BEZ APSORPCIJE NEMA NI BEZ APSORPCIJE NEMA NI DRUGIH FARMAKOKINETSKIH DRUGIH FARMAKOKINETSKIH

PROCESAPROCESA

NAJČEŠĆI PUTOVI APSORPCIJENAJČEŠĆI PUTOVI APSORPCIJE

• PREKO PROBAVNOG SUSTAVA

• DIŠNIM SUSTAVOM• PREKO KOŽE• INTRAMUSKULARNO • DRUGIM PUTOVIMA

(npr. rektalno, vaginalno, itd. Ima li kod intravenske primjene apsorpcije?)

Kojim putem primjenjuje otrov poskok?

DIJELOVI PROBAVNOG SUSTAVA GDJE MOŽE DIJELOVI PROBAVNOG SUSTAVA GDJE MOŽE DOĆI DO APSORPCIJEDOĆI DO APSORPCIJE

• usna šupljina• jednjak• želudac• tanko crijevo• debelo crijevo• rektum

OPĆI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA OPĆI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJUAPSORPCIJU

• ph u dijelu probavnog sustava i količine probavnih sokova,

• površina lipidne barijere,• vrijeme zadržavanja (motilitet),• prokrvljenost sluznice,• lipofilnost tvari,• razni čimbenici (npr. tvari koje ometaju ili

ubrzavaju apsorpciju, tvari koje djeluju na fiziologiju probavnog sustava, fizičko zaklanjanje, idt.)

SAMO RADI PODSJEĆANJA

• NEMA APSORPCIJE DOK SE TVAR NE OTOPI U VODI!

• ISTINA, TOPLJIVOST MOŽE POBOLJŠATI NEKA DRUGA TVAR (npr. masti iz hrane)

• JEDNAKO TAKO TOPLJIVOST MOŽE BITI SMANJENA ILI TVAR MOŽE BITI IMOBILIZIRANA (npr. Adsorpcijom)

Dnevno lučenje probavnih sokova

OrganOrgan OtapaloOtapalo VolumenVolumenV/(mL/dan)V/(mL/dan) pHpH EnzimiEnzimi

VrijemeVrijemezadržavanjazadržavanja

t/ht/husta slina 1 200 6,0-7,0 α-amilaza varijabilno

želudac želučani sok 1,0-3,5 pepsin 0,5-3,0

lipaza

dvanaestnik pankreasni sok 1 200 8,0-8,3 tripsin

kimotripsin

7,8 karboksipeptidaze

žuč 700 lipaze

amilaze

duodenalni sok žučne kiseline

kolesterol

lecitin

tanko crijevo 3 000 7,8-8,0 lipaze 10-15

amilaze

maltaze

saharaze

laktaze

Brunnerove žlijezde

8,0-8,9

debelo crijevo sluz 7,5-8,0 7,5-8,0 20

Tehnike koje se koriste za određivanje gastrointestilne pokretljivosti

TehnikaTehnika Mjereni čimbenikMjereni čimbenik Promatrano područjePromatrano područjeIzravna mjerenjaIzravna mjerenja

manometrija intraluminalni tlakovi jednjak, želudac, tanko crijevo, debelo crijevo

ultrasonografija volumen, gibanje stjenki želudac

fluoroskopija gibanje stjenki, gibanje sadržaja

jednjak, želudac, tanko crijevo

Posredna mjerenjaPosredna mjerenja

radioizotopna mjerenja gibanje gastrointestinalnog sadžaja

jednjak, želudac, tanko crijevo, debelo crijevo

aspiracija volumen želudac

radio-markeri gibanje neprobavljivih krutina želudac, debelo crijevo

infuzija markera protok želudac, tanko crijevo

elektromagnetska protočna mjerenja

protok (samo za proučavanje životinja) pilorus, tanko crijevo

apsorpcija lijekova transport lijekova do tankog crijeva želudac

tvari apsorbirane nakon bakterijskog metabolizma želudac, tanko crijevo

Raznolikost trajanja transporta kroz gastrointestinalni trakt

PodručjePodručje prosječno trajanje transportaprosječno trajanje transportajednjak 6,1 (3,2-11,5) sekundi

želudac 78 (40-115) minuta

tanko crijevo 55 (22-114) minuta

debelo crijevo22 ((10-60) sati(neprobavljive krutine)

Radioizotopna snimka transportakrutog bolusa kroz jednjak zdravog dragovoljca i kašnjenje u transportu sa zastojem u srednjem dijelu jednjakabolesnika s dijabetes melitusom.

