Desde el embrión hasta el orga-nismo adulto fisiológicamente

sano, millones de células mueren sindejar cicatrices ni activar célulasinflamatorias. Este fenómeno notiene lugar de una forma aleatoria,sino que se trata de un proceso acti-vo, bien definido genéticamente, enel que las células están destinadas amorir en un tiempo fijado. Así, losepisodios que rodean a la muertecelular programada entran a formarparte de los procesos fisiológicos queresultan necesarios para el funciona-miento normal de un organismo.

Durante la historia, la muertecelular fisiológica ha sido conocidapor varios nombres. Virchow, en1858, fue el primer investigador endescribir los procesos de muertecelular y, basándose sólo en paráme-tros macroscópicos, los definió comodegeneración, mortificación y necro-sis. En 1879, utilizando observacio-

nes microscópicas se introducen lostérminos Karyorhesis y Karyolysis, quehacen referencia a la desintegracióny desaparición del núcleo. Diez añosmás tarde, Arnheim, propone lostérminos piknosis y marginación dela cromatina. Flemming, estudiandolos folículos de los ovarios de losmamíferos, observó y describió ladesaparición de células, denominan-do a este proceso chromatolisis, térmi-no que fue reutilizado por Gräper,en 1914, como antónimo de los pro-cesos de mitosis. Pero no fue hasta1972 cuando Kerr, Wyllie y Currieimplantan el término «apoptosis»,ampliamente utilizado en nuestrosdías, que evoca a la caída de las hojasdesde los árboles en otoño o la de lospétalos de las flores. En la últimadécada, hemos sido testigos de uncrecimiento exponencial de los tra-bajos de investigación realizadossobre los procesos que rodean a la

muerte celular y parece que se hallegado al consenso de englobarlosen dos grandes grupos: necrosis yapoptosis.

El término necrosis reúne losprocesos violentos y catastróficos,donde la degeneración celular espasiva sin un requerimiento deenergía en forma de ATP. Aparecefrecuentemente como consecuenciade un daño traumático o por laexposición a toxinas. En ella tienelugar la pérdida aguda de la regula-ción y de la función celular que con-lleva un proceso osmótico desmesu-rado y finaliza con la lisis de lamembrana celular, liberando el con-tenido intracelular. Este fenómenoconduce a las células vecinas tam-bién hacia la muerte, atrayendo, almismo tiempo, a las células inflama-torias, lo que hace que en las áreasdonde se observan células necróticassea frecuente encontrar nuevas célu-

BIOQUÍMICA

Apoptosis: muerte celular programadaJOAQUÍN JORDÁN

Doctor en Farmacia y profesor titular de Farmacología. Centro Regional de Investigaciones Biomédicas.Universidad de Castilla-La Mancha (joaquin.jordan@uclm.es)

En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entrela generación o proliferación y la desaparición o muerte de las células

que lo componen, con el fin de mantener un tamaño constante. La alteración de este equilibrio conduce a situaciones patológicas como el

cáncer, cuando la proliferación se encuentra aumentada, o las enfermedadesdegenerativas, cuando los procesos de muerte celular están incrementados.

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ÁMBITO FARMACÉUTICO

las que desarrollan este tipo demuerte celular, además de originaruna reacción de inflamación y unacicatriz fibrosa que deforma el tejidoy el órgano afectado.

El segundo tipo de muerte celulares conocido como apoptosis o muer-te celular programada. En este pro-ceso las células se autodestruyen sindesencadenar reacciones de inflama-ción ni dejar cicatrices en los tejidos.La apoptosis es por tanto considera-da como una muerte natural fisioló-gica, resultando en un mecanismode eliminación de células no desea-das, dañadas o desconocidas y quedesempeña un papel protector frentea posibles enfermedades.

