BAB I

PENDAHULUAN

Protrombin (faktor II dari kaskade koagulasi) adalah protein penting dalam

hemostasis.1 Penurunan kadar protrombin dapat menyebabkan perdarahan diatesis.

Manifestasi paling umum dari hipoprothrombinemia berhubungan dengan perdarahan

mukokutan. Namun, perdarahan yang melibatkan struktur-struktur dalam dapat diamati

dengan defisiensi protrombin yang parah.2

Hipoprothrombinemia dapat diperoleh atau diturunkan. Bentuk Acquired mungkin

menjadi sekunder dengan penurunan produksi atau peningkatan konsumsi. Bentuk yang

diturunkan biasanya bersifat autoimun dan terkait dengan antikoagulan lupus. Sebuah bentuk

yang relatif paling umum yaitu APCD (Acquired Prothrombin Complex Deficiency) yaitu

keadaan dengan defisiensi vitamin K.3

Idiopathic kekurangan vitamin K pada masa bayi atau Acquired Prothrombin

Complex Deficiency (APCD) adalah gangguan perdarahan yang serius pada bayi. Hal ini

menyebabkan tingkat kematian yang tinggi dan sekuele neurologis permanen antara mereka

yang selamat. Asupan vitamin K yang rendah oleh bayi memiliki peran utama dalam

patogenesis.Untuk mengurangi kejadian sindrom ini, faktor risiko yang harus diidentifikasi.

Tingkat lainnya K-tergantung faktor prokoagulan vitamin (faktor VII, IX, dan X) dan faktor

antikoagulan (protein C dan protein S) juga menurun pada defisiensi vitamin K.1

Bayi yang baru lahir hanya memiliki 20-50% aktivitas koagulasi dewasa. Kurangnya

administrasi vitamin K saat lahir, pemberian ASI eksklusif, diare kronis dan penggunaan

jangka panjang antibiotik membuat mereka lebih rentan terhadap perdarahan kekurangan

vitamin K. Hampir 2/3 dari bayi dengan fase akhir perdarahn ini hadir dengan pendarahan

intrakranial berat yang mengarah pada morbiditas dan mortalitas yang tinggi berikutnya.

Profilaksis rutin vitamin K saat lahir meruntuhkan kejadian perdarahan neonatus fase lambat

dari 7/100, 000 untuk 1.1/100, 000 kelahiran hidup di Belanda.3

Tatalaksana hipoprotrombinemia tergantung pada etiologi yang mendasarinya. Pada

kasus APCD akibat defisiensi vitamin K, vitamin K-1 digunakan untuk mengobati

kekurangan vitamin K serta warfarin overdosis. Pada penyakit autoimun, pengobatan tidak

langsung sepenuhnya, dan terapi imunosupresif digunakan dalam kasus yang berat.3

1

BAB II

Acquaired Prothrombin Complex Deficiency (APCD)

II.1. DEFINISI

Acquaired Prothrombin Complex Deiciency atau Idiopathic vitamin K deficiency

bleeding adalah suatu gangguan perdarahan serius pada periode infantri awal yang pada

umunya disebabkan oleh aktivitas faktor pembekuan darah (II,VII,IX,X) yang inadekuat yang

dapat dikoreksi dengan terapi vitamin K. 6 APCD pertama kali dijelaskan pada tahun 1966.

Penyakit ini merupakan salah satu penyakit paling serius yg mempengaruhi bayi.1

II.2. FISIOLOGI

Proses Koagulasi

Proses koagulasi atau kaskade pembekuan darah terdiri dari jalur intrinsik dan jalur

ekstrinsik. Jalur intrinsik dimulai saat darah mengenai permukaan sel endotelial, sedangkan

jalur ekstrinsik dimulai dengan pelepasan tissue factor (Faktor III) pada tempat terjadinya

luka.2

Jalur pembekuan darah intrinsik memerlukan faktor VIII, IX, X, XI dan XII, dibantu

dengan protein prekalikrein, high-molecular weight kininogen (HMWK), ion kalsium dan

fosfolipid dari trombosit. Jalur ini dimulai ketika prekalikrein, HMWK, faktor XI dan faktor

XII bersentuhan dengan permukaan sel endotelial, yang disebut dengan fase kontak. Adanya

fase kontak ini menyebabkan konversi dari prekalikrein menjadi kalikrein, yang kemudian

mengaktifkan faktor XII menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa memacu proses pembekuan

melalui aktivasi faktor XI, IX, X dan II (protrombin) secara berurutan (Gambar 1).2

