Antikoagulačná liečba Antikoagulačná liečba kumarínmikumarínmi

Petr OrnstPetr Ornst Šaľa Šaľa 31.5.200531.5.2005

Kumariny - antivitaminy KKumariny - antivitaminy K

Antivitaminy K sú od 60. rokov minulého storočia široko užívaným prostriedkom antikoagulačnej léčby v rámci ambulantnej starostlivosti

Kumariny (4-hydroxykumariny) bránia karboxylácii faktorov protrombínového komplexu (F II,VII,IX,X) a proteinov C a S. Efekt je zpôsobený blokádou epoxid reduktázy a chinonreduktázy.

Vznikajú proteolyticky neaktívne formy zvané PIVKA faktory

Liečebný efekt kumarínov je závislý na polčase faktorov a inhibitorov plazmatickej koagulácie.

Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádavonkajšia cestavonkajšia cesta - - zjednodušená schémazjednodušená schéma

Fibr

inog

en

F VIIF

VIIa

TF

Ca

TF

TF

F IX

F X

F II

F IXa

F Xa

F IIa

Fibr

in

Fibr

in

PF3

Ca

Ca

Fibr

in

F VIII

F V

Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádavnútorná cesta - zjednodušená schémavnútorná cesta - zjednodušená schéma

Fibr

inog

en

TF

TF

TF

F IX

F X

F II

F XII

F IXa

F Xa

F IIa

F XIIa

Fibr

in

Fibr

in

PF3

Ca

Ca

Fibr

in

F XIF XIa

Ca

F VIII

F V

Koagulačná kaskádaKoagulačná kaskádakľúčové faktory s proteolytickou aktivitoukľúčové faktory s proteolytickou aktivitou

Fibr

inog

en

F VII

TF

TF

TF

F IX

F X

F II

F XIIF XI

F V

F VIII

Vitamin KVitamin K

označenie „K“ pochádza zo slova „Koagulation“označenie „K“ pochádza zo slova „Koagulation“

objavený v roku 1920 Henrikom Dahmom, ktorý objavený v roku 1920 Henrikom Dahmom, ktorý pozoroval krvácavosť malých kurčiat kŕmených pozoroval krvácavosť malých kurčiat kŕmených potravou bez tukupotravou bez tuku

za výskum vitaminu K dostali v roku 1943 Dahm za výskum vitaminu K dostali v roku 1943 Dahm a Adalberts Nobelovu cenua Adalberts Nobelovu cenu

Vitamin KVitamin Kformy, vlastnostiformy, vlastnosti

derivát naftochinonuderivát naftochinonu patrí k skupine vitaminov rozpustných v tukoch patrí k skupine vitaminov rozpustných v tukoch

(A,D,E,K)(A,D,E,K) pre optimálnu resorpciu vyžaduje prítomnosť žlče pre optimálnu resorpciu vyžaduje prítomnosť žlče

a pankreatickej šťavya pankreatickej šťavy termostabilný, fotolabilnýtermostabilný, fotolabilný obsah v potravinách sa mení podľa ročných obsah v potravinách sa mení podľa ročných

obdobíobdobí K1 (K1 (phylochinonphylochinon)) – obsažený v potrave, – obsažený v potrave,

metabolisuje sa na vit.K2metabolisuje sa na vit.K2 K2 (K2 (menachinonmenachinon)) – syntetizujú bakterie v tenkom – syntetizujú bakterie v tenkom

a hrubom črevea hrubom čreve K3 (K3 (menadionmenadion)) – pripravovaný synteticky, – pripravovaný synteticky,

metabolisuje sa na vit. K2metabolisuje sa na vit. K2

Vitamin KVitamin K zásoby v organizme sú minimálnezásoby v organizme sú minimálne v organizme je uložený v pečeni, kostiach v organizme je uložený v pečeni, kostiach

a kožia koži resorbuje sa v tenkom čreve, účinnosť resorbuje sa v tenkom čreve, účinnosť

resorpcie je 40-80%. resorpcie je 40-80%. pôsobí ako katalyzátor karboxylácie pôsobí ako katalyzátor karboxylácie

proteínov protrombínového komplexuproteínov protrombínového komplexu dostatočné množstvo v organizme dostatočné množstvo v organizme

zabezpečuje jeho recyklácia epoxid zabezpečuje jeho recyklácia epoxid reduktásou a chinonreduktázoureduktásou a chinonreduktázou

