[email protected] - MLDT · [email protected]. Preferálandó 1. sz őrómódszer: Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség

Endokrin hypertoniák

Dr. med. habil. Bajnok László[email protected]

PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika„Hetényi Géza” Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály

[email protected]

12 ajánlás

(10 „erısen ajánlott” – I. osztályú,

2 „tanácsos” - IIA)

Alapul szolgáló bizonyítékok:Nagyon gyenge: 4Gyenge: 7Közepes szintő: 1Jó minıségő: 0

A GL szerint PA sz őrés indokolt:

1. Hypertonia ≥2 fokozatú (>160/100)

2. Rezisztens hypertonia (három szer adekvát kombinációja ellenére is 140/90 feletti a vérnyomás)

3. Hypertonia + (akár diuretikum indukálta) hypokalaemia

4. Hypertonia + mellékvese térfoglaló folyamat5. Pozitív családi anamnézis:

(i) korai kezdető hypertonia(ii) 40 év alatti cerebrovaszkuláris történés (iii) PA

Van 2 000 0000 hypertoniás

1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens

10%-át szőrnénk 5 év alatt

20 000 szőrés/év

Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése

Ambulanter aldoszteron / renin arány

PA gyanúja

A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek

Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR

ACE-gátló/ARB ↓ ↑↑ ↓ (≈ -30-40%)

Dihidropiridin CCB → ↓ ↑ ↓ (≈ -20%)

Aldosteron antag./egyéb diuretikum → ↑ ↑↑ ↓

Béta-blokkoló, centrális szer ↓ ↓↓ ↑ (≈ 60%)

Ösztrogén ↑ ↑↑ ↓

Nem steroid gyulladásgátló ↓ ↓↓ ↑

PA szőrés elıtt, a szakrendelésen:

1. Normokalaemia, étrend: ne túl sószegény!2. Kimarad:

Nagyon szükséges, ≥4 hétre: diuretikum (furosemid csak lépcsızetesen), ösztrogén, NSAID

Lehetıleg: ≥ 2 hétre: ACEI, ARB, ?DHP CCB, ≥ 4 hétre (mivel lépcsızetesen): BB, I1 ag (- nidin;

lépcsızetesen!), ≥ 6 hétre: ha I1 ag és BB együtt (elıbb BB!).

3. Helyettük: 120-240 mg Chinopamil (amlodipin), 1-8 mg doxazosin, Depressan 2-4 x1

4. Gyakori vérnyomásmérés (háziorvosi, hetenkénti legalább 1x-i kontroll), sze. konzultáció velünk

Aldoszteron/renin (ARR)

1. Kálium legyen normális*

2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20-as érték is elfogadható

3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb

*A vérvétel 5 másodperccel a leszorítás felengedése után kezdıdjék, a beteg elıtte és közben ne pumpáljon a markával, és lehetıleg ne Vacutainer csövet alkalmazzunk!

Fél órán belül lecentrifugálható és fagyasztható a minta aktív renin koncentráció mérésre?

igen

Vérvételi csıszobahın

Vérvételi csı jég között

nem

Mérésig tárolás -20 C-on, akár 7 hétig

Aldoszteron/renin (ARR)

1. Kálium legyen normális

2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20-as érték is elfogadható*

3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb

* (i) járás után!(ii) ACEI, ARB, DHP CCB esetén 20 (iii) ha diuretikum semmiképp nem hagyható ki, negatív,

ha: fekvı aldoszteron < 10 és ARR < 20!