Stanja povezana s kroničnim zastojem pražnjenja probavnog traktaStanja povezana s kroničnim zastojem pražnjenja probavnog traktaDijabetes melitus

Idiopatska dispepsija

Postoperativna stanja

Anoreksija nervosa

Gastro-ezofagealni refluks

Progresivna sistemska skleroza

Autonomna degeneracija

Polimiozitis/dermatomiozitis

Visceralna miopatija

Chagas-ova bolest

Mišićna distrofija

Amiloidoza

Tumor (karcinom pluća ili pankreasa)

Postradijacijsko stanje

Stanja povezana s reverzibilnim zastojem pražnjenja probavnog traktaStanja povezana s reverzibilnim zastojem pražnjenja probavnog traktaTrauma/operacija

Virusna infekcija

Djelovaje lijekova

Hiperglikemija

Uzroci u zastoju pražnjenja probavnog trakta

Učinci drugih lijekova na funkciju motora probavnog trakta

LijekLijek Učinak na transport/pokretljivost (interakcija lijeka)Učinak na transport/pokretljivost (interakcija lijeka)

Litij zastoj pražnjenja probavnog sustava u štakora (smanjena apsorpcija pojedinačne doze klorpromazina u štakora)

Diazepam povećana apsorpcija paracetamola (acetaminofen)

Sumatriptan zastoj pražnjenja probavnog sustava

Fenfluramin zastoj pražnjenja probavnog sustava

Sukralfat zastoj pražnjenja probavnog sustava u štakora

Olsalazin ubrzanje pražnjenja probavnog sustava, smanjenje vremena prolaska kroz crijevo

Nitrati relaksacija proksimalnog dijela želuca

Oktreotid zastoj prolaska kroz tanko crijevo, zastoj pražnjenja probavnog sustava

Cisplatin abnormalna mioelektrična ativnost želuca i stimulacija pokretljivosti gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava

Antagonisti kolecistokinina ubrzanje pražnjenja gastrointestinalnog trakta

APSORPCIJA U USTIMAAPSORPCIJA U USTIMA

• visoka prokrvljenost,• tanka barijera u

ustima,• visoki gradijent

ČIMBENICI KOJI PROMOVIRAJU APSORPCIJUČIMBENICI KOJI PROMOVIRAJU APSORPCIJU

Lijepa jezičina! Zar ne?

UVJETI KAD JE APSORPCIJA IZ USTA DOBRAUVJETI KAD JE APSORPCIJA IZ USTA DOBRA• LIPOFILNE MOLEKULE• NAMJERNO ZADRŽAVANJE

(npr. ispod jezika)• OŠTEĆENJA BARIJERE (mogu

proći i hidrofilne tvari)

LIJEKOVI KOJI SE DAJU BUKALNOLIJEKOVI KOJI SE DAJU BUKALNO

LIJEKLIJEK PRIMARNI PUT PRIMJENEPRIMARNI PUT PRIMJENEβ2 - agonisti inhalacijom

benzodiazepini oralne

buprenorfin sublingualno

kaptopril oralno

morfin parenteralno

nifedipin oralno

nitroglicerin sublingualno

fenazocin sublingualno

proklorperazin parenteralno

UVJETI ZA APSORPCIJU U ŽELUCUUVJETI ZA APSORPCIJU U ŽELUCU

• pH ISPOD 4• VARIJABILNO

ZADRŽAVANJE (do 10 sati uz utjecaj neke hrane)

• MALA POVRŠINA SLUZNICE

• VELIKI UTJECAJ DRUGIH KOMPONENTI (npr. hrana)

ČIMBENICI S UTJECAJEM NA KISELU KLOPKU ZA ČIMBENICI S UTJECAJEM NA KISELU KLOPKU ZA SLABE KARBOKSILNE KISELINESLABE KARBOKSILNE KISELINE

• TOPLJIVOST LIPOFILNE FRAKCIJE U ŽELUČANOM SADRŽAJU• STUPANJ IONIZACIJE MOLEKULE KOD pH 7,4• UČINCI U STANICAMA SLUZNICE (npr. inhibicija sinteze prostaglandina u

slučaju acetilsalicilne kiseline i erozije želučane stjenke)• INTERAKCIJE (npr. povećanje topljivosti utjecajem alkohola ili masti)

Shematski prikaz poprečnog presjeka organa gastrointestinalnog trakta

ENTEROHEPATIČKI CIKLUS

• U duodenum se izlučuju izrazito važni sokovi, prvenstveno preko žuči

• Tim putom se izlučuju glukuronidski konjugati, steroidne molekule, peptidi i druge velike hidrofilne tvari

• One se mogu kasnije u crijevu reapsorbirati

Koje je značenje tog događaja?

