b’mod proporzjonat skond id-dożi wara t-teħid ta’ rosiglitazone-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, u 4 mg/4 mg. Il-konklużjonijiet mniżżlin hawn taħt jirriflettu l-effetti farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’ AVAGLIM. Rosiglitazone Assorbiment Il- bijodisponibilta` assoluta ta’ rosiglitazone wara dożi orali ta’ 4 u anke 8 mg hi bejn wieħed u ieħor ta’ 99%. Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma huma bejn wieħed u ieħor fi proporzjon skond il-firxa ta’ dożi terapewtiċi. It-teħid ta’ rosiglitazone ma’ l-ikel ma rriżulta f’ebda bidla fl-esponiment ġenerali (AUC), għalkemm ġew osservati tnaqqis żgħir fis- Cmax (bejn wieħed u ieħor 20-28%) u dewmien fit- tmax (bejn wieħed u ieħor 1.75 s) meta mqabbla ma’ teħid ta’ dożi fi stat ta’ sawm. Dawn il-bidliet żgħar mhumiex klinikament sinifikanti u għalhekk mhux meħtieġ li rosiglitazone jingħata f’xi ħin partikolari minħabba l-ikel. L-assorbiment ta’ rosiglitazone mhuwiex affettwat minn żjidiet fil-pH gastriku. Distribuzzjoni Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ rosiglitazone hu bejn wieħed uieħor 14 1 f’voluntieri f’saħħithom. It-twaħħil tal-proteini tal-plażma ta’ rosiglitazone hu għoli (bejn wieħed u ieħor 99.8%) u mhuwiex influwenzat minn konċentrazzjoni jew minn eta`. It-twaħħil tal-proteini tal-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) hu għoli ħafna (99.99%). Metaboliżmu Il-metaboliżmu ta’ rosiglitazone hu estensiv u mingħajr ebda ġenitur kompost ma jiġi ppurgat bla jinbidel. Ir-rotot ewlenin ta’ metaboliżmu huma N-demetilazzjoni u idrosilazzjoni, segwiti konjugazzjoni ma’ sulfat u aċidu glukuroniku. Il-kontribuzzjoni tal-metabolit ewlieni (sulfat para-idrosija ) għall-attivita` ġenerali anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone me ġietx iċċarata għal kollox fil-bniedem u ma jistax jiġi eskluż li l-metabolit jista’ jikkontribwixxi għall-attivita`. Madankollu, dan m’għandux iqajjem dubji dwar sigurta` dwar popolazzjonijiet fil-mira jew speċjali għaliex indeboliment tal-fwied hu kontra-indikat u l-istudji kliniċi tal-fażi III inkludew numru konsiderevoli ta’ pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi. Studji in vitro juru li rosiglitazone hu prinċipalment metabolizzat b’CYP2C8, b’kontribuzzjoni żgħira ta’ CYP2C9.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

17

Billi m’hemmx inibizzjoni in vitro sinifikanti ta’ CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A jew 4A ma’ rosiglitazone, hemm probabbilta` żgħira ta’ interazzjonijiet sinifikanti bażati fuq metaboliżmu ma’ sustanzi metabolizzati b’dawn l-enzimi P450. Rosiglitazone wera inibizzjoni moderata ta’ CYP2C8 (IC50 18 µM) u inibizzjoni baxxa ta’ CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (ara sezzjoni 4.5). Studju in vivo dwar interazzjoni ma’ warfarin indika li rosiglitazone ma joħloqx interazzjoni ma’ substrati CYP2C9 in vivo. Eliminazzjoni Tneħħija ta’ plażma totali ta’ rosiglitazone hi madwar 3 l/s u l-half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ rosiglitazone hi bejn wieħed u ieħor 3-4 s. Ma hemm ebda evidenza għal xi akkumulazzjoni mhux mistennija ta’ rosiglitazone wara dożi ta’ darba jew darbtejn kuljum. Ir-rotta ewlenija ta’ eliminazzjoni mill-ġisem hi l-awrina li permezz tagħha titneħħa bejn wieħed u ieħor żewġ terzi tad-doża, waqt li eliminazzjoni minn purgar hi bejn wieħed u ieħor 25% tad-doża. Ebda sustanza attiva intatta ma tiġi eliminata fl-awrina jew fil-purgar. Il-half-life terminali ta’ radjoattivita` kienet madwar 130 s li indikat li l-eliminazzjoni tal-metaboliti kienet baxxa ħafna. Akkumulazzjoni ta’ metaboliti fil-plażma hi mistennija wara dożi ripetuti, speċjalment dik tal-metabolita ewlenija (para-hydroxy-sulphate) li dwaru tkun antiċipata akkumulazzjoni ta’ tmien darbiet aktar. Glimepiride Assorbiment Wara li jittieħed mill-ħalq, glimepiride jiġi assorbit kompletament mill-apparat gastrointestinali. Studji b’dożi singoli orali f’suġġetti normali u b’dożi orali multipli fuq pazjenti bid-dijabete mellitus tat- tip 2 urew assorbiment sinifikanti ta’ glimepiride siegħa wara li jittieħdu u Cmax bejn wieħed u ieħor wara 2.5 sigħat. Hemm relazzjoni lineari kemm bejn id-doża u kemm Cmax u l- AUC. Distribuzzjoni Wara dożi fil-vini fuq suġġetti normali, il-volum ta’ distribuzzjoni kien 8.81 (113 ml/mg), u t-tneħħija totali mill-ġisem kienet 47.8 ml/min. L-irbit tal-proteini kien aktar minn 99.5%. Metaboliżmu Glimepiride jiġi metabolizzat kompletament b’bijotrasformazzjoni ossidattiva wara doża ġol-vina jew mill-ħalq. Il-metaboli ewlenin huma d-derivattiva cyclohexyl hydroxy methyl (M1) u d-derivattiva carboxyl (M2). CYP2C9 deher li kien involut fil-bijotrasformazzjoni ta’ glimepiride għal M1. M1 jiġi wkoll metabolizzat għal M2 b’enzima ċitosolika waħda jew aktar. M1, iżda mhux M2, tippossied kważi 1/3 ta’ l-attivita` farmakoloġika meta mqabbla mal-ġenitur tagħha f’annimal mudell. Is-sinifikat kliniku ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju ta’ M1 mhuwiex ċar. Eliminazzjoni L-eliminazzjoni tal-half-life ta’ glimepiride hi bejn wieħed u ieħor minn 5 sa 8 sigħat. Meta 14C-glimepiride ingħata mill-ħalq, kważi 60% tar-radjoattivita` totali ġiet irkuprata mill-awrina f’sebat ijiem u M1(predominanti) u M2 kienu jiffurmaw minn 80 sa 90% ta’ dak irkuprat mill-awrina. Kważi 40% tar-radjoattivita` totali ġie rkuprat mill-purgar u M1 u M2 (predominanti) kienu jiffurmaw kważi 70% ta’ dak irkuprat mill-purgar. Ma ġiet irkuprata ebda mediċina ġenitur mill-awrina jew il-purgar. Wara dożi mill-vini f’pazjenti, ebda tnixxija biljari sinifikanti ta’ glimepiride jew tal-metabolit M1 tiegħu ma kienet osservata. Popolazzjonijiet speċjali Ġeneru: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kien hemm ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride bejn nisa u rġiel. Anzjani: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, instab li l-eta` ma nfluwenzatx il-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride b’xi mod sinifikanti.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

18

Ħsara fil-fwied: Wara trattament b’rosiglitazone fuq pazjenti ċirrotiċi bi ħsara moderata (Child-Pugh B) fil-fwied, unbound Cmax u AUC kienu 2 u 3 darbiet aktar minn dawk f’suġġetti normali. Il-varjabilita` bejn is-suġġetti kienet kbira, b’differenza ta’ 7 darbiet aktar f’dik li hi unbound AUC bejn il-pazjenti. Ma twettqu ebda studji farmakokinetiċi adegwati bi glimepiride fuq suġġetti bi ħsara fil-funzjonament tal-fwied. Għalhekk AVAGLIM m’għandux jintuża fuq pazjenti bi ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.3). Insuffiċjenza tal-kliewi: M’hemm ebda differenzi kliniċi fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi jew fl-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi jew dijalisi kronika. M’hemm ebda tagħrif dwar l-użu ta’ glimepiride f’pazjenti fuq dijalisi tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3). Studju ta’ titrazzjoni b’ħafna dożi ta’ glimepiride li twettqu fuq 16-il pazjent bid-dijabete mellitus ta’ tip 2 b’indeboliment tal-kliewi bl-użu ta’ dożi li jvarjaw minn 1 sa 8 mg kuljum għal tliet xhur urew li l-pazjenti kollha bi tneħħija ta’ kreatinina li tkun inqas minn 22 ml/min kellhom kontroll adegwat tal-livelli tal-glukosju tagħhom b’sistema ta’ dożi ta’ 1 mg biss kuljum (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). 5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina Ma saru ebda studji fuq annimali bil-prodotti kombinati f’AVAGLIM. It-tagħrif li ġej juri s-sejbiet fi studji li twettqu b’rosiglitazone jew glimepiride individwalment. Rosiglitazone Effetti mhux mixtieqa osservati fi studji fuq annimali b’relevanza possibbli għal użu kliniku huma kif ġej: Żjieda fil-volum ta’ plażma flimkien ma’ tnaqqis fil-parametri taċ-ċelloli ħomor u żieda fil-piż tal-qalb. Żjidiet fil-piż tal-fwied, plażma ALT (klieb biss) u tessut xaħmi kienu wkoll osservati. Effetti simili ġew osservati wkoll b’thiazolidinediones. Fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, l-għoti ta’ rosiglitazone lil firien bejn in-nofs u l-aħħar tal-ġestazzjoni kien assoċjat mal-mewt tal-fetu u żvilupp ritardjat tal-fetu. Barra minn hekk, rosiglitazone jostakola s-sintesi ta’ l-estradjol ta’ l-ovarju u l-progesterone u baxxa l-livelli fil-plażma ta’ dawn l-ormoni biex b’hekk wassal għal effetti fuq iċ-ċikli oestrus/menstruwali u fertilità (ara sezzjoni 4.4). F’mudell ta’ annimal ittestjat għal polipożi familjali adenomatuża (FAP), il-kura b’rosiglitazone b’doża ta’ 200 darba iktar mid-doża farmakoloġikament attiva żiedet il-multipliċità ta’ tumur fil-kolon. Ir-relevanża ta’ dan il-fatt mhix magħrufa. Madankollu, rosiglitazone għen fid-distinzjoni u r-revoka ta’ tibdil mutaġeniku fiċ-ċelloli karċinoġeniċi tal-kolon uman. Barra minn hekk, rosiglitazone ma kienx ġenotossiku f’serje ta’ studji dwar ġenotossiċità kemm in vivo kif ukoll in vitro u ma hemm l-ebda evidenza ta’ tumuri fil-kolon li toħroġ minn studji fuq rosiglitazone li saru tul il-ħajja kollha ta’ żewġ speċi ta’ annimali li jgerrmu. Glimepiride Effetti pre-kliniċi ġew osservati biss f’esponimenti meqjusa li jeċċedu suffiċjentement l-ogħla esponiment uman u indikaw rilevanza minima għal użu kliniku jew kienu kawżati mill-effett farmakokinetiku (ipogliċemija) tas-sustanza. Dan kien bażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurta` farmakoloġika, tossiċita` minn dożi ripetuti, ġenotossiċita`, karċinoġeneċita`, u fertilita`. Studji dwar l-iżvilupp embrijofetali u żviluppi ta’ qabel u wara t-twelid urew formazzjoni difettuża fl-għajnejn, anomaliji skeletriċi, aborti, u żjieda ta’ mwiet tal-fetu. Sejbiet dwar tossikoloġija riproduttiva jistgħu ikunu relatati ma’ l-azzjoni farmakodinamika ta’ glimepiride. Glimepiride jitneħħa għal gol-ħalib ta’ firien li jkunu jreddgħu. Dożi għolja mogħtija lil firien nisa jikkawżaw ipogliċemija fi ġrieden żgħar li jkunu jerdgħu (ara sezzjoni 4.6)

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

19

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU 6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi 4/4 Il-qalba tal-pillola: Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate. Ir-rita tal-kisja: Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Ossidu iswed tal-ħadid (E172) Ossidu aħmar tal-ħadid (E172). 6.2 Inkompatibilitajiet Ma japplikax 6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali Sentejn 6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna Dan il-prodott mediċinali ma jitlobx xi kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna tiegħu 6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih Pakketti ta’ folji blister opaki (PVC/PVDC aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 56, 84 jew 112-il pillola. Mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali. 6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor Kull prodott li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali. 7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ir-Renju Unit.. 8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/06/349/001-004 EU/1/06/349/009

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

20

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI 27 ta’ Ġunju 2006 10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

