ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOSProfa. Dra. Veni Maria Andres Felli

guiluve@usp.br

QUÍMICA FARMACÊUTICA

FCF /USP

CINCO MAIORES CAUSAS DE CINCO MAIORES CAUSAS DE AFASTAMENTO DO TRABALHO AFASTAMENTO DO TRABALHO (Brasil)(Brasil)

1 – Depressão

2 – Esquizofrenia

3 - Transtorno bipolar

4 – Abuso de álcool

5 – Episódio de violência (relacionados a várias patologias

Gastos (Brasil) – R$ 2,2 bilhões/anoIncapacitam as pessoas

DEPRESSÃODEPRESSÃO

Acompanha muitos distúrbios físicos, mentaise emocionais.

ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS

¾ Alivio de sintomas da depressão

• ↓↓ intensidade sintomas

• ↓↓ tendência suicídio

• ↑↑ velocidade de normalização

¾ Uso em outras situações

• ansiedade, transtorno bipolar

CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS CLASSIFICAÇÃO DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSAFETIVOS¾ Distúrbio bipolar (maníaco, deprimido ou misto)

¾ Depressão maior ou unipolar (depressão maior com melancolia ou depressão endógena)

¾ Distúrbio cíclotímico

¾ Depressão distímica

¾ Depressão atípica

Prognóstico e tratamento diferem entre os vários tipos de distúrbios afetivos

- Primários - Secundários (depressões reativas) – consequência de outro distúrbio

HiperatividadeHiperatividade límbicalímbica emem pacientespacientescom com transtornotranstorno depressivodepressivo maiormaior

Drevets e cols, Nature 1997

)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�)$725(6�'(6(1&$'($17(6��(�$*5$9$17(6�'$�'(35(66­2$*5$9$17(6�'$�'(35(66­2

• Fatores Biológicos: downregulation de neurotransmissores(serotonina, norepinefrina, dopamina)

• Vida urbana

• Desemprego

• Doença física

• Estress emocional, adolescência

• Histórico familiar

• Medicamentos, drogas, álcool

Resposta à medicaçãoResposta à medicação

Resposta ao placeboResposta ao placebo

CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS CAUSAS BIOQUÍMICAS DOS DISTÚRBIOS AFETIVOSDISTÚRBIOS AFETIVOS

� Várias teorias propostas

� Papel fundamental das aminas neurotransmissoras, tais como dopamina, norepinefrina e serotonina

� Distúrbios afetivos resultariam das deficiências genéticas na atividade funcional destes neurotransmissores

DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E DISTÚRBIOS PSÍQUICOS E NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES

OH

OH N H2OH

OH

NH2

OH

OH

NH

NH2

AMINAS AMINAS NEUROTRANSMISSORAS NEUROTRANSMISSORAS

NA FENDA SINÁPTICANA FENDA SINÁPTICA

HISTÓRICO:HISTÓRICO:Ópio e erva de São João (Hipérico) :�³tônico nervoso”

1950s – isoniazida:�iproniazida (inibidores da MAO)- antipsicóticos (CPZ) :�antidepressivos tricíclicos- sais de lítio

1970 – fluoxetina (inib. seletivo da recaptura de serotonina)“novos antidepressivos”

Outras terapias: Eletroconvulsiva, psicoterapia, acupuntura, eletromagnética

ANTIDEPRESSIVOSANTIDEPRESSIVOS

NATHAN KLINENATHAN KLINE

iproniazida

ROLAND KUHNROLAND KUHN

imipramina

CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS

• Sais de Lítio

• Inibidores da MAO (IMAO)

• Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (ADT)

• Novos Antidepressivos:

• Inibidores da recaptura de dopanina

• Inibidores da recaptura de norepinefrina

• Inibidores da recaptura de norepinefrina e serotonina

• Inibidores da recaptura de serotonina (ISRS)

1 1 -- SAIS DE LÍTIOSAIS DE LÍTIO

Li2CO3 Carbolitium®

� acetato, glutamato, citrato e carbonato de lítio

- Administrado sob cuidadosa vigilância médica

- Doses terapêuticas muito próximas das doses tóxicas

- Dosagens sanguíneas periódicas de lítio (toxicidade)

1 1 -- SAIS DE LÍTIO (cont.)SAIS DE LÍTIO (cont.)

