Artigas Pallarès, J Características del Síndrome de Angelman y abordaje terapéutico

Artigas Pallarès, J

Características del Síndrome de Angelman y abordaje terapéutico


Síndrome de Angelman

• Retraso mental severo• Ataxia, movimientos espasmódicos • Epilepsia• Ausencia de lenguaje• Rasgos faciales típicos• Temperamento feliz y sociable

Harry Angelman 1965


Ritratto di fanciullo con disegno. Giovanni Francesco Caroto (1480–1555). Museo di Castelvecchio in Verona


En el 65 % de casos de Síndrome de Angelman se encontró una deleción 15q11-13

Kaplan et al., Magenis et al., 1987


Impronta 15q11-13

mat pat

La información genética de la región 15q11-13 se expresa de forma distinta en el alelo paterno y materno

Se requiere la integridad de la región 15q11-13 paterna y materna para el desarrollo normal

m p

En el Sindrome de Angelman la deleción se produce en el cromosoma heredado de la madre

m p

En el Síndrome de Prader Willi la deleción se produce en el cromosoma heredado del padre

Casi siempre la deleción se produce “de novo”

Mutación UBE3A

m p

Una mutación puntual del genUBE3A impide la expresión normal del gen

ubiquitin protein ligase




Dopey no habla, pero tiene una buena comprensión del lenguaje y se muestra impaciente para comunicarse utilizando una mímica eficiente.

Aspecto felizLe gustan las bromas Puede ser abrumadoramente cariñoso

Tiene una marcha trepidante con una base de sustentación ancha y con tendencia a flexionar los codosTiende a aletear sus orejas cuando esta contento

Cuando se lava las manos se sumerge totalmente en la bañera

Tiene los ojos azulesSu cabeza es pequeña Estrabismo intermitenteNariz grande y mentón prominente

Sonrisa ampliaTendencia a la protusión de la lengua

Ocasionalmente sacudidas mioclónicas y temblores facilitados por las emociones. Tuvo una crisis clónica durante el sueño


FENOTIPO CONDUCTUAL

Conducta en sentido amplio (aspectos cognitivos e interaccion social) asociada a un sindrome especifico con etiologia genética, en el cual no existe duda de que el fenotipo es resultado de la lesion subyacente

O’Brien G. The clinical relevance of behavioural phenotypes. En O’Brien G, eds. Behavioural phenotypes in clinical practice. Clinics in Developmental Medicine No. 157. London: Mac Keith Press; 2002. p. 1-12.

http://www.kfki.hu/~arthp/art/v/velazque/1636-40/04dwarf.jpg

http://192.41.13.240/artchive/v/velazquez/velazquez_calabazas.jpg


Características de la muestra

• Total de respuestas: 68– Delección: 46– Disomía uniparental: 5– Estudio genético normal 9– No sabe/ no contesta 8

• Edad media: 9 años

• Nacionalidad:– Española 52– Argentina 16


Edad de diagnóstico

0

20

40

60

80

100

120

0-5 años6-10 años11-15 años> 15 años

mes

es


Tiempo entre sospecha y confirmación

0

5

10

15

20

25

30

35

0-5 años6-10 años11-15 años> 15 años

mes

es


¿ Quien sospechó el diagnóstico ?

0 10 20 30 40 50 60

padres

pediatra

neurólogo

genetista

psicólogo

otros


Primeros síntomas apreciados

0% 20% 40% 60% 80% 100%

hipotonía

convulsiones

movimentos raros

prob. alimentación

retardo crecimiento

reflujo

ninguno


Edad de adquisiciones

0

10

20

30

40

50

60

sentarse andar primera palabra

mes

es


Síntomas neurológicos

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

rigidez/contracturas

mala coordinación

falta equilibrio

prob. deglución

babeo

marcha anormal

marcha con brazos levantados


Alteraciones del movimiento

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

estereotipias

mov. rítmicos

aleteo

temblor


Alteraciones del sueño

0% 20% 40% 60% 80% 100%

cuesta dormir

despiertafacilmente

sueño irregular

duerme día

algún problema


CARACTERISTICAS DE LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO EN EL SINDROME DE ANGELMAN

• Aparición en los primeros meses de vida• Larga duración• Desorganización del sueño • Tardan en dormirse, y pueden estar muchas

horas sin dormir durante la noche, totalmente desvelados.

• Durante el día, muestran la fatiga y somnolencia secundaria a la falta de sueño.