A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek

Gyógyszer Aldoszteron Renin ARR

ACE-gátló/ARB ↓ ↑↑ ↓ (≈ -30-40%)

Dihidropiridin CCB → ↓ ↑ ↓ (≈ -20%)

Aldosteron antag./egyéb diuretikum → ↑ ↑↑ ↓

Béta-blokkoló, centrális szer ↓ ↓↓ ↑ (≈ 60%)

Ösztrogén ↑ ↑↑ ↓

Nem steroid gyulladásgátló ↓ ↓↓ ↑

Medián + 2 SD = 10 ng/dl

Esszenciális HT PA

Az aldoszteron szint megoszlása fekvéskor

Cut-off: 15 ng/dl

Medián + 2 SD = 27 ng/dl

Esszenciális HT PA

Az aldoszteron szint megoszlása fennjárás mellett



Szuppressziós aldoszteron

Emelkedett

Emelkedett

PA gyanúja

PA valószínőtlen-

-

Só infúziós teszt (reggel fekve kezdve 2 l salsol/4 h): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag: ≤160/100aldoszteron <5 ng/dl: negatív; >10: pozitív

Captopril teszt (25-50 mg után 2 h-val): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag. : >160/100pozitív: ≤30%-os aldoszteron csökkenés

Van 2 000 0000 hypertoniás

1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens

10%-át szőrnénk 5 év alatt

20 000 szőrés/év

6 000 szuppressziós teszt/év*

*Olivieri O, et al. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the bussolengo study. JCEM 2004; 89: 4221-




Emelkedett

Emelkedett

PA gyanúja

PA valószínőtlen-

-

MR antagonista*

* Williams B, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourthworking party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:139-85.




Emelkedett

Emelkedett

PA gyanúja

PA valószínőtlen

Mellékvese CT

Mellékvese véna hormon mérés (/poszturális teszt)

-

-

Mőtét kívánatos? +

Lehetıleg minden mőtétinek látszó PA esetben (kivéve igazolt fél oldali [≥1 cm] mellékvese adenoma + 40 évnél fiatalabb kor és/vagy csökkenı poszturális aldoszteron). Reggel, immobizálatlan betegen, lehetıleg zavaró gyógyszertıl mentesen. MVV/VCI kortizol >110 - 200%. Ko. aldoszteron/kortizol ≥ 2x (ACTH nélkül).

ARR szőrés

Szuppresziós teszt

AVS

CTPoszturális

teszt

+ + +

elık

észí

tés

elık

észí

tés

elık

észí

tés

ered

mén

yre

vára

kozá

s

ered

mén

yre

vára

kozá

s

ered

mén

yre

vára

kozá

s

elıj

egyz

és

1 hónap 1 hónap 1 hónap2 hónap 2 hónap 1 hónap 2 hónap

elık

észí

tés

1 hónap

Fekvıaldosteronkortizol

elık

észí

tés

1 hónap


Fennjáróaldosteronreninkortizol

elık

észí

tés

1 hónap



Szuppressziós aldosteron

elık

észí

tés

ered

mén

yre

vára

kozá

s +

spiro

nola

kton

1 hónap 2 hónap




captopril teszt

Poszturális teszt

elık

észí

tés

ered

mén

yre

vára

kozá

s +

spiro

nola

kton

1 hónap 2 hónap




ARR szőrés

mőtét

captopril teszt

AVS ???CT ?

Poszturális teszt

elık

észí

tés

ered

mén

yre

vára

kozá

s +

spiro

nola

kton

1 hónap 2 hónap




ARR szőrés

spironolakton / követés

HypertoniaKomplikált hypertonia

Rezisztens hypertonia

Primer aldosteronizmus

Aldosteronoma

Adrenalectomia

Compliance?

Rezisztens HT

spironolakton endokrinológus

O.K.

Mellékvese CT(± vese CT angiográfia)

nega

tív

adrenalectomia

pozitív

Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus

1.Amilorid próba (Liddle-kór kizárására). Ha negatív:

2. nıgyógy./urol (11b / 17a OH-áz def). Ha ez is negatív:

3. spironolakton; kifejezett válasz esetén mellékvese CT (DOC tu.).

Cushing szindróma diagnosztikája

Szőrıvizsgálat (1.)

Klinikai gyanú

Megerısítı vizsgálat = Szőrıvizsgálat 2.

Pseudo-Cushing sz. kizárása (2 napos, 2 mg/n DST)

ACTH

Sella MR (CT)Mellékvese CT

Alacsony (<10 pg/ml) Nem alacsony Nagyon magas

15% 70%

Ectopiás ACTH (CRH) termelés?