TANKO CRIJEVO JE NAJVAŽNIJI DIO PROBAVNOG SUSTAVA ZA APSORPCIJU

KLJUČNI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA KLJUČNI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJU IZ CRIJEVAAPSORPCIJU IZ CRIJEVA

• MOTILITET (varijabilan)• POVRŠINA CRIJEVA NA RASPOLAGANJU ZA APSORPCIJU

(golema – kao nogometno igralište)• PROTOK KRVI KROZ CRIJEVO (izrazito snažan, posebno nakon

jela)• STUPANJ IONIZACIJE OTROVA (kod slabih kiselina izrazito visok,

ali još uvijek ostaje dovoljna frakcija lipofilnog oblika za apsorpciju)• PRISUTNOST DRUGIH TVARI (od balastnih do specifičnih

molekula)• STANJE ENZIMA U JETRI ZA TVARI KOJE PODLIJEŽU UČINKU

PRVOG PROLASKA• OSTALO (npr. stanje sluznica, prisutnost edema, saturacija

transportera kod aktivnog transporta, itd.)

POVRŠINA KONTAKTA IMA IZRAZITU VAŽNOST ZA APSORPCIJU

PRESJEK CRIJEVA MUKOZA TRODIMENZIONALNO

KAKO TO MOŽE NA APSORPCIJU UTJECATI MOTILITET?

• BRŽI ILI SPORIJI PROLAZ (više ili manje vremena kontakta)

• BOLJE ILI SPORIJE MIJEŠANJE (bolji ili slabiji kontakt)

PRIMJER TVARI KOJIMA APSORPCIJA MOŽE BITI ODGOĐENA ILI PRIMJER TVARI KOJIMA APSORPCIJA MOŽE BITI ODGOĐENA ILI SMANJENOG OPSEGA UTJECAJEM HRANESMANJENOG OPSEGA UTJECAJEM HRANE

• ACETILSALICILNA KISELINA• NESTEROIDNI ANTIREUMATICI• TETRACIKLINI• DRUGI (npr. koptopril, teofilin, digoksin)

PRIMJER LIJEKOVA ČIJI OPSEG APSORPCIJE MOŽE PRIMJER LIJEKOVA ČIJI OPSEG APSORPCIJE MOŽE BITI PROMIJENJEN UTJECAJEM HRANEBITI PROMIJENJEN UTJECAJEM HRANE

• DIAZEPAM• FENITOIN• DIKUMAROL• HIDRALAZIN• KARBAMAZEPIN• KLORTIAZID• LABETALOL• LITIJ• NITROFURANTOIN• PROPRANOLOL

BOLESTI S MOGUĆIM UTJECAJEM NA BOLESTI S MOGUĆIM UTJECAJEM NA APSORPCIJUAPSORPCIJU

• PROBAVNOG SUSTAVA• SVAKA PROMJENA MOTILITETA• KOJE DJELUJU NA PROTOK KRVI• S DJELOVANJEM NA BIOTRASFORMACIJU• KOD KOJIH SE JAVLJE EDEM U CRIJEVU• ITD.

PRIMJER PROMJENA NASTALIH BOLEŠĆU TIROIDEJEPRIMJER PROMJENA NASTALIH BOLEŠĆU TIROIDEJE

ČINITELJČINITELJ HIPOTIROIDIZAMHIPOTIROIDIZAM HIPERTIROIDIZAMHIPERTIROIDIZAMMOTILITET POVEĆAN SMANJEN

AKTIVNOST ENZIMA USPORENA UBRZANA

PROTOK KRVI SMANJEN UBRZAN

KAKVA JE APSORPCIJA U DEBELOM CRIJEVU I REKTUMU

• U DEBELOM CRIJEVU PRAKTIČKI NEMA APSORPCIJE, JER TO I NIJE NJEGOVA ULOGA.

• REKTALNA APSORPCIJA ODVIJA SE PREKO MALE POVRŠINE, ALI PROKRVLJENOST JE DOBRA I ZADRŽAVANJE OVISNO O KORISNIKU

• NIJE BITNA SAMA ZA LIJEKOVE NEGO I ZA OTROVE

Znate li priču o amilnitritu?

PRIMJER UTJECAJA CIRKA DNEVNOG RITMA NA PRIMJER UTJECAJA CIRKA DNEVNOG RITMA NA BIOLOŠKU RASPOLOŽIVOST NEKIH LIJEKOVABIOLOŠKU RASPOLOŽIVOST NEKIH LIJEKOVA

• INDOMETACIN: vršne razine najviše nakon doze u 8 h

• TEOFILIN: najsporija apsorpcija nakon doze u 19 h

• SALICILATI: najviša biološka raspoloživost nakon doze u 6 h

• KARBAMAZEPIN: najviša biološka raspoloživost u 14 h

ZNAČAJKE APSORPCIJE IZ PROBAVNOG SUSTAVA ZNAČAJKE APSORPCIJE IZ PROBAVNOG SUSTAVA KOD TROVANJAKOD TROVANJA

• OTEŽANO OTAPANJE (problem kod pripravka lijekova)

• DRAMATIČNE PROMJENE MOTILITETA

• MOGUĆA SATURABILNOST ENZIMA

• MOGUĆ UTJECAJ NA DRUGE ČIMBENIKE (npr. protok krvi, tjelesna temperatura, itd.)