Aktifasi faktor Xa memerlukan bantuan dari tenase complex, terdiri dari ion Ca,

faktor VIIIa, IXa dan X, yang terdapat pada permukaan sel trombosit. Faktor VIIIa pada

proses koagulasi bersifat seperti reseptor terhadap faktor IXa dan X. Aktifasi faktor VIII

menjadi faktor VIIIa dipicu oleh terbentuknya trombin, akan tetapi makin tinggi kadar

trombin, malah akan memecah faktor VIIIa menjadi bentuk inaktif.2,

Jalur ekstrinsik dimulai pada tempat terjadinya luka dengan melepaskan tissue factor

(TF). TF merupakan suatu lipoprotein yang terdapat pada permukaan sel, adanya kontak

dengan plasma akan memulai terjadinya proses koagulasi. TF akan berikatan dengan faktor

VIIa akan mempercepat aktifasi faktor X menjadi faktor Xa sama seperti proses pada jalur

intrinsik. Aktifasi faktor VII terjadi melalui kerja dari trombin dan faktor Xa. Faktor VIIa dan

TF ternyata juga mampu mengaktifkan faktor IX, sehingga membentuk hubungan antara jalur

2

ekstrinsik dan intrinsik.2

Gambar 1. Kaskade pembekuan darah.2

Selanjutnya faktor Xa akan mengaktifkan protrombin (faktor II) menjadi trombin

(faktor IIa). Trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer dengan bantuan

kompleks protrombinase yang terdiri dari fosfolipid sel trombosit, ion Ca, faktor V dan Xa.

Faktor V merupakan kofaktor dalam pembentukan kompleks protrombinase. Seperti faktor

VIII, faktor V teraktivasi menjadi faktor Va dipivu oleh adanya trombin. Selain itu trombin

juga mengubah faktor XIII menjadi faktor XIIIa yang akan membantu pembentukan cross-

linked fibrin polymer yang lebih kuat.2

Perkembangan Hemostasis Selama Masa Anak

Sistem koagulasi pada neonatus masih imatur sehingga pada saat lahir kadar protein

koagulasi lebih rendah. Kadar dari sistem prokoagulasi seperti protein prekalikrein, HMWK,

faktor V, XI dan XII serta faktor koagulasi yang tergantung vitamin K (II, VII, IX, X) pada

bayi cukup bulan lebih rendah 15 – 20% dibandingkan dewasa dan lebih rendah lagi pada

bayi kurang bulan. Kadar inhibitor koagulasi seperti antitrombin, protein C dan S juga lebih

rendah 50% dari normal. Sedangkan kadar factor VIII, faktor von Willebrand dan fibrinogen

setara dengan dewasa.3,8

Kadar protein prokoagulasi ini secara bertahap akan meningkat dan dapat mencapai

kadar yang sama dengan dewasa pada usia 6 bulan. Kadar faktor koagulasi yang tergantung

vitamin K berangsur kembali ke normal pada usia 7-10 hari. Cadangan vitamin K pada bayi

3

baru lahir rendah mungkin disebabkan oleh kurangnya vitamin K ibu serta tidak adanya

cadangan flora normal usus yang mampu mensintesis vitamin K.3

Selain itu kadar inhibitor koagulasi juga meningkat dalam 3 – 6 bulan pertama

kehidupan kecuali protein C yang masih rendah sampai usia belasan tahun.2 Meskipun kadar

beberapa protein koagulasi lebih rendah, pemeriksaan prothrombin time (PT) dan activated

partial thromboplastin time (aPTT) tidak jauh berbeda dibandingkan dengan anak dan

dewasa. Namun didapatkan pemanjangan pemeriksaan bleeding time terutama pada usia < 10

tahun, sehingga interpretasi hasil pemeriksaan laboratorium harus dilakukan secara hati-

hati.4,8

Vitamin K

Vitamin K merupakan salah satu vitamin larut dalam lemak, yang diperlukan dalam

sintesis protein tergantung vitamin K (Vitamin K – dependent protein ) atau GIa. Vitamin K

diperlukan sintesis prokoagulan faktor II, VII, IX dan X (kompleks protrombin) serta protein

C dan S yang berperan sebagai antikoagulan (menghambat proses pembekuan). Molekul-

molekul faktor II, VII, IX dan X pertama kali disintesis dalam sel hati dan disimpan dalam

bentuk prekursor tidak aktif. Vitamin K diperlukan untuk konversi prekursor tidak aktif

menjadi faktor pembekuan yang aktif.3

II.3. EPIDEMIOLOGI

Angka kejadian VKDB berkisar antara 1:200 sampai 1:400 kelahiran bayi yang tidak

mendapat vitamin K profilaksis. Angka kematian akibat VKDB di Asia mencapai 1:1200

sampai 1:1400 kelahiran.. Angka kejadian tersebut ditemukan lebih tinggi, mencapai 1:500

kelahiran, di daerah-daerah yang tidak memberikan profilaksis vitamin K secara rutin pada

bayi baru lahir.3

Di Indonesia, data mengenai VKDB secara nasional belum tersedia. Hingga tahun

2004 didapatkan 21 kasus di RSCM Jakarta, 6 kasus di RS Dr Sardjito Yogyakarta dan 8

kasus di RSU Dr Soetomo Surabaya.