• UsoControle do ânimo em transtorno bipolar

• AçãoImpedem oscilações do humor, independentementeda etiologia

• Efeitos adversosEnjôo, tremores = efeitos colaterais mais comuns

MECANISMO DE AÇÃO DO LÍTIO (hipóteses):

1 - Modulação do balanço entre atividades excitatórias e inibitórias – neuroproteção

2 – Redução da concentração do neurotransmissorcatecolamíminco, provavelmente mediada pelo efeito do íon lítio sobre a Na+K+ATPase para melhorar o transporte do íon sódio através da membrana transneuronal.

3 – O lítio pode diminuir a concentração do ATP cíclico, o que resultaria em sensibilidade diminuída dos receptores da adenilciclase hormônio-sensíveis

2 2 -- INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO• Ação: Inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), que

metaboliza neurotransmissores

• Podem ser: - irreversíveis ou- reversíveis (recentes) – IMAO A mais seguros

• REA Geralmente derivados hidrazínicos e hidrazídicos –reativos

• Uso: Última opção em tratamento de depressão

• Efeitos adversos - Inibem catabolismo: - de aminas da dieta – hipertensão- de diversos medicamentos

2 2 -- INIBIDORES DA MAO (cont.)INIBIDORES DA MAO (cont.)

isocarboxazida

fenelzina

iproniazida

Moclobemida Aurorix®benzamida, antidepressivoInib. reversível MAO-A, 3a geração

TranilciprominaStelapar®Antidepressivo e antipânico

2

INTERAINTERAÇÃÇÃO COM ALIMENTOSO COM ALIMENTOS� Ocorre na ingestão de alimentos contendo

tiramina junto com IMAO

� Resultado: hipertensão aguda, levando a uma cefaléia latejante grave, podendo chegar a hemorragia intracraniana potencialmente fatal

RESTRIÇÕES MEDICAMENTOSASRESTRIÇÕES MEDICAMENTOSAS� Descongestionantes nasais

(simpatomiméticos de ação indireta)

Efeitos Farmacológicos dos IMAOEfeitos Farmacológicos dos IMAO

� ↑5-HT, NA > DA

� tratamento crônico: ↓ receptores β e 5-HT2

� LATENCIAÇÃO DE AÇÃO: 2-3 SEMANAS

MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS INIBIDORES DA MAOINIBIDORES DA MAO

¾ Mecanismo de ação indefinido

¾ Inibem tanto MAO-A quanto MAO-B

¾ MAO-A desamina preferencialmente a norepinefrina e a serotonina, elevando transitoriamente as concentrações citoplasmaticas e vesiculares destas aminas biógenas.

3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS

clorpromazina(antipsicótico)

- Antidepressivos mais utilizados- Reduzem peocupação mórbida em 60 a 70 %- Tratamento inicial – 4 a 8 semanas- Cuidado – mascaram mania (suicídio)

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOSANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

REA1. Anel tricíclico de 7 ou 8 átomos

2. Cadeia lateral de 2 ou 3 carbonos

3. Amina 3ária(antidepressivo)

3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS• Quimicamente semelhantes aos

antipsicóticos fenotiazínicos

• Inibem recaptura de NOR, DO e SER

clorpromazina

L

N 3ário Não muito seletivosquanto aoneurotransmissor

Não seletivos

REA – anel tricíclico– cadeia com 3C - amina 3ária

3 3 -- COMPOSTOS TRICÍCLICOSCOMPOSTOS TRICÍCLICOS

Mais seletivos para inibição de recaptura de NOR

seletivos

Produtos de biotransformação de outros fármacos

Der. Amitriptilina Imipramina

4 4 -- COMPOSTOS TETRACÍCLICOSCOMPOSTOS TETRACÍCLICOS

mirtazapina (Remeron) maprotilina (Ludiomil)

(exceção: mirtazapina)

- Tricíclicos e heterocíclicos

MECANISMO DE AÇÃO DOS MECANISMO DE AÇÃO DOS ADTsADTs

� Bloqueio da recaptação das aminas (NA e 5-HT) competindo pelo transportador de membrana