• Ocurre todos los días: Por lo menos un miembro de la familia, ha de renunciar a su merecido y necesario descanso nocturno


Han presentado convulsiones

si91%

no9%


Edad media de inicio de las crisis

25 meses


¿La primera crisis fue con fiebre?

si55%

no45%


Respuesta al tratamiento

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

control primertratamiento

control despuesalgun cambio

menos de unacrisis/mes

crisis frecuentes


0 20 40 60 80 100

aspecto felizllevarse objetos a la bocafascinación por el aguafalta de atenciónfacilmente excitabletozudohipersensible calorse queja pocollora pocoagobian multitudesobsesivo

Fenotipo conductual


lenguaje

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

ningunapalabra

de 1 a 5 más de 5 frases de 2palabras


TRATAMIENTO


Familia = suma de proyectos

• Ocio

• Vida en común

• Hermanos

• Profesionales


•Objetivos

•Inversión •Asesoramiento


Tratamiento de soporte• No tratamiento etiológico

• Multidisciplinar: Pediátrico, neurológico, ortopédico

• Fisioterapia

• Métodos de comunicación alternativa

• Cirugía por las contracturas en flexión

• Uso de fármacos

• Asesoramiento a los padres


CONDICIONES PARA EL USO DE FARMACOS

• Profesionales con experiencia en trastornos del neurodesarrollo.

• Experiencia en psicofarmacología.

• Sistemas la recogida de la información.

• Valoración periódica.

• Escalada y retirada lenta.


Algunos mitos sobre el tratamiento farmacológico

• Dar un psicofármaco es drogar a un niño

• Los psicofármacos son peligrosos.

• Le van a cambiar la personalidad

• Son adictivos


SÍNTOMAS QUE PUEDEN SER TRATADOS

• Trastornos de conducta

• Agresividad

• Ansiedad

• Síntomas obsesivos

• Trastorno del sueño

• Epilepsia


Antipsicóticos atípicos.

• Menos efectos extrapiramidales que los neurolépticos clásicos

• Los más usados son:– Risperidona (Risperdal)

– Olanzapina (Zyprexa)

– Aripriprazol (Abilify)


RISPERIDONA

• Muy estudiado en autismo, con resultados favorables.

• Mejora: – Hiperactividad– Tantrums (Rabietas)– Agresividad– Conductas autolesivas– Estereotipias– Funcionamiento social


TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

• Valproato

• Benzodiazepinas (Noiafren, Rivotril)

• Lamotrigina

• Topiramato


Medidas para facilitar el sueño

• No permitir que duerma durante el día

• Restricción de líquidos a partir de las 7.30 de la tarde

• Acostarlo siempre a la misma hora

• No permitirle que se levante de la cama durante la noche

• No permitirle que se levante de la cama hasta que el despertador no haya sonado


Irina V. Zhdanova, Richard J. Wurtman, Joseph Wagstaff. Effects of a Low Dose of Melatonin on Sleep in Children with Angelman Syndrome. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 1999; 12: 57-67

• Los niños con SA tienen niveles bajos de melatonina circulante en sangre

• Los niños con SA tienen problemas para conciliar y mantener el sueño

• La administración de una dosis baja de melatonina mejora espectacularmente la calidad del sueño

• Concomitantemente a la mejoría del sueño aumentan los niveles sanguíneos de melatonina.


Mecanismo de acción de la melatonina

• Los ciclos de sueño y vigilia son regulados por la producción de melatonina.

• Se genera en la glándula pineal a partir de la serotonina.

• La producción de melatonina es estimulada por la oscuridad e inhibida por la luz.

• Esto condiciona que por la noche aparezca el sueño y que la oscuridad sea un facilitador.


Como administrar la melatonina

• Dosis: 3 – 6 mg., aunque dosis de 0.3 mg se han mostrado eficaces. Sin embargo:– Se desconoce la pureza de los preparados

– Estas dosis se han demostrado carentes de efectos secundarios

• Media hora antes de ir a dormir• No asociarla a vitamina B 6• No repetir la toma si se despierta a media noche


Otros fármacos

• Clonidina. (Catapresan)

• Risperidona. (Risperdal)

• Difenilhidramina.

(Soñodor)



Grupo de Estudio de los Trastornosdel Espectro Autista

Sin evidencia, no recomendados

Doman – Delacato

Lentes de Irlen / Optometría

Comunicación facilitada

Terapia psicodinámica

Secretina

Terapia antimicótica

Tratamiento con quelantes

Terapia sacrocraneal

Terapias asistidas con animales

http://www.jupiterimages.com/en/search/close-up?oid=3648623&a=&pt=&k_mode=any&k_exc=&cid=&date=&ct_search=&k_var=thumbs%20down&bl=%2Fen%2Fsearch%2Findex%3Ff_h%3D1%26f_i%3D1%26f_o%3D1%26f_v%3D1%26f_b%3D1%26f_c%3D1%26k_var%3Dthumbs%20down%26k_mode%3Dany%26big%3D1%26ppage%3D3%26srch%3DSearching...%26first%3D19&ofirst=&srch=Y&hoid=866e50a631c2c108d2d21774742f2d37


FAY/DOMAN-DELACATO

• Manipulaciones, movimientos y ejercicios físicos que reparan las vías nerviosas dañadas.