21

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI AVAGLIM 8mg/4mg pilloli miksijin b’rita 2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 8mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride Sustanza mhux attiva - fih lattosju (bejn wieħed u ieħor 235 mg) Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1. 3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA Pillola miksija b’rita Pillola ħamra, bi-konvessa, triangolari u magħmula fit-tond li għandha minqux “gsk” fuq naħa waħda u “8/4” fuq in-naħa l-oħra. 4. TAGĦRIF KLINIKU 4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi AVAGLIM hu indikat biss fit-trattament ta’ pazjenti bid-dijabete mellitus tip 2 li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku biżżejjed bl-aħjar dożaġġ ta’ monoterapija b’sulphonylurea, u li għalihom metformin mhux adattat minħabba kontraindikazzjoni jew nuqqas ta’ tolleranza. 4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata Terapija b’AVAGLIM għandha tkun individwalizzata għal kull pazjent. Qabel ma tinbeda t-terapija b’AVAGLIM għandha ssir evalwazzjoni klinika xierqa biex ikun stabbilit ir-riskju ta’ żvilupp ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). AVAGLIM għandu jittieħed darba kuljum ftit qabel jew waqt l-ikel (normalment l-ewwel ikla sħiħa tal-ġurnata). Jekk tinqabeż xi doża m’għandhiex tiżdied id-doża li jkun imiss. Dwar pazjenti mhux kontrollati adegwatament b’monoterapija ta’ glimepride (tipikament 4 mg). Għandu jiġi kkunsidrat it-teħid konkomitanti meta pazjent tinbdielu t-terapija b’AVAGLIM. Meta klinikament xieraq, tista’ tiġi kkunsidrata bidla diretta minn terapija bi glimepiride għal dik b’AVAGLIM. Id-doża tal-bidu hi 4 mg/kuljum rosiglitazone u 4 mg/kuljum glimepiride (mogħtija bħala pillola AVAGLIM waħda ta’ 4 mg/4 mg). Pazjenti li ma jistgħux jiksbu kontroll gliċemiku b’doża mill-anqas ta’ nofs il-massimu ta’ monoterapija oħra b’sulphonylurea (ħlief chlorpropamide, ara sezzjoni 4.4). Rosiglitazone 4 mg għandu jingħata flimkien mad-doża ta’ sulphonylurea li tkun ġa qed tittieħed. Darba li kontroll gliċemiku jkun stabbli b’dawn id-dożi, AVAGLIM jista’ jinbeda b’doża inizjali ta’ 4 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride darba kuljum. AVAGLIM jista’ jintuża minflok sulphonylurea u rosiglitazone flimkien f’terapija orali doppja u stabbilita basta li l-pazjent ikun kiseb għall-inqas id-doża ta’ nofs massimu tas- sulphonylurea. Id-doża tal-komponent tar- rosiglitazone tista’ tiżdied wara 8 ġimgħat jekk ikun meħtieġ. Id-doża massima rakkomandata għal kuljum hi 8 mg rosiglitazone/4 mg glimepiride (mogħtija bħala pillola

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

22

waħda AVAGLIM 8 mg/4mg, darba kuljum.). Żjieda fil-komponent ta’ rosiglitazone għal 8 mg/4 mg trid tiġi kkunsidrata b’attenzjoni wara evalwazzjoni klinika xierqa li tistabbilixxi r-riskju li pazjent jista’ jiżviluppa effetti mhux mixtieqa relatati maż-żamma ta’ fluwidi (ara sezzjoni 4.4 u 4.8). Jekk jitfaċċaw sintomi ipogliċemiċi, il-pazjent għandu jerġa’ lura għal terapija konkomitanti u jaġġusta kif jixraq id-doża ta’ glimepiride. Anzjani Minħabba l-possibilta` ta’ tnaqqis fil-funzjonament tal-kliewi fil-bidu u fil-kontinwazzjoni ta’ terapija b’AVAGLIM f’pazjenti anzjani għandhom jibqgħu taħt sorveljanza medika b’attenzjoni kbira minħabba żjieda fis-suxxettibilta` għal ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi Indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina ta’ 30 sa 80 ml/min): - Pazjenti li jaqilbu għal terapiji b’AVAGLIM minn dawk b’terapiji b’sulphonylurea għajr

glimepiride jista’ jiżdidilhom ir-riskju ta’ ipogliċemija (ara sezzjoni 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ kif jixraq.

AVAGLIM mhux indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina inqas minn 30 ml/min, ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment tal-fwied AVAGLIM mhux indikat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.3). Tfal u adolexxenti AVAGLIM mhux rakkomandat għal użu fi tfal ta’ taħt it-18-il sena għax m’hawnx tagħrif biżżejjed dwar is-sigurta` u l-effikaċja tiegħu. 4.3 Kontra-indikazzjonijiet L-użu ta’ AVAGLIM hu kontra-indikat għal pazjenti bi: - sensittivita` eċċessiva għal rosiglitazone, glimepiride, sulphonylureas jew sulphonamides oħra jew

għal kull sustanza mhux attiva ta’ dawn - waqfien tal-qalb jew storja ta’ waqfien tal-qalb (NYHA klassi I sa IV) - Sindromu Koronarju Akut (anġina instabbli, NSTEMI u STEMI) (ara sezzjoni 4.4) - indeboliment tal-fwied - indeboliment serju tal-kliewi i.e. tneħħija ta’ kreatinina ta’ inqas minn 30 ml/min (inkluża dijalisi

tal-kliewi) - dijabete li tiddependi fuq l-insulina - ketoaċidosi dijabetika jew koma dijabetika. 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu AVAGLIM mhux indikat għal użu f’kombinazzjoni ma’ metformin u għalhekk m’għandux jintuża f’terapija orali trippla ta’ dijabete. Il-punti li ġejjin jirreferixxu għal AVAGLIM jew għaż-żewġ sustanzi individwali u attivi (rosiglitazone u glimepiride) Ipogliċemija Pazjenti li jkunu jieħdu AVAGLIM jistgħu ikunu f’riskju ta’ ipogliċemija relatata mad-dożi (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti stabbiliti fuq terapija ta’ rosiglitazone u chlorpropamide flimkien m’għandhomx jaqilbu għal AVAGLIM għax chlorpropamide għandu half-life fit-tul li tista’ żżid ir-riskju ta’ ipogliċemija. Jekk hemm preżenti fatturi ta’ riskju għal ipogliċemija (inklużi insuffiċjenza tal-kliewi, piż baxx tal-ġisem, nuqqas ta’ nutriment, teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5) jew jekk jinbidel l-istil tal-ħajja tal-pazjent) jista’ jkun hemm bżonn li wieħed jerga’ jdur

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

23

għal terapija konkomitanti u b’doża ta’ glimepiride li tiżdied jew titnaqqas ftit ftit. Wieħed jista’ jdur għall-insulina f’sitwazzjonijiet ta’ tensjoni (e.g trawma, operazzjoni, infezzjonijiet). Retenzjoni ta’ fluwidu u insuffiċjenza tal-qalb Thiazolidinediones jistgħu jikkawżaw retenzjoni ta’ fluwidu li tista’ tħarrax jew tipprovoka sinjali jew sintomi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Rosiglitazone jista’ jikkawża retenzjoni ta’ fluwidu li tiddependi mid-doża. Il-kontribuzzjoni possibbli tar-retenzjoni ta’ fluwidu għal żjieda fil-piż għandha tiġi valutata individwalment billi żjieda ta’ malajr u eċċessiva ta’ piż ġiet rappurtata rari ħafna bħala sinjal ta’ retenzjoni ta’ fluwidu. Il-pazjenti kollha, speċjalment dawk li jieħdu wkoll kura b’insulina, dawk f’riskju ta’ insuffiċjenza tal-qalb u dawk b’riżerva kardijaka mnaqqsa, għandhom jiġu monitorjati għal xi sinjali jew sintomi ta’ effetti mhux mixtieqa li għandhom x’jaqsmu ma retenzjoni ta’ fluwidu, inklużi żjieda fil-piż u waqfien tal-qalb. Rosiglitazone għandu jitwaqqaf fil-każ ta’ xi deterjorament fl-istatus kardijaku. Waqfien tal-qalb ġie wkoll rappurtat aktar ta’ spiss f’pazjenti bi storja ta’ waqfien tal-qalb; edema u insuffiċjena tal-qalb kienet irrapurtata ukoll aktar spiss f’pazjenti anzjani u f’pazjenti b’insuffiċjenza ħafifa jew moderata tal-kliewi. Għandha jkun hemm kawtela f’pazjenti ta’ aktar minn 75 sena minħabba n-nuqqas ta’ esperjenza f’dan il-grupp ta’ pazjenti. Billi NSAIDs u rosiglitazone huma assoċjati ma’ retenzjoni ta’ fluwidu, it-teħid flimkien ta’ dawn jista’ jżid ir-riskju ta’ edema. Kombinazzjoni ma’ insulina Kienet osservata inċidenza akbar ta’ insuffiċjenza tal-qalb fi studji kliniċi meta rosiglitazone jintuża flimkien ma’ insulina. Kemm l-insulina kif ukoll rosiglitazone huma assoċjati ma’ ritenzjoni ta’ fluwidu, l-għoti flimkien jista’ jżid ir-riskju ta’ edema u jista’ jżid ir-riskju ta’ mard iskemiku tal-qalb. L-insulina għandha tiżdied biss f’kura stabbilita b’rosiglitazone f’każijiet speċjali u taħt osservazzjoni mill-viċin. Iskemja Mijokardijaka Analiżi retrospettiva ta’ dejta minn 42 studju kliniku fuq perijodu qasir miġbura f’daqqa tindika li kura b’rosiglitazone tista’ tkun assoċjata ma’ riskju akbar ta’ avvenimenti mijokardijaċi iskemiċi. Madankollu, globalment id-dejta disponibbli dwar ir-riskju ta’ iskemija kardijaka mhux konklussiva (ara sezzjoni 4.8). Hemm informazzjoni limitata minn studji kliniċi f’pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb u/jew mard ta’ l-arterji ta’ l-idejn u s-saqajn. Għalhekk, bħala prekawzjoni, l-użu ta' rosiglitazone m’huwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti, l-aktar dawk b’sintomi ta’ iskemja mijokardijaka. Sindromu Koronarju Akut (ACS) Pazjenti li esperjenzaw ACS ma ġewx studjati fi studji kliniċi kkontrollati b’rosiglitazone. Minħabba l-potenzjal ta’ żvilupp ta’ falliment tal-qalb f’dawn il-pazjenti, rosiglitazone m’għandux jinbeda f’pazjenti li kellhom event koronarju akut u għandu jitwaqqaf fil-fażi akuta (ara sezzjoni 4.3). Monitoraġġ tal-funzjoni tal-fwied Kien hemm rapporti rari ta’ funzjonament epatoċellulari ħażin wara l-esperjenza tat-tqegħid fis-suq ta’ rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Teżisti esperjenza limitata ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’livell għoli ta’ enzimi fil-fwied (ALT >2.5X limitu ta’ fuq tan-normal). Għalhekk, enzimi fil-fwied għandhom jiġu ċċekkjati qabel tinbeda terapija b’AVAGLIM fil-pazjenti kollha u perjodikament wara bażati fuq ġudizzju kliniku. Terapija b’AVAGLIM m’għandhiex tinbeda f’pazjenti b’livelli baseline ta’ enzimi tal-fwied miżjuda. Jekk il-livelli ALT jiżdiedu għal >3X tal-limitu għoli tan-normal waqt terapija b’rosiglitazone , il-livelli ta’ enzimi tal-fwied għandhom jerġgħu jiġu eżaminati mill-ġdid kemm jista’ jkun malajr. Jekk il-livelli ALT jibqgħu >3X tal-limitu ta’ fuq tan-normal, it-terapija għandha titwaqqaf. Jekk xi pazjent jiżviluppa sintomi li jindikaw funzjonament ħażin tal-fwied, li jinkludu dardir bla ma tkun taf għaliex, remettar, uġigħ addominali, għeja, anoreksja u/jew awrina skura, għandhom jiġu ċċekkjati l-enzimi tal-fwied. Id-deċiżjoni dwar jekk il-pazjent għandux jitħalla fuq terapija b’AVAGLIM għandha ssir b’ġudizzju kliniku sakemm isiru l-valutazzjonijiet tal-laboratorju. Jekk jidhru sinjali ta’ suffejra, it-terapija bil-mediċini għandha titwaqqaf.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

24

Mard ta’ l-għajnejn Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ bidu ta’ edema makulari tad-dijabete b’tnaqqis fl-akutezza fil-vista jew li din tmur għall-agħar wara li jittieħdu t- thiazolidinediones, incluż ir-rosiglitazone. Ħafna minn dawn il-pażjenti rrappurtaw edema periferali fl-istess ħin . Mhux ċar jekk hemmx assoċjazzjoni diretta bejn ir-rosiglitazone u l-edema makulari imma min jippreskrivi dan il-prodott għandu jkun avżat bil-possibilta’ ta’ edema makulari jekk pażjent jirrappurta disturbi fl-akutezza tal-vista u għandu jikkunsidra jibgħat lil-pazjent għall-parir xieraq ta’ speċjalista ta’ l-għajnejn. Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi Pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi (tneħħija ta’ kreatinina 30 sa 80 ml/min) jistgħu ikunu f’riskju ogħla ta’ ipogliċemija (ara sezzjonijiet 4.2, 4.3, u 4.4). Hu rakkomandat monitoraġġ xieraq. Nisa anovulatorji qabel il-menopawsa Nisa ta’ qabel il-menopawsa ħadu rosiglitazone waqt studji kliniċi. Għalkemm deher żbilanċ ormonali fi studji pre-kliniċi (ara sezzjoni 5.3), ebda effetti sinifikanti mhux mixtieqa assoċjati ma’ mard menstruwali ma ġew osservati. B’riżultat ta’ titjib ta’ sensittivita` għalll-insulina, tista’ terġa tibda l-ovulazzjoni f’pazjenti li huma anovulatorji minħabba reżistenza għall-insulina. Il-pazjenti għandhom ikunu jafu bir-riskju li joħorġu tqal (ara sezzjoni 4.6). Żjieda fil-piż Fi provi kliniċi b’rosiglitazone kien hemm sinjali ta’ żjieda fil-piż li għandha x’taqsam mad-dożi, li kienet akbar meta intuża flimkien ma’ insulina. Għalhekk il-piż għandu jkun osservat mill-viċin, billi jista’ jkun minħabba ritenzjoni ta’ fluwidu, li jista' jkun assoċjat ma’ insuffiċjenza tal-qalb. Monitoraġġ ematoloġiku Trattament b’rosiglitazone hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ livelli ta’ emoglobina relatat mad-dożi. F’pazjenti b’livelli baxxi ta’ emoglobina qabel tinbeda t-terapija, ikun hemm riskju ogħla ta’ anemija waqt it-trattament b’AVAGLIM. Monitoraġġ ematoloġiku perjodikament (speċjalment leucocytes u thrombocytes) hu meħtieġ waqt it-trattament b’AVAGLIM. Trattament b’sustanzi sulphonylurea, f’pazjenti li għandhom nuqqas ta’ G6PD jista’ jwassal għal anemija emolitika. Peress li glimepiride tagħmel parti mil-klassi kimika ta’ mediċini sulphonylurea, għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’nuqqas ta’ G6PD u alternattiva li mhijiex sulphonylurea għandha tiġi kkunsidrata. Mard ta’ l-għadam Studji fit-tul juru inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone (ara sezzjoni 4.8). Il-maġġoranza tal-ksur seħħet fid-dirgħajn u fil-parti distali tar-riġlejn. Fin-nisa din iż-żjieda fl-inċidenza ġiet innotata wara l-ewwel sena tat-trattament u ppersistiet waqt kura fit-tul. Ir-riskju ta’ ksur għandu jiġi kkunsidrat fil-kura ta’ pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu jieħdu rosiglitazone. Teħid flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra Rosiglitazone għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C8 (e.g. gemfibrozil) jew inducers (e.g. rifampicin). Glimepiride għandu jintuża b’attenzjoni waqt li jkun jittieħed flimkien ma’ impedituri CYP2C9(e.g. fluconazole) jew inducers (ara sezzjoni 4.5). Kontroll gliċemiku għandu jiġi monitorjat b’attenzjoni. L-aġġustament tad-doża ta’ AVAGLIM skond il-pożoloġija rakkomandata jew tibdil fit-trattament dijabetiku għandu jiġi kkunsidrat.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