MOGUĆA MJESTA APSORPCIJE DUŽ DIŠNIH PUTEVAMOGUĆA MJESTA APSORPCIJE DUŽ DIŠNIH PUTEVA

• SLUZNICA NOSA• PROBAVNI SUSTAV (dio

ekskreta koji se guta)• DUŽ DUŠNIKA I

OGRANAKA• ALVEOLE

VRSTE TVARI KOJE ULAZE U DIŠNI VRSTE TVARI KOJE ULAZE U DIŠNI SUSTAVSUSTAV

• PLINOVI• AEROSOLI (čvrsti i kapljični)• PRAŠINA

ČIMBENICI S UTJECAJEM NA BRZINU I OPSEG ČIMBENICI S UTJECAJEM NA BRZINU I OPSEG APSORPCIJE PLINOVAAPSORPCIJE PLINOVA

• LIPOFILNOST OTROVA (koeficijent raspodjele između zraka i oktanola• RAZLIKA U PARCIJALNIM TLAKOVIMA PLINA IZMEĐU ORGANIZMA I VANJSKOG PLINA

(koncentracijski gradijent)• VRIJEME IZLOŽENOSTI• POTROŠNJA KISIKA (ventilacija)• DRUGI ČIMBENICI (npr. visoki afinitet otrova za neke konstitutente u organizmu

Samo bez panike! Polako!

PLINOVI IDU IZRAVNO U ALVEOLE A APSORPCIJA OVISI O:

• LIPOFILNOSTI MOLEKULE

• KONCENTRACIJI U ZRAKU

• VREMENU IZLAGANJA• VENTILACIJI• DRUGIM ČINITELJIMA

(npr. afinitet prema mjestu skladištenja)

ČIMBENICI S UTJECAJEM NA MJESTO APSORPCIJE ČIMBENICI S UTJECAJEM NA MJESTO APSORPCIJE PRAŠINE I AEROSOLA – MJESTO IMPAKCIJEPRAŠINE I AEROSOLA – MJESTO IMPAKCIJE

• VELIČINA AEROSOLA (samo aerosoli veličine čestice ispod 5m do alveola)

• BRZINA STRUJE ZRAKA• PROMJENE SMJERA

STRUJANJA• NAZOČNOST

POSEBNIH PREPREKA (npr. dlake, sluz, itd.)

ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJU PRAŠKASTIH ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJU PRAŠKASTIH OTROVA U GORNJIM DIJELOVIMA DIŠNIH PUTOVAOTROVA U GORNJIM DIJELOVIMA DIŠNIH PUTOVA

• LIPOFILNOST• MJESTO ODLAGANJA• TOPLJIVOST U SEKRETIMA• KONCENTRACIJA PRAŠINE ILI AEROSOLA U ZRAKU• VRIJEME IZLOŽENOSTI

JASAN GRADIJENTNajkrupnije čestice prašine u nosu, a do alveola stižu samo čestice

manje od 5 μm (Danas najvažnija frakcija aerosola)

NOSIĆ

• Dlake, sluz i trepetljike su prepreke

• Na izlazu iz nosa struja zraka skreće za 90 o (impakcija)

• Prokrvljenost u nosu je izvrsna

• Sluznica nosa je nježna

Kako se primjenjuje kokain?

BRONHIJI

• Bronhijalni sekret postoji

• Odlaganje zbog promjena smjera i brzine protoka

• Prokrvljenost dobra

MJESTO APSORPCIJE AEROSOLA

SVOJSTVA ROŽNATOG SLOJA KOŽESVOJSTVA ROŽNATOG SLOJA KOŽE

• LIPOFILNOST POVRŠINSKOG SLOJA

• DEBLJINA 0.2 mm (značajne varijacije obzirom na dio tijela)

• pH 4.2-6.4• RAZLIKE U

HIDRATACIJI (mogućnost promjene utjecajem vanjskih činitelja)

ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJU PREKO ČIMBENICI S UTJECAJEM NA APSORPCIJU PREKO KOŽEKOŽE

• LIPOFILNOST OTROVA• TOPLJIVOST OTROVA U ZNOJU• POVRŠINA KONTAKTA• MJESTO PRIMJENE• VRIJEME IZLOŽENOSTI• PROKRVLJENOST POTKOŽNOG TKIVA• ZDRAVLJE KOŽE I/ILI OŠTEĆENJA• DRUGI ČIMBENICI (npr. hidratacija kože, vanjska temperatura i

temperatura kože, itd.)

