Anomalías Cromosómicas

Los cromosomas son macromoléculas de ADN siendo una forma físicamente organizada de ADN encontrándose en los núcleos de las células eucariotas. El cromosoma nace fundamentalmente de la interacción entre el ADN, las histonas y las proteínas no histonas. Los cromosomas eucariticos son moléculas muy largas de ADN doble hélice que se pueden encontrar desde estado relajados o poco compactados como en los núcleos de las células en interface hasta en estados altamente compactados como sucede en la interface mitótica. Actúan como mensajeros de la herencia, se encuentran en pares por lo que la información contenida en cada cromosoma está duplicada en otro cromosoma idéntico en tamaño y morfología (cromosomas homólogos).

-Composición química del cromosoma:

ADN: Genes, elementos regulatorios, otras secuencias nucleotidicas

ARN: poco

Proteínas: Histonas y no histonas

Los cromosomas pueden encontrarse de dos maneras en las células: De manera COMPACTA ( CROMOSOMAS) o NO COMPACTA ( CROMATINA).

Cromatina: No es más que la asociación del ADN con las proteínas (histonas y no histonas). La cromatina se clasifica en heterocromatina y eucromatina.

-Eucromatina: Es la cromatina fina, distendida que se encuentra en estado descondensado y que es genéticamente activa. Sus característica es que es fina, descondensada, es activa ( porque si se transcribe), se replica de manera temprana, tiene alto contenido de bases nitrogenadas ( Guanina, Citocina), se tiñe débilmente ( forma las bandas blancas del cromosoma)

-Heterocromatina: Es la cromatina que permanece condensada formando lo que se llama cromocentros o falsos nucléolos. Esta es inactiva porque no se transcribe, es de replicación tardía, tiene un alto contenido de bases nitrogenadas Adenina y Tiamina, altamenta condensada y se tiñe fuertemente (forma las bandas negras del cromosoma). Hay dos tipos de heterocromatina:

1)Heterocromatina Constitutiva: Es aquella que permanece condensada en todos los tipos celulares y en todo momento del desarrollo, se localiza en regiones centromericas.

2)Heterocromatina Facultativa: Es aquella que tiene la facultad o la capacidad de transformarse en otro tipo de cromatina (eucromatina) es decir que dependiendo si el ADN necesita replicarse se transforma en eucromatina. La heterocromatina facultativa se encuentra condensada en algunos tipos celulares y en algunos momentos del desarrollo es decir que si el ADN necesita replicarse se descondensa y se transforma en eucromatina sino se mantiene condensado y no se replica.

Diferencias:

Eucromatina Heterocromatina

Menos condensadas Condensadas

Se tiñen débilmente (bandas blancas) Se tiñen fuertemente(bandas negras)

Genéticamente Activa Genéticamente inactiva

Copia única de secuencias de ADN

Bases nitrogenadas ( GC ) Bases nitrogenadas ( AT)

Replicación temprana Replicación tardía

La cromatina a medida de que van avanzando las fases de la mitosis se va condensando y se transforma en un cromosoma, de manera de que la cromatina y el cromosoma son dos estados morfológicos diferentes pero que corresponden a la misma entidad celular. Cuando hablamos de cromatina hablamos de núcleo en interface, cuando hablamos de cromosoma hablamos de un núcleo que ya ha entrado en división celular

-Como se organiza el ADN para llegar a formar un cromosoma?

Niveles de empaquetamiento:

1) Cromatina: ADN + Proteínas

2) Nucleosoma: Constituido por un octamero de histonas ( 8 moleculas de histonas: 2 de la histona h2a, 2 de la histona h2b, 2 de la histona h3 y 2 de la histona h4) alrededor de este octamero de histonas se enrrollaran 140 pares de

bases de ADN. Los nucleosomas se unen a otros por medio de un ADN enlazador que tiene 60 pares de bases.

3) Solenoide: Es la unión de 6 a 8 nucleosomas, es una estructura compleja con mayor grado de compactación.

4) Los solenoides se compactan sobre si mismos formando azas de cromatina que se unen a un esqueleto de proteínas no histonas formando el cromosoma mitótico.