25

Intolleranza ta’ lattosju Il-pilloli AVAGLIM fihom il-lattosju u għalhekk m’għandhomx jingħataw lil pazjenti bi problemi rari u ereditarji ta’ intolleranza galattosja, ta’ defiċjenza Lapp lactase jew ta’ assorbiment ħażin ta’ glukosju-galattosju. 4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu

l-effett farmaċewtiku tal-prodott Ma saru l-ebda studji formali dwar interazzjoni fuq AVAGLIM. Madankollu, l-użu konkomitanti tas-sustanzi attivi fuq pazjenti fi studji kliniċi u fl-użu kliniku wiesgħa ma rriżulta f’ebda interazzjonijiet mhux mistennija. Dawn il-konklużjonijiet li ġejjin jirriflettu t-tagħrif disponibbli dwar is-sustanzi attivi individwali (rosiglitazone u glimepiride). Rosiglitazone Studji in vitro juru li rosiglitazone jimmetabolizza prinċipalment b’CYP2C8, waqt li CYP2C9 ikun sempliċement passaġġ żgħir. Interazzjonijiet sinifikanti kliniċi ma’ substrati jew impedituri ta’ CYP2C9 mhumiex mistennija. L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ gemfibrozil (impeditur ta’ CYP2C8) irriżulta f’żjieda doppja ta’ konċentrazzjonijiet fil-plażma b’rosiglitazone. Billi jeżisti l-potenzjal ta’ żjieda ta’ riskju ta’ reazzjonijiet avversi li għandhom x’jaqsmu mad-dożi, jista’ jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża ta’ rosiglitazone. Monitoraġġ b’attenzjoni ta’ kontroll gliċemiku għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.4). L-għoti flimkien ta’ rosiglitazone ma’ rifampiċin (inducer ta’ CYP2C8) irriżulta fi tnaqqis ta’ 66% fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma b’rosiglitazone. Ma jistax jiġi eskluż li inducers oħra (e.g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’s wort) jistgħu ukoll ikollhom effett fuq l-esponiment għal rosiglitazone. Jista’ jkun li d-doża ta’ rosiglitazone għandha tiżdied. Għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ b’attenzjoni tal-kontroll gliċemiku (ara sezzjoni 4.4). It-teħid flimkien ta’ rosiglitazone ma’ l-aġenti anti-dijabetiċi mill-ħalq metformin, glimepiride, glibenclamide u acarbose ma rriżulta f’ebda interazzjoni farmakokinetika rilevanti klinika. Ma ġew osservati ebda interazzjonijiet kliniċi rilevanti ma’ digoxin, mas-substrat CYP2C9 warfarin, mas-substrati CYP3A4 nifedipine, ethinylestradiol jew norethindrone wara li ttieħdu flimkien ma’ rosiglitazone. Glimepiride Jekk glimepiride jittieħed fl-istess ħin ma’ ċerti mediċini oħra, jistgħu jirriżultaw żjidiet u tnaqqis mhux mixtieqa fl-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride. Għaldaqstant, mediċini oħra għandhom jittieħdu biss meta t-tabib ikun jaf bihom (jew bir-riċetta). Glimepiride jimmetabolizza bis-cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Hu magħruf li l-metaboliżmu tiegħu hu influwenzat mit-teħid konkomitanti ta’ inducers (e.g. rifampicin) jew impedituri (e.g. fluconazole) ta’ CYP2C9. Riżultati minn studju dwar interazzjoni in vivo li dehru fl-istampa juru li glimepiride AUC jiżdied kważi għal darbtejn bil-fluconazole, wieħed mill-aktar impedituri potenti ta’ CYP2C9. Fuq il-bażi ta’ esperjenza bi glimepiride u b’sulphonylureas oħra l-interazzjonijiet li ġejjin għandhom jissemmew. Il-potenzjament ta’ effett ta’ tnaqqis fil-glukosju fid-demm u għalhekk, kultant ipogliċemija, jistgħu jseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju: phenylbutazone, azapropazon u oxyfenbutazone, sulphinpyrazone,

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

26

insulina u prodotti anti-dijabetiċi, xi sulphonamides li jaħdmu fit-tul, metformin, tetracyclines, salicylates u aċidu p-amino-saliċiliku, impedituri MAO, sterojdi anaboliċi u ormoni tas-sess maskil, antibijotiċi quinolone, chloramphenicol, probenecid, antikoagulanti coumarin, miconazol, fenfluramine, pentoxifylline ( parenteral ta’ doża qawwija), fibrati, tritoqualine, impedituri ta’ l-ACE, fluconazole. fluoxetine, allopurinol, simpatolitiċi, cyclo-, tro-and iphosphamides, Indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm u, għalhekk, livelli ogħla ta’ glukosju fid-demm, jistgħu iseħħu meta tittieħed xi waħda mill-mediċini li ġejjin, per eżempju: oestrogens u progestagens, saluretics, thiazide diuretics, aġenti li jistimulaw it-tirojde, glucocorticoids, derivattivi tal-phenothiazine, chlorpromazine, adrenaline u sympathicomimetics, aċidu nikotiniku(dożi għolja) u derivattivi ta’ l-aċidu nikotiniku, lassattivi (użu fit-tul), phenytoin, diazoxide, glucagon, barbiturates u rifampicin, acetozolamide. Antagonisti H2, betablockers, clonidine u reserpine jistgħu jwasslu għal potenzjament jew indeboliment ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju fid-demm. Taħt l-influwenza ta’ mediċini simpatolitiċi bħal betablockers, clonidine, guanethidine u reserpine, is-sinjali ta’ kontra-regolament adrenerġiku għal ipogliċemija jistgħu jonqsu jew ma jkunux hemm. It-teħid ta’ alkoħol jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-azzjoni ipogliċemika ta’ glimepiride b’mod mhux mistenni. Glimepiride jista’ jsaħħaħ jew idgħajjef l-effettii tad-derivattivi ta’ coumarin. 4.6 Tqala u Treddigħ Għal AVAGLIM m’hawnx disponibbli tagħrif prekliniku jew kliniku dwar it-tqala jew il-ħalib tas-sider. Ġie rappurtat li rosiglitazone għadda mill-plaċenta umana u li kien hemm traċċi tiegħu fit-tessuti tal-fetu. Ma hemm ebda tagħrif adegwat dwar l-użu tas-sustanzi attivi (rosiglitazone u glimepiride) f’nisa fit-tqala. Studji f’annimali wrew tossiċita` riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bniedem mhux magħruf. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża waqt it-tqala u l-użu ta’ insulina hu rakkomandat. Jekk persuna tixtieq toħroġ tqila jew titqal, it-trattament b’AVAGLIM għandu jitwaqqaf. Kemm rosiglitazone u kemm glimepiride instabu fil-ħalib ta’ annimali f’esperimentazzjoni. Mhux magħruf jekk it-treddigħ iwassalx lit-tarbija għal esponiment għal prodott mediċinali. Għalhekk, AVAGLIM m’għandux jintuża meta mara tkun tredda’.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

27

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-potenzjal għal ipogliċemija għandu jitqies meta tkun qed tiġi kkunsidrata l-ħila ta’ pazjent biex iwettaq xogħolijiet li jeħtieġu ġudizzju u kapaċitajiet għal tħaddim ta’ magni jew xogħolijiet oħra bħal dawn (e.g. sewqan) 4.8 Effetti mhux mixtieqa Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull komponent ta’AVAGLIM huma ppreżentati hawn taħt. Reazzjoni mhux mixtieqa għad-doża fissa kombinata hija ppreżentata biss jekk din ma’ tfaċċatx f’wieħed mill-komponenti ta’ AVAGLIM jew jekk intweriet b’frekwenza ogħla minn dik indikata f-komponent minnhom. AVAGLIM Tagħrif minn studji double-blind jikkonferma li l-profil ta’ sigurta` ta’ rosiglitazone u glimepiride flimkien hu l-istess bħall-profil tar-reazzjoni avversa kombinata għaż-żewġ sustanzi attivi. Tagħrif limitat dwar AVAGLIM hu wkoll konsistenti ma’ dan il-profil ta’ reazzjoni avversa kombinata. Il-frekwenzi elenkati hawn taħt jitfissru hekk: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100, < 1/10), mhux komuni(≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10,000, < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa jidhru f’mod ta’ tnaqqis fis-serjeta` tal-każ. Rosiglitazone Tagħrif minn provi kliniċi Reazzjonijiet mhux mixtieqa għal kull terapija huma elenkati hawn taħt skond is-sistema tal-ġisem, klassi ta’ organi u frekwenza assoluta. Għar-reazzjonijiet mhux mixtieqa relatati mad-doża l-kategorija ta’ frekwenza tirrifletti l-ogħla doża tar-rosiglitazone. Il-kategoriji ta’ frekwenza ma jirriflettux fatturi oħra incluż it-tul ta’ żmien varjabbli ta’ l-istudju, kundizzjonijiet li kienu hemm qabel u karatteristiċi ta’ linja bażi tal-pazjent. Il-kategoriji ta’ frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa assenjati fuq bażi ta’ esperjenza minn provi kliniċi mhux neċessarjament jirriflettu l-frekwenza ta’ effetti mhux mixtieqa li jseħħu fil-prattika klinika. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna ≥1/10; komuni ≥1/100, <1/10; u mhux komuni ≥1/1000, <1/100. Tabella 1 telenka reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati minn analiżi ta’ provi kliniċi li nvolvew aktar minn 5,000 pazjent li kienu fuq trattament b’rosiglitazone. F’kull sistema ta’ klassi ta’ organu, effetti mhux mixtieqa għal monoterapija b’rosiglitazone huma ppreżentati fit-tabella f’ordni ta’ tnaqqis fil-frekwenza. F’kull grupp ta’ frekwenza, effetti mhux mixtieqa jidhru f’ordni ta’ tnaqqis fis-serjeta` tal-każ.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

28

Tabella 1. Frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi b’rosiglitazone. Reazzjoni avvers Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi skond it-terapija Monoterapija bir-

Rosiglitazone Rosiglitazone ma’ sulphonylurea

Mard tad-demm u tas-sistema limfatikaanemija Komuni Komuni lewkopenja Komuni tromboċitopenja Komuni Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoniiperkolesterolemija 1 Komuni Komuni ipertrigliċeridemija Komuni Komuni iperlipemija Komuni Komuni żjieda fil-piż Komuni Komuni żjieda fl-aptit Komuni Mhux komuni ipogliċemja Komuni ħafna Mard tas-sistema nervuża sturdamenti * Komuni Mard tal-qalb waqfien tal-qalb 2 Komuni iskemija kardijaka 3* Komuni Komuni Mard gastro-intestinali stitikezza Komuni Komuni Mard muskolu-skelettrali u tal-connective tissueksur ta’ l-għadam4 Komuni Komuni Mard ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħataedema Komuni Komuni ħafna *Il-kategorija ta’ frekwenza għall-isfond ta’ l-inċidenza ta’ dan l-effett, kif meħud mit-tagħrif mill-grupp plaċebo fi provi kliniċi, hija ‘komuni’. 1 Iperkolesterolemija ġiet irrappurtata sa f’5.3% ta’pazjenti fuq terapija ta’ rosiglitazone (monoterapija jew terapija orali doppja). Il-livell sħiħ elevat tal-kolesterol kien assoċjat ma’ żjieda kemm fill-LDLc kif ukoll fil- HDLc, imma il-proporzjon tal-kolesterol sħiħ:HDLc ma nbidilx jew tjieb fis-studji fit-tul. Ġeneralment, dawn iż-żjidiet kienu l-biċċa l-kbira ħfief sa moderati u normalment ma kienux jeħtieġu li t-trattament jitwaqqaf. 2Inċidenza miżjuda ta’ waqfien tal-qalb ġiet osservata meta rosiglitazone ġie miżjud ma’ sistemi ta’ trattament b’sulphonylurea (b’terapija doppja jew trippla), u deher li kienet ogħla b’8 mg rosiglitazone meta mqabbla ma 4 mg rosiglitazone (doża sħiħa ta’ kuljum). L-inċidenza ta’ waqfien tal-qalb f’kombinazzjoni ma’ l-insulina (rosiglitazone miżjud ma’ terapija b’insulina stabbilita) kienet ta’ 2.4%, meta mqabbla ma’ insulina waħedha, 1.1%. Barra dan, f’pazjenti b’waqfien tal-qalb konġestiva NYHA klassi I-II, prova ta’ sena kontrollata bi plaċebo wriet deterjorament jew deterjorament possibbli ta’ waqfien tal-qalb f’6.4% ta’ pazjenti trattati b’rosiglitazone, meta mqabbla ma’ 3.5% fuq plaċebo.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