Las rutas apoptóticas, por tanto,intervienen en algunos procesosfisiológicos, a saber:

– Las etapas de desarrollo donde se pro-ducen células en exceso. En el refinamien-to de la inervación al retirar aquellasneuronas menos capacitadas, a modode selección celular darwiniana en elsistema nervioso, en la apertura de losorificios en el tubo digestivo, en laformación de órganos como los riño-nes o en la remodelación de los huesosy cartílagos y durante la morfogénesisde los dedos en la eliminación de lasáreas interdigitales. Como dato curio-so, mencionaremos que los procesosde apoptosis son los responsables deque los humanos tengamos cincodedos en cada extremidad y que suausencia, por ejemplo, en las aves pal-mípedas les hace conservar su caracte-rística pata palmeada.

– La selección de linfocitos. Almediar en la eliminación de aque-llos que reconocen antígenos pro-pios y en la eliminación de célulasinfectadas o tumorales por históli-sis y también, en los mecanismosde defensa frente a tumores en queintervienen células que incluyenlos linfocitos T citolíticos, lasnatural killer y los macrófagos.

No obstante, dependiendo de laetiología, los procesos apoptóticospueden resultar perjudiciales, siendoresponsables de diversas afecciones(ver tabla) y su desregulación conducea situaciones patológicas. Así, aumen-tos en áreas del sistema cardiovascularcomo el nodo sinusal, pueden causararritmias paroxísticas en el nodo AV oen el haz de His pueden originar blo-

queos o reentradas y en el miocardiocontráctil conducir a miocardiopatíasdilatadas o displasia arritmogénica.En los vasos con lesiones arterioscleró-ticas, un aumento de los procesosapoptóticos, puede ocasionar inestabi-lidad de las placas y contribuir, asimis-mo, en la respuesta a la lesión postan-gioplastia y originar una displasiafibromuscular focal y degeneración dela capa media de las arterias coronarias.En pacientes con enfermedades neuro-degenerativas se ha observado una dis-minución en el número de células endeterminadas poblaciones neuronales,por ejemplo, en la enfermedad de Alz-heimer (EA) aparece una depleción enneuronas colinérgicas del hipocampo,amígdala y corteza. En la enfermedadde Parkinson (EP) son las neuronasdopaminérgicas de la sustancia nigra yganglios basales las afectadas, mien-tras que en enfermedades como la deHuntington son las neuronas de losganglios basales y del tálamo y, porúltimo, en la esclerosis lateral amio-trófica (ELA) se han descrito dismi-nuciones en la población de moto-neuronas. Esta pérdida neuronal serefleja en la aparición de disfuncionescomo alteraciones en los procesos dememoria y lenguaje en la EA, modifi-cación en el control y la coordinacióndel movimiento en la EP, disminuciónen las capacidades intelectuales y apa-rición de movimientos irregulares einvoluntarios de las extremidades o delos músculos de la cara en la enferme-dad de Huntington y la progresivaparalización de los músculos queintervienen en la movilidad, el habla,la deglución y la respiración en laELA.

Características morfológicas

Los procesos apoptóticos se caracteri-zan por cambios morfológicos como:

– Aumento brusco de la densi-dad intracelular. El retículo endo-plasmático se dilata, formandovesículas y fusionándose con lamembrana plasmática, eliminandoasí su contenido al medio extrace-lular. Esta rápida, pero selectiva,salida de fluidos de iones intrace-lulares se encuentra mediada portransportadores iónicos (cotrans-portador cloro-potasio-sodio, queinhibe la pérdida de agua y sodiode las células afectadas).

– Incremento moderado, perosostenido, de la concentración decalcio libre citoplasmática ([Ca+2]

i),

diferencia clara frente a los proce-sos de necrosis, donde su aumentoes drástico.

– Cambios en la composición de lamembrana celular. Translocación degrupos glicanos a la superficie celularque van a actuar como señal de reco-nocimiento, permitiendo la unión defagocitos y, de esta manera, evitandola liberación del contenido celular yla posible reacción de inflamación.

– Alteración en la conformaciónde elementos del citoesqueleto.Como consecuencia aparece unadeformación, resultado de la acti-vidad de las proteasas, modificán-dose el transporte intracelularretrógrado de factores de creci-miento y de proteínas.