LA HISTONA H1 (QUE NO FORMA PARTE DEL NUCLEOSOMA) HACE UNA ESPECIE DE SELLO PARA DARLE ESTABILIDAD AL CENTRO NUCLEOSOMICO.

-Estructura de un cromosoma:

Cromatidas: Cada brazo tiene 2 cromatidas, estos brazos se dividen en brazos cortos designados con la letra P y brazos largos designados con la letra Q.

Telómeros: Extremos del cromosoma.

Centromero: Centro del cromosoma, dependiendo de donde se ubique puede dividir los brazos del cromosoma en igual tamaño o diferentes tamaños.

Según la ubicación del centrómero:

Metacentricos: Centrómero en el centro

Submetacentricos: Un poco alejado del centro presentando brazos de diferentes tamaños.

Acrocentricos (Subtelocentricos): Tienen el centromero en casi posición terminal, estos son 13, 14, 15, 21, 22. Estos cromosomas además presentan unas estructuras que no tienen el resto de los cromosomas que son conocidas como las regiones organizadoras nucleolares que contienen genes que codifican para el ARN ribosomal y por encima de estas estructuras encontramos otras estructuras denominadas satélites que también solo están presentes en los cromosomas acrocentricos.

Telocentricos: Centrómero en posición terminal. NO SE ENCUENTRAN EN HUMANOS.

Citogenética: Ciencia que se encarga del estudio de los cromosomas ( estructura y anormalidades). Se vale del cariotipo como herramienta de apoyo.

Cariotipo: representación gráfica de los cromosomas, se obtiene a través de muestras de sangre periférica, pero también se puede obtener de medula, osea, liquido amniótico, vellosidades coriales, piel, tejido se pueden cultivar y obtener atreves de ellas un cariotipo. En el cariotipo se puede apreciar la organización de todos los cromosomas los cuales en situaciones normales se presentan en pares, estos pares se conocen como cromosomas homólogos( uno proviene del padre y el otro de la madre). En condiciones normales estos cromosomas deben tener el mismo patrón de bandeo. Cariotipo normal: Hombre: 46 XY Mujer: 46 XX

Existen 46 cromosomas los cuales se organizan en 23 pares, 22 pares son cromosomas autosomas y un par es sexual (XX o XY). A la misma vez los cromosomas autosomicos se clasificaron en bandas desde la A hasta la G.

Al obtener la muestra esta se tiene que teñir con colorante GIEMSA por lo cual se observaran las banda G llamadas asi por el colorante. GIEMSA tiene gran afinidad por dos bases nitrogenadas: Adenina y Tiamina ( mientras mas adenina y tiamina tengan mas oscuras serán las bandas y mientras mas guanina y citocina tengan

mas claras serán las bandas). A través de esto se obtendrá un patroón de bandeo hecho por bandas negras y blancas y cada cromosoma tiene un patrón de bandeo característico que le permite observar al citogenetista si hay alguna anormalidad en el cromosoma.

Alteraciones Cromosómicas: Son las principales enfermedades de tipo genético las cuales se manifiestan en los pacientes como retardos mentales, fallas cognitivas, anomalías congénitas y tienen un papel muy importante en la patogénesis de enfermedades hematológicas. Estas alteraciones cromosómicas causan una importante morbimortalidad. Afecta a 1 de cada 150 nacidos vivos, a el 2% de las mujeres embarazadas se les diagnostica que su bebe tiene alguna alteración cromosómica, son causas del 50% de abortos en el primer trimestre de gestación y 20% de los abortos en el segundo trimestre.

Clasificación de las anomalías cromosómicas:

Numéricas: Cuando está afectado el número de cromosomas

Estructurales: Cuando está alterada la estructura normal de un cromosoma

Mosaicos: Pueden ser numéricos o estructurales

Cada una de estas alteraciones pueden ocurrir tanto en cromosomas autosomas como en cromosomas sexuales.

Anomalias cromosómicas numéricas:

Euploidia: NO ENTRA EN LA CLASIFICACIÓN, ES LO NORMAL. Una célula euploide es una célula normal la cual presenta un numero de cromosomas que es múltiple exacto del número haploide de cromosomas Ej: Si el número diploides de cromosomas son 46 el número haploide son 23, si una célula tiene 46 cromosomas es euploide ya que es múltiplo exacto del numero haploides de cromosomas que es 23. Una célula haploide es una célula con un cariotipo bien sea 46 XY o 46 XX(lo normal).