. Perkutana apsorpcija in vivo kod Rhesus majmuna i ljudi te kod štakora i ljudi

SpojSpoj% Apsorbirane doze% Apsorbirane doze

razlikarazlikaživotinježivotinje ljudiljudi

Rezus majmunibenzojeva kiselina 60 8 43 16 0

kortizon 5 3 3 2 x 2

DDT 19 9 10 4 x 2

dietilmaleat 68 7 54 7 0

2,4-dinitroklorbenzen 52 4 54 6 0

hidrokortizon 3 1 2 2 0

nitrobenzen 4 1 2 1 x 2

retinoična kiselina 2 1 1 0,2 x 2

testosteron 18 10 13 3 0

Štakorikafein 53 12 48 21 0

kotizon 25 4 4 2 x 6

haloprin 96 14 11 4 x 9

lindan 31 10 9 4 x 3

N-acetilcistein 4 4 2 2 x 2

paration 95 3 46 5 x 2

testosteron 47 3 13 3 x 2

triklorkarbanilid 16 9 7 3 x 2

DEKONTAMINACIJA JE TOLIKO VAŽNA DA NE TREBA ZAMJERITI DEKONTAMINACIJA JE TOLIKO VAŽNA DA NE TREBA ZAMJERITI NI KAD SE RADI NA SILUNI KAD SE RADI NA SILU

MJERE SMANJIVANJA OPSEGA I BRZINE APSORPCIJEMJERE SMANJIVANJA OPSEGA I BRZINE APSORPCIJE

1.1. SKRAĆIVANJE VREMENA IZLAGANJA SLUZNICESKRAĆIVANJE VREMENA IZLAGANJA SLUZNICE

2.2. SMANJIVANJE POVRŠINE KONTAKTASMANJIVANJE POVRŠINE KONTAKTA

3.3. IMOBILIZACIJA OTROVAIMOBILIZACIJA OTROVA

ČIMBENICI APSORPCIJE IZ MIŠIĆNOG TKIVAČIMBENICI APSORPCIJE IZ MIŠIĆNOG TKIVA• RASPOLOŽIVOST OTROVA ZA APSORPCIJU (npr. topljivost,

nazočnost promotora topljivosti)• PROKRVLJENOST NA MJESTU PRIMJENE• STANJE BARIJERE (npr. važno kod životinjskih otrova)• TEMPERATURA (u pravilu povišenje temperature poboljšava

apsorpciju)• DRUGI ČIMBENICI (npr. gradijent, specifična mjesta skladištenja, itd.)

DRUGI NAČINI PRIMJENE OTROVA ILI LIJEKOVADRUGI NAČINI PRIMJENE OTROVA ILI LIJEKOVA

• I. V. PRIMJENOM LIJEKA VEZANOG ZA NOSAČ

• REKTALNO (važno s kliničkog stanovišta ali također s toksikološkog)

• SUBKUTANO (može lijekovi a može i otrovi)

• INTRAPERITONEALNO• UGRADNJOM IMPLANTATA

(vrlo zanimljiv problem)• DRUGIM PUTOVIMA (npr.

vaginalno, okularno, itd.)

Može li ovim putom nastupiti otrovanje?

IMPLANTATI KOJI SE UGRAĐUJU KIRURŠKIM PUTOM

• METALNI PREDMETI• RAZLIČITI ORGANSKI

POLIMERI• ANORGANSKI VEZIVNI

MATERIJALI• SILIKONI • BIOLOŠKI MATERIJALI

VLASTITI ILI TUĐI• DRUGO

Najčešći implantati zbog narušene ljepote.

ŠTO MOGU OTPUŠTATI IMPLANTATI• Metale poput nikla i kadmija (najveći problemi preosjetljivost i

alergogenost),• Dodatke plastičnim materijalima (različiti plastifikatori)• Molekule iz stranih bioloških materijala (imunološki problemi)• Nepoznato

A oni pravi implantati?

ZAKLJUČNO SKORO DA NE MOŽEMO NIŠTA REĆI

• APSORPCIJA SE MOŽE ODVIJATI NA SVAKOM MOGUĆEM MJESTU NAŠEG ORGANIZMA I NA RAZLIČITE NAČINE.

MI SMO SE U ISTRAŽIVANJIMA NAJVIŠE USREDOTOČILI NA MJESTA

PRIMJENE LIJEKOVA, JER JE FARMACEUTSKA INDUSTRIJA ZAINTERESIRANA VITALNO ZA

PROBLEMATIKU NA USKOM PODRUČJU. A, OSTALO?