– Aumento y activación de lasíntesis de determinadas proteínasnecesarias en las rutas metabólicasde los procesos de muerte celular.

– Condensación y fragmentaciónde la cromatina, por acción de endo-nucleasas endógenas, en fragmentosdenominados oligonucleosomas.

Técnicas de determinación

Las técnicas utilizadas para ladetección de la participación de los

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BIOQUÍMICA

Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis

Necrosis Apoptosis

Condiciones Patológica – Fisiológica– Alteraciones patológicas

Tamaño celular Edema Retracción Membrana citoplasmática Lisis, rotura Expresión de glucoproteínasMitocondria Hinchazón, rotura FuncionalDegradación del ADN Aleatoria Ordenada Requerimiento energético No SíReacción inflamatoria Sí No

procesos de apoptosis están basadas,fundamentalmente, en los cambiosdescritos en el apartado anterior.Entre ellas, las más utilizadas son:

– El uso de fluorocromos capacesde intercalarse en el ADN quepermiten visualizar, gracias a laayuda del microscopio, la morfolo-gía de la cromatina. Estos coloran-tes, como el etidio, propidio yhoechst, son utilizados con frecuen-cia en citometría de flujo y aplica-ciones como la hipoploidía hacende ella una técnica cuantitativa.

– La microscopia electrónica quepermite la visualización en detallede la cromatina sin necesidad detinción específica.

– La electroforesis en geles deagarosa de ADN aislado de tejidoso de cultivos celulares que, teñidoscon colorantes como el yoduro deetidio, permiten el análisis de laintegridad del genoma.

– La tinción TUNEL, basada enla capacidad que presentan losextremos del ADN hidrolizadospor la endonucleasa a unirse a unacadena de dioxigenina dUTP. Eluso de técnicas immunológicaspermite su identificación posterior.

– El marcaje de fostatidilserinaen el lado extracelular de la mem-brana citoplasmática con la proteí-na annexina V.

Durante los procesos de muertecelular se pueden distinguir tresetapas: activación, propagación yejecución.

Fase de activación

Los procesos apoptóticos puedenser activados bien por una induc-ción negativa (como la pérdida deuna actividad supresora, la falta defactores de crecimiento o la dismi-nución de los contactos con lascélulas que la rodean) o por unainducción positiva como es elresultado de la unión de un ligan-do a un receptor o la recepción deseñales conflictivas. Por otro lado,los mamíferos presentan mecanis-mos que permiten al organismodirigir a células individuales a laautodestrucción, apoptosis «ins-tructiva», especialmente impor-tante en el sistema inmunológico.

Receptores Localizados preferentemente en lamembrana citoplasmática, los recep-tores establecen conexiones con elespacio extracelular y reciben conti-nuamente señales desde el exterior yde las células vecinas. Los receptoresque participan en los procesos demuerte celular se pueden clasificaren dos grupos: aquellos cuya activa-ción siempre conduce a la muerte dela célula, conocidos como «recepto-res de muerte» —receptor Fas yreceptor del factor de necrosis tumo-ral (TNF)— y aquellos que desem-peñan una función fisiológica, perosu sobreactivación puede conducirtambién a la muerte (receptores deglutamato, de trombina y canalesiónicos dependientes de voltaje).

Los receptores de muerte se caracteri-zan por presentar un dominio extrace-lular, rico en cisteína y un segundodominio de localización citoplasmáticaconocido como el «dominio de lamuerte» que es el responsable de laactivación de la maquinaria apoptótica.Una vez activados, los receptores trans-fieren la información al interior celularmediante un sistema complejo de inte-racciones proteína-proteína que activandiversas cascadas intracelulares.