II.4. ETIOLOGI

Secara umum gangguan pembekuan darah masa anak disebabkan oleh beberapa

keadaan seperti pada tabel 1.

4

Tabel 1. Etiologi gangguan pembekuan darah masa anak2

1. Kekurangan faktor pembekuan darah yang tergantung vitamin K

2. Penyakit hati

3. Percepatan penghancuran faktor koagulasi

a. Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

b. Fibrinolisis (penyakit hati, agen trombolitik, pasca pembedahan)

4. Inhibitor terhadap faktor koagulasi

a. Inhibitor spesifik

b. Antibodi antifosfolipid

c. Lain-lain : antitrombin, paraproteinemia

5. Lain-lain

a. Setelah transfusi masif

b. Setelah mendapatkan sirkulasi ekstrakorporal

c. Penyakit jantung bawaan, amiloidosis, sindroma nefrotikDefisiensi protrombin juga dapat dilihat sebagai bagian dari kekurangan faktor

pembekuan yang tergantung vitamin K yang diturunkan. Kelainan adalah hasil dari disfungsi

di jalur K-tergantung enzim vitamin yang umum untuk faktor II, VI, IX, dan X. Warisan

adalah autosomal resesif, dan kurang dari 20 kasus telah dilaporkan di seluruh dunia. Namun

pada yang didapat, penyebab biasanya berhubungan dengan beberapa faktor kekurangan

termasuk kekurangan vitamin K, penyakit hati yang berat, koagulasi intravaskular diseminata

(DIC), dan warfarin overdosis. Laporan menggambarkan antibiotic-induced

hypoprothrombinemia, yang biasanya disebabkan oleh beta-laktam antibiotik. Antibiotic-

induced hypoprothrombinemia diduga berkaitan dengan penurunan ketersediaan vitamin K

(karena hilangnya flora usus) atau disebabkan oleh campur tangan langsung dengan siklus

vitamin K dalam hati oleh antibiotik yang mengandung tiol.3

II.5. FAKTOR RESIKO

Faktor resiko yang dapat menyebabkan timbulnya VKDB antara lain obat-obatan

yang mengganggu metabolisme vitamin K, yang diminum ibu selama kehamilan, seperti

antikonvulsan (karbamasepin, fenitoin, fenobarbital), antibiotika (sefalosporin),

antituberkulostik (INH, rifampicin) dan antikoagulan (warfarin). Faktor resiko lain adalah

kurangnya sintesis vitamin K oleh bakteri usus karena pemakaian antibiotika berlebihan,

5

gangguan fungsi hati (koletasis), kurangnya asupan vitamin K pada bayi yang mendapatkan

ASI ekslusif, serta malabsorbsi vitamin K akibat kelainan usus maupun akibat diare.2,4

Vitamin K dalam neonatus

Vitamin K pada saat lahir sering di bawah batas deteksi 0,02 ng / ml, namun

hemostasis baik dan sebagian besar bayi yang baru lahir tidak mengalami perdarahan..

Vitamin K pada susu formula bayi mencapai tingkat sekitar 10 kali lebih tinggi dibandingkan

dengan ASI eksklusif bayi. Bayi yang meminum susu formula non-VK-berbasis kedelai

memiliki risiko lebih tinggi VKDB.7

II.6. KLASIFIKASI7

VKDB dapat diklasifikasikan oleh etiologi dan usia onset.

1. Etiologi

Etiologi dapat dianggap baik idiopatik atau sekunder. Dalam idiopatik VKDB ada

penyebab lain selain menyusui. Sebagian besar bayi yang disusui memiliki pasokan Vitamin

K yang memadai, meskipun marjinal, dan tidak berdarah bahkan jika tidak diberi profilaksis

VK. Agaknya faktor risiko tambahan diperlukan untuk lebih menurunkan VK-tergantung

faktor dan menyebabkan perdarahan tetapi jika tidak ada selain menyusui diidentifikasi

VKDB yang disebut idiopatik.

Dalam VKDB sekunder maka terdapat faktor yang menyebabkan kadar vitamin K

yang kurang, seperti asupan miskin susu, malabsorpsi VK (Karena dari hati atau penyakit

usus) atau antagonisme VK oleh obat-obatan.

2. Usia saat onset

VKDB dapat classificied ke awal, klasik dan akhir. VKDB dengan mekanisme

patogenik yang berbeda dan implikasi untuk Vitamin K sebagai profilaksis. VKDB awal

(onset <24 jam usia) jarang. Hal ini disebabkan umunya ksrena obat yang menghambat

transfer vitamin K melalui plasenta. Obat-obatan termasuk antikonvulsan (carbamazepine,

phenytoin dan barbiturat, tetapi asam valproik tidak), antibiotik (sefalosporin), tuberculostatic

agen (rifampisin, isoniazid) dan antagonis VK (phenprocoumon,,warfarin) .