• Esta en desacuerdo con el conocimiento neurológico actual.• No existe evidencia que demuestre su eficacia.• Elevado coste económico.• Altamente perjudicial por la enorme presión a que somete la

familia.• Es muy lamentable que en nuestro medio se sigan aplicando

estas terapias.

http://www.iahp.org/


TERAPIAS CON ANIMALES

• Delfines, perros, caballos, etc…

• El mejor animal para usar como terapeuta es el hombre (con algunas excepciones)

• Puede ser divertido.



Evidencia débil y solo recomendados en estudios experimentales

Vitaminas y suplementos dietéticos

Integración auditiva

Integración sensorial

Psicoterapias expresivas

Dietas sin Gluten / Caseína


MUSICOTERAPIA/ARTE

• No es evaluable.

• No debe recomendarse como terapia.

• Aceptable como actividad de ocio.


TERAPIA DE INTEGRACION SENSORIAL

• No hay evidencia suficiente para apoyarla o rechazarla.

• No es perjudicial.• Algunas de las actividades físicas pueden

ser beneficiosas para el síntoma que se trata.



Evidencia débil, aunque recomendados

Promoción de competencias sociales

Sistemas alternativos / aumentativos

Sistema TEACCH

Terapia cognitivo – conductual

ISRS

Estimulantes en TEA+TDAH

http://www.jupiterimages.com/en/search/close-up?oid=3648616&a=&pt=&k_mode=any&k_exc=&cid=&date=&ct_search=&k_var=thumbs%20up&bl=%2Fen%2Fsearch%2Findex%3Ff_h%3D1%26f_i%3D1%26f_o%3D1%26f_v%3D1%26f_b%3D1%26f_c%3D1%26k_var%3Dthumbs%20up%26k_mode%3Dany%26big%3D1%26ppage%3D28%26srch%3DSearching...%26first%3D244&ofirst=&srch=Y&hoid=943ae9b243e5ae7395bd6b536a1d0560


Sistemas de comunicación alternativos/aumentativos

• Eficaz.

• Apoyado por las guías de buena práctica.



Evidencia de eficacia y recomendados

Intervención conductal

Risperidona

http://www.jupiterimages.com/en/search/close-up?oid=3215670&a=&pt=&k_mode=any&k_exc=&cid=&date=&ct_search=&k_var=thumbs%20up&bl=%2Fen%2Fsearch%2Findex%3Ff_h%3D1%26f_i%3D1%26f_o%3D1%26f_v%3D1%26f_b%3D1%26f_c%3D1%26k_var%3Dthumbs%20up%26k_mode%3Dany%26big%3D1%26ppage%3D36%26srch%3DSearching...%26first%3D316&ofirst=&srch=Y&hoid=217f66863247484a5c07b66b38ec3d8c


CONCLUSIONES

• Estamos tratando síntomas.• Los fármacos, usados con sensatez, conocimiento y

prudencia, son una vía excelente para abordar la mayor parte de los síntomas acompañantes.

• Efecto sinérgico entre los fármacos y otras vías de intervención.

• Visión crítica sobre las vías alternativas.



Exceptionally mild Angelman syndrome phenotype associated with an incomplete imprinting defect



Then, it was suggested that an illustration of Angelman syndromecould be found in Walt Disney’s Snow White and the Seven Dwarfs. Although there is no evidence that the animation was inspired by a disabled person, it was contended that ‘like most patients with Angelmansyndrome’,


Rasgos físicos

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

ojos claros

piel blanca

cabello rubio

boca grande

protusion lengua

dientes separados

desviación columna

manos/pequeños


Niños/niñas

60%

40%

niños

niñas


Seguimiento ocular

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

si no dudoso


Agudeza visual

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

normal alteracion leve alteracion severa


Peso al nacer

3085 g


estrabismo

si36%

no64%


Funcionalidad de extremidades superiores

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

sin problema dificultad parautilizar dos

manos

no puede comersolo

no puedeponersecamiseta


nistagmus

si13%

no87%


Problemas de alimentación

0%5%

10%15%20%25%

30%35%40%45%50%

por exceso por defecto ningún problema


EL TRASTORNO DEL SUEÑO EN EL SINDROME DE ANGELMAN


Control de esfínteres

Controla pipi durante el día

42 %

Controla pipi durante la noche

21 %

Controla caca durante el día

30 %

Controla caca durante la noche

18 %

Pide para ir al WC 22 %


Características del Síndrome de Angelman sin alteración genética

detectada

• No SA. Considerar otros diagnósticos.• Mutaciones no detectables con las

técnicas corrientes• Otro mecanismo genético • Otra transcripcion del gen UBE3A• Otro gen• Mosaicismo

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