La proteína transmembrana Fas,en su porción intracelular, enlazacon FADD (factor associated deathdomain), activando las caspasas 8 y10. Este receptor y su ligando

desempeñan un papel importanteen modelos apoptóticos como sonla supresión periférica de las célu-las T maduras al final de una res-puesta inmune, la muerte de célu-las diana (células infectadas porvirus), la destrucción de célulascancerosas mediada por células Tcitotóxicas y por natural killer, asícomo la eliminación de las célulasinmunes reactivas a tumores queexpresan constitutivamente elligando de Fas.

El receptor para el TNF conectacon complejos como el TRADD(TNFR-associated death domain) queactúa como una plataforma de adap-tación para reclutar moléculas deseñalización, como la proteína deinteracción con el receptor, y activafactores de transcripción (NFk B y elJNK/AP-1). A diferencia de Fas, elreceptor de TNF raramente activa pro-cesos de apoptosis, a menos que la sín-tesis de proteínas se encuentre bloquea-da, sugiriendo la existencia de factorescelulares que suprimen los estímulosapoptóticos generados por el TNF.

El factor de crecimiento nervioso(NGF) es una neurotrofina quedesempeña un papel crucial en eldesarrollo de determinadas áreas delsistema nervioso. Sus acciones estánmediadas por receptores unidos acinasas de tirosina (TrKA) y por elreceptor p75. Este último posee undominio de muerte que activa rutas

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Ligando

Complejos enzimáticos

Genes endonucleasas

Núcleo Mitocondria

Segundos mensajeros

Receptor

Marcadores

Fagocitosis

Fig 1. Rutas celulares activadas durante los procesos apoptóticos.

paralelas, como la cascada de cinasasconocidas genéricamente comocinasas de proteínas activadas porestrés, o el factor de transcripciónNF-kB, conjuntamente con la cas-cada de caspasas y en algunos mode-los es mediada por la ceramida.

Por último, los receptores del ami-noácido neurotransmisor glutamatoparticipan en más del 80% de lassinapsis excitadoras del SNC y sehan relacionado con los procesos querodean a la memoria y a la transmi-sión nerviosa. Sin embargo, susobreestimulación puede desencade-nar la muerte neuronal —excitoto-xicidad— descrita en los procesoscomo isquemia/reperfusión, infarto,esclerosis lateral amiotrófica o enfer-medad de Parkinson.

Rutas de señalización Entre los segundos mensajeros queparticipan en los procesos demuerte celular más estudiados seencuentran el calcio y las especiesreactivas del oxígeno, aunquerecientemente están adquiriendogran importancia otros como laceramida y algunas proteínas talescomo factores de transcripción(p53) y oncogenes (c-myc, familiade bcl). La activación de estossegundos mensajeros suele condu-cir a la disfunción de las organelascitoplasmáticas, como la mitocon-dria y el retículo endoplásmico, ola regulación de la actividad decomplejos enzimáticos como cina-sas y fosfatasas que a su vez regu-lan la función de otras proteínas.

Durante el procesamiento normalde señales (la contracción de la fibramuscular, la secreción de neuro-transmisores) tienen lugar aumentostransitorios de la [Ca2+]

i. Sin embar-

go, incrementos aberrantes puedenproducir daño celular y en algunoscasos su muerte. En estos procesos,

el calcio puede activar enzimascomo proteasas y lipasas, inducien-do la producción de radicales libres,además de regular y potenciar laexpresión génica al modular la acti-vidad de factores de trasncripción.

El papel de las EROS fue revisa-do con detalle en el trabajo deParedes y Roca en esta Revista. Encondiciones fisiológicas, las célulaspresentan un equilibrio entre lageneración de radicales libres y lossistemas antioxidantes de defensa.En algunos procesos de muertecelular se ha descrito la ruptura deeste equilibrio, observándose unaumento en la oxidación de proteí-nas con la formación de grupos car-bonilo y peroxidación lipídica,habiéndose demostrado la existenciade una localización compartimenta-da de derivados carbonílicos libres apartir de lípidos, proteínas, hidratosde carbono y ácidos nucleicos (2,4-dinitrofenilhidracina).