RASPODJELA OTROVA RASPODJELA OTROVA KROZ ORGANIZAMKROZ ORGANIZAM

PROCESI O KOJIMA OVISI RASPODJELAPROCESI O KOJIMA OVISI RASPODJELA

• PROTONACIJA ILI DEPROTONACIJA OTROVA

• INTERAKCIJE S VELIKIM MOLEKULAMA• PROLAZAK KROZ BARIJERE• SKLADIŠTENJE• DRUGO (npr. protok krvi, krvni tlak,

tjelesna temperatura, edem, procesi saturacije, itd.)

PROCESI NA KOJE UTJEĆE STUPANJ PROCESI NA KOJE UTJEĆE STUPANJ DISOCIJACIJE OTROVADISOCIJACIJE OTROVA

• LIPOFILNOST• PROLAZAK KROZ BARIJERE• VEZANJE NA BJELANČEVINE• SKLADIŠTENJE• VEĆINA PROCESA ELEMINACIJE

KOD KOJIH TVARI ĆE TO BITI VAŽNO

pH KRVI VARIRA OKO 7,4 I PROMJENE ĆE BITI VAŽNE ZA SLABE BAZE ILI KISELINE

PRIMJER UTJECAJA pH U KRVI NA PRELAZAK PRIMJER UTJECAJA pH U KRVI NA PRELAZAK ACETILSALICILNE KISELINEACETILSALICILNE KISELINE

KROZ KRVNO MOŽDANU BARIJERUKROZ KRVNO MOŽDANU BARIJERU

PODACI O STUPNJU IONIZACIJE SLOBODNE FRAKCIJE:

pH u krvipH u krvi

% slobodne frakcije u % slobodne frakcije u raznim oblicimaraznim oblicima odnos odnos

koncentracikoncentracija ja

plazma/likvplazma/likvoror

ioniziranoionizirano neioniziranneioniziranoo

7.4 99.99 0.01 56.9 99.94 0.05 1

Makromolekule središnjeg odjeljka

MakromolekulaMakromolekula Normalne koncentracijeNormalne koncentracije jedinicejedinice

alumin 35 – 55 g/L

prcalbumin 100 – 400 mg/L

9,5S-α-glikoproteini 30 – 80 mg/L

α1-koseli glikoproteini 0,6 – 1,4 g/L

α1-antitripsin 1,9 – 3,5 g/L

α1-antikimotripsin 0,3 – 0,6 g/L

α1-B glikoproteini 150 – 300 mg/L

α1-mikroglobulini 34 – 90 mg/L

haptoglobulin 1,5 – 2 g/L

α2-makroglobulini 1,5 – 4,2 g/L

transferin 2,0 – 3,3 g/L

β-glikoproteini 200 – 800 mg/L

fibrinogen 2,0 – 4,5 g/L

Vrste veza koje sudjeluju u interakcijama lijekova s Vrste veza koje sudjeluju u interakcijama lijekova s proteinimaproteinima

Tip vezeTip veze Energija vezanja Energija vezanja E/kJ molE/kJ mol-1-1 Aminokiseline (u proteinu)Aminokiseline (u proteinu)

kovalentna 210 – 460 serin, tirozin, cistein, lizin, arginin

ionska do 210 kationi (glutamat), anioni (lizin, arginin, histidin)

H-veze 8 – 21 elektron donori, glutamat, serin, tirozin, triptofan, elektron receptori, lizin, arginin, tirozin

prijenos naboja 8 – 21 fenilalanin, tirozin, triptofan

hidrofobna interakcija 2,9 – 3,6 sve alifatske aminokiseline

Van der Walsova 2,1 – 4,2 sve aminokiseline

ČINITELJI S UTJECAJEM NA VEZANJE ČINITELJI S UTJECAJEM NA VEZANJE OTROVA ZA BJELANČEVINEOTROVA ZA BJELANČEVINE

• MOLEKULSKE STRUKTURE OTROVA I BJELANČEVINA

• KONCENTRACIJE OTROVA I BJELANČEVINA

• pH U KRVI• TEMPERATURA• PRISUTNOST DRUGIH

TVARI• IONSKA JAKOST• DRUGO (npr.

Prokrvljenost)

UTJECAJ STRUKTURE NA VEZANJE ZA UTJECAJ STRUKTURE NA VEZANJE ZA BJELANČEVINEBJELANČEVINE

• SLABE ORGANSKE KISELINE: intenzivno vezanje za albumine

• SLABE ORGANSKE BAZE: pretežito vezanje na α1 kisele glikoproteine

• LIPOFILNE TVARI: vežu se na lipoproteine

• METALI: većinom specifične bjelančevine za vezanje

VAŽNOST INTERAKCIJE OTROVA S VAŽNOST INTERAKCIJE OTROVA S MAKROMOLEKULAMAMAKROMOLEKULAMA

• JEDINO OTROV KOJI NIJE VEZAN ZA BJELANČEVINE I NJEGOVA SLOBODNA LIPOFILNA FRAKCIJA SPOSOBNA JE PROLAZITI KROZ LIPIDNE BARIJERE