Aneuploidia: Sucede cuando el numero de cromosomas que presenta la célula no es múltiple del numero haploide, esto quiere decir que en una célula aneuploide se encontraran cromosomas en exceso o cromosomas en déficit. Dentro de estas Aneploidias encontraremos:

-Monosomias: Células que les falta un cromosoma.

-Trisomias: Células con un cromosoma demás.

- Tetrasomias: Aquellas células que tienen dos cromosomas demás.

-Pentasomias: Células que tienen tres cromosomas demás.

-Hiperdiploidias e hipodiploidias: Células que tienen más de 46 cromosomas o menos de 46 pero con ciertas condiciones que se explicaran mas adelante.

(Hay anormalidades cromosómicas constitucionales y anormalidades cromosómicas adquiridas, las constitucionales son aquellas con la que la persona nace y las adquiridas son las que se adquieren en el transcurso de la vida. Las hiperdiploidias, hipodiploidias y pseudodiploidias son anormalidades cromosómicas adquiridas que se pueden evidenciar en enfermedades malignas, en células irradias, en pacientes sometidos a radiaciones etc.)

Aneuploidias:

Trisomias: Más comúnmente asociadas con pacientes que cursan con malformaciones congénitas y retardo mental, es importante recalcar que las trisomias de cromosomas completos raramente son compatibles con la vida y que las principales son las trisomias de los pares 13, 18, 21 y de los cromosomas sexuales.

Monosomias: Normalmente son incompatibles con la vida excepto la que esta asociada con el cromosoma Y (pacientes cuyo cariotipo es 45x = Síndrome de Turner)

Las trisomias y monosomias se forman por la NO DISYUNCIÓN que no es más que la falla en la separación apropiada y movimiento hacia los polos de cromosomas homólogos ( meisosis 1) o de crómatidas hermanas ( meiosis 2 o mitosis), resultando que una célula hija recibe ambos cromosomas ( pudiendo provocar una trisomia) y la otra ninguno de los cromosomas ( pudiendo causar una monosomia).

La no disyunción en meiosis 1 y 2 como se puede evidenciar en el ejemplo previamente puesto causan monosomias y trisomias ya sean maternas o paternas.

Rezago Anafasico: Esto ocurre cuando los grupos de cromosomas van a migrar hacia los poros y uno de los cromosomas queda retrasado al momento de la división celular quedando atrapado en una célula que no debería estar. (Este mecanismo es más infrecuente)

El factor de riesgo más importante para que se de una no disyunción es la edad materna avanzada (mujeres encima de 35 años).

Hiperdiploidia: Anomalía cromosómica de tipo adquirida. Es aquella anomalía en la cual la célula tiene más de 46 cromosomas PERO los cromosomas que se repiten son diferentes en cada metafase. (Metafase son todos los cromosomas completos dentro de una célula)

Hipodiploidia: También es una anomalía cromosómica adquirida en la cual la célula tiene menos de 46 cromosomas PERO los cromosomas que faltan son diferentes en cada metafase.

En un cariotipo se debe colocar el número de cromosomas seguido de una coma y luego los cromosomas sexuales

Ej: 45, X = Sindrome de Turner ( Monosomia del cromosoma X)

Si hay una trisomia se coloca igual y se coloca el signo + en el par donde está la trisomia

Ej: 47, XY +13 = Sindrome de Patau (Trisomia del par 13)

47, XY +18 = Sindrome de Edward (Trisomia del par 18)

47, XX +21= Sindrome de Down (Trisomia del par 21)

47, XXY = Sindrome de Klinefelter ( Trisomia del X)

Pacientes con Mieloma pueden pueden presentar hiperdiploidias en la cual cada metafase tendrá cromosomas demás en diferentes pares de cromosomas. Las hipodiploidias también se pueden presentar en enfermedades hematológicas malignas.