La ceramida empieza a ser consi-derada como un segundo mensaje-ro que participa en los procesos demuerte celular. Es un glucolípidosintetizado en el retículo plasmáti-co y en las mitocondrias, cuyamayor concentración se localizajunto a la porción interna de lamembrana plasmática. Su trasloca-ción a la mitocondria provocacambios iónicos entre la matrizmitocondrial y el citoplasma, pro-duciendo un descenso del poten-cial transmembrana mitocondrialy la formación del poro de permea-bilidad transitoria mitocondrial,conduciendo a la apoptosis. Losvalores de ceramida pueden seraumentados tanto por factoresexternos (radiación UV, agentesoxidantes), como a través de recep-tores de membrana (FasR y TNFR)o directamente por glucocorticoi-des. Alteraciones no corregidas del

ADN, en especial mutaciones can-cerígenas, activan el p53 que pro-voca apoptosis a través de un meca-nismo mediado por ceramida.

Durante algunos procesos demuerte celular es necesaria la sínte-sis de novo de proteínas. Entre lasfamilias de genes que median ladestrucción controlada de la célula,destacan los conocidos como genesde respuesta inmediata, al que perte-necen proteínas como c-jun y c-fos.Otros genes que participan activa-mente en los procesos apoptóticosson p53, c-myc y la familia de Bcl-2. El gran número y diversidad degenes envueltos en la muerte celu-lar muestra la complejidad de losprocesos de apoptosis en el ámbitogenético (tablas 1 y 2).

La proteína p53 es un factor detranscripción que es activado en res-puesta al daño en el ADN. Aumen-tos en los valores p53 conducen a lainducción en la transcripción deotros genes como p21/WAF1/Cip 1,un inhibidor de proteínas cinasasreguladas por ciclinas, inhibiendola entrada en fase S del ciclo celu-lar. El resultado neto de estas inte-racciones es una parada en fase G1,la cual provee de una barrera ciné-tica en la replicación de un geno-ma potencialmente dañado. Si lacélula no puede reparar el dañogenético, p53 induce la muertecelular por un mecanismo quetodavía no se conoce. Se ha postu-lado que este proceso puede estarmediado por aumentos en la sínte-sis de Bax, una proteína de lafamilia de Bcl-2 con propiedadesproapoptóticas. De esta manera, p53se convierte en el guardián del geno-ma y, por extensión, del organismo,vigilando la correcta reparación delas alteraciones genéticas originadaspor diversos factores externos. Unmal funcionamiento del gen p53

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Tabla 2. Inductores de la apoptosis

Fisiológicos Asociados al daño celular Terapia Toxinas

– TNF – Golpe térmico – Quimioterapéutica – Etanol– Ligando de Fas – Infección viral (cisplatino, doxorubicina, – Betaamiloide– TGF-beta – Toxinas bacterianas pleomycina, cyticina – Veratridina– Neurotransmisores (glutamato, dopamina) – Oncogenes: myc, rel, E1A arabinosida, metotrexato, – 6-OHDA– Ausencia de factores de crecimiento – Factores de transcripción: p53 vincristina) – 3-NP– Pérdida de fijación de la matriz – Linfocitos T citotóxicos – Radiación χ – Metanfetamina– Ca2+ – Agentes oxidantes – Radiación UV– Glucocorticoides – Radicales libres

– Retirada de nutrientes-antimetabólicos

puede promover el desarrollo detumores al permitir la proliferaciónde células que no han completado lareparación del ADN.

Bcl-2 da nombre a una familiade oncogenes en los que se encuen-tran miembros que favorecen lasupervivencia celular (Bcl-X yBcl-2) mientras que otros (Bid,Bad, Bax) ayudan al suicidio celu-lar. Estas proteínas antagonistasforman dímeros unos con otros,siendo su abundancia relativa laque determina el umbral de desen-cadenamiento de la muerte celular.La expresión de Bcl-x

Les indispen-

sable, por ejemplo, para la supervi-vencia de los linfocitos embriona-rios, mientras que los linfocitos delos ratones que carecen de Bcl-2perviven con normalidad hasta elnacimiento aunque desaparecen,todos ellos, pocos días después. Lasobreexpresión de bcl-2 y de bcl-xlconfiere a las células protecciónfrente a agentes tóxicos.

