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Ciclo de Krebs Asesoría de Bioquímica Médica

+Presentación

n  “El estudio de las bases moleculares es imprescindible para entender los procesos normales y patológicos en los seres vivos; mediante la bioquímica médica es posible comprenderlos para aplicarlos en un futuro en la práctica clínica. �

n  Para que el aprendizaje en esta materia sea efectivo, es necesario prestar especial atención a los detalles en cada una de las reacciones metabólicas.”�

[Espinosa, 2012] �

+Objetivos

n  Explicar la secuencia de las reacciones del Ciclo de Krebs.�

n  Explicar la regulación del Ciclo de Krebs e identificar las enzimas claves de la misma.�

n  Conocer el balance de producción de energía a partir del ciclo de Krebs. �

n  Explicar la razón de la ruta prohibida del metabolismo de Ácidos Grasos -> Carbohidratos.�

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Antes de empezar…

n Algunas preguntas�

+¿En dónde se lleva a

cabo el Ciclo de Krebs?

+¿En dónde se lleva a

cabo el Ciclo de Krebs?

Las enzimas del ciclo del ácido cítrico o de los ácidos tricarboxílicos están ubicadas en la matriz mitocondrial. �

+ ¿Cuáles son las dos formas de producir ATP?

+ ¿Cuáles son las dos formas de producir ATP? *Fosforilación oxidativa, cuando participa la cadena respiratoria.�*Fosforilación a nivel de sustrato, cuando no participa la cadena respiratoria.��

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¿Cuántos piruvatos se van a producir a partir

de una molécula de glucosa?

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¿Cuántos piruvatos se van a producir a partir

de una molécula de glucosa?

Se produce 2 piruvatos pues la glucosa posee 6 carbonos y el piruvato 3.�

+ ¿Qué es una reacción anaplerótica?

+ ¿Qué es una reacción anaplerótica?

Conocidas también como reacciones de reposición o de relleno, son aquellas que pueden aportar intermediarios al ciclo de Krebs diferentes a la acetil CoA para mantener la actividad del mismo. �

+Caso clínico

n  Paciente femenina de 4 años de edad, nacida de parto eutócico luego de un embarazo a término de curso normal. Presenta neurodesarrollo normal hasta los 6 meses de vida cuando evidencia discreto retraso en la adquisición de pautas motoras. A los 16 meses de edad presenta cuadro de compromiso agudo del estado de conciencia en el contexto de vómitos recurrentes de más de doce horas evolución.�

n  El examen inicial evidencia compromiso encefalopático, manifestaciones piramidales bilaterales de predominio derecho y signos extrapiramidales con rigidez generalizada. En su evolución posterior, suma distonía, trastornos en la ejecución de los movimientos oculares rápidos asociados a nistagmus horizontal espontáneo y severa hipotonía axial. Como manifestación sistémica asociada presenta crisis de dolor abdominal recurrente.�

Romero, C., García, M., Storino, O., Taratuto, A.L., Maciá, J., Massaro, M. & Meli, F. (2004). Síndrome de Leigh. "Diagnóstico diferencial en lesiones de tronco cerebral. Revista Neurológica Argentina , 29, 166 - 168. �

[Modificado por M.Díaz] �

+Caso clínico n  Estudios �

n  Química sanguínea y examen general de orina normales. �

n  Determinación de ácido láctico en LCR mostró un valor de 3.2 mmol/l [Normal: <2.2 mmol/l] �

n  En la biopsia de músculo se observó estructura relativamente preservada con alteración en la actividad oxidativa mitocondrial sin constituir fibras ragged red.�

n  Además se encontraron niveles de actividad normal de todas las enzimas gluconeogénicas pero deficiencia de la piruvato deshidrogenasa y de la α – cetoglutarato deshidrogenasa. �

Romero, C., García, M., Storino, O., Taratuto, A.L., Maciá, J., Massaro, M. & Meli, F. (2004). Síndrome de Leigh. "Diagnóstico diferencial en lesiones de tronco cerebral. Revista Neurológica Argentina , 29, 166 - 168. �

[Modificado por M.Díaz] �

+Caso clínico n  Diagnóstico. Enfermedad de Leigh�

n  Es un trastorno neurodegenerativo infantil caracterizado en la mayor parte de los casos por deterioro psicomotor grave junto con una sintomatología neurológica variada y acidosis láctica. �

n  El ácido láctico se acumula en condiciones anaerobias o por cualquier defecto enzimático en la vía del piruvato a la síntesis del ATP.�

n  En el caso expuesto existían trastornos en los complejos de la piruvato deshidrogenasa y del α – cetoglutarato, así como de otros complejos de α – cetoácido deshidrogenasas necesarios para el catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada. �

+Complejo Piruvato Deshidrogenasa�

n  El Complejo Piruvato Deshidrogenasa, funciona como un puente entre los carbohidratos y el ciclo de Krebs. �

n  Productos directos. CO2, acetilCoA, NADH+ �n  NAD+ producirá 3 ATP’s en la cadena respiratoria. (x2 = 6 ATP’s) �

n  Regulación �n  Covalente. Forma fosforilada – INACTIVA.�n  Insulina/Glucagon > 1. – ACTIVO �n  Alostérica. Retroinhibición.�

n  Requiere de 5 coenzimas: �n  PP (Pirofasfoto de tiamina) – Vitamina B1 �n  Lipoamida (Ácido lipoico) – Vitaminas liposolubles�n  CoA (Ácido pantoténico) – Vitamina B5�n  FAD (Flavina Adenil Dinucleótido) – Vitamina B2�n  NAD (Nicotidaminada Adenoina Dinucleótido) Vitamina B3�

+Complejo Piruvato Deshidrogenasa�

+Ciclo de Krebs�

n  El Ciclo de Krebs, también conocido como ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC) es la vía común final para la oxidación de carbohidratos, lípidos y proteínas porque la glucosa, los ácidos grasos y casi todos los aminoácidos se metabolizan hacia acetil – CoA o intermediarios del ciclo. �

n  Tiene dos funciones principales: �n  Producción de energía�n  Biosíntesis �

n  Es unidireccional. �n  Citrato sintasa�n  α- cetoglutarato deshidrogenasa �

n  Cualquier defecto en el ciclo de los ATC alterará de forma grave la producción de ATP y las células.�

+Ciclo de Krebs�

Citrate Is Krebs’ Starting Substrate For Making Oxaloacetate.�

+Ciclo de Krebs Regulación �

n  Toda la regulación del Ciclo de Krebs es alostérica. �

� Activadores � Inhibidores�Generales � NAD y ADP� NADH, ATP�

Citrato sintasa � Oxalacetato y acetilCoA� NADH, ATP, Citrato, succinilCoA �

Isocitrato deshidrogenasa�

NAD, ADP, isocitrato, Ca+2

mitocondrial � NADH, ATP�

α- cetoglutarato deshidrogenasa � ADP, NAD, Ca+2 � Succinil - coA �

n  ADP/ATP > 1 – Activo. �

n  ADP/ATP < 1 - Inactivo. �

�

+Ciclo de Krebs Balance Energético�

n  Balance energético neto del Ciclo de Krebs�n  3 NADH è 9 ATP – Oxidación en cadena respiratoria�n  1 FADH2 è 2 ATP – Oxidación en cadena respiratoria�n  1 GTP è 1 GTP – Fosforilación a nivel de sustrato �

" "12 ATP (Por cada piruvato) �

¿Preguntas?

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+Bibliografía �

n  Bender, D.A. (2009). El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil – CoA. En R. Murray, D. Bender, K. Botham, P. Kennelly, V. Rodwell & P. Weil, Harper Bioquímica Ilustrada (pp. 143 - 147). China: McGraw Hill. �

n  Champe, P., Harvey, R. & Ferrier, D. (2005). Tricarboxylic Acid Cycle. In. Biochemestry (pp. 107 - 114). United States of America: Lippincott Williams & Wilkins�

n  Still, L.W. (2009). El ciclo de los ácidos tricarboxílicos. En J. Baynes & M. Dominiczak, Bioquímica Médica (pp. 179 - 191). Madrid, España: Elsevier, Mosby. �

n  Romero, C., García, M., Storino, O., Taratuto, A.L., Maciá, J., Massaro, M. & Meli, F. (2004). Síndrome de Leigh. Diagnóstico diferencial en lesiones de tronco cerebral. Revista Neurológica Argentina , 29, 166 - 168. �