29

3F’analiżi retrospettiva ta’ tagħrif minn 42 studji kliniċi fuq tul ta’ żmien qasir, miġbura flimkien, l-inċidenza ġenerali ta’ każi assoċjati tipikament ma’ iskemija kardijaka kienet ogħla fil-każ ta’ terapija li jkun fiha rosiglitazone, 2.00% kontra komparaturi attivi kombinati u plaċebo, 1.53% [(hazard ratio 1.30 (95% confidence interval (CI) 1.004 – 1.69)]. Dan ir-riskju żdied meta rosiglitazone ġie miżjud f’pazjenti stabbiliti fuq insulina u f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu nitrates minħabba mard iskemiku tal-qalb magħruf. F’aġġornament ta’ din l-analiżi retrospettiva li kienet tinkludi 10 studji oħra li laħqu l-kriterju għall-inklużjoni, iżda ma kienux disponibbli waqt l-analiżi oriġinali, l-inċidenza globali ta’ avvenimenti tipikament assoċjati ma’ iskemija kardijaka ma kienetx statistikament differenti għal korsijiet li fihom rosiglitazone, 2.21% kontra komparaturi attivi u plaċebo kombinati, 2.08% [HR 1.098 (95% CI 0.809 - 1.354)]. Fi studju prospettiv dwar riżultati kardjovaskulari (medja tal-vista ta’ wara 5.5 snin) l-avvenimenti tal-endpoint primarja ta’ mewt kardjovaskulari jew dħul l-isptar kienu simili bejn rosiglitazone u komparaturi attivi [HR 0.99 (95% CI 0.85 - 1.16)]. Żewġ studji kliniċi oħra kbar fuq tul ta’ żmien twil, prospettivi, randomised u kontrollati (9,620 pazjent, tul tal-istudju >3 snin f’kull studju), li qabblu rosiglitazone ma’ xi aġenti orali anti-dijabetiċi jew plaċebo, ma kkonfermawx jew eskludew ir-riskju potenzjali ta’ iskemija kardijaka. Ma’ tulhom kollha, l-informazzjoni disponibbli fuq ir-riskju ta’ iskemja kardijaka m’hijiex konklussiva. 4Studji fuq tul ta’ żmien twil juru żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam fil-pazjenti, speċjalment pazjenti nisa, li jkunu qed jieħdu rosiglitazone. Fi studju b’monoterapija, l-inċidenza fin-nisa għal rosiglitazone kienet 9.3% (2.7 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) vs 5.1% (1.5 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal metformin jew 3.5% (1.3 pazjenti kull 100 sena ta’ ħajja bħala pazjenti) għal glibenclamide. Fi studju ieħor fuq tul ta’ żmien twil, kien hemm żjieda fl-inċidenza ta’ ksur fl-għadam għall-individwi fil-grupp ta’ rosiglitazone kombinat meta mqabbel mal-kontroll attiv [8.3% kontra 5.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.57 (95% CI 1.26 - 1.97)]. Ir-riskju ta’ ksur deher li kien ogħla fin-nisa relattiv għall-kontroll [11.5% kontra 6.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.82 (95% CI 1.37 - 2.41)], milli fl-irġiel relattiv għall-kontroll [5.3% kontra 4.3%, Proporzjon ta’ riskju 1.23 (95% CI 0.85 - 1.77)]. Aktar dejta hija meħtieġa biex jiġi determinat jekk hemmx żjieda fir-riskju ta’ ksur fl-irġiel wara perijodu itwal ta’ visti ta’ wara. Il-biċċa l-kbira ta’ ksur ġew rappurtati fid-dirgħajn u fil-parti distali tar-riġlejn (ara sezzjoni 4.4). Fi studji kliniċi double-blind b’rosiglitazone l-inċidenza ta’ għoli ta’ ALT aktar minn tliet darbiet tal-limitu ta’ fuq tan-normal kienet ugwali għall-plaċebo (0.2%) u inqas minn dik tal-komparaturi attivi (0.5% metformin/sulphonylureas). L-inċidenza tal-każi avversi kolha relatati ma sistemi tal-fwied u biljari kienet <1.5% f’kull grupp trattat u l-istess għall-plaċebo.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

30

Tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq Min barra r-reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi, reazzjonijiet mhux mixtieqa ġew identifikati waqt l-użu ta’ wara l-awtorizzazzjoni tar-rosiglitazone u dawn huma ppreżentati f’tabella 2. Il-frekwenzi huma definiti bħala: rari ≥1/10,000, <1/1000 u rari ħafna <1/10,000 inclużi rapporti iżolati. Tabella 2. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa identifikati mit-tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq tar-rosiglitazone Reazzjoni mhux mixtieqa Frekwenza Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni żjieda mgħaġġla u eċċessiva fil-piż Rari ħafna Mard tas-sistema immuni (ara mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda) Reazzjoni anafilattika Rari ħafna Mard ta’ l-għajnejn edema makulari Rari Mard tal-qalb b’waqfien tal-qalb konġestiva /edema pulmonari Rari Mard tal-fwied u tal-marrara Indeboliment tal-funzjoni tal-fwied, indikat primarjament minn għoli fl-enzimi tal-fwied 5

Rari

Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda (ara Mard tas-sistema immuni) anġjodema Rari ħafna reazzjonijiet fil-ġilda (eż. urtikarja, ħakk, raxx) Rari ħafna

5 Każi rari ta’ enzimi tal-fwied għolja u funzjonament ħażin epatoċellulari kienu rappurtati. F’każi rari ħafna kienu rappurtati riżultati ta’ mewt Glimepiride Tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq F’tabella 3 huma ppreżentati reazzjonijiet mhux mixtieqa b’sistema ta’ klassi ta’ organu u skond il-kategorija ta’ frekwenza bbażata fuq l-esperjenza b’glimepiride u sulphonylureas oħra. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100, <1/10), mhux komuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10,000, <1/1000) u rari ħafna (<1/10,000 inclużi rapporti iżolati).

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

31

Tabella 3. Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa għal glimepiride identifikati mit-tagħrif minn provi kliniċi u tagħrif ta’ wara t-tqegħid fis-suq Reazzjoni mhux mixtieqa Frekwenza Mard tad-demm u tas-sistema limfatika agranuloċitożi Rari granuloċitopenja Rari panċitopenja Rari anemija emolitika Rari tromboċitopenja Rari lewkopenja Rari eritroċitopenja Rari Mard tas-sistema immuni6 vaskulite allerġika Rari ħafna reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva 7 Rari ħafna Mard marbut mal-metaboliżmu u n-nutrizzjoni ipogliċemija 8 Very common Mard gastro-intestinali remettar Rari ħafna dijarreja Rari ħafna dardir Rari ħafna distensjoni addominali Rari ħafna wġigħ addominali Rari ħafna skonfort addominali Rari ħafna Mard tal-fwied u tal-marrara9 Epatite10 Rari ħafna indeboliment tal-funzjoni tal-fwied (e.g. b’kolestasi u suffejra) Rari ħafna Mard tal-ġilda u tat-tessuti ta’ taħt il-ġilda 11 sensittivita` eċċessiva fil-ġilda għad-dawl Rari ħafna Investigazzjonijiet tnaqqis tas-sodju fis-serum Rari ħafna 6 Allerġeniċita` minn waħda għall-oħra b’sulphonylureas, sulphonamides jew sustanzi relatati hi possibbli. 7 Reazzjonijiet ħfief ta’ sensittivita` eċċessiva jistgħu jiżviluppaw f’reazzjonijiet serji b’dispneja, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u kultant xokk. 8 Bażat fuq dak magħruf dwar sulphonylureas oħra, l-ipogliċemija tista’ tieħu fit-tul. Rarament reazzjonijiet ipogliċemiċi jistgħu jseħħu immedjatament u jistgħu ikunu qawwijin u mhux dejjem possibbli li jitreġġgħu lura. 9 Jista’ jkun hemm żieda fl-enzimi tal-fwied. 10 L-epatite tista’ twassal għal waqfien tal-funzjoni tal-fwied 11 Jista’ jkun hemm reazzjonijiet ta’ sensittivita` eċċessiva fil-ġilda bħal ħakk, raxx u urtikarja.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

32

Disturbi viżwali li jgħaddu jistgħu jseħħu speċjalment fil-bidu tat-trattament, minħabba bidliet fil-livelli ta’ glukosju fid-demm. 4.9 Doża eċċessiva M’hawnx tagħrif disponibbli dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ AVAGLIM. Hawn tagħrif limitat dwar it-teħid ta’ doża eċċessiva ta’ rosiglitazone mill-bniedem. Fi studji kliniċi fuq voluntieri rosiglitazone ingħata f’dożi individwali mill-ħalq sa 20 mg u baqa’ tollerat tajjeb. Doża eċċessiva ta’ sulphonylureas, inkluż glimepiride, jistgħu iwasslu għal ipogliċemija li tista’ tkun fatali u li ddum minn 12 sa 72 siegħa, li tista tirrepeti ruħha wara li tkun għaddiet. Is-sintomi jistgħu idumu sa 24 siegħa wara li jkunu ttieħdu dawn il-mediċini. L-isptar hu l-post indikat għal dawn il-każi. Fil-każ ta’ doża eċċessiva, hu rakkomandat li trattament xieraq ta’ sapport għandu jinbeda kif jitlob l-istatus kliniku tal-pazjent. Rosiglitazone u glimepiride it-tnejn kemm huma mimlijin proteini u ma jitneħħewx malajr b’emodijalisi. 5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU 5.1 Tagħrif farmakodinamiku Kategorija farmakoterapewtika: Kombinazzjonijiet ta’ mediċini li jittieħdu mill-ħalq u li jnaqqsu l-glukosju fid-demm, Kodiċi ATC: A10BD04. AVAGLIM jikkombina żewġ aġenti antidijabetiċi b’mekkaniżmi kumplementari ta’ azzjoni biex jitjieb il-kontroll gliċemiku fid-dijabete tip 2: Rosiglitazone maleate, membru tal-kategorija thiazolidinedione u glimepiride, membru tal-kategorija sulphonylurea. Thiazolidinediones jaġixxu primarjament billi jnaqqsu r-reżistenza ta’ l-insulina u sulphonylureas billi jistimulaw ir-rilaxx ta’ l-insulina minn ċelluli β tal-pankreas li jiffunzjonaw. Studju li jqabbel AVAGLIM ma’ monoterapija b’rosiglitazone jew glimepiride wera benefiċċju ikbar fil-kontroll ta’ gliċemija tal-kombinazzjoni b’doża fissa fuq monoterapija. Ma ġewx osservati xi sejbiet ġodda ta’ sigurta`. Il-programm ta’ prova klinika b’appoġġ għal din il-kombinazzjoni ta’ doża fissa qabbel biss rosiglitazone u glimepiride ma’ monoterapija bi glimepiride u mhux ma monoterapija ma sulphonylureas oħra. Rosiglitazone Rosiglitazone huwa agonist selettiv fir-riċettur nukleari PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) u hu membru tal-kategorija ta’ thiazolidinedione ta’ aġenti anti-ipergliċemiċi. Hu jnaqqas il-gliċemija billi jnaqqas ir-reżistenza għall-insulina fit-tessut xaħmi, fil-muskolu skeletriku u fil-fwied. L-attivita` anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone intweriet f’numru ta’ mudelli ta’ annimali b’dijabete tat- tip 2. Barra dan, rosiglitazone żamm il-funzjoni taċ-ċelluli ß kif deher b’żjieda fil-massa islet pankreatika u kontenut ta’ insulina u pprevjena l-iżvilupp ta’ ipergliċemija mhux moħbija f’mudelli ta’ annimali bid-dijabete ta’ tip 2. Rosiglitazone ma stimulax it-tnixxija ta’ insulina fil-pankreas u lanqas ma kkawża ipogliċemija f’firien jew ġrieden. Il-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) b’xebħ kbir mal-PPARγ uman li jinħall, wera potenza relattivament għolja f’analiżi ta’ tolleranza ta’ glukosju fi ġrieden ħoxnin. Ir-relevanza klinika ta’din l-osservazzjoni għadha ma ġietx iċċarata biżżejjed. Fi provi kliniċi, l-effetti li jnaqqsu l-glukosju osservati b’rosiglitazone jibdew bil-mod waqt li kważi t-tnaqqis massimu fil-glukosju bi plażma fis-sawm (FPG) evidenti wara bejn wieħed u ieħor 8 ġimgħat ta’ terapija. Il-kontroll gliċemiku aħjar hu assoċjat ma’ tnaqqis ta’ glukosju kemm waqt sawm u kemm wara l-ikel.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