• JEDINO SLOBODNA FRAKCIJA PODLIJEŽE PROCESIMA ELIMINACIJE

• SLOBODNA FRAKCIJA JE ODGOVORNA ZA DJELOVANJE

MEHANIZAM UTJECAJA pH U KRVI NA VEZANJE MEHANIZAM UTJECAJA pH U KRVI NA VEZANJE OTROVA ZA BJELANČEVINEOTROVA ZA BJELANČEVINE

• PROMJENOM NABOJA NA BJELANČEVINAMA

• PROMJENOM DOSTUPNOSTI MJESTA VEZANJA NA BJELANČEVINAMA

DRUGI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA DRUGI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA STRUKTURU BJELANČEVINASTRUKTURU BJELANČEVINA

• DOB• BOLESTI KOJE UTJEĆU

NA SINTEZU• BOLESTI KOD KOJIH SE

STVARAJU TVARI KOJE VEZANJEM MIJENJAJU STRUKTURU

• pH MEDIJA• DRUGO BOLEST JETRE SVAKAKO!

Vezanje furosemida na humani serumski albumin ovisno o pH medija

Utjecaj temperature na vezanje sulfonamida na serumski albuminUtjecaj temperature na vezanje sulfonamida na serumski albumin

Ispitivani spojIspitivani spojUdio vezanja / %Udio vezanja / %

2525ooCC 373700CCsulfadimetoksin 98,2 97,7sulfadoksin 94,7 93,0sulfametoksipiridazin

90,4 88,4

sulfizoksazol 90,1 87,0sulfametoksidiazin

87,6 83,0

sulfametildiazin 83,5 79,4sulfametoksazol 66,0 63,4sulfadiazin 26,1 20,4sulfacetamid 19,1 15,7

Utjecaj bolesti jetre na vezanje lijekova za proteineUtjecaj bolesti jetre na vezanje lijekova za proteine

LijekLijekUdio vezanja / %Udio vezanja / %

zdrava jetrazdrava jetra hepatitishepatitisdapson 82 64

diazepam 99 98

kinidin 86 60

klindamicin 79 80

morfin 35 25

oksazepam 89 82

propranolol 88 82

teofilin 53 36

triamteren 81 64

POTISKIVANJE S BJELANČEVINAPOTISKIVANJE S BJELANČEVINA

• MALE MOLEKULE IZ ORGANIZMA (npr. bilirubin, tvari koje se nakupljaju kod uremije, itd.)

• ORGANIZMU STRANE MOLEKULE

RAZLOZI SATURACIJE BJELANČEVINA RAZLOZI SATURACIJE BJELANČEVINA OTROVOMOTROVOM

• OGRANIČENI KAPACITET VEZANJA KOD PREDOZIRANJA

• PROMJENA KONCENTRACIJE ILI STRUKTURE BJELANČEVINA ZBOG RAZLIČITIH ČIMBENIKA (dob, bolest, temperatura, pH, itd.)

POSLJEDICE SATURACIJE POSLJEDICE SATURACIJE BJELANČEVINEBJELANČEVINE

PORAST KONCENTRACIJE SLOBODNE FRAKCIJE NEPROPORCIONALAN

POVEĆANJU DOZE OTROVA (EKSPONENCIJALNI RAST

SLOBODNE FRAKCIJE I UČINKA)

ČIMBENICI O KOJIMA OVISI ČIMBENICI O KOJIMA OVISI PROLAZAK KROZ BARIJEREPROLAZAK KROZ BARIJERE

• SLOBODNA LIPOFILNA FRAKCIJA OTROVA

• PROTOK KRVI• GRADIJENT (npr. postojanje

skladišta)• DRUGO (npr. aktivni transport)

DRUGI OPĆI ČIMBENICI S DRUGI OPĆI ČIMBENICI S UTJECAJEM NA RASPODJELUUTJECAJEM NA RASPODJELU• ZNAČAJNA

VELIČINA LIPOFILNOG SKLADIŠNOG PROSTORA

• PROMJENE VOLUMENA

TJELESNE VODE (npr. edem, dehidracija)

POGLEDAJE TAJ EDEM!

PROBLEMI VEZANI UZ PROMJENE PROBLEMI VEZANI UZ PROMJENE LIPOFILNOG SKLADIŠTALIPOFILNOG SKLADIŠTA

• IZRAČUNAVANJE DOZE LIJEKOVA (npr. kod hidrofilnih ili amfoternih poput teofilina nužno računati dozu na idealnu tjelesnu težinu, a kod lipofilnih kao diazepam na stvarnu

• OSLOBAĐANJE LIPOFILNIH TVARI IZ SKLADIŠTA KOD MRŠAVLJENJA (npr. problem dioksina ili slučaj otrovanja DNOC-om)

VIDI SLATKU DEBELJUCU!

