ASTMA U DEČJEM UZRASTU

Dr med sci. Snežana Živanović

Klinika za dečje interne bolesti, KC Niš; Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu

DEFINICIJA

Astma je hronična inflamatorna bolest koja se klinički karakteriše rekurentnim respiratornim

simptomima: dispnejom, vizingom, stezanjem u grudima i/ili kašljem. Simptomi su često

praćeni reverzibilnim ograničenjem protoka vazduha kroz disajne puteve. Druga

karakteristika astme je prenaglašen odgovor disajnih puteva na različite stimulanse koji u

većini slučajeva dovode do specifične hronične inflamacije disajnih puteva sa povećanjem

CD4+ Th2 limfocita, eozinofila i metahromatskih ćelija u mukozi disajnih puteva, kao i do

zadebljanja retikularnog sloja epitelne bazalne membrane ( tabela 1.)

ŠTA JE ASTMA ?

SIMPTOMI ASTME TRI KLJUČNE KOMPONENTNE DEFINICIJE ASTME

• Wheezing • Nedostatak daha • Stezanje u grudima • Kašalj

• Hronična inflamacija disajnih puteva • Reverzibilna opstrukcija disajnih puteva • Bronhijalna hiperreaktivnost

Akutne egzacerbacije astme nastaju brzo ili postepeno, mogu biti teške i nekada ugrožavaju

život. Status astmatikus je težak akutni napad astme, refrakteran na uobičajeno lečenje i može

dovesti do respiratornog iscrpljenja i potrebe za ventilatornom potporom.

EPIDEMIOLOGIJA ASTME

U svakodnevnoj pedijatrijskoj praksi astma je jedna od najčešćih hroničnih bolesti. Astma se

javlja u svim uzrasnim dobima. Najčešće počinje u ranom detinjstvu i perzistira tokom celog

života. Do pete godine života 50-80% dece ispolji simptome astme.

Zbog akutnog pogoršanja astme do 15 godine života hospitalizuje se 250 000 dece. Nije za

zanemarivanje ni socijalni aspekt astme: odsustvovanje iz škole, izostajanje roditelja sa posla.

Ograničenja u raznim dnevnim aktivnostima ima 25% dece sa astmom (nemogućnost

učestvovanja u sportskim takmičenjima, neravnopravnost u igri sa decom van kuce,

nemogućnost držanja kućnih ljubimaca u stanu). Oko 80% roditelja izjavljuje da astma

njihovog deteta ima negativan uticaj na porodicu.

Prevalencija astme je poslednje dve decenije u porastu, kako kod odraslih tako i kod dece. Za

procenu postojeće astme najčešće pitanje koje se koristi u epidemiološkim studijama je: " Da

li vaše dete ima vizing u poslednjih 12 meseci?" U ovom ili sličnim pitanjima vizing se

koristi za procenu astme. Ako se donosi zaključak o prevalenciji astme na osnovu ovog

pitanja, onda je prevalencija astme visoka i iznosi 15-20% u zapadnim zemljama. Ukoliko se

procenjuje učestalost vizinga koji utiče na životni stil onda je prevalencija astme znatno