33

Rosiglitazone kien assoċjat ma’ żjidiet fil-piż. Fi studji mekkanistiċi, iż-żjieda fil-piż deher li kienet prinċipalment dovuta għal żjieda fix-xaħam ta’ taħt il-ġilda flimkien ma’ tnaqqis ta’ xaħam vixxerali u intra-epatiku. Waqt li konsistenti fil-mekkaniżmu ta’ azzjoni, rosiglitazone naqqas ir-reżistenza għall-insulina u tejjeb il-funzjoni biċ-ċellula ß fil-pankreas. Titjib ta’ kontroll gliċemiku ġie wkoll assoċjat ma’ tnaqqis sostanzjali ta’ aċidi xaħmin liberi. Konsegwenza ta’ mekkaniżmi differenti imma kumplementari ta’ azzjoni, terapija doppja mill-ħalq b’rosiglitazone b’sulphonylurea jew metformin irriżultat f’effetti addittivi fil-kontroll gliċemiku f’pazjenti b’dijabete ta’ tip 2. Fi studji li jieħdu massimu ta’ tliet snin, rosiglitazone mogħti darba jew darbtejn kuljum ipproduċa titjib kontinwu fil-kontroll gliċemiku (FPG u HbA1c). Effett ieħor aktar ċar ta’ nuqqas ta’ glukosju ġie osservat f’pazjenti ħoxnin ħafna. Studju dwar ir-riżultati finali dwar rosiglizatone għadu ma ġiex kompletat, għalhekk il-benefiċċji fit-tul assoċjati ma’ kontroll gliċemiku aħjar għad ma dehrux. ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) kienet prova klinika kkontrollata, double-blind, f’ħafna ċentri li damet sejra għal 4-6 snin (tul ta’ żmien medju ta’ 4 snin), fejn rosiglitazone b’doża ta’ 4 sa 8 mg kuljum tqabbel ma’ metformin (500 mg sa 2000 mg kuljum) u glibenclamide (2.5 sa 15 mg kuljum) f’4351 suġġett li qatt ma ħadu din it-tip ta’ mediċina u li kellhom dijanjosi reċenti (≤3 snin) ta’ dijabete tat-tip 2. Trattament b’rosiglitazone naqqas b’mod sinifikanti ir-riskju li jintlaħaq falliment tal-monterapija (FPG>10.0 mmol/L) b’63% meta mqabbla ma’ glibenclamide (HR 0.37, CI 0.30-0.45) u b’32% meta mqabbla ma’ metformin (HR 0.68, CI 0.55-0.85) waqt l-andament ta’ l-istudju (sa 72 xahar ta’ trattament). Dan juri inċidenza kumulattiva ta’ falliment ta’ kura ta’ 10.3% għal rosiglitazone, 14.8% għal metformin u 23.3% għal pazjenti ttrattati bi glibenclamide. Meta jitqies kollox, 43%, 47% u 42% tas-suġġetti fil-grupp ta’ rosiglitazone, glibenclamide u metformin rispettivament, irtiraw minħabba raġunijiet barra falliment tal-monoterapija. L-impatt ta’ dawn is-sejbiet fuq l-andament tal-marda jew fuq l-effetti mikrovaskulari jew makrovaskulari għadhom ma ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 4.8). F’dan l-istudju, l-eventi avversi li ġew osservati kienu konsistenti mal-profil ta’ eventi avversi għal kull trattament, li jinkludu żieda kontinwa fil-piż b’rosiglitazone. Dehret ukoll osservazzjoni oħra ta’ inċidenza akbar ta’ ksur fl-għadam fin-nisa fuq rosiglitazone (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Il-prova RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) kien studju kbir (4,447 individwu), open-label, prospettiv u kkontrollat (medja ta’ visti ta’ wara 5.5 snin) fejn pazjenti b’dijabete tat-tip 2 mhux ikkontrollata sew b’metformin jew b’sulphonylurea kienu randomised biex iżidu rosiglitazone jew metformin jew sulphonylurea. It-tul medjan tad-dijabete f’dawn il-pazjenti kienet ta’ madwar 7 snin. L-endpoint primarju iġġudikat kien dħul l-isptar minħabba avvenimenti kardjovaskulari (inkluż dħul l-isptar minħabba insuffiċjenza tal-qalb) jew mewt kardjovaskulari. Id-dożi medja fit-tmiem tal-kura randomised huma murija fit-tabella li ġejja: Kura Randomised † Doża medja (SD) fit-tmiem tal-kura randomised Rosiglitazone (SU jew metformin) 6.7 (1.9) mg Sulphonylurea (metformin fl-sfond)

Glimepiride* 3.6 (1.8) mg Metformin (sulphonylurea fl-sfond) 1995.5 (682.6) mg *Dożi effettivi relattivi simili (i.e madwar nofs id-doża massima) għal sulphonylureas oħra (glibenclamide u glicazide). † Pazjenti li ħadu l-kura magħżula kif randomised flimkien mal-kura korretta fl-isfond u b’dejta li tista’ tiġi evalwata. Ma kienet osservata l-ebda differenza fin-numru ta’ avvenimenti ta’ l-endpoint primarja għal rosiglitazone (321/2220) kontra l-konroll attiv (323/2227) (HR 0.99, CI 0.85-1.16), li laħqet il-kriterju ta’ nuqqas ta’ inferjorità definita minn qabel ta’ 1.20 (nuqqas ta’ inferjorità p = 0.02). HR u CI għall-endpoints sekondarji kruċjali kienu: mewt minn kull kawża (HR 0.86, CI 0.68-1.08), MACE (Major

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

34

Adverse Cardiac Events - mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku akut, puplesija) (HR 0.93, CI 0.74-1.15), mewt kardjovaskulari (HR 0.84, CI 0.59-1.18), infart mijokardijaku akut (HR 1.14, CI 0.80-1.63) u puplesija (HR 0.72, CI 0.49-1.06). F’sotto studju wara 18-il xahar, terapija doppja b’rosiglitazone miżjud ma kienetx inferjuri għat-taħlita ta’ sulphonylurea flimkien ma’ metformin biex tnaqqas HbA1c. Fl-analiżi finali wara 5 snin, tnaqqis medju aġġustat mil-linja bażi f’HbA1c ta’ 0.14% għall-pazjenti fuq rosiglitazone miżjud ma’ metformin kontra żjieda ta’ 0.17% għall-pazjenti li qed jieħdu sulphonylurea miżjud ma’ metformin deher waqt kura b’terapija doppja kombinata randomised (p<0.0001 għad-differenza tal-kura). Deher tnaqqis medju aġġustat f’HbA1c ta’ 0.24% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu rosiglitazone miżjud ma’ sulphonylurea, kontra tnaqqis f’HbA1c ta’ 0.10% għall-pazjenti li kienu qed jieħdu metformin miżjud ma’ sulphonylurea, (p=0.0083 għad-differenza fil-kura). Kien hemm żjieda sinifikanti fl-insuffiċjenza tal-qalb (fatali u mhux fatali) (HR 2.10, CI 1.35-3.27) u fil-ksur fl-għadam (Proporzjon ta’ Riskju 1.57, CI 1.26-1.97) fil-kura li kien fiha rosiglitazone meta mqabbel mal-kontroll attiv (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Total ta’ 564 pazjent irtiraw mill-visti kardjovaskulari ta’ wara, li ammontaw għal 12.3% tal-pazjenti b’rosiglitazone u 13% tal-pazjenti bil-kontroll; li jirrappreżentaw 7.2% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-avvenimenti kardjovaskulari fil-visti ta’ wara u 2.0% sena ta’ pazjenti mitlufa għall-mewt minn kull kawża fil-visti ta’ wara. Glimepiride Glimepiride hi sustanza ipogliċemika attiva li tittieħed mill-ħalq u li tappartieni għall- grupp tas- sulphonylureas. Tista’ tintuża għal dijabete mellitus li ma tkunx dipendenti fuq insulina. Glimepiride taġixxi prinċipalment billi tistimula r-rilaxx ta’ insulina miċ-ċelluli beta tal-pankreas. Bħal fil-każ tas- sulphonylureas oħra, dan l-effett hu bażat fuq titjib fir-rispons taċ-ċelluli beta tal-pankreas għall-istimolu għal glukosju fisjoloġiku. Barra dan, glimepiride jidher li għandha effetti ċari extra-pankreatiċi, li japplika wkoll għal sulphonylureas oħra. Sulphonylureas jirregolaw it-tnixxija ta’ insulina billi jagħlqu l-kanali dipendenti fuq ATP ta’ potassju fil-membrana taċ-ċelluli beta. L-għeluq tal-kanali tal-potassju jwassal għal depolarizzazzjoni taċ-ċelluli beta u jirriżulta fil-ftuħ tal-kanali tal-kalċju – f’influss miżjud ta’ kalċju għal ġoċ-ċellula. Dan iwassal għal rilaxx ta’ insulina permezz ta’ eżoċitosi. Glimepiride teħel b’rata ta’ bdil mgħaġġel ma’ proteina ta’ membrana ta’ ċellula beta li hi assoċjata mal-kanal tal-potassju sensittiv għal ATP iżda li tiddifferixxi mis-sit normali li fih jeħlu s-sulphonylureas. Effetti extra-pankreatiċi jinkludu titjib fis-sensittivita` għall-insulina ta’ tessuti periferali u tnaqqis ta’ insulina li tgħaddi fil-fwied. Glimepiride iżid malajr ħafna n-numru ta’ molekuli attivi għat-trasport ta’ glukosju fil-membrani tal-plażma fiċ-ċelluli tal-muskoli u x-xaħam, u dan jirriżulta fi stimulazzjoni ta’ kif jgħaddi l-glukosju. Glimepiride iżid l-attivita` tal- glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, li jista’ jiġi assoċjat ma’ lipoġenesi u glikoġenesi kaġunati minn mediċini f’ċelluli iżolati tax-xaħam u l-muskoli. Glimepiride jimpedixxi l-produzzjoni ta’ glukosju fil-fwied billi jżid il-konċentrazzjoni intra-ċellulari ta’ fructose-2-6 biphosphate, li min-naħa tiegħu jimpedixxi l-glukoneoġenesi. Id-doża minima effettiva li tittieħed mill-ħalq hi bejn wieħed u ieħor 0.6 mg. L-effett ta’ glimepiride jiddependi mid-doża u jista’ jkun riprodott. Ir-rispons fisjoloġiku għal eżerċizzju fiżiku akut, tnaqqis mit-tnixxija ta’ l-insulina, jinżamm waqt trattament bi glimepiride. Ma kien hemm ebda differenza sostanzjali fl-effett kemm jekk il-mediċina tkun ittieħdet 30 minuta qabel l-ikel u kemm jekk tkun ittieħdet immedjatament wara l-ikel. F’pazjenti dijabetiċi, kontroll metaboliku tajjeb jista’ jinkiseb b’doża waħda kuljum. Għalkemm il-metabolit hydroxy ta’ glimepiride ikkawża tnaqqis żgħir iżda sinifikanti ta’ glukosju fis-serum, dan hu biss parti żgħira mill-effett totali tal-mediċina.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

35

5.2 Tagħrif farmakokinetiku AVAGLIM Dożi individwali mill-ħalq ta’ glimepiride f’14-il suġġett adulti u f’saħħithom ma kellhom ebda effett sinifikanti kliniku fuq il-farmakokinetiċi steady-state ta’ rosiglitazone. Ebda tnaqqis sinifikanti kliniku ta’ AUC u Cmax ma ġie osservat wara dożi ripetuti ta’ rosiglitazone għal tmint ijiem f’suġġetti adulti f’saħħithom. Fi studju ta’ bijoekwivalenza f’kondizzjonijiet ta’ sawm, l-AUC u Cmax ta’ rosiglitazone u l-AUC ta’ glimepiride wara doża waħda ta’ pillola 4 mg/4 mg kombinata kienu bijoekwivalenti għal teħid konkomitanti ta’ rosiglitazone 4 mg u glimepiride 4 mg. Fuq stonku mimli, ir-rata u l-firxa ta’ assorbiment tal-kombinazzjoni rosiglitazone-glimepiride 4 mg/4 mg kienu ekwivalenti għat-teħid konkomitanti ta’ 4 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. L-għoti tal-kombinazzjoni 4 mg/4 mg ma’ l-ikel wassal għal żjieda fl-esponiment ta’ glimepiride meta mqabbel ma’ dak osservat fl-għoti fi stat sajjem. L-AUC0-t, AUC0-inf u Cmax ta’ glimepiride żdiedu bi 30%, 19% u 55% rispettivament, bħala medja. Fil-kas ta’ rosiglitazone, il-valuri Cmax naqsu bejn wieħed u ieħor bi 32% ma’ l-ikel. L-AUC u Cmax ta’ glimepiride żdiedu b’mod proporzjonat skond id-dożi wara t-teħid ta’ rosiglitazone-glimepiride 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg, u 4 mg/4 mg. Il-fatti mniżżlin hawn taħt jirriflettu l-effetti farmakokinetiċi tal-komponenti individwali ta’ AVAGLIM. Rosiglitazone Assorbiment Il- bijodisponibilta` assoluta ta’ rosiglitazone wara dożi orali ta’ 4 u anke 8 mg hi bejn wieħed u ieħor ta’ 99%. Il-konċentrazzjonijiet tal-plażma huma bejn wieħed u ieħor fi proporzjon skond il-firxa ta’ dożi terapewtiċi. It-teħid ta’ rosiglitazone ma’ l-ikel ma rriżulta f’ebda bidla fl-esponiment ġenerali (AUC), għalkemm ġuw osservati tnaqqis żgħir fis- Cmax (bejn wieħed u ieħor 20-28%) u dewmien fit- tmax (bejn wieħed u ieħor 1.75 s) meta mqabbla ma’ teħid ta’ dożi fi stat ta’ sawm. Dawn il-bidliet żgħar mhumiex klinikament sinifikanti u għalhekk mhux meħtieġ li rosiglitazone jingħata f’xi ħin partikolari minħabba l-ikel. L-assorbiment ta’ rosiglitazone ma jintlaqatx minn żjidiet fil-pH gastriku. Distribuzzjoni Il-volum ta’ distribuzzjoni ta’ rosiglitazone hu bejn wieħed u ieħor 14 1 f’voluntieri f’saħħithom. L-irbit tal-proteini tal-plażma ta’ rosiglitazone hu għoli (bejn wieħed u ieħor 99.8%) u mhuwiex influwenzat minn konċentrazzjoni jew minn eta`. L-irbit tal-proteini tal-metabolit prinċipali (sulfat para-hydroxy) hu għoli ħafna (99.99%). Metaboliżmu Il-metaboliżmu ta’ rosiglitazone hu estensiv u mingħajr ebda ġenitur kompost ma jiġi ppurgat bla jinbidel. Ir-rotot ewlenin ta’ metaboliżmu huma N-demetilazzjoni u idrosilazzjoni, segwiti b’konjugazzjoni ma’ sulfat u aċidu glukuroniku. Il-kontribuzzjoni tal-metabolit ewlieni (sulfat para-idrosija ) għall-attivita` ġenerali anti-ipergliċemika ta’ rosiglitazone me ġietx iċċarata għal kollox fil-bniedem u ma jistax jiġi eskluż li l-metabolit jista’ jikkontribwixxi għall-attivita`. Madankollu, dan m’għandux iqajjem dubji dwar sigurta` dwar popolazzjonijiet fil-mira jew speċjali għaliex indeboliment tal-fwied hu kontra-indikat u l-istudji kliniċi tal-fażi III inkludew numru konsiderevoli ta’ pazjenti anzjani u pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi. Studji in vitro juru li rosiglitazone hu prinċipalment metabolizzat b’CYP2C8, b’kontribuzzjoni żgħira ta’ CYP2C9.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