Por último, el protooncogén c-myc desempeña un papel decisivotanto en procesos de proliferacióncelular como de apoptosis. Así, seha descrito que mientras su abla-ción conduce a la parada de la pro-liferación celular, su sobreexpre-sión es un estímulo apoptótico.

Fase de decisión

Una vez que la célula recibe unaseñal de muerte, debe decidir sidebe sobrevivir o desencadenar losprocesos de muerte. En esta fase dedecisión se ha situado a la mito-condria como organelo fundamen-tal. La función de ésta fue objetode estudio por nuestro grupo deinvestigación en una revisión pre-via en esta Revista. Uno de losacontecimientos principales quetienen lugar en la mitocondria esla alteración de la permeabilidadde sus membranas debido a la for-mación de un complejo multipro-teico (poro de permeabilidad tran-sitoria mitocondrial) que conducea la liberación del contenido intra-mitocondrial como el citocromo C,el factor inductor de apoptosis ymiembros de la familia de caspa-sas. Otros episodios son alteracio-nes en la cadena transportadora deelectrones, pérdida del potencial

electroquímico de membrana ycambios del ciclo metabólico deóxido/reducción.

Fase de ejecución

Una vez que la célula ha tomado ladecisión de morir, en su interior seproduce una serie de procesos bio-químicos que conducen a la degrada-ción de proteínas y de la cromatina.

La proteólisis, a diferencia de lamayoría de las modificaciones pos-translacionales, es irreversible yquizás por ello es altamente espe-cífica. Regula fenómenos biológi-cos críticos en los que se ve involu-crado un grupo reducido de sustra-to. La mayoría de las proteasas sonsintetizadas como precursores demuy baja actividad catalítica queson activados por procesamientoproteolítico mediado por la unióna un cofactor o por la retirada deun inhibidor.

Entre las proteasas implicadas enlos procesos de muerte celular seencuentran las caspasas, las calpaínas,la granzima B y el complejo multi-proteico denominado proteosoma.

Las caspasas son una familia decisteína-proteasas que han sidoreconocidas como los homólogosen mamíferos del producto del genproapoptótico ced-3 del nematodoC. elegans. Éstas se engloban en tresgrupos: caspasas implicadas en laproducción de citocinas (caspasas1, 4, 5 y 13), caspasas de señaliza-ción o de activación de otras caspasas(caspasas 2, 8, 9 y 10) y caspasas efec-toras de muerte o ejecutoras (caspa-sas 3, 6 y 7) las cuales hidrolizansustratos selectivos.

La activación de las caspasas puedetener lugar en respuesta a estímulostanto extracelulares como intracelu-lares. Éstas hidrolizan secuencias

específicas de tetrapéptidos que con-tienen un residuo aspartato. Entresus sustratos se encuentran: elemen-tos del citoesqueleto (actina, fodrina,proteína Tau y catenina), enzimasencargadas de reparar (PARP) odegradar (ADNasa) el ADN celular,factores de transcripción (retinoblas-toma, HDM2), proteínas regulado-ras (proteína cinasa C, fosfatasas 2A,cinasas de adhesión focal), así comomiembros de la familia del oncogénBcl-2 (Bid).

Las calpaínas son cisteína protea-sas que requieren Ca2+ para su tras-locación hasta la membrana cito-plasmática, rápida autólisis y acti-vación. Entre sus sustratos seencuentran también factores detranscripción, oncogenes, proteí-nas de membrana y del citoesque-leto. Éstas están sobreactivadasdurante procesos excitotóxicos eisquémicos y en patologías comola enfermedad de Alzheimer.