15%

Biokémiai diagnózis

Lokalizációs diagnózis

Cushing szindróma gyanúját keltik

• Obesitas jellege: karcsú bokák, csuklók, holdvilág arc, gyermekkorban növekedés-lassulással

• Bırtünetek: plethora , trophicus zavar (atrophia, lila striák, sérülékenység , sebgyógyulási zavar), oedema, acnék, mycosisok

• Társbetegség: terápiarefrakter hypertonia, korai kezdető diabetes, osteoporosis, nephrolithiasis, proximális myopathia , szokatlan infekciók

• Hypokalaemia, mérsékelt hypernatraemia, polyglobulia, leukocytosis, lympho,-eosinopenia, hypokalcaemia, alkalikus foszfatáz emelkedés

Endogén kortizolszekréció

25

20

15

10

5

022°° 10°° 14°° 18°°02°° 06°°18°°14°°

idıpont (h)

pihenés

Kor

tizol

konc

entr

áció

(µg/

dl)

A Cushing szindróma biokémiai diagnosztikájának javasolt módszerei

Kis dózisú dexamethason szuppressziós teszt (DST)

☻Éjszakai egy dózisú 1 mg

☺2 napos, 2 mg/n

☺2 napos, 2 mg/n + CRH

UFC: vizelettel ürített szabad kortizol

(győjtött vizeletbıl)

≥ 2 alkalommal mérve!

Éjszakai kortizol

☻Álomban, vérbıl

☺ Ébren, vérbıl

☺ Ébren, nyálból (≥2 alkalommal mérve!)

Cushing szindróma szőrımódszerei

Éjszakai egy dózisú 1 mg dexamethason

szuppressziós teszt (DST)

Klinikai gyanú

UFC: vizelettel ürített szabad kortizol

(győjtött vizeletbıl, ≥ 2 alkalommal mérve!)

Éjszakai nyál kortizol

(≥2 alkalommal mérve!)

A szőrımódszerek pontossága

Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság

1 mg DST(Határérték)

85-95%(140/50 nM)

80-95%(50/140 nM)

2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90%

2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80%

Éjszakai alvó, szérumból(Határérték)

90-100%(207/50 nM)

20-87%(50/207 nM)

Éjszakai éber, szérumból(Határérték)

90-96%(330/207 nM)

83-96%(207/330 nM)

Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-) 93-100%

Érzékenység

Fajlagosság

A szőrımódszerek pontossága

Módszer (kortizol mérés) Érzékenység Fajlagosság

1 mg DST(Határérték)

85-95%(140/50 nM)

80-95%(50/140 nM)

2 mg DST, 2 napig 80-96% 70-90%

2 mg DST, 2 napig + CRH 92-98% 60-80%

Éjszakai alvó, szérumból(Határérték)

90-100%(207/50 nM)

20-87%(50/207 nM)

Éjszakai éber, szérumból(Határérték)

90-96%(330/207 nM)

83-96%(207/330 nM)

Éjszakai éber, nyálból 92-100% (60-80*) 93-100%

* Liu H, et al. 2005 Clin Endocrinol. 63:642–

Ha a Cushing szindróma valószínősége 5% és a szőrıvizsgálat fajlagossága 90%:

•1000 szőrt betegbıl 50 valódi pozitív (100 érzékenység mellett),• de a 950 nem Cushingosból 10% (=95) is (ál)pozitív,• tehát az 50+95=145 pozitív vizsgálatból csak 50 (≈34%) valódi pozitív!

Vizsgálat elıtti valószínőség

Vizsgálat utáni valószínőség

Vizsgálat elıtti valószínőség

Vizsgálat utáni valószínőség

- +

Pretest probability

Po

stte

st p

rob

abili

ty

Pretest probability

Po

stte

st p

rob

abili

ty

Pretest probability

Po

stte

st p

rob

abili

ty

-

+-

+

+

-

-

-

- +

+

+

- +

Szőrıvizsgálat 1.

Klinikai gyanú

Szőrıvizsgálat 2. Szőrıvizsgálat 3.