36

Billi m’hemmx inibizzjoni in vitro sinifikanti ta’ CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A jew 4A ma’ rosiglitazone, hemm probabbilta` żgħira ta’ interazzjonijiet sinifikanti bażati fuq metaboliżmu ma’ sustanzi metabolizzati b’dawn l-enzimi P450. Rosiglitazone wera inibizzjoni moderata ta’ CYP2C8 (IC50 18 µM) u inibizzjoni baxxa ta’ CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (ara sezzjoni 4.5). Studju in vivo dwar interazzjoni ma’ warfarin indika li rosiglitazone ma joħloqx interazzjoni ma’ substrati CYP2C9 in vivo. Eliminazzjoni Tneħħija ta’ plażma totali ta’ rosiglitazone hi madwar 3 l/s u l-half-life ta’ eliminazzjoni terminali ta’ rosiglitazone hi bejn wieħed u ieħor 3-4 s. Ma hemm ebda evidenza ta’ xi akkumulazzjoni mhux mistennija ta’ rosiglitazone wara dożi ta’ darba jew darbtejn kuljum. Ir-rotta ewlenija ta’ eliminazzjoni mill-ġisem hi l-awrina li permezz tagħha titneħħa bejn wieħed u ieħor żewġ terzi tad-doża, waqt li eliminazzjoni minn purgar hi bejn wieħed u ieħor 25% tad-doża. Ebda sustanza attiva intatta ma tiġi eliminata fl-awrina jew fil-purgar. Il-half-life terminali ta’ radjoattivita` kienet madwar 130 s li indikat li l-eliminazzjoni tal-metaboliti kienet baxxa ħafna. Akkumulazzjoni ta’ metaboliti fil-plażma hi mistennija wara dożi ripetuti, speċjalment dik tal-metabolita ewlenija (para-hydroxy-sulphate) li dwaru tkun antiċipata akkumulazzjoni ta’ tmien darbiet aktar. Glimepiride Assorbiment Wara li jittieħed mill-ħalq, glimepiride jiġi assorbit kompletament mill-apparat gastrointestinali. Studji b’dożi individwali orali f’suġġetti normali u b’dożi orali multipli fuq pazjenti bid-dijabete mellitus tat- tip 2 urew assorbiment sinifikanti ta’ glimepiride siegħa wara li jittieħdu u Cmax bejn wieħed u ieħor wara 2.5 sigħat. Hemm relazzjoni lineari kemm bejn id-doża u kemm Cmax u l- AUC. Distribuzzjoni Wara dożi fil-vini fuq suġġetti normali, il-volum ta’ distribuzzjoni kien 8.81 (113 ml/mg), u t-tneħħija totali mill-ġisem kienet 47.8 ml/min. L-irbit tal-proteini kien aktar minn 99.5%. Metaboliżmu Glimepiride jiġi metabolizzat kompletament b’bijotrasformazzjoni ossidattiva wara doża ġol-vini jew mill-ħalq. Il-metaboli ewlenin huma d-derivattiva cyclohexyl hydroxy methyl (M1) u d-derivattiva carboxyl (M2). CYP2C9 deher li kien involut fil-bijotrasformazzjoni ta’ glimepiride għal M1. M1 jiġi wkoll metabolizzat għal M2 b’enzima ċitosolika waħda jew aktar. M1, iżda mhux M2, tippossiedi kważi 1/3 ta’ l-attivita` farmakoloġika meta mqabbla mal-ġenitur tagħha f’annimal mudell. Is-sinifikat kliniku ta’ l-effett ta’ tnaqqis ta’ glukosju ta’ M1 mhuwiex ċar. Eliminazzjoni L-eliminazzjoni tal-ħalf-life ta’ glimepiride hi bejn wieħed u ieħor minn 5 sa 8 sigħat. Meta 14C-glimepiride ingħata mill-ħalq, kważi 60% tar-radjoattivita` totali ġiet irkuprata mill-awrina f’sebat ijiem u M1(predominanti) u M2 kienu jiffurmaw minn 80 sa 90% ta’ dak irkuprat mill-awrina. Kważi 40% tar-radjoattivita` totali ġie rkuprat mill-purgar u M1 u M2 (predominanti) kienu jiffurmaw kważi 70% ta’ dak irkuprat mill-purgar. Ma ġiet irkuprata ebda mediċina ġenitur mill-awrina jew il-purgar. Wara dożi mill-vini f’pazjenti, ebda tnixxija biljari sinifikanti ta’ glimepiride jew tal-metabolit M1 tiegħu ma kienet osservata. Popolazzjonijiet speċjali Ġeneru: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kien hemm ebda differenzi notevoli fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride bejn nisa u rġiel. Anzjani: Minn ġabra ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, instab li l-eta` ma nfluwenzatx il-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone jew glimepiride b’xi mod sinifikanti.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

37

Ħsara fil-fwied: Wara trattament b’rosiglitazone fuq pazjenti ċirrotiċi bi ħsara moderata (Child-Pugh B) fil-fwied, unbound Cmax u AUC kienu 2 u 3 darbiet aktar minn dawk f’suġġetti normali. Il-varjabilita` bejn is-suġġetti kienet kbira, b’differenza ta’ 7 darbiet aktar f’dik li hi unbound AUC bejn il-pazjenti. Ma twettqu ebda studji farmakokinetiċi adegwati bi glimepiride fuq suġġetti bi ħsara fil-funzjonament tal-fwied. Għalhekk AVAGLIM m’għandux jintuża fuq pazjenti bi ħsara fil-fwied (ara sezzjoni 4.3). Insuffiċjenza tal-kliewi: M’hemm ebda differenzi kliniċi fil-farmakokinetiċi ta’ rosiglitazone f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi jew fl-aħħar stadju tal-mard tal-kliewi jew dijalisi kronika. M’hemm ebda tagħrif dwar l-użu ta’ glimepiride f’pazjenti fuq dijalisi tal-kliewi (ara sezzjoni 4.3). Studju ta’ titrazzjoni b’ħafna dożi ta’ glimepiride li twettqu fuq 16-il pazjent bid-dijabete mellitus tat- tip 2 b’indeboliment tal-kliewi bl-użu ta’ dożi li jvarjaw minn 1 sa 8 mg kuljum għal tliet xhur urew li l-pazjenti kollha bi tneħħija ta’ kreatinina li tkun inqas minn 22 ml/min kellhom kontroll adegwat tal-livelli tal-glukosju tagħhom b’sistema ta’ dożi ta’ 1 mg biss kuljum (ara sezzjoni 4.2 u 4.4). 5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina Ma saru ebda studji fuq annimali bil-prodotti kombinati f’AVAGLIM. It-tagħrif li ġej juri s-sejbiet fi studji li twettqu b’rosiglitazone jew glimepiride individwalment. Rosiglitazone Effetti mhux mixtieqa osservati fi studji fuq annimali b’relevanza possibbli għal użu kliniku huma kif ġej: Żjieda fil-volum ta’ plażma flimkien ma’ tnaqqis fil-parametri taċ-ċelloli ħomor u żieda fil-piż tal-qalb. Żidiet fil-piż tal-fwied, plażma ALT (klieb biss) u tessut xaħmi kienu wkoll osservati. Effetti simili ġew osservati wkoll b’thiazolidinediones. Fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva, l-ogħti ta’ rosiglitazone lil firien bejn in-nofs u l-aħħar tal-ġestazzjoni kien assoċjat mal-mewt tal-fetu u żvilupp ritardjat tal-fetu. Barra minn hekk, rosiglitazone jostakola s-sintesi ta’ l-estradjol ta’ l-ovarju u l-progesterone u baxxa l-livelli fil-plażma ta’ dawn l-ormoni biex b’hekk wassal għal effetti fuq iċ-ċikli oestrus/menstruwali u fertilità (ara sezzjoni 4.4). F’mudell ta’ annimal ittestjat għal polipożi familjali adenomatuża (FAP), il-kura b’rosiglitazone b’doża ta’ 200 darba iktar mid-doża farmakoloġikament attiva żiedet il-multipliċità ta’ tumuri fil-kolon. Ir-relevanża ta’ dan il-fatt mhix magħrufa. Madankollu, rosiglitazone għen fid-distinzjoni u r-revoka ta’ tibdil mutaġeniku fiċ-ċelloli karċinoġeniċi tal-kolon uman. Barra minn hekk, rosiglitazone ma kienx ġenotossiku f’serje ta’ studji dwar ġenotossiċità kemm f’in vivo kif ukoll f’in vitro u ma hemm l-ebda evidenza ta’ tumuri fil-kolon li toħroġ minn studji fuq rosiglitazone li saru tul il-ħajja kollha ta’ żewġ speċi ta’ annimali li jgerrmu. Glimepiride Effetti pre-kliniċi ġew osservati biss f’esponimenti meqjusa li jeċċedu suffiċjentement l-ogħla esponiment uman u indikaw rilevanza minima għal użu kliniku jew kienu kawżati mill-effett farmakokinetiku (ipogliċemija) tas-sustanza. Dan kien bażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurta` farmakoloġika, tossiċita` minn dożi ripetuti, ġenotossiċita`, karċinoġeneċita`, u fertilita`. Studji dwar l-iżvilupp embrijofetali u żviluppi ta’ qabel u wara t-twelid urew formazzjoni difettuża fl-għajnejn, anomaliji skeletriċi, aborti, u żjieda ta’ mwiet tal-fetu. Sejbiet dwar tossikoloġija riproduttiva jistgħu ikunu relatati ma’ l-azzjoni farmakodinamika ta’ glimepiride. Glimepiride jitneħħa għal gol-ħalib ta’ firien li jkunu jreddgħu. Dożi għolja mogħtija lil firien nisa jikkawżaw ipogliċemija fi ġrieden żgħar li jkunu jerdgħu (ara sezzjoni 4.6)

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

38

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU 6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi 8/4 Il-qalba tal-pillola: Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate. Ir-rita tal-kisja: Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Ossidu iswed tal-ħadid (E172) Ossidu aħmar tal-ħadid (E172). 6.2 Inkompatibilitajiet Ma japplikax 6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali Sentejn 6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna Dan il-prodott mediċinali ma jitlobx kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna tiegħu 6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih Pakketti ta’ folji blister opaki (PVC/PVDC aluminju). Pakketti ta’ 14, 28, 56, 84 jew 112-il pillola. Mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali. 6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema Kull prodott li ma jkunx intuża għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali. 7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ir-Renju Unit. 8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/06/349/005-008 EU/1/06/349/010

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

39

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI 27 ta’ Ġunju 2006 10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

40

ANNESS II A. DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI TAL-

MANIFATTURA RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

B. KUNDIZZJONIJIET TA' L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-

TQEGĦID FIS-SUQ

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

41

A. DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI TAL-MANIFATTURA RESPONSABBLI GĦALL-ĦRUĠ TAL-LOTT

Isem u indirizz tal-manifattur responsabbli għall-ħruġ tal-lott. Glaxo Wellcome, S.A. Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spanja B. KUNDIZZJONIJIET DWAR L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KUNDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET DWAR IL-FORNIMENT U L-UŻU IMPOSTI FUQ ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ Prodott mediċinali li jingħata bir-riċetta tat-tabib