Dianas farmacológicas

Estas diferencias entre apoptosis ynecrosis son críticas en la observa-ción del desarrollo de los trata-mientos clínicos. La naturaleza con-trolada de la vía apoptótica permitela intervención o interrupción en laprogresión de las patologías dege-nerativas. Sin embargo, en los casosde necrosis, el daño celular es irre-versible e imparable.

El conocimiento del mecanismode señalización intracelular, desde laactivación de receptores hasta la faseejecutora, está permitiendo estable-cer nuevas dianas farmacológicas endiversas enfermedades como el cán-cer, enfermedades neurodegenerati-vas y el sida. El estudio de estas víasde señalización hace posible la inter-vención y, en algunos casos, la inte-

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Tabla 3. Inhibidores de la apoptosis

Inhibidores fisiológicos Genes virales Agentes farmacológicos

– Factores de crecimiento – Adenovirus E1B – Inhibidores de las calpaínas– Matriz extracelular – Baculovirus (p35, IAP) – Inhibidores de las caspasas– CD-40-L – Virus Vaccinia – Promotores tumorales: PMA– Aminoácidos neutros – Virus Epstein-Barr, – Inhibidores de cinasas– Cinc BHRF1, LMP1– Estrógenos – Virus herpes χ– Andrógenos – Virus de la fiebre – Antioxidantes porcina africana

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rrupción de la progresión de losprocesos de muerte celular.

Son varias las líneas abiertas den-tro de este campo de investigacióndebido a que la mayoría de las célu-las están programadas genéticamen-te para el suicidio, hecho que seencuentra reforzado por los resulta-dos obtenidos con la utilización defármacos inhibidores de la síntesisde proteínas que previene a las célu-las frente a determinados estímulos.Otras se centran en el diseño y estu-dio de fármacos que bloquean losincrementos descontrolados de la[Ca2+] en el interior de la célula conel fin de ampliar el abanico de fár-macos utilizados en patologías car-díacas y neurodegenerativas. Desta-can también los avances realizadosen fármacos antioxidantes o enmoduladores de la trascripciónhabiéndose obtenido resultadosesperanzadores en modelos experi-mentales. No podemos dejar delado el gran avance realizado en elcampo de las enzimas degradadoras,destacando algunos tetrapéptidossintéticos inhibidores de caspasas.

Por último, recordaremos que elestudio de los procesos de muertecelular nos permite también poderactivarla en poblaciones de célulasno deseadas, como es el caso delcáncer. La activación de los recep-tores de muerte para inducir apop-tosis en células cancerosas resultaatractiva, más aún cuando, a dife-rencia de la mayoría de los agentesquimioterapéuticos o la radiotera-pia, los receptores de muerte ini-cian la apoptosis de forma inde-pendiente a la proteína p53, que seencuentra mutada en más de lamitad de los cánceres. La utilidadclínica tanto de TNF como delligando de Fas ha sido pobre debi-do a sus efectos tóxicos colaterales.La administración sistémica deTNF puede ocasionar un síndromede respuesta inflamatoria que

recuerda el golpe séptico y, porotro lado, la de un anticuerpo ago-nista de Fas resulta letal en ratonesportadores de tumores, por lainducción de apoptosis en loshepatocitos. Sin embargo, Apo2Lo TRAIL, un ligando para los sub-tipos de receptores de TNF impli-cados en apoptosis, presenta dife-rencias con el propio TNF y con elligando de Fas que le conviertenquizás en un agente más adecuado.La diferente afinidad por los subti-pos de receptores y la expresióndiferencial de receptores señuelo yde muerte puede convertir aApo2L en un inductor apoptóticoen células tumorales, pero no encélulas normales. ■■

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BIOQUÍMICA

Tabla 4. Patologías asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis

Exceso Defecto

– Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA) – Neoplasias malignas– Sida – Enfermedades autoinmunes– Enfermedades autoinmunitarias – Enfermedades inflamatorias– Isquemia miocárdica – Infecciones virales– Enfermedades inflamatorias– Ictericia obstructiva