Poliploidia: Número de cromosomas que presenta la célula es múltiplo exacto del número haploide de cromosomas pero además excede el número diploide normal. (Es múltiplo de 23 que es el número haploide pero excede el número diploide que es 46). Se dividen en:

Triploidia: Cuando son 3 veces el número haploide. ( 23x3= 69 cromosomas)

Mecanismo de formación:

-El más común es la fertilización dispermica que es cuando un ovulo es fecundado por dos espermatozoides cuya carga cromosómica de los dos es de 23.

-La retención del segundo cuerpo polar del ovocito

- Fertlizacion por un espermatozoide diploide (carga de 46 cromosomas)

- Retención del primer cuerpo polar

Tetraploidias: Cuando son 4 veces el número haploide. (23x4= 92 cromosomas)

Mecanismo de formación:

-Falla en la separación de cromosomas en la primera división mitótica del cigoto (Falla en la citocinesis).

Pseudodiploidias: Número de cromosomas que presenta la célula es múltiplo exacto del número haploide pero es anormal debido a la presencia de anormalidades numéricas adquiridas y estructurales. Es decir que en algunos pares de cromosomas puede haber excesos de cromosomas y en otros puede

haber déficit. Ej: 46, XY +21, -2. También presentan anomalías estructurales en las cuales puede haber déficit de alguna banda de un cromosoma y ubicarse en otro cromosoma.

Anomalías cromosómicas estructurales:

Para hablar de anomalias estructurales hay que hablar de estructura cromosomica, cuando un cromosoma se rompe deja extremos que son pegajosos y esos extremos pegajosos cuando el cromosoma se rompe tienden a volverse a unir pero si una ruptura cromosomica sobrepasa un umbral es cuando se van a dar. Las anomalias estructurales se clasifican en dos grandes grupos, las anomalias estructurales balanceadas y las desbalanceadas. Las balanceadas se les denomina asi porque no contienen ni deficitit de materia genético ni exceso de material genético mientras que las desbalanceadas son todo lo contrario puede haber deficit o exceso de material génetico.

Anomalías estructurales balanceadas:

-No hay déficit ni exceso de material genético

-Usualmente no dan manifestaciones fenotípicas al menos que la ruptura interfiera con la función de algún gen.

-Portadores de alguna anomalía balanceada pueden dar gametos desbalanceados

Translocaciones: Se da cuando hay intercambio genético o de segmentos cromosómicos entre cromosomas no homólogos.

Translocaciones reciprocas:

-Intercambio reciproco de material genético

-Número de cromosomas no se altera. Portadores tienen 46 cromosomas.

- Ocurren entre cromosomas autosomas y/o sexuales (PERO NUNCA EN CROMOSOMAS ACROCENTRICOS que son 13, 14,15,21,22 )

-Usualmente el fenotipo es normal (Portador)

-Gametos desbalanceados y progenie anormal.

En las translocaciones reciprocas hay ruptura de cromosoma A y B y el material genético de cada cromosoma se intercambia

Translocaciones no reciprocas (Inserciones): Son aquellas en las cuales el intercambio de material genético no es reciproco, es decir un cromosoma cede

material y el otro recibe material, portadores son fenotípicamente normales ya que el gen no se encuentra en su lugar pero se encuentra en otro cromosoma pero si el hijo recibiera ese cromosoma que le falta un segmento entonces su hijo si padecería una monosomia parcial y si el hijo recibiera el cromosoma que tiene un segmento demás padecería una trisomia parcial puede ser del segmento A o B depende de cuál este de mas ( Si un cromosoma B tiene un pedazo de A serie una trisomia parcial de segmento A).

(Los siguientes tipos de inserciones no los dieron en la clase):

-Inserciones Intercromosómicas: Un segmento de un cromosoma es insertado dentro de otro cromosoma. No hay intercambio reciproco

- Inserción Intracromosómica: Un segmento de un cromosoma es insertado dentro de otra parte del mismo cromosoma

- Inserción Directa: La orientación del material cromosómico es la misma

- Inserción Invertida

Translocaciones Robertsonianas: Son aquellas que ocurren entre cromosomas acrocentricos, es decir que cuando hay dos de estos cromosomas implicados (13,14,15,21,22 ) sabemos que es una translocación de tipo Robertsoniana, en estas translocaciones los cromosomas pierden los brazos cortos y se fusionan atreves de los centromeros. A pesar de que haya perdida de los brazos cortos el fenotipo de las personas que padecen estas translocaciones es normal ya que los brazos cortos que se pierden codifican genes para el ARN ribosoma que no da manifestaciones fenotípicas, por eso estas translocaciones están incluidas en las balanceadas.

Mecanismo de formación:

Un cromosoma pierde los brazos cortos y el otro pierde los brazos cortos + el centromero ya que este se inactiva para darle estabilidad al cromosoma.

Las translocaciones Robertsonianas pueden ser dos tipos:

Homologas: Cuando los cromosomas que están implicados pertecen al mismo grupo es decir, pueden estar implicados dos del par 21, dos del par 13 etc.

Heterologas: Cuando los cromosomas que están implicados pertenecen a diferentes grupos es decir, un cromosoma del par 21 con un cromosoma del par 13 etc.

-Portadores presentan cariotipos balanceados

-Tienen 45 cromosomas

-No tienen manifestaciones fenotípicas

- Gametos desbalanceados y progenie normal.

En el cariotipo de una persona que tenga una translocación robertsoniana se puede evidenciar que tienen 45 cromosomas ya que prácticamente hay una fusión entre dos cromosomas Ej: Translocación Robertsoniana heterologa entre los cromosomas 14 y 21:

Cariotipo: 45, XY -14 -21 +1421 : se coloca -14 porque no hay un cromosoma 14 normal, se coloca -21 porque este perdió sus brazos cortos para unirse con el 14 y

+1421 ya que esta es la translocación heterologa y es la parte del 14 con la parte del 21 pegado.

Siguiendo el ejemplo pasado si esa persona tiene un hijo el cual hereda ese cromosoma +1421 (14 pegado con 21) tendría un cariotipo de:

46, XY -14 +1421 : El hijo tiene 46 cromosomas ya que lo que heredo fue el 14 con el 21 pegado ( la translocación heterologa), se coloca -14 ya que falta el cromosoma 14 normal( el que esta es un cromosoma 14 con el 21 pegado), +1421 ( 14 con 21 pegado). Pero este hijo tiene un par 21 normal ( un cromosoma 21 heredado del papa y un cromosoma 21 heredado de la mama) si a esto se le suma el 21 pegado al 14 se llega a la conclusión de que el hijo tiene una TRISOMIA DEL PAR 21 POR TRANSLOCACIÓN CON 46 CROMOSOMAS y si está fenotípicamente afectado. Entonces tenemos dos tipos de trisomias:

Trisomia Libre por no disyunción: 47, XY +21= Síndrome de Down (95%)

Trisomia por translocación: 46, XY -14 +1421 = Síndrome de Down (4%)

Las trisomias por translocación no tienen relación la edad materna a diferencia de la trisomia por no disyunción.

Inversiones: Son rearreglos que se dan dentro del cromosoma (intracromosomicos) que ocurre cuando el cromosoma se rompe en dos sitios y el material ubicado entre esos puntos de ruptura se pega con orientación invertida, puede ser pericéntrica si involucra al centrómero del cromosoma y paracéntrica si involucra brazo corto o largo pero no al centrómero.

Anomalias estructurales desbalanceadas: Va a haber material genético en déficit o en exceso lo que causará que el portado tenga un fenotipo ANORMAL.

Deleción: Es la perdida de un segmento cromosómico (comparable con una monosomia parcial). Puede ser:

-Terminal: Cuando tiene una sola ruptura

-Intersticial: Cuando tiene doble ruptura

El fenotipo dependerá de los genes codificados en el segmento que se perdió

Mecanismo de formación:

-Rupturas cromosómicas: Clastógenos o sustancias clastógenas (radiaciones, infecciones virales etc)

-Recombinación desigual de los cromosomas (puede ocurrir en meiosis): Mal alineamiento en cromosomas homólogos o cromatidas hermanas.

- Segregación anormal de un portador:- Translocación balanceada (reciproca o no reciproca donde se podían dar las monosomias o trisomias parciales) – Y en las inversiones

Anillos: Los cromosomas en anillo son cromosomas estructuralmente anormales en los cuales se pierden los extremos del cromosoma y se fusionan los brazos cortos. Estos anillos se evidencian mucho en pacientes con alteraciones hematológicas. Los anillos son inestables, cuando se insertan las fibras del huso mitótico o meiotico para poderlo separar ese anillo se rompe y como resultado forma anillos grandes y pequeños los cuales dan muchas manifestaciones clínicas.

-Usualmente son de novo

-Son raros

-Caracteristica principal: Inestabilidad

Isocromosomas: Es un cromosoma estructuralmente anormal que tiene uno de los brazos duplicados pero que a la vez carece de la información genética del otro brazo cromosómico (uno es imagen en espejo del otro). Pueden tener uno o dos centrómeros (Isodicéntricos). Más comunes: 5p, 8p, 9p, 12p, 18p, 18q y X. El mas frecuente es el del X

Normalmente un cromosoma se debe dividir en forma longitudinal ( un brazo debería ir a una célula y el otro a otra célula) pero en estos casos eso no ocurre y en vez de dividirse en forma longitudinal se dividen en forma transversal. Estos serian célula que tienen duplicada la información de los brazos cortos pero carecen de la información de los brazos largos o viceversa.

Hay otro isocromosoma por diferente mecanismo que es por ruptura de los brazos cortos por encima del centrómero y los extremos que quedan atrás se unen formando un cromosoma dicéntrico (mecanismo menos frecuente).

Cromosomas Marcadores: Cromosomas de pequeño tamaño que aparecen debido a re arreglos de tipo estructurales. Pueden aparecer en diferentes cantidades y contienen regiones o segmentos de heterocromatina, en la citogenética estos cromosomas marcadores son un problema ya que no se conoce de donde proceden esos segmentos. En los pacientes con cromosomas marcadores el cariotipo aparentemente se ve normal pero se pueden evidenciar esos segmentos y a través del cariotipo no se puede determinar su procedencia. Para poder conocer el origen de estos cromosomas se necesita la utilización de técnicas de tipo molecular.

Duplicaciones: Es la presencia de dos copias de un segmento cromosómico resultando en una trisomía parcial.

-Duplicación directa: Material duplicado a la misma dirección

-Duplicación Invertida: material duplicado en forma invertida

Mecanismo de formación:

-Recombinación desigual: Mal alineamiento de cromosomas homologos y cromatidas hermanas

-Segregación anormal de un portador: Translocación balanceada (reciproca o no reciproca) y inversión.

Dicéntricos: Ocurre cuando dos cromosomas se rompen y posteriormente se unen por el sitio donde ocurrió la ruptura (En vez de tener un centrómero tiene dos centrómeros y lo que ocurre es que cuando un cromosoma tiene dos centrómeros uno se inactiva al azar).

Mosaicos: Tercer grupo de anomalías cromosómicas, pueden ser de cromosomas autosomas o de cromosomas sexuales. Un mosaico es un individuo que presenta más de dos líneas celulares que proceden de un mismo cigoto a diferencia de la quimera que tiene la misma definición de mosaico pero la

diferencia es que proceden de cigotos diferentes. Los mosaicos pueden ser númericos o estructurales, estos pueden estar en un mismo tejido o en un tejido diferente ejemplo: Un paciente con síndrome de down que al tomarle la muestra en sangre muestra un cariotipo de 46, XY pero al tomarle la muestra en piel se evidencia la línea trisomica del par 21.

Otro ejemplo es en los pacientes con cáncer en los cuales si se estudian dos tejidos como médula y sangre se pueden encontrar diferentes cariotipos.

Mecanismo de formación:

Hasta ahora hemos hablado de no disyunción meioitica, en los mosaicos se habla de no disyunción mitótica.

-Los mosaicos de no cromosomas autosomas se forman por no disyunción mitótica en la segunda o después de la segunda división (pueden haber líneas celulares con 45 cromosomas y otras con 47 cromosomas es decir dos líneas célulares)

-Los mosaicos de cromosomas sexuales se forman por no disyunción mitótica en la primera división (dos líneas celulares) o en la segunda división mitótica (tres líneas celulares).