VKDB klasik seperti yang dijelaskan oleh Townsend dimulai pada pertama

minggu tidak termasuk 24 jam pertama, biasanya antara hari 3 dan 5 dan bayi dengan makan

tertunda atau tidak memadai. Perdarahan biasanya dari umbilicus, saluran pencernaan dan

tusukan kulit dan dapat menyebabkan kehilangan darah yang signifikan . Bedah prosedur

seperti sunat mengungkap kasus subklinis VKD. Perdarahan intrakranial jarang tetapi dapat

menyebabkan morbiditas signifikan atau kematian.

6

VKDB dini VKDB klasik VKDB lambat(APCD)

Secondary PCdeficiency

Umur < 24 jam 1-7 hari (terbanyak 3-5hari)

2 minggu – 6bulan (terutama2-8 minggu)

Segala usia

Penyebab &Faktor resiko

Obat yangdiminumselamakehamilan

-Pemberian makananterlambat-Intake Vit K inadekuat-Kadar vit K rendah pada ASI-Tidak dapat profilaksisvit K

-Intake Vit Kinadekuat-Kadar vit Krendah pada ASI-Tidak dapatprofilaksis vit K

-obstruksi bilier-penyakit hati-malabsorbsi-intake kurang(nutrisiparenteral)

Frekuensi <5% padakelompokresiko tinggi

0,01-1%(tergantung pola makanbayi)

4-10 per 100.000kelahiran(terutama di AsiaTenggara)

Lokasiperdarahan

Sefalhematom,umbilikus,intrakranial,intraabdominal, GIT,intratorakal

GIT, umbilikus, hidung,tempat suntikan, bekassirkumsisi, intrakranial

Intrakranial (30-60%), kulit,hidung, GIT,tempat suntikan,umbilikus, UGT,intratorakal

Pencegahan -penghentian /penggantianobat penyebab

-Vit K profilaksis (oral /im)- asupan vit K yangadekuat

Vit K profilaksis(im)- asupan vit Kyang adekuat

VKDB Akhir dimulai pada atau setelah hari ke-8, paling sering antara minggu ke 2

dan 8 dan jarang setelah 3 bulan. VKDB Akhir terjadi umumnya pada masa bayi dengan ASI

eksklusif, lebih sering pada anak laki-laki dibandingkan anak perempuan. Dalam laporan

awal perdarahan intrakranial diamati pada 65-100% (25), tetapi laporan terbaru, didapatkan

sebanyak 30-60%. Bayi dengan VKDB akhir sering memiliki tanda-tanda penyakit

predisposisi (misalnya, ikterus berkepanjangan dengan tinja pucat dan urin gelap

menyiratkan kolestasis, atau gagal tumbuh nyarankan-gesting malabsorpsi) jauh sebelum

perdarahan dimulai. Beberapa bahkan memiliki "Peringatan berdarah", seperti memar ringan,

pendarahan hidung atau pusar mengalir sebagai manifestasi pertama VKDB, diikuti (kadang-

kadang hari kemudian) oleh intrakranial perdarahan. Sebelumnya pengakuan penyakit

predisposisi VKDB, dan segera penyelidikan / pengobatan "peringatan berdarah",

membantu mencegah konsekuensi terburuk dari VKDB.

.

Tabel 2. Perdarahan akibat defisiensi vitamin K pada anak.5

7

II.7. PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS

Kekurangan vitamin K dapat menimbulkan gangguan dari proses koagulasi sehingga

menyebabkan kecenderungan terjadinya perdarahan atau dikenal dengan Vitamin K

Deficiency Bleeding (VKDB).2

Gambar 2 menunjukkan terjadinya fase karbosilaksi dalam siklus metabolisme

vitamin K. Pada kondisi defisiensi vitamin K, rantai polipeptida dari faktor koagulasi

tergantung vitamin K tetap terbentuk normal, namun fase karboksilasi (proses gamma

karboksilasi dari amino terminal glutamic acid) tidak terjadi. Sehingga bentuk akarboksi dari

faktor II, VII, IX dan X tidak mampu berikatan dengan ion kalsium dan tidak dapat berubah

menjadi bentuk aktif yang diperlukan dalam proses koagulasi.2

Gambar 2. Siklus vitamin K dan reaksi karboksilasi.

Kadar vitamin K pada ASI < 5 mg/ml, jauh lebih rendah dibandingkan dengan susu

formula yaitu sekitar 50 - 60 mg/ml. Selain itu pada usus bayi yang mendapat susu formula,

mengandung bakteri bacteriodes fragilis yang mampu memproduksi vitamin K. Sedangkan

pada bayi dengan ASI eksklusif, ususnya mengandung bakteri Lactobacillus yang tidak dapat

memproduksi vitamin K.

