06/10/2011
1
Interaksi Obat-ReseptorApakah reseptor itu?
Secara tradisional dimodelkan sebagai Kunci
dan Anak Kunci
Kunci Permukaan Reseptor
Anak Kunci Obat atau Ligand
Receptor
Drug
Interaksi Obat-ReseptorObat dapat terikat secara reversibel
& ireversibel pada reseptor:
1. Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif
reseptor
Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif
Senyawa Anticancer seperti senyawa pengalkilasi
Inhibitor enzim seperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor)
tranylcyproamine
Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase
H+
N
O
O CO2-K+
H
OH
Augmentin component - Potassium Clavulanate
Beta-lactamase OH
Biasa disebut: suicide substrates
Interaksi Obat-Reseptor2. Kompleks Reversible obat-reseptor
Paling diinginkan
Obat dapat diekskresi
Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah
Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil Ikatan
hidrogen : 1 - 7 kkal---protein dan DNA
Ikatan Ionik: 5 - 10 kkal
Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal
Ikatan Dipole-dipole : 1 - 7 kkal
Van der walls: 0.5 - 1 kkal
Ikatan hidrofobik:1 kkal
Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas, maka
total energi : 9.5 - 33 kkal
Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal
Reseptor dan Aksi ObatReseptor:
Area spesifik di membran sel atau di dalam sel (protein,
glikoprotein)
Bila berikatan dengan ligan, menimbulkan respon biologis positif
atau
negatif
Ligand
cellmembrane with receptor
Biological responce
Gambar : reseptor bebas dalam sitoplasma
Cell Nucleus
Cell membrane
Organelles
Cytoplasma
Extracellular fluid
06/10/2011
2
Obat yang tidak bekerja pada reseptor:
Antacida: CaCO3 + HCl
Diuretika (osmotic)
Akylating agents (cancer)
ClN
ClN
Cl
NuN
Cl
Nu
Obat yang bekerja pada reseptor
NO
O
OH
ca. 5
Acetylcholin (Neurotransmittor)
NO
O
H2N
Carbacholin
N
N
Me
H
OO
Acetylcholin Agonists
Pilocarpine
Acetylcholin Antagonists
N
O
O
OH
Atropin
O
O
N
OH
Cyclopentolat
Agonis:
Terikat (punya afinitas) pada reseptor
Pengikatan menghasilkan respon biologis
(Agonis punya aktivitas intrinsik/ efikasi)
Antagonist:
Afinitas terhadap reseptor
Tidak punya aktivitas intrinsik
Ikatan ligan pada reseptor
Ikatan kovalen
Ikatan ionik
Ikatan Hidrogen
Interaksi Hidrofobik
Ikatan kovalen
kuat; 50-150 kcal/mol,
Umumnya ikatan irreversible
ex. Acetylcholine esterase inhibitors
NO
O
Acetylkolin (AcCh)
Acetylkolin-esterase
Kolin Acyltransferase
NOH
Kolin (Ch)
Effector celleSynapse
reseptor
AcCh
Nerve potensial
AcCh
AcCh (exess)
AcCh-esterase
Ch
ChCh-acetyl-transferase
AcCh
Nerve cell
Penurunan
kontraksi
jantung,
salivasi >>>,
kontraksi otot
polos dll
06/10/2011
3
Inhibitor Reversible
OH OO
OH O
OH
NO
O
NHO
k3(AcCh)AcCh
Inhibitor
Neostigmin Pyridostigmin
Myastenia gravis (otot lemah,
berkurangnya sensitivtas terhadap
Acetylcholine)
O
N O N
O
N ON
OHO O
NMe2OH O
Me2N OH
RO
O
Me2N
RHO
k3(inhibitor)
More difficult to cleave
Inhibitor reversible (obat): k3 (inhib) < k3(AcCh)
Inhibitor Ireversible Bukan obat, gas saraf, insektisida
(orgaoposfat), dll.
L
PO
OR
R2
OH O POH
L
OR
R1O
HO
PO
OR
R1
Aging
OP
OH
R1O
Pralidoxim
N
N
OH
Me
OH
Pralidoxim
motgift
N
N
O
Me
P
OOR
R1
Gen structur mustard gasses
PO
O
N
N
Tabun
FPO
O
Sarin
LPO
R1
R2
L: Leaving groupR1: alkoksyR2: alkyl, alkoksy, amino
O
O
O
O
SPS
O
O
Malation
only insects
O
O
O
O
SPO
O
O
Malaoxon
Act as mustard gassesnot tox.
Ikatan Ionik
5-10 kcal/mol,
Ikatan Reversible
NO
O
OH
Acetylcholin
Hydrogen bond
2-5 kcal/mol,
Reversible bonding
NO
O
OH
Hydrophobic interaction
0.5-1 kcal/mol,
Reversible bonding
OHO
NH
OH
Anion
cavity
H-bind acceptor
Lipophilic area