Cushing szindróma szőrése:1. alternatíva


Klinikai gyanú



+ erıs klinikai gyanú

NegatívPozitív



Klinikai gyanú


Szőrıvizsgálat 3.NegatívPozitív


A ciklikus Cushing szindróma szőrése


Klinikai gyanú


Szőrıvizsgálat 3.*

Erıs klinikai gyanú

Negatív

* Kontroll késıbb (fél év m.)

A téves eredményő szőrıvizsgálatok okaiPseudo-Cushing kór

– Terhesség

– Rosszul beállított diabetes

– Obesitas (extrém)

– Pszichiátriai betegségek (depresszió, szorongás, kényszerbetegség, alkoholizmus)

– Alzheimer-kór

– Glükokortikoid rezisztencia

Stressz:

– Hospitalizáció, fájdalom, alvásmegvonás

– Fogyás

– Intenzív fizikai munka

– Hypothalamikus amenorrhoea

Gyógyszerek

– Dexamethason katabolizmus gyorsítása (álpozitívitás): karbamazepin, pioglitazon, alkohol

– Dexamethason katabolizmus lassítása (álnegatívitás ): fluoxetin, diltiazem

– CBG emelése (magas szérum kortizol): ösztrogének

– Vizelet szabad kortizollal interferál: fenofibrát (HPLC), karbamazepin

CYP 3A4 gátlás mértéke:

fibrátok +

kumarin, digoxin, amiodaron, propranolol (metoprolol) +

verapamil, diltiazem +

konazol antimikotikumok (pl.: itra-, keto-) ++

makrolid antibiotikumok (pl.: azithro-, erythromycin) ++

cipro-, norfloxacin, Robitussin +

fluvoxamin (Fevarin), fluoxetin, sertalin +

alprazolam, buspiron, midazolam, egyéb altatók +

tamoxifen (anticonc., finasterid), sildenafil +

[email protected]

Preferálandó 1. szőrómódszer:

Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség

Pozitív szőrıvizsgálat(ok)

- CRH

Fajlagosság növelése a cél (pseudo-Cushing susp.)

2 napos 2mg/n dexamethason szuppressziós teszt ± CRH*

Érzékenység növelése a cél (valódi Cushing susp.)

+ CRH**

*CRH: 100 µg (1 µg/tskg) **negatív esetben emelkedés < 38nmol/l)

A Cushing kór diagnosztikájára nem kellıen igazolt vizsgálatok:

● Loperamid supressios teszt(negatív esetben 16 mg után 3,5 órával kortizol <140 nmol/l)

● Desmopressin teszt(negatív esetben 5-10 µg iv. után:

+∆ ACTH <35%+∆ kortizol <20%)

A valószínősített ectopiás Cushing szindróma esetén alkalmazható módszerek:

• Labor: CEA, katekolamin, kalcitonin (30%), intestinális peptid hormonok (gasztrin – 30%), 5-HIAA (10%)

• Képalkotók: octreotid, majd MIBG SPECT/CT (vagy scan/SPECT és mellkasi/hasi CT/MR, bronchoszkópia), pajzsmirigy UH/citológia, PET/CT

Cushing-kór vs. ectopiás benignus Cushing sz.differenciál diagnosztikája

Módszer Cushing-kór Ectopiás Cushing

ACTH emelkedés mértéke ↑ ↑↑

Szuppresszibilis kortizol a nagy dózisú dexamethason tesztben

igen nem

Sella MR tumor negatív

Octreoscan (negatív) pozitív

ACTH emelkedés CRH-ra igen (nem)

• (VMA)• Katekolaminok: A,NA és dopamin

– Vizeletbıl: 24 órás, pH<3– Plazmából

• Metanefrinek/nor~ : lehetıleg HPLC-vel; vizeletbıl: >11 µmol [2 mg]/nap; plazmából

• Kromogranin-A: plazma

AlapvizsgálatRoham utáni(Provokációs teszt, pl. glukagon)

Pheochromocytoma/paragangliomalabordiagnosztikája

Documents

[email protected] - MLDT · [email protected]. Preferálandó 1. sz őrómódszer: Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség