ANTICUERPOS ANTI PROTEINAS

CITRULINADASUTILIDAD CLINICA

MILAGROS GOÑI

BIOQUIMICA

ARTRITIS REUMATOIDEA

Enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por la

inflamación crónica de las articulaciones, que conduce a su

erosión progresiva y que, eventualmente, produce

discapacidad y pérdida de la calidad de vida.

AR - GENERALIDADES

Enfermedad sistémica autoinmune más común Afecta al 1% de la población mundial

Mujeres 3/1

Etiología exacta desconocida

Curso variable e impredecible

Pobre pronóstico a largo tiempo

AR - GENERALIDADES

COMPROMISO ARTICULAR

COMPROMISO EXTRAARTICULAR

COMPROMISO ARTICULAR

N Engl J Med, Vol.344, No.12. March 22 , 2001

AR - GENERALIDADES

COMPROMISO ARTICULAR

COMPROMISO EXTRAARTICULAR

LOCAL SISTEMICO

N Engl J Med, Vol. 344, No 12. March 22, 2001

PATOGENESIS

EN

LA

ARTRITIS

REUMATOIDEA

TRATAMIENTO

NO FARMACOLOGICO REHABILITACION

FARMACOLOGICO

DOLOR AINES CORTICOIDES

MODULAR LA INMUNIDAD

MTX INHIBIDORESBIOLOGICOS

DIAGNOSTICOCRITERIO CARACTERISTICAS

1 Rigidez matinal de por lo menos 1 hora en al menos 6

semanas

2 Artritis en por lo menos 3 áreas articulares

3 Compromiso de las manos

4 Compromiso simétrico

5 Nódulos subcutáneos

6 Cambios radiográficos típicos

7 Presencia de FR

Criterios revisados en 1987 por el Colegio Americano de Reumatología para la clasificación de AR

FACTORES REUMATOIDEOS Acs anti Fc de IgG

Isotipo IgM, IgG, IgA, IgE

DETECCION

Reacción de Látex (FR IgM)Reacción de Rose Ragan (FR IgM)ELISA (FR IgM, IgG, IgA)Nefelometría (FR IgM, IgG, IgA)Turbidimetría (FR IgM)

Condición no

reumática

Frecuencia

Endocarditis Bacteriana

25-50%

TBC 8%

Sífilis > 13%

Infecc.Parasitarias

20-90%

Infecc. Virales 15-65%

Enfermedad

Frecuencia

Lupus Eritematoso Sistémico

15-35%

Sindrome de Sjögren

75-95%

Polimiositis/ Dermatomiosit

is

5-10%

Enfermedad Mixta del

Tejido Conectivo

50-60%

November 1991. The American Journal of Medicine. Volume 91

Enfermedades Reumáticas

asociadas con FR positivo

Condiciones no Reumáticasasociadas con FR positivo

Población adulta sana

10-25%

DEFINICION

AUTOANTICUERPOS DIRIGIDOS CONTRA ANTIGENOS QUE CONTIENEN CITRULINA

CITRULINACION

UN POCO DE HISTORIA …1964

METODO: IFISUSTRATO: Células de la mucosa oral humana

ANTICUERPOS ANTI FACTOR

PERINUCLEAR( APF )

1970

METODO: IFISUSTRATO: Estrato córneo de esófago de rata

ANTICUERPOS ANTI KERATINA

( AKA )

1993 FILAGRINA Proteína asociada con filamentos de citoqueratina

Se forma en la etapa final de la diferenciación de la epidermis

Precursor : PROFILAGRINA

UNIDADES FUNCIONALES DE FILAGRINA

CITRULINA DE LA FILAGRINAEPITOPE DE LOS AUTO AC

Años más tarde …

Péptidos lineales sintéticos de la filagrina que contenían CITRULINA eran

reconocidos específicamente por Acs de pacientes con AR

VARIANTES CICLICASCCP

Exposición del residuode CITRULINA

Mejorar la antigenicidadde la CITRULINA

ELISA DE 1º GENERACION

CCP - 1

PEPTIDOS CICLICOS CITRULINADOS

DERIVADOS DE LA FILAGRINA

ELISA DE 2º GENERACION

CCP – 2

PEPTIDOS CICLICOS

CITRULINADOS SINTETICOS DE

ORIGEN ARTICULAR

Producción local de Acs en la sinovial inflamada

Escasa expresión de filagrina en la sinovial

Péptidos derivados de AG LOCALES

ANTICUERPOS ANTI Sa

Vimentina Citrulinada

PROTEINAS CITRULINADAS

ANTICUERPOS ANTI FACTOR PERINUCLEAR

ANTICUERPOS ANTI

QUERATINA

ANTICUERPOS ANTI FILAGRINA

ANTICUERPOS ANTIPEPTIDOS CICLICOS

CITRULINADOS

ANTICUERPOS ANTI Sa

MODELO DE INFLAMACION CRONICA EN ARTRITIS REUMATOIDEA

S. Nijenhuis et al. / Clinica Chimica Acta 350 (2004) 17-34

UTILIDAD CLINICA DE LOS ANTI – CCP2

VALOR DIAGNOSTICOEN LA ETAPA TEMPRANA

DE LA AR

VALOR PRONOSTICOPREDECIR LA EVOLUCION

DE LA ENFERMEDAD

VALOR DIAGNOSTICO DE LOS Anti – CCP 2 Y EL FR EN LA AR

Ann Rheum Dis 2006;65:845-851

TEST SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD

Anti-CCP2 68% 95%

FR 60% 79%

VALOR DIAGNOSTICO DE LOS Anti – CCP 2 Y EL FR EN LA AR

TEST SENSIBILIDAD (%)