Trombin sangat penting untuk hemostasis. Protease yang kuat ini merupakan inti dari

kaskade koagulasi. Tidak hanya memainkan peran penting dalam pembentukan bekuan ,

tetapi juga mengaktifkan protein C sistem antikoagulan dengan mengikat thrombomodulin

pada permukaan endotel, secara tidak langsung mengendalikan produksi sendiri.

8

Activated Faktor Xa mengkonversi prothrombin untuk trombin pada permukaan

fosfolipid dalam reaksi kalsium bergantung proteolitik, yang menghasilkan pembelahan

prothrombin di 2 lokasi. Va Faktor Activated merupakan kofaktor enzim yang meningkatkan

aktivitas prothrombinase faktor Xa oleh lebih dari 10.000 kali lipat. Trombin adalah protease

ampuh. Fungsinya yang paling penting adalah pembelahan fibrinogen untuk menciptakan

fibrin larut. Silang fibrin monomer menstabilkan bekuan fibrin. Faktor XIIIa, diaktifkan oleh

trombin, melakukan fungsi ini.

Trombin juga merangsang aktivasi platelet dan mengubah faktor V dan VIII menjadi

kofaktor diaktifkan untuk faktor Xa dan IXa masing. Selain sifat prokoagulan nya, trombin

membantu dalam mengendalikan produksi sendiri dengan mengaktifkan protein C saat itu

pasti akan thrombomodulin. Activated protein C inactivates faktor Va dan VIIIA dengan cara

pembelahan proteolitik. Protein S adalah kofaktor untuk diaktifkan protein C. antithrombin

dapat menonaktifkan trombin, heparin memfasilitasi proses ini.

Protrombin adalah vitamin K-dependent protein, berisi 10 gamma-terkarboksilasi

residu asam glutamat. Residu ini penting untuk interaksi dengan permukaan fosfolipid

dengan bantuan kalsium. Vitamin K diperlukan untuk karboksilasi gamma-pascatranslasinya

residu asam glutamat dalam terminal amino vitamin K-dependent faktor koagulasi. Oleh

karena itu, dengan tidak adanya vitamin K atau antagonis vitamin K (misalnya, warfarin),

disfungsional vitamin K-dependent faktor pembekuan yang diproduksi dan diatesis

perdarahan terjadi.

II.8. MANIFESTASI KLINIS3

Presentasi awal yang paling umum dari APCD merupakan keadaan

hipoprothrombinemia termasuk perdarahan mukosa, perdarahan jaringan lunak, dan

hemarthrosis. Kekurangan protrombin yang parah dapat menyebabkan pendarahan dalam,

termasuk hematoma otot, perdarahan intrakranial, perdarahan pusar, perdarahan pasca

operasi, dan menorrhagia. Pendarahan parah dapat menyebabkan anemia dengan gejala

terkait.

Gejala yang berhubungan dengan hypoprothrombinemia meliputi:

mudah memar

epistaksis

Cedera, pencabutan gigi, atau operasi dengan perdarahan berkepanjangan

Oral mukosa perdarahan

melena

9

Hematochezia

hematuria

Perdarahan intrakranial

hemartrosis

Temuan fisik yang paling umum adalah ekimosis, perdarahan dari permukaan

mukosa, dan pucat sekunder untuk kehilangan darah. Petechiae jarang terjadi karena jumlah

trombosit dan fungsi tidak terpengaruh. Temuan fisik lainnya secara khusus terkait dengan

lokasi perdarahan.

II.9.

Pendekatan diagnosis VKDB melalui anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium.

Anamnesis dilakukan untuk mencari informasi tentang onset perdarahan, lokasi perdarahan,

pola pemberian makanan, serta riwayat pemberian obat-obatan pada ibu selama kehamilan.

Pemeriksaan fisik ditujukan untuk melihat keadaan umum bayi dan lokasi perdarahan pada

tempat-tempat tertentu seperti GIT, umbilikus, hidung, bekas sirkumsisi dan lain sebagainya.2

Pemeriksaan laboratorium menunjukkan penurunan aktifitas faktor II, VII, IX, dan X

sedangkan faktor koagulasi lain normal sesuai dengan usia. Terdapat pemanjangan waktu

pembekuan, Prothrombin Time (PT) dan Partial Thromboplastin Time (PTT), sedangkan

Thrombin Time (TT) dan masa perdarahan normal. Pemeriksaan lain seperti USG, CT Scan

atau MRI dapat dilakukan untuk melihat lokasi perdarahan misalnya jika dicurigai adanya

perdarahan intrakranial. Selain itu respon yang baik terhadap pemberian vitamin K

memperkuat diagnosis VKDB.2,3

Sumber lain menentukan kriteria untuk mendiagnosa VKDB yaitu adanay

peningkatan PT dan kadar fibrinogen normal serta peningkatan platelet mendukung diagnosa