Farmakologický účinok kumarínovFarmakologický účinok kumarínov Faktory II,VII,IX a X a protein C a SFaktory II,VII,IX a X a protein C a S vyžadujú pre vyžadujú pre

proteolytickú aktivitu karboxyláciou zvyšku kyseliny proteolytickú aktivitu karboxyláciou zvyšku kyseliny glutamovejglutamovej

karboxylácia umožňuje väzbu Ca a fosfolipidov a vznik karboxylácia umožňuje väzbu Ca a fosfolipidov a vznik komplexov s proteolytickou aktivtoukomplexov s proteolytickou aktivtou

kofaktorom karboxylácie je redukovaná forma vitaminu K – kofaktorom karboxylácie je redukovaná forma vitaminu K – hydrochinonhydrochinon

hydrochinon vzniká redukciou menochinonu pôsobením hydrochinon vzniká redukciou menochinonu pôsobením chinonreduktázy chinonreduktázy

pri karboxylácii sa hydrochinon redukuje na epoxidpri karboxylácii sa hydrochinon redukuje na epoxid epoxid je pôsobením epoxidreduktázy redukovaný späť na epoxid je pôsobením epoxidreduktázy redukovaný späť na

menochinonmenochinon Kumaríny ireverzibilne blokujú epoxid reduktázu a Kumaríny ireverzibilne blokujú epoxid reduktázu a

chinonreduktázu, čím spôsobujú nedostatok vitaminu K pre chinonreduktázu, čím spôsobujú nedostatok vitaminu K pre karboxyláciukarboxyláciu

warfarin

Účinok vitaminu KÚčinok vitaminu Kv epoxidovom cykle chinonovv epoxidovom cykle chinonov

F VIIglutamát

vitaminK dependentní karboxyláza

F VIIKarboxy glutamát

Vitamin Khydrochinon

Vitamin Kepoxid

Vitamin Kmenachinon

epox

idre

dukt

áza

quin

onred

uktáza

warfarin

Warfarin resistentná

quinonreduktáza

PIVKA

Biologický polčasBiologický polčasK-dependentných faktorovK-dependentných faktorov

FII 60–96 hod.FVII 4– 6 hod.FIX 18–30 hod.FX 30–48 hod.PC 5– 6 hod.PS 60 hod.

Prehľad používaných kumarínov

etylbiskumacetát 2 hodiny(Pelentan)

acenocumarol 8 hodin(Sintrom)

warfarin 47 hodin(Coumadine, Lawarin, Warfarin)

fenprokumon 160 hodin(Marcoumar)

WarfarinWarfarincharakteristika liekucharakteristika lieku

Warfarín (4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)coumarin) je v prírode voľne sa vyskytujúca látka, ktorá je obsiahnutá v rastline Meltlotus alba

Warfarin Orion pharmaWarfarin Orion pharma Účinná látka: Účinná látka: Warfarinum natricum clathratum 3,27 mg (= Warfarinum natricum clathratum 3,27 mg (=

Warfarinum natricum 3 mg) alebo 5,45 mg (=5 mg) v 1 tablete Warfarinum natricum 3 mg) alebo 5,45 mg (=5 mg) v 1 tablete Charakteristika lieku: Charakteristika lieku: Perorálne účinné antikoagulans, derivát Perorálne účinné antikoagulans, derivát

dikumarolu. Vyrovnaná hladina umožňuje dlhodobo stabilizovanú dikumarolu. Vyrovnaná hladina umožňuje dlhodobo stabilizovanú kontrolu protrombínového komplexu. kontrolu protrombínového komplexu.

Hlavné použitie: Hlavné použitie: Trombóza, pľúcna embóliaTrombóza, pľúcna embólia, profylaxia , profylaxia tromboembolickej choroby. Prípravok je určený pre dospelých a tromboembolickej choroby. Prípravok je určený pre dospelých a deti od 3 rokov. deti od 3 rokov.

Kontraindikácie: Kontraindikácie: Akútne krvácanie, trombocytopénia, hemofília, Akútne krvácanie, trombocytopénia, hemofília, mozgové krvácanie, aneuryzma, chirurgické výkony a úrazy v mozgové krvácanie, aneuryzma, chirurgické výkony a úrazy v nedávnej minulosti, aktívna vredová choroba, lumbálna punkcia. nedávnej minulosti, aktívna vredová choroba, lumbálna punkcia.