PRIMJER PROMJENE FARMAKOKINETSKIH PRIMJER PROMJENE FARMAKOKINETSKIH ČIMBENIKA TEOFILINA KODČIMBENIKA TEOFILINA KOD

ISTOVREMENE PRIMJENE FUROSEMIDAISTOVREMENE PRIMJENE FUROSEMIDA

čimbenikčimbenik teofilinteofilin teofilin i teofilin i furosemidfurosemid

T1/2 (h) 8.2 7.4VD (L/kg) 0.52 0.45*V1 (L) 9.9 4.3*V2 (L) 31.4 29.1

RASPODJELA U STARIJOJ DOBIRASPODJELA U STARIJOJ DOBI

• UKUPNO SMANJENJE TJELESNE MASE• POVEĆANJE KOLIČINE ADIPOZNOG TKIVA• SMANJEN VOLUMEN TJELESNE VODE• SMANJEN OPSEG SINTEZE BJELANČEVINA I

STRUKTURALNE PROMJENE• PROMJENA PERMEABILNOSTI STIJENKI• SMANJEN OPTOK KRVI

BOLESTI S UTJECAJEM NA BOLESTI S UTJECAJEM NA RASPODJELURASPODJELU

• S IZRAVNIM UTJECAJEM NA SINTEZU BJELANČEVINA

• KOD KOJIH SE JAVLJAJU PROMJENE pH U KRVI• KOJE IZAZIVAJU NAKUPLJANJE POSEBNIH MALIH

MOLEKULA• S UTJECAJEM NA PROTOK KRVI• S UTJECAJEM NA TJELESNU TEMPERATURU• KOD KOJIH SE RAZVIJA EDEM• ITD., ITD.

RASPODJELA KOD PREDOZIRANJARASPODJELA KOD PREDOZIRANJA

• SATURABILNOST BJELANČEVINA• STURABILNOST KOF AKTIVNOG

TRANSPORTA• RAZVIJANJE HIPO- ILI HIPER-TERMIJE• POJAVA HIPO. ILI HIPER-TENZIJE• PROMJENE U ACIDOBAZNOM STATUSU• EDEMI• OSTALO

Glavni putevi i interakcije lijekova u majci, fetusu i placentiGlavni putevi i interakcije lijekova u majci, fetusu i placenti

POTEŠKOĆE PRAĆENJA PRELASKA OTROVA PREKO POSTELJICE

• ETIČKI PROBLEMI KAKO KOD ČOVJEKA TAKO I ŽIVOTINJE.

• PLODOVU VODU NIJE JEDNOSTAVNO UZIMATI, A POGOTOVO SE TO NE SMIJE RADITI UČESTALO I BEZ KORISTI ZA MAJKU

Troprostorni otvoreni model za izlučivanje lijekova u majčino mlijekoTroprostorni otvoreni model za izlučivanje lijekova u majčino mlijeko

Znamo da dojka ne izgleda četvrtasto (br. 3), ali ovo je model.

ČINITELJI KOJI UTJEĆU NA PRELAZAK ČINITELJI KOJI UTJEĆU NA PRELAZAK OTROVA IZ KRVI U MLIJEKOOTROVA IZ KRVI U MLIJEKO

• VISOKA PROKRVLJENOST DOJKE

• LIPOFILNOST OTROVA

• SASTAV MLIJEKA U DOJCI

• DRUGO (npr. temperatura, mršavljenje, itd.)

ZAŠTO SU DOJKE TAKO TOPLE?

Paralelizam koncentracija teofilina u serumu i mlijeku ovisno o vremenuParalelizam koncentracija teofilina u serumu i mlijeku ovisno o vremenu

NIJE LAKO RADITI FARMAKOKINETIKU UZIMANJEM MLIJEKA KAO UZORKA

• DIJETE UVIJEK IMA PREDNOST, A ANALITIČAR DOBIJE KOLIKO I ŠTO DOBIJE.

• NESPRETNO JE OBAVLJATI UZORKOVANJE U KRATKIM RAZMACIMA

VIDITE LI VI S ČIME SE SVE MORAMO BAVITI?

IMA NARAVNO I DRUGIH PRISTUPA

• STAVLJANJE ODREĐENOG ORGANA U SREDIŠTE PROMATRANJA (npr. kod dijagnostičkih pretraga)

• IZUČAVANJE FARMAKOKINETIKE CITOSTATIKA U TUMORIMA (izrazito važno u istraživanjima)

• IMATE LI I SAMI NEKU IDEJU ILI VAM RASPODJELA VEĆ IDE NA JETRA?