VKDB. Diagnosa ini akan diperkuat dengan adanya perbaikan cepat (30-120 menit) pada

kadar PT setelah terapi vitamin K. PIVKA (protein Induced Vitamin K absence) positif

namun pemeriksaan ini tidak selalu tersedia. FDP dan D-dimer dinyatakan normal dan

dengan demikian akan menyingkirkan diagnosa DIC.6

VKDB harus dibedakan dengan gangguan hemostasis lain baik yang didapat maupun

yang bersifat kongenital. Diantaranya gangguan fungsi hati juga dapat menyebabkan

gangguan sintesis faktor-faktor pembekuan darah, sehingga memberikan manifestasi klinis

perdarahan. Tabel dibawah memperlihatkan gambaran laboratorium kedua kelainan tersebut.2

Tabel 3. Gambaran laboratorium VKDB dan penyakit hati.2

10

II.10. DIAGNOSIS BANDING

Pada kasus APCD ini, terdapat beberapa diagnosis banding antara lain seperti

cryoglobulinemia, sindrom cushing, disseminated intravascular coagulation, defisisensi

faktor IX/V/VII/VIII/XI/XIII, thrombotic thrombocytopenia purpura.8

II.11. PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan VKDB terdiri dari penatalaksanaan untuk pencegahan dan

penatalaksaan untuk mengobati kelainan ini.

Pencegahan VKDB

Dapat dilakukan dengan pemberian vitamin K Profilaksis. Ada tiga bentuk vitamin K,

yaitu :

1. Vitamin K1 (phylloquinone), terdapat dalam sayuran hijau

2. Vitamin K2 (menaquinone), disintesis oleh flora usus normal

3. Vitamin K3 (menadione), vitamin K sintetis yang sekarang jarang diberikan karena

dilaporkan dapat menyebabkan anemia hemolitik.2,

Pemberian vitamin K per oral sama efektifnya dibandingkan pemberian intramuskular

dalam mencegah terjadinya VKDB klasik, namun tidak efektif dalam mencegah timbulnya

VKDB lambat.Untuk ibu hamil yang mendapat pengobatan antikonvulsan harus mendapat

profilaksis vitamin K1 5 mg/hari selama trimester ketiga atau 10 mg i.m pada 24 jam sebelum

11

Komponen VKDB Penyakit Hati

Morfologi eritrosit

PTT

PT

Fibrin Degradation Product (FDP)

Trombosit

Faktor koagulasi yang menurun

Normal

Memanjang

Memanjang

Normal

Normal

II,VII,IX,X

Sel target

Memanjang

Memanjang

Normal/naik sedikit

Normal

I,II,V,VII,IX,X

melahirkan. Selanjutnya bayinya diberi vitamin K1 1 mg i.m dan diulang 24 jam kemudian.2

Vitamin K profilaksis oral 7

Dosis profilaksis tunggal oral 1 mg VK saat lahir menyebabkan peningkatan kadar

VK plasma secara signifikan dan melindungi bayi dari bentuk klasik VKDB. Karena waktu

paruh pendek, tingkat VK menurun sangat cepat. Dengan minggu kedua,tingkat VK menjadi

normal. Bayi menyusui diberikan 1 mg VK1 oral saat lahir adalah sekitar 0,8 ng / ml, dan

kemudian jatuh ke tingkat unsupplemented. Dalam VKDB paling rentan dapat terjadi jika

kesenjangan antara dosis Vitamin K yang terlalu panjang, yang mungkin menjelaskan

kambuhnya VKDB akhir setelah VK profilaksis diubah dari i.m. tiga VK oral (1 mg) dosis

pada interval hingga 5 minggu. Perlindungan selanjutnya adalah dengan dosis oral

mingguan 1 mg VK atau dengan dosis oral harian 25-50 mg selama 3 bulan. Profilaksis

dapat ditingkatkan dengan menggunakan preparat misel campuran dari VK. Penyerapan

menjadi lebih baik, bahkan meskipun kolestasis, bahkan mungkin memerlukan penggunaan

dosis lebih rendah dari preparat saat ini.

Vitamin K Profilaksis intramuskular7

I.m. VK (1 mg) menghasilkan tingkat plasma rata-rata VK 20.000 kali lebih besar

dari usia tergantung tingkat normal. Dalam 2 minggu Tingkat VK masih 4 kali, dan pada 4

minggu sekitar 1,5 kali tingkat normal di ASI bayi tidak diberi profilaksis. Ini berkelanjutan

tingkat tinggi VK menjelaskan perlindungan lebih lama diberikan oleh im VK dibandingkan

dengan yang dari profilaksis tunggal oral. Saat lahir konsentrasi VK1 dalam hati adalah 1 ng /

g(Sekitar seperlima dari tingkat dewasa), memberikan sebuah cadangan hati total hanya 0,1

mg. Pada orang dewasa 90% dari cadangan keseluruhan terdiri dari VK2, sedangkan

cadangan neonatus hanya VK1 sampai dengan minggu kedua dan kemudian secara bertahap

terakumulasi VK2, tidak mencapai konsentrasi penyimpanan dewasa untuk lebih dari satu

bulan. Selama beberapa hari setelah i.m. Konsentrasi hati VK tetap seribu kali lebih tinggi

dari pada bayi tidak diberikan profilaksis . Sekarang tidak diketahui apakah ada risiko

mengekspos VK darah dan hati konsentrasi tinggi.