• KUNDIZZJONIJIET JEW RESTRIZZJONIJIET DWAR L-UŻU BLA PERIKLU

U EFFETTIV TAL-PRODOTT MEDIĊINALI Ma jgħoddx f’dan il-każ. • KUNDIZZJONIJIET OĦRA Sistema ta’ farmakoviġilanza Id-Detentur ta’ l-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq (MAH) għandu jassigura li s-sistema ta’ farmakoviġilanza, kif deskritta f’verżjoni 7.2 ippreżentata fil-Module 1.8.1 ta’ l-Applikazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq hija f’postha u tiffunzjona qabel u waqt li l-prodott ikun fis-suq. Pjan ta’ Immaniġġjar tar-Riskju L-MAH jikkommetti li jwettaq l-istudji u attivitajiet oħra ta’ farmakoviġilanza ddettaljati fil-Pjan ta' Farmakoviġilanza, kif miftiehem f’verżjoni 4 tal-Pjan għall-Immaniġġjar tar-Riskju (RMP) ippreżentat f’Module 1.8.2 ta’ l-Applikazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq u kull aġġornament ta’ l-RMP li ġie wara iffissat mis-CHMP. Skond il-Ġwida tas-CHMP fuq is-Sistemi għall-Immaniġġjar tar-Riskju għall-prodotti mediċinali għall-użu fil-bniedem, kull RMP aġġornata għandha tiġi sottomessa fl-istess ħin mar-Rapport Perjodiku ta’ l-Aġġornament għas-Sigurtà (PSUR). Barra minn hekk, RMP aġġornat għandu jkun sottomess: - Meta tkun irċevuta informazzjoni ġdida li tistà tagħmel impatt fuq l-Ispeċifikazzjonijiet ta’ Sigurtà kurrenti, il-Pjan ta’ Farmakoviġilanza jew attivitajiet ta’ tnaqqis ta’ riskju. - F’60 ġurnata sa meta jrid tintlaħaq mira importanti (farmakoviġilanza jew tnaqqis ta’ riskju) - Fuq talba ta’ l-EMEA

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

42

ANNESS III

TIKKETTA U FULJETT TA’ TAGĦRIF

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

43

A. TIKKETTA

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

44

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETT TA’ BARRA KARTUNA TA’ BARRA

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI AVAGLIM pilloli ta’ 4 mg/4 mg miksijin b’rita rosiglitazone/glimepiride 2. DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVA Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 4 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride 3. LISTA TA’ SUSTANZI MHUX ATTIVI Fih il-lattosju, ara l-fuljett għal aktar tagħrif 4. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT Pilloli miksijin b’rita 14-il pillola 28 pillola 56 pillola 84 pillola 112-il pillola 5. MOD TA’ KIF U MNEJN JINGĦATA Jintuża mill-ħalq Użah biss kif jgħidlek it-tabib Aqra l-fuljett li hemm mal-pakkett qabel tużah 6. TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JINTLAĦAQX U MA JIDHIRX MIT-TFAL Żomm fejn ma jintlaħaqx u ma jidhirx mit-tfal. 7. TWISSIJA/IET SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA 8. DATA TA’ META JISKADI EXP 9. KUNDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA' KIF JINĦAŻEN

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

45

10. PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN

11. ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Ir-Renju Unit 12. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/06/349/001 14-il pillola EU/1/06/349/002 28 pillola EU/1/06/349/003 56 pillola EU/1/06/349/004 112-il pillola EU/1/06/349/009 84 pillola 13. NUMRU TAL-LOTT Lott 14. KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA’ KIF JINGĦATA Prodott mediċinali jingħata bir-riċetta tat-tabib. 15. STRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU 16. INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE AVAGLIM 4mg/4mg

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

46

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ L-ISTRIXXI JEW FUQ IL-FOLJI BLISTERS 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI AVAGLIM pilloli ta’ 4 mg/4 mg miksijin b’rita Rosiglitazone/glimepiride 2. ISEM TAD-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd 3. DATA TA’ META JISKADI JIS 4. NUMRU TAL-LOTT Lott 5. OĦRAJN

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

47

TAGĦRIF LI GĦANDU JIDHER FUQ IL-PAKKETTI TA’ BARRA KARTUNA TA’ BARRA 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI U MNEJN GĦANDU JINGĦATA AVAGLIM pilloli ta’ 8 mg/4 mg miksijin b’rita rosiglitazone-glimepiride 2. DIKJARAZZJONI TAS-SUSTANZA(I) ATTIVI Kull pillola fiha rosiglitazone maleate li jikkorrispondi għal 8 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. 3. LISTA TA’ SUSTANZI MHUX ATTIVI Fih il-lattosju, ara l-fuljett għal aktar tagħrif 4. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA U KONTENUT Pilloli miksijin b’rita 14-il pillola 28 pillola 56 pillola 84 pillola 112-il pillola 5. METODU U ROTOT TA’ MNEJN JINGĦATA Għal użu mill-ħalq Uża biss kif jgħidlek it-tabib Aqra l-fuljett fil-pakkett qabel tużah 6. TWISSIJA SPEĊJALI LI L-PRODOTT MEDIĊINALI GĦANDU JINŻAMM FEJN MA

JINTLAĦAQX U MA JIDHIRX MIT-TFAL Żomm fejn ma jintlaħaqx u ma jidhirx mit-tfal. 7. TWISSIJA/IET SPEĊJALI OĦRA, JEKK MEĦTIEĠA 8. DATA TA’ META JISKADI JIS 9. KUNDIZZJONIJIET SPEĊJALI TA' KIF JINĦAŻEN

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

48

10. PREKAWZJONIJIET SPEĊJALI GĦAR-RIMI TA’ PRODOTTI MEDIĊINALI MHUX

UŻATI JEW SKART MINN DAWN IL-PRODOTTI MEDIĊINALI, JEKK HEMM BŻONN

11. ISEM U INDIRIZZ TAD-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID

FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Ir-Renju Unit 12. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ EU/1/06/349/005 14-il pillola EU/1/06/349/006 28 pillola EU/1/06/349/007 56 pillola EU/1/06/349/008 112-il pillola EU/1/06/349/010 84 pillola 13. NUMRU TAL-LOTT Lott 14. KLASSIFIKAZZJONI ĠENERALI TA’ KIF JINGĦATA Prodott mediċinali jingħata bir-riċetta tat-tabib. 15. STRUZZJONIJIET DWAR L-UŻU 16. INFORMAZZJONI BIL-BRAILLE AVAGLIM 8mg/4mg

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

49

TAGĦRIF MINIMU LI GĦANDU JIDHER FUQ L-ISTRIXXI JEW FUQ IL-FOLJI BLISTERS 1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI AVAGLIM pilloli ta’ 8 mg/4 mg miksijin b’rita rosiglitazone/glimepiride 2. ISEM TAD-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ SmithKline Beecham Ltd 3. DATA TA’ META JISKADI JIS 4. NUMRU TAL-LOTT Lott 5. OĦRAJN

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

50

B. FULJETT TA’ TAGĦRIF

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

51

FULJETT TA’ TAGĦRIF: INFORMAZZJONI GĦAL MIN QED JAGĦMEL UŻU MINNHA

AVAGLIM pilloli ta’ 4 mg/4 mg miksijin b’rita. AVAGLIM pilloli ta’ 8 mg/4 mg miksijin b’rita.

rosiglitazone/glimepiride

Aqra sew dan il-fuljett kollu qabel tibda tieħu din il-mediċina. - Żomm dan il-fuljett. Jista jkollok bżonn terġa’ taqrah. - Jekk ikollok aktar mistoqsijiet, staqsi lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek. - Din il-mediċina ġiet mogħtija lilek. TAGĦTIHIEX lil persuni oħra. Tista’ tagħmlilhom il-ħsara,

anki jekk ikollhom l-istess sintomi bħal tiegħek. - Jekk xi wieħed mill-effetti sekondarji jiggrava jew jekk tinnota xi effetti sekondarji li

m’humiex imsemmijin f’dan il-fuljett, jekk jogħġbok, għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek.

F’dan il-fuljett: 1. X’inhu Avaglim u għalxiex jintuża 2. Qabel ma tieħu Avaglim 3. Kif għandek tieħu Avaglim 4. Effetti sekondarji li jista’ jkollu 5. Kif taħżen Avaglim 6. Aktar tagħrif 1. X’INHU AVAGLIM U GĦALXIEX JINTUŻA Il-pilloli ta’ Avaglim huma kumbinazzjoni ta’ żewġ mediċini differenti li jissejjħu rosiglitazone u glimepiride. Dawn iż-żewġ mediċini jintużaw biex jikkuraw dijabete tat-tip 2. Nies li jbatu minn dijabete tat-tip-2 jew ma jagħmlux biżżejjed insulina (ormon li jikkontrolla il-livelli ta’ zokkor fid-demm), jew ma jirrispondux normalment għall-insulina li jagħmel ġisimhom. Rosiglitazone u glimepiride jaħdmu flimkien biex ġismek jagħmel użu aħjar mill-insulina li jipproduċi, u dan jgħin biex inaqqas iz-zokkor fid-demm tiegħek għall-livell normali.. 2. QABEL MA TIEĦU AVAGLIM Biex tgħin fl-imaniġġjar tad-dijabete tiegħek, huwa mportanti li ssegwi kull parir ta’ dieta jew stil ta' ħajja mingħand it-tabib tiegħek kif ukoll tieħu Avaglim. Tieħux Avaglim: - jekk inti allerġiku (tbati minn sensittività eċċessiva) għal rosiglitazone, glimepiride, jew xi

wieħed mill-ingredjenti l-oħra ta’ Avaglim (imniżżlin f’Sezzjoni 6), jew għal mediċini oħra li jissejħu sulphonylureas (bħal glibenclamide) jew sulphonamides

- jekk kellek attakk f’qalbek jew anġina severa, li qed tkun ikkurata l-isptar - jekk għandek insuffiċjenza tal-qalb, jew qatt kellek insuffiċjenza tal-qalb fil-passat - jekk għandek mard tal-fwied - jekk kellek ketoaċidożi dijabetika ( kumplikazzjoni tad-dijabete li tikkawża telf kbir fil-piż,

dardir jew rimettar) - jekk għandek mard serju tal-kliewi - jekk għandek dijabete tat-tip 1 – din għandha bżonn kura differenti.

Iċċekja mat-tabib tiegħek jekk xi wieħed minn dawn japplikaw għalik. Tieħux Avaglim.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

52

Oqgħod attent ħafna b’AVAGLIM: Avaglim m’huwiex rakkomandat għal nies taħt it-18-il sena, għax is-sigurta’ u l-effettivita’ m’humiex magħrufa. Jekk inti ġejt idjanjostikat b’anġina (uġigħ fis-sider), jew mard arterjali periferali (tnaqqis fiċ-ċirkulazzjoni tad-demm fis-saqajn).

Iċċekkja mat-tabib tiegħek, għax Avaglim jista’ ma jkunx jgħodd għalik. Anemija emolitika : Jekk inti writ kundizzjoni fejn iċ-ċelloli ħomor tad-demm tiegħek ma jipproduċux biżżejjed l-enżima G6PD, Avaglim jista’ jikkawża ċ-ċelloli ħomor tad-demm tiegħek li jiġu distrutti malajr wisq (anemija emolitika).

Għid lit-tabib tiegħek, jekk għandek din il-kundizzjoni għax Avaglim jista’ ma jkunx jgħodd għalik.

Kundizzjonijiet li għandek toqgħod attent għalihom Avaglim u mediċini oħra għad-dijabete jistgħu iġagħlu xi kondizzjonijiet eżistenti imorru għall-agħar, jew jikkawżaw effetti mhux mixtieqa serji. Għandek toqgħod attent għal ċerti sintomi waqt li tkun qed tieħu Avaglim, biex tnaqqas ir-riskju ta’ xi problemi. Ara ‘Kundizzjonijiet li hemm bżonn toqgħod attent għalihom’ f’Sezzjoni 4. Tista’ terġa’ tibda l-ovulazzjoni Nisa li huma infertili minħabba xi kundizzjoni li taffettwa l-ovarji tagħhom (bħal Sindromu Poliċestiku ta’ l-Ovarji), jistgħu jerġgħu jibdew jovulaw meta jibdew jieħdu Avaglim. Jekk dan japplika għalik, uża kontraċezzjoni adattata biex tevita l-possibilita’ ta’ tqala mhux pjanata (ara ‘Tqala u treddigħ’ aktar ‘il quddiem f’Sezzjoni 2) Inti jkollok testijiet tad-demm regolari Avaglim jista jikkawża tnaqqis f’xi tipi ta’ ċelloli tad-demm. It-tabib tiegħek għandu jiċċekkjalek id-demm regolarment waqt li tkun qed tieħu Avaglim. Il-funzjoni tal-kliewi tiegħek tiġi iċċekjata Jekk għandek mard tal-kliewi, jew għandek aktar minn 65 sena, il-funzjoni tal-kliewi tiegħek għandha tkun iċċekkjata waqt li tkun qed tieħu Avaglim. Meta tieħu mediċini oħra Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qed tieħu xi mediċini oħra, jekk ħadt xi mediċini riċentement, jew jekk tibda tieħu xi ġodda. Dan jinkludi mediċini erbali u mediċini oħra li tkun xtrajt mingħajr riċetta. Ħafna mediċini (jew alkoħol) jistgħu jaffettwaw il-mod li Avaglim jikkontrolla l-ammont ta’ zokkor fid-demm tiegħek. Il-livelli ta’ zokkor fid-demm tiegħek jistgħu jiġu għoljin iżżejjed jew baxxi żżejjed (ara ‘Zokkor baxx fid-demm’ f’Sezzjoni 4). Ftit mill-mediċini li l-aktar jistgħu jagħmlu hekk huma: • gemfibrozil (li jintuża biex ibaxxu l-kolesterol) • rifampicin (li jintuża biex jikkura t-tuberkulożi u nfezzjonijiet oħra) • fluconazole (li jintuża biex jikkura infezzjonijiet tal-fungus)

Għid tabib jew ispiżjar jekk taħseb li Avaglim mhux qed jaħdem kif għandu jaħdem, speċjalment jekk tkun qed tieħu xi mediċini oħra. Jista’ jkun hemm bżonn taġġusta d-doża jew tibdel il-mediċini l-oħra li tkun qed tieħu. Xi mediċini li jintużaw biex jikkuraw il-pressjoni għolja (bħal beta-blockers, clonidine, guanethidine jew reserpine) jistgħu jagħmluk anqas attent għal sinjali ta’ twissija li z-zokkor fid-demm baxx (għaraq; taħbit mgħaġġel u rregolari tal-qalb).