- aminas terciárias: sistema 5-HT- aminas secundárias: sistema NA

� Propriedade comum: latência de ação de 2-3 semanas

MAPROTILINAMAPROTILINA

Bloqueio da captação neuronal da NE mais do que 5-HT

MIANSERINAMIANSERINA

Bloqueio seletivo dos receptores .2-adrenérgicospré-sinápticos

MIRTAZINAMIRTAZINA

Mistura racêmica dos enantiômeros R e S

Bloqueio de receptores .2 adrenérgicos e 5-HT

Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (H1)(H1)

bloqueio de receptores H1

Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (M1)(M1)

bloqueio de receptores M1constipação

boca seca tontura

visão turva

Efeitos colaterais dos ADT Efeitos colaterais dos ADT (alfa(alfa--1)1)

bloqueio dereceptores alfa-1

tonturadiminuição da pressão

arterial

INIBIDORES SELETIVOS DA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE SEROTONINA (RECAPTURA DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))

¾ geração mais nova de antidepressivos¾ estruturas heterogêneas

� fluoxetina� paroxetina� sertralina� citalopram

Início da resposta geralmente de 3 a 8 semanas

Vantagens sobre os Vantagens sobre os ADTsADTs e e IMAOsIMAOs

� menos efeitos colaterais

� menor de efeito nos receptores colinérgicos, histaminérgicos e α-adrenérgico

� baixa toxicidade aguda - mais seguros emsuperdosagem

� não apresentam reações com alimentos como IMAOs

Desvantagens dos ISRSDesvantagens dos ISRS

� custo elevado

� naúsea, anorexia e insônia

� + IMAO - síndrome 5-HT: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular -maioria dos casos: morte

� ↑ agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA

DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))

Aumento da concentração da serotonina na fenda sinápticaintensificando a transmissão serotoninérgica

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA

DE SEROTONINA (DE SEROTONINA (SSRIsSSRIs))

¾ Uso em depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares

¾ Vantagem em relação aos compostos tricíclicos = dose tóxica alta (mais seguros), menos efeitos colaterais.

¾ Uso de serotonina – não atravessa a BHE utiliza-se suplementos alimentares de triptofanoe 5HTP (precurssores da serotonina)

¾ Não causam tolerância ou dependência. Porém podeocorrer síndrome de abstinência.

¾ Uso com inibidores da MAO �� VVÞÞQGQGUURRPPHH VVHHUURRWWRQRQLLQQÚÚUUJJLLFFDD

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTURA DE

SEROTONINA (SEROTONINA (SSRIsSSRIs))

menor incidência de efeitos colaterais

INIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DOINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR/DO

• Inibidor seletivo de catecolaminas (norepinefrina e dopamina)

bupropiona

(Zyban®, Wellbutrin®)

INIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE SER/NOR

• Inibição da recaptura de norepinefrina parece ser efetiva na dor neuropática

• Eficácia e tolerabilidade melhores que os SSRIs.

duloxetina(Cymbalta®)

venlafaxina

INIBIDORES DA RECAPTURA DE NORINIBIDORES DA RECAPTURA DE NOR

• Inibição seletiva da recaptura de norepinefrina - dorneuropática

• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos

atomoxetina (Strattera®)

Uso em TDAH

reboxetina(Edronax®)

Prolift®

AGENTES SEROTONINÉRGICOSAGENTES SEROTONINÉRGICOS

• Receptores envolvidos na depressão: 5HT1A (pré- e pós- sinápticos) e 5HT2

• Não apresenta os efeitos colaterais típicos dos tricíclicos

• Arilpiperazinas de cadeia longa

AGENTES SEROTONINÉRGICOS AGENTES SEROTONINÉRGICOS agonistasagonistas

N

NN NR-(CH2)4

R

N

O

O

CH3

CH3N

O

O

N

O

O

buspirona

gempirona

ipsapirona

• Agonistas de 5HT1A pré-sinápticos e agonistasparciais de 5HT1A pós-sinápticos.

• Uso como ansiolíticos(pirimidinil-butilpiperazinas)

• Também apresentamatividade antidepressiva

(Vol. Espac. Piper. Aril)

OS ANTIDEPRESSIVOS NÃOSÃO “PÍLULAS PARA INDUZIR ALEGRIA” E NÃO DEVEM SER PRESCRITOS DE FORMA INDISCRIMINADA!!! (mas sim com base num diagnóstico sindrômico)

ApesarApesar dada eficáciaeficácia antidepressivaantidepressiva dos dos psicofármacospsicofármacos, é, é preciso cautelapreciso cautela!!