Analisis Risiko-manfaat VK Profilaksis7

Efikasi VK Profilaksis untuk masing-masing bentuk VKDB

1. Awal VKDB.

12

Pencegahan VKDB awal adalah dengan menghentikan atau mengganti

Obat selama kehamilan jika mungkin, atau, lebih umum, profilaksis VK kepada ibu selama

kehamilan.

2. Klasik VKDB.

Klasik VKDB dapat dicegah oleh postnatal dosis tunggal VK. Studi klinis dan

laboratorium telah menunjukkan bahwa dosis oral sama efektifnya dengan i.m. dalam

mencegah VKDB di minggu pertama.

3. Akhir VKDB.

VKDB Akhir juga dapat dicegah dengan profilaksis VK. Dalam satu studi profilaksis

tunggal oral ditemukan untuk mengurangi kejadian 3 - sampai 5 kali lipat sementara von

Kries dan Göbel menemukan rasio risiko 5,1 dengan interval keyakinan 95% 1,1-23,1.

Survei dari Jepang menemukan bahwa profilaksis oral menggunakan tiga dosis 2 mg vitamin

K2 kejadian berkurang 15 - sampai 30-kali lipat, tetapi yang lain melaporkan kegagalan

profilaksis setelah tiga dosis 1 mg VK1. Profilaksis dosis harian, seperti yang dilakukan di

Belanda dengan 25 mg VK1 kepada bayi yang diberi ASI selain oral dosis 1 mg VK1 saat

lahir, tampaknya seefektif im profilaksis. Intramuscular profilaksis dapat membentuk depot

VK di tempat suntikan dan dengan demikian memproteksi selama berminggu-minggu,

meningkatkan kemungkinan mendeteksi mendasari patologi sebelum perdarahan terjadi. Di

Swedia dan Amerika Serikat, i.m. VK profilaksis telah hampir dieliminasi VKDB masa bayi.

Studi dari Inggris, Swedia, Jerman, dan Swiss menunjukkan bahwa i.m. VK melindungi lebih

andal daripada dosis tunggal oral. VK intravena tidak memiliki efek depot im VK dan

sebagainya mungkin tidak memberikan perlindungan yang sama berkepanjangan.

Resiko dan Kerugian masing-masing bentuk VK Profilaksis

Perbandingan profilaksis VK oral dan parenteral. Kelemahan utama profilaksis VK

oral, penyerapan yang buruk pada kolestasis dan durasi singkat efek dari masing-masing

dosis. Variasi luas dalam tingkat plasma VK terjadi setelah profilaksis oral. Satu dosis VK

oral tidak melindungi semua bayi terhadap akhir VKDB. Kelemahan utama VK profilaksis

i.m adalah trauma lokal, jarang diterima orang tua, dan biaya relatif tinggi. Di Jepang i.m.

suntikan dihindari pada anak-anak karena takut konsekuensi hukum. Selain itu, terdapat

komplikasi langka seperti cedera pada pembuluh dan saraf, abses, osteomyelitis, dan

perdarahan masif pada bayi dengan gangguan perdarahan telah dilaporkan. Potensi masalah

dengan i.m. VK adalah bahwa kadar VK darah yang sangat tinggi dapat mempengaruhi

13

kegiatan di protein dan organ lain. 7

Meskipun ada penelitian yang melaporkan hubungan antara pemberian vitamin K i.m

dengan meningkatnya angka kejadian kanker pada anak, namun penelitian terbaru yang

dilakukan oleh McKinney pada tahun 1998 tidak membuktikan adanya peningkatan resiko

terjadinya kanker pada anak yang mendapatkan profilaksis vitamin K i.m.1

Pengobatan defisiensi vitamin K

Bayi yang dicurigai mengalami VKDB harus segera mendapat pengobatan vitamin K1

dengan dosis 1 – 2 mg/hari selama 1 – 3 hari.2,11 Vitamin K1 tidak boleh diberikan secara

intramuskular karena akan membentuk hematoma yang besar, sebaiknya pemberian

dilakukan secara subkutan karena absorbsinya cepat. Pemberian secara intravena harus

diperti.mbangkan dengan seksama karena dapat memberikan reaksi anafilaksis, meskipun