Nežiaduce účinky: Nežiaduce účinky: Približne u 2 - 10 % pacientov dochádza ku Približne u 2 - 10 % pacientov dochádza ku krvácaniu. Ojedinele vypadávanie vlasov a kožná reakcia, krvácaniu. Ojedinele vypadávanie vlasov a kožná reakcia, zvracanie, nauzea alebo hnačka. Výnimočne hepatotoxicita, soor zvracanie, nauzea alebo hnačka. Výnimočne hepatotoxicita, soor alebo ulcerácie v ústnej dutine. alebo ulcerácie v ústnej dutine.

Dávkovanie: Dávkovanie: Individuálne, podľa protrombínového času. Individuálne, podľa protrombínového času. Optimálne hodnoty INR: 2 - 4. Optimálne hodnoty INR: 2 - 4.

Balenie: Balenie: 100 tabliet 100 tabliet

Farmakokinetické údaje Farmakokinetické údaje warfarinuwarfarinu

vstrebávanie okamžite väzba na albumin 99 % nejvyššia hladina do 90 minut polčas 47 hodin nástup účinku do 60 hodin doznievanie účinku 72 hodin odbúravanie v pečeni až do 120 hodin dve izomerické formy (S a R) s odlišným

metabolismom

Indikácie warfarínuIndikácie warfarínus uvedením nastavenia cielovej hodnotys uvedením nastavenia cielovej hodnoty

TECH u netehotných (INR 2,5) Vrodená trombofilia (INR 2,5) Antifosfolipidový syndrom (INR 2,5–3,5) Fibrilácia siení (INR 2,5) Mitrálna stenóza (INR 2,5) Kardiomyopatia (INR 2,5) Valvulárna protéza (INR 2,5) Mechanická protéza (INR 3,5) Ischemická cievna mozgová príhoda (INR 2,5) Trombóza vena centralis retinae (INR 2,5) Koronárna trombóza (INR 2,5) Koronárna angioplastika (INR 2,5)

Sledovanie účinku liečby Sledovanie účinku liečby kumarínmikumarínmi

protrombinový čas (PT) – Quicksleduje aktivitu faktorov II, V, VII a X

najvýhodnejšie vyjadrovanie je v jednotkách INR (international normalized ratio)hodnota pomeru protrombínového času kontroly a pacienta je prepočítaná pomocou medzinárodného indexu senzitivity (ISI)

Variabilita účinnosti warfarínuVariabilita účinnosti warfarínu mutácia propeptidu faktoru IX sa

vyskytuje u asi 1–1,5 % populáciemá za následok zvýšenú citlivosť ku kumarínom (značný pokles FIX v úvodu léčby). Môžeme preto vidieť krvácivé epizody v úvode liečby Tento efekt však odhalí skôr vyšetrenie APTT.

mutácia cytochromu P450 CYP2C9. Frekvencia v populácii je asi 15%Cytochrom P450 ukončuje efekt Warfarinu tým, že katalyzuje premenu farmakologicky účinnej formy na neaktívne metabolity. Tým je daná zvýšená senzitivita ku kumarínom. Katalytická aktivita cytochromu pri mutovanej alele je iba 5-12%.

Vonkajšie vplyvy na účinok warfarínu

Pre účinnosť a bezpečnosť léčby kumarínmi je nutné rešpektovať interakcie so súběžně podávanými liekmi a potravinami

Lieky môžu viesť k znižovaniu ale i k zvyšovaniu účinku léčby

Potraviny skôr k znižovaniu účinku

Liekové interakcieLiekové interakciezvýšenie účinku warfarinu

(NSA, amiodaron, fibráty, ATB doxycyklin, clarithromycin, erytromycin, trimetoprim, entizol, antimykotika, antiagregancia, antidepresíva, cytostatika, H2 blokátory)

zníženie účinku warfarinu(barbituráty, azathioprim, carbasmazepi, chlordiazepoxid, koenyzm Q10, kortikoidy, diuretika, C-vitamin)

vplyv na vstrebávanie(antacida, laxativa)

vplyv na produkci(ATB)

Dietné opatreniaDietné opatrenia Dieta bohatá na vitamin K spôsobuje Dieta bohatá na vitamin K spôsobuje

kolísanie hodnot INR až neúčinnosť liečbykolísanie hodnot INR až neúčinnosť liečby Dieta chudá na vitamin K môže spôsobiť Dieta chudá na vitamin K môže spôsobiť

hypovitaminosu s krvácavými prejavmihypovitaminosu s krvácavými prejavmi Hlavným zdrojom K vitaminu je listová Hlavným zdrojom K vitaminu je listová

zelenina, obsiahnutý je aj v mäse, pečeni, zelenina, obsiahnutý je aj v mäse, pečeni, rastlinnom olejirastlinnom oleji