Li tiċċekkja il-livelli taz-zokkor fid-demm tiegħek regolarment huwa importanti specjalment jekk tkun qed tieħu xi wieħed minn dawn il-mediċini, anke jekk tkun qed tħossok tajjeb.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

53

Avaglim jista’ wkoll isaħħaħ jew idgħajjef l-effetti ta’ mediċini biex jipprevjenu għoqiedi tad-demm (antikoagulanti bħal warfarin).

Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk qed tieħu xi antikoagulanti. Tqala u treddigħ • Avaglim m'huwiex rakkomandat waqt it-tqala. Jekk inti tqila jew tista’ tkun tqila, għid lit-tabib tiegħek. • Treddgħax waqt li tkun qed tieħu Avandia. L-ingredjenti jistgħu jgħaddu fil-ħalib tas-sider u għalhekk jistgħu jagħmlu l-ħsara lit-tarbija tiegħek. Sewqan u tħaddim ta’ magni Avaglim jista’ jġiegħlek tħossok stordut jew iġiegħel iz-zokkor fid-demm tiegħek jitbaxxa aktar minn normal (ara Zokkor baxx fid-demm’ f’Sezzjoni 4).

Issuqx jew tħaddem magni sakemm ma tkunx qed tħossok tajjeb. Avaglim fih il-lattożju Il-pilloli ta’ Avaglim fihom ammonti zgħar ta’ lattożju. Pazjenti li għandhom intolleranza għal-lattożju jew bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galattożju, in-nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-lattożju-galattożju, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina. 3. KIF GĦANDEK TIEĦU AVAGLIM Dejjem għandek tieħu il-pilloli ta’ Avaglim eżatt skond ma jkun qallek it-tabib tiegħek. Tieħux aktar mid-doża rakkomandata. Iċċekkja mat-tabib jew l-ispiżjar tiegħek jekk m’intix żgur. Kemm tieħu Id-doża tal-bidu tas-soltu hija pillola waħda kombinata (4mg rosiglitazone u 4mg glimepiride), li tittieħed darba kuljum. Wara xi 8 ġimgħat it-tabib tiegħek jista’ jkollu bżonn iżidlek id-doża. Id-doża massima hija ta' pillola kombinata ta’ 8mg rosiglitazone u 4mg glimeperide, li tittieħed darba kuljum. Kif tittieħed Ibla’ l-pilloli bi ftit ilma. Ikun aħjar jekk tieħu Avaglim ma’ l-ikel jew ftit qabel l-ikel, generalment ma’ l-ewwel ikla kbira tal-ġurnata. Ħu l-pilloli tiegħek madwar l-istess ħin kuljum u segwi kull parir dijetitiku li jkun tak it-tabib tiegħek. Jekk tieħu aktar Avaglim milli jmissek Jekk aċċidentalment tieħu ħafna pilloli, ikkuntatja lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek għal parir. Tista’ tkun f’riskju li jkollok iz-zokkor fid-demm baxx u li jkollok bżonn kura fl-isptar. Jekk tinsa tieħu Avaglim Tieħux pilloli żejda biex tpatti għal doża li tkun tlift. Ħu biss id-doża tiegħek li jmiss fil-ħin tas-soltu.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

54

Tieqafx tieħu Avaglim Ħu Avaglim sakemm jirrikmandalek it-tabib tiegħek. Jekk tieqaf tieħu Avaglim, iz-zokkor fid-demm tiegħek ma jkunx ikkontrollat, u tista’ tkun ma tiflaħx. Kellem lit-tabib tiegħek jekk trid tieqaf. 4. EFFETTI SEKONDARJI LI JISTA’ JKOLLU Bħall-mediċini kollha, Avaglim jista’ jikkawża effetti sekondarji, għalkemm mhux kulħadd ikollu. Kondizzjonijiet li għandek bżonn toqgħod għassa għalihom Reazzjonijiet allerġiċi : Dawn huma rari ħafna f’nies li jieħdu Avaglim. Jinkludu sinjali bħal : • raxx imtella u bil-ħakk (hives) • nefħa, xi kultant tal-wiċċ jew tal-ħalq (anġjoedema), li tikkawża diffikulta’ fin-nifs • kollass

Ikkuntatja tabib immedjatament jekk ikollok xi wieħed minn dawn is-sintomi. Ieqaf ieħu Avaglim. Ritenzjoni ta’ fluwidu u falliment tal-qalb : Avaglim jista’ jgiegħlek iżżomm l-ilma (ritenzjoni ta’ fluwidu) li twassal għal nefħa u żieda fil-piż. Fluwidu żejjed fil-ġisem jista’ jagħmel xi problemi diġa’ eżistenti tal-qalb agħar jew iwassal għal falliment tal-qalb. Dan huwa aktar possibli jekk inti diġa’ tkun qed tieħu mediċini oħra għad-dijabete tiegħek (bħal insulina), jekk għanded problemi bil-kliewi, jew jekk inti għandek aktar minn 65 sena. Iċċekkja l-piż tiegħek regolarment; jekk iżid b’mod rapidu, għid lit-tabib tiegħek. Sintomi ta’ falliment tal-qalb jinkludu: • qtigħ ta’ nifs, tqum bil-qtigħ ta’ nifs bil-lejl • tgħejja malajr wara attivita’ fisika ħafifa bħal mixi • żieda rapida fil-piż tiegħek • egħkiesi jew riġlejn minfuħa

Għid lit-tabib tiegħek mill-aktar fis possibli jekk ikollok xi wieħed minn dawn is-sintomi – jew għall-ewwel darba jew jekk imorru għall-agħar.

Zokkor baxx fid-demm (ipogliċemija) :Ċertu kundizzjonijiet jistgħu jagħmluha aktar faċli li inti ssofri minn zokkor baxx fid-demm waqt li tkun qed tieħu Avaglim. Dawn jinkludu : • li tieħu mediċini oħra biex tikkura d-dijabete • mard tal-kliewi • piż baxx tal-ġisem jew dieta mhux tajba • sitwazzjonijiet ta’ stress (bħal trawma, operazzjoni jew infezzjonijiet) Sintomi bikrin ta’ zokkor baxx fid-demm jinkludu: • rogħda, għaraq, iħossok ħażin • nervożità, palpitazzjonijiet • ġuħ Is-severita’ tista’ żżid, u twassal għal konfużżjoni u telf ta' sensi.

Għid lit-tabib tiegħek mill-aktar fis possibli jekk ikollok xi wieħed minn dawn is-sintomi. Id-doża tal-mediċini tiegħek jista’ jkollha bżonn titnaqqas.

Problemi fil-fwied: Qabel ma tibda’ tieħu Avaglim jittieħidlek kampjun tad-demm biex tiċċekkja il-funzjoni tal-fwied tiegħek. Dan l-iċċekkjar jista’ jkun ripetut f’intervalli. Dawn jistgħu ikunu sinjali ta’ problemi fil-fwied: • dardir u rimettar • uġigħ fl-istonku (addomenu) • nuqqas ta’ aptit • awrina kulur skur

Għid lit-tabib tiegħek mill-aktar fis jekk ikollok xi wieħed minn dawn is-sintomi.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

55

Problemi fl-għajnejn: Nefħa fir-retina fuq in-naħa ta’ wara ta’ l-għajn li tista’ tikkawża vista mċajpra (edema makulari) tista’ tkun problema għal nies bid-dijabete. Ġraw każi ta’ edema makulari ġodda jew li marru għall-agħar f’okkażjonijiet rari f’nies li jkunu fuq Avaglim u mediċini simili.

Iddiskuti mat-tabib tiegħek kull inkwiet dwar il-vista tiegħek. Ksur fl-għadam: Jista’ jkun hemm ksur fl-għadam f’nies bid-dijabete. Il-possibilitajiet li jiġri dan jista’ jkun aktar għoli f’persuni, speċjalment nisa, li ilhom jieħdu rosiglitazone għal aktar minn sena. L-aktar ksur komuni huma fis-saqajn, fl-idejn u fid-dirgħajn. Effetti sekondarji komuni ħafna Dawn jistgħu jaffettwaw aktar minn persuna 1 kull 10

• zokkor fid-demm aktar baxx minn normal (ipogliċemija) • nefħa (edema) minħabba ritenzjoni ta’ fluwidu.

Effetti sekondarji komuni Dawn jistgħu jaffetwaw sa persuna waħda minn kull 10

• uġigħ fis-sider (anġina) • falliment tal-qalb • ksur ta’ għadam • żjieda fil-piż, żjieda fl-aptit • sturdament • stitikezza • tnaqqis fin-numru ta’ ċelluli fid-demm (anemija) numru baxx ta’ ċelloli bojod fid-demm

(lewkopenja) u ċelloli tad-demm neċessarji biex jagħqad id-demm (tromboċitopenja). • żidiet żgħar tal-kolesterol fid-demm, żieda fl-ammont ta’ xaħmijiet fid-demm.

Effetti sekondarji rari Dawn jistgħu jaffettwaw sa wieħed 1 minn kull 1,000 persuna

• fluwidu fil-pulmun (edema pulmonari) li tikkawża qtugħ ta’ nifs • nefħa fir-retina fuq wara ta’ l-għajn (edema makulari) • tnaqqis fin-numru ta’ ċelloli ħomor fid-demm, jew tip ta’ ċellola bajda fid-demm

(granuloċitopenja) li tista’ tkun severa (agranuloċitosi), tnaqqis fin-numru tat-tipi kollha taċ-ċelloli tad-demm (panċitopenja)

• il-fwied ma jiffunzjonax tajjeb kemm imissu (żieda fl-enżimi tal-fwied) Effetti sekondarji rari ħafna Dawn jistgħu jaffettwaw sa 1 minn kull 10,000 persuna

• reazzjonijiet allerġiċi, infjammazzjoni ta’ l-arterji tad-demm (vaskulite allerġika) • żieda fis-sensittivita’ għax-xemx li tikkawża raxx fil-ġilda • infjammazzjoni tal-fwied (epatite), sfura fil-ġilda (suffejra) • żieda rapida u eċċessiva fil-piż ikkawżata minn ritenzjoni ta’ fluwidu • uġigħ fl-istonku, nefħa bil-gass, tħossok imdardar (nawsja), rimettar jew dijarrea • nuqqas fl-ammont ta’ sodju fid-demm tiegħek

Jekk ikollok effetti mhux mixtieqa

Għid lit-tabib jew lill-ispiżjar tiegħek jekk xi wieħed minn dawn l-effetti mhux mixtieqa hawn fuq isir sever jew itik il-problemi, jew jekk tinnota xi effetti mhux mixtieqa mhux imsemmija f’dan il-fuljett.

5. KIF TAĦŻEN AVAGLIM Żomm fejn ma jintlaħaqx u ma jidhirx mit-tfaL. Tużax Avaglim wara d-data ta’ skadenza li tidher fuq il-pakkett.

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

56

Din il-mediċina m’għandiex bżonn kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna. Jekk għandek xi pilloli li m’għandekx bżonn, tagħmilhomx fl-ilma tad-drenaġġ jew ma’ l-iskart domestiku. Staqsi lill-ispiżjar tiegħek kif għandek tarmi pilloli li m'għandekx bżonn. Dan jgħin biex tipproteġi l-ambjent. 6. AKTAR TAGĦRIF X’fih Avaglim Is-sustanzi attivi huma rosiglitazone u glimepiride. Il-pilloli ta’ Avaglim jiġu f’dożi differenti. Kull pillola fiha jew : 4 mg jew 8 mg rosiglitazone u 4 mg glimepiride. Is-sustanzi l-oħra huma: sodium starch glycollate (Tip A), hypromellose (E464), microcrystalline cellulose (E460), lactose monohydrate, magnesium stearate, titanium dioxide (E171), macrogol 400, iron oxide black u/jew red (E172). Id-dehra ta’ Avaglim u l-kontenuti tal-pakkett Il-pilloli Avaglim 4mg/4mg huma roża, ittundjati, forma ta’ trijanglu, u mmarkati "gsk" fuq naħa waħda u "4/4" fuq l-oħra. Il-pilloli issibhom f’pakki blister li fihom 56, 112, 168 jew 180 pillola miksijin b’rita jew 56 pillola miksijin b’rita f’pakkett b’doża unita. Il-pilloli Avaglim 8mg/4mg huma ħomor, ittundjati, forma ta’ trijanglu u immarkati "gsk" fuq naħa waħda u "8/4" fuq l-oħra. Il-pilloli issibhom f’pakki blister li fihom 14, 28, 56, 84 u 112 pillola miksijin b’rita. Mhux id-daqsijiet tal-pakketti kollha jew id-dożi kollha ta’ pilloli jistgħu ikunu disponibbli fil-pajjiż tiegħek. Id-detentur ta’ l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq:SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Ir-Renju Unit Manifattur: Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, E-09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanja

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

57

Għal kull tagħrif dwar dan il-prodott mediċinali, jekk jogħġbok ikkuntattja lir-rappreżentant lokali tad-detentur ta’ l-awtorizzazzjoni għat-tqegħid fis-suq: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

Prodott

med

iċina

li li m

’għad

ux aw

torizz

at

58

Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com

Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com

Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

Dan il-fuljett ġie approvat l-aħħar fi Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il-mediċini (EMEA) http://www.emea.europa.eu/