jarang terjadi.2

Selain itu pemberian fresh frozen plasma (FFP) dapat dipertimbangkan pada bayi

dengan perdarahan yang luas dengan dosis 10 – 15 ml/kg, mampu meningkatkan kadar faktor

koagulasi tergantung vitamin K sampai 0,1 – 0,2 unit/ml.6,11,12,22 Respon pengobatan

diharapkan terjadi dalam waktu 4 – 6 jam, ditandai dengan berhentinya perdarahan dan

pemeriksaan faal hemostasis yang membaik. Pada bayi cukup bulan, jika tidak didapatkan

perbaikan dalam 24 jam maka harus dipikirkan kelainan yang lain misalnya penyakit hati.2

II.12. PROGNOSIS

Prognosis VKDB ringan pada umumnya baik, setelah mendapat vitamin K1 akan

membaik dalam waktu 24 jam.. Angka kematian pada VKDB dengan manifestasi perdarahan

berat seperti intrakranial, intratorakal dan intraabdominal sangat tinggi. Pada perdarahan

intrakranial angka kematian dapat mencapai 25% dan kecacatan permanen mencapai 50 –

65%.2,8

14

BAB III

KESIMPULAN

Acquired Prothrombin Complex Disease (APCD) merupakan masalah yang sering

dijumpai dalam masyarakat. Umumnya terjadi akibat defisiensi vitamin K baik dalam

penurunan konsumsi maupun terdapat faktor yang dapat mengeliminasi vitamin K plasma,

oleh karena itu APCD sering disebut juga sebagai VKDB.

Penyakit ini dapat menyebabkan angka kesakitan dan kematian yang signifikan di

awal kehidupan neonatus. Keadaan ini harus ditangani sebagai keadaan emergensi.

Anamnesis mengenai riwayat pemberian vitamin K saat lahir dan penggunaan obat selama

kehamilan sangat dibutuhkan untuk diagnosis dan pencegahan dini. Bila tidak terdeteksi dan

tidak diobati, VKDB dapat mengakibatkan kematian terutama akibat terjadinya perdarahn

intrakranial.

Manifestasi klinis digambarkan sebagai perdarahan mulai dari yang ringan hingga

dapat terjadi perdarahan intrakranial pada tipe VKDB akhir. Diagnosis ditetapkan

berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan juga pemeriksaan penunjang untuk

menyokong diagnosa VKDB sekaligus menyingkirkan diagnosa banding sebagai

kemungkinan penyebab perdarahan.

Tatalaksana APCD/ VKDB menitikberatkan pada profilaksis baik secara

intramuskular maupun peroral. Berbagai studi dilakukan untuk menganalisa manfaat dan

mungkin kerugian pemberian vitamin K profilaksis. Tatalaksana lain yaitu mengobati

defisiensi vitamin K tersebut. Hal ini dilakukan mengingat prognosis pada umumnya baik

bila penanganan dilakukan dalam 24 jam pertama dan menjadi buruk bila telah terjadi

perdarahan pada intrakranial, intratorakal maupun intra abdominal.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Pansatiankul, B., Jitapunkul, S. 2008. Risk factors of Acquaired Prothrombin

Complex Deficiency Syndrome: A Case-Control Study. Journal Med Assoc Thai

91:S1-8. Available from: http://www.medassocthai.org/journal [Accesed on

December 2nd 2012 ]

2. Raspati, Harry., Reniarti, Lelani., Susanah, Susi. 2010. Gangguan Pembekuan Darah

didapat Defisiensi Vitamin K. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan

Penerbit IDAI.

3. Hagstrom JN, 2003. Hypoprothrombinemia. Available from:

http://www.emedicine.medscape.com/article/956030 [Accessed on December 1st

2012]

4. Nimavat, D.,dkk. 2009. Hemorrhagic Disease of Newborn. Medscape Reference.

Available from: http://emedicine.medscape.com/article/974489 [Accessed on

December 5th 2012]

5. Isarangkura P, Chuansumrit A. 1999. Vitamin K Deficiency in infant. 1999. Available

from: http://www.ishapd.org/1999/43.pdf [Accesed on December 2nd 2012]

6. Gomber S, Sachdeva A. Vitamin K Deficiency Bleeding (VKDB). In: Lokeshwar

MR. 2003. Textbook of neonatal hematology-oncology: New Delhi. Lordson

Publisher. P. 96-101.

7. Sutor AH, Kries RV, Cornelissen EAM. 1999. Vitamin K Deficiency Bleeding

(VKDB) in Infancy: Scientific and Standardization Committee Communications.

Thromb Haemost; 81: 456–61. Diunduh dari: www.thrombosis-online.com [Accessed

on November 30th 2012]

8. Schwartz, Robert. 2011. Factor II. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/209742 [Accessed on December 5th 2012]

16