Odporúčaný denný príjem 80-100 Odporúčaný denný príjem 80-100 µµgg Hypovitaminosa K je málo častá nakoľko Hypovitaminosa K je málo častá nakoľko

produkcia črevnej flóry stačí pokryť produkcia črevnej flóry stačí pokryť potreby organismupotreby organismu

Obsah vitaminu K v potravináchObsah vitaminu K v potravinách kysaná kapusta 1540 µg/100g kel 817 µg/100g zelený čaj 712 µg/100g petržlen 700 µg/100g sojový olej 542 µg/100g špenát 500 µg/100g olivový olej 400 µg/100g kôpor 400 µg/100g pažitka 380 µg/100g zeler 300 µg/100g karfiol 300 µg/100g kuracie mäso 300 µg/100g brokolica 270 µg/100g slnečnicový olej 10 µg/100g

Komplikácie liečby kumarínmiKomplikácie liečby kumarínmi krvácavé komplikácie

má 2-10% pacientov. Asi 0,5% sú krvácania velmi závažné alebo fatálne.Krvácavé komplikácie vedú k znižovaniu dávok kumarínov a hodnôt nastavení INR, k prerušovaniu liečby alebo podávaniu antidót.

Dnes je obecným trendom dosiahnutie nižšej hodnoty cielového INR, ako bolo odporúčané v minulosti. Výsledky štúdií svedčia o dostatočnom efekte pri súčasnom znížení rizikaPri hodnote INR 3-4 sa riziko pohybuje okolo 25%, pri hodnotách 2-3 je 5-10%

zlyhanie liečbyv niektorých prípadoch nádorových ochorení, pri poddávkovaní lieku alebo pri interferencii liekov

kumarínmi indukovaná kožná nekróza obdoba purpura fulminans u novorodencov, často býva spojená s už prítomným defektom proteinu C.

teratogénny účinokcca 3,6 % pokiaľ sú kumaríny podávané mezi 6.–12. týždňom gravidity.

OpatreniaOpatreniapri predávkovaní kumarínmipri predávkovaní kumarínmi

INR 3,0–6,0 redukcia či vynechanie dávky do dosiahnutia INR < 5,0

INR 6,0–8,0 vynechanie dávky do INR < 5,0

INR > 8,0Vynechanie dávky

p.o. vitamín K v dávke 5–10 mg (5-10 kvapiek Kanavit)

veľké krvácanieČZP alebo protrombinový komplex

vitamín K 10 mg p.o. či i.v.

vitamin K ako antidotumvitamin K ako antidotum Po podaní vitaminu K dochádza k

vytlačeniu kumarinov z epoxidového kruhu ich pôsobenia.

Pokiaľ boli použité vyššie dávky môže dôjsť k navodeniu resistencie na warfarin

Nižšie dávky K-vitaminu k tomuto efektu nevedú preto sú doporučované dávky 5-10 mg/24 hodin).

Trvanie liečby kumarínmiTrvanie liečby kumarínmidoporučuje sa liečiť dlhšiu dobudlžku podávania prizpôsobiť rizikám

a predispozíciam vzniku trombózypri niektorých indikáciach je

požadovaná liečba doživotnáneboli dokázané nežiadúce vedľajšie

účinky pri dlhodobom podávaní kumarínov

Strategia liečby kumarínmiStrategia liečby kumarínmi1. kumariny je vhodné na začiatku liečby podávať

spolu s heparínom, a to najmenej 5 dní2. je vhodné začínať skôr menšou dávkou3. pre úspešný priebeh liečby je potrebné zaistiť

podmienky a informovanú spoluprácu s pacientom a jeho ošetřujúcimi lekármi

4. liečbu kontrolovať najmenej 1x za 6 týždňov5. uvážlivě znižovat alebo zvyšovat dávku6. pokiaľ to nie je nutné, liečbu neprerušovať7. ponechávať liečbu na potrebne dlhú dobu

Zmeny v súvislosti s antikoagulačnou liečbou

2. rozširuje sa spektrum indikácií3. liečba sa zjednodušuje a zdokonaluje4. liečba v ambulantnom režime5. odporúča sa profylaxia u širšieho spektra

chorých (nádory, trombofíle, geriatrickí pacienti)

6. častějšia dlhodobá profylaxia7. účinnejšia depistáž, dispenzarizácia