ESPECIFICIDAD (%)

FR IgG 43.7 91.0

FR IgA 50.9 88.3

FR IgM 66.4 82.1

CCP2 64.4 97.1

FR IgG/IgA o IgM 70.5 74.5

FR IgG/IgA/IgM o CCP2

80.7 73.3

Ann Rheum Dis 2004;63:1079-1084

Anti – CCP2 Y FR SENSIBILIDADES SIMILARES

MARCADOR MAS ESPECIFICO QUE EL FR Anti – CCP2 NO LO REEMPLAZA

Anti – CCP2 + FR ALTA SENSIBILIDAD DIAGNOSTICA

PROPIEDADES DIAGNOSTICAS DE LOS Anti – CCP2

Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39):S69-S76

PACIENTES CON AR ESTABLECIDA

SENSIBILIDAD: 64.4% - 96%

PACIENTES CON AR RECIENTE

SENSIBILIDAD: 14.4% - 83.5%

ESPECIFICIDAD: 88.9 % - 100 %

PREVALENCIA DE LOS Anti – CCP2 EN OTRAS ENFERMEDADES REUMATICAS

Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

ENFERMEDAD % Anti – CCP2 Positivo

Lupus Eritematoso Sistémico

9%

Sindrome de Sjögren

5%

Granulomatosis de Wegener

1%

Artritis Psoriásica 8%

Artritis Juvenil Idiopática

1 – 7%

COMPARACION DEL TEST USANDO KITS DE DIFERENTES FABRICANTES

Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

Euro-Diagnóstica

Axis-Shield

Inova Diagnostics

Euroimmun

SENSIBILIDADES YESPECIFICIDADES

COMPARABLES

DIFERENTES PUNTOS DE CORTE PARA

DEFINIR UN RESULTADO POSITIVO

VALOR PREDICTIVO DE LOS Anti –CCP 2 EN LA ARTRITIS INDIFERENCIADA TEMPRANA

Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

TEST N TOTAL SEGUIMIENTO (MESES)

N DX COMO AR DESPUES

DEL SEGUIMIENTO

DURACION DE LA

ENFERMEDAD (MESES)

CCP BASAL (X %)

CCP AL DX DE

AR (X %)

OR (95% IC)

Anti –

CCP2

2017 18 1026 <5 23 51 25(18-35)

ANTI – CCP2 INDICADORES DEL DESARROLLO FUTURO DE AR EN PACIENTES CON AIT

VALOR PREDICTIVO DE LOS ANTI – CCP2 EN DONANTES DE SANGRE SANOS

Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39):S69-S76

AUTOR TEST DISEÑO SEGUIMIENTO COHORTE SENSIBILIDAD( % )

ESPECIFICIDAD ( % )

OR(95% IC)

ANTI CCP2 PRECEDEN AL INICIO DE LA AR POR AÑOS

RANTAPAA-

DAHLQVIST

(2003)

ANTI -

CCP2

EstudioCaso - Control

Análisis Retrospectiv

o83

4 (9 años antes)

25 (mas de 1 años y medio

antes)52 (menos de

un años y medios antes)

98 28(8-95)

ANTI – CCP 2 : VALOR PRONOSTICO FR POSITIVO DESTRUCCION ARTICULAR MAS SEVERA

Anti – CCP 2 POSITIVO BASAL

MAYOR PROGRESION DEL DAÑO ARTICULAR A 5

AÑOS

FR NEGATIVO + ANTI – CCP2 POSITIVO

DAÑO ARTICULAR MAS SEVERO A LOS 5 AÑOSAnn Rheum Dis 2003;62:120-126

CONCLUSIONES ARTRITIS REUMATOIDEA VARIEDAD DE ACS

ANTI – CCP ELEVADA ESPECIFICIDAD

ANTI – CCP APLICACIÓN DIAGNOSTICA APLICACIÓN PRONOSTICA

DETECCION TEMPRANA TERAPIAS AGRESIVAS

FR + AC ANTI - CCP

PERSPECTIVAS

INCLUSION DE LOS ANTI – CCP EN LOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS

STANDARIZACION DE LOS CUT - OFF

ANTI - MCV

1- J. Vencovsky, S. Machacccek, L. Sedova, J. Kafkova, J. Gatterova, V.Pesakova, S. Ruzickova. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2003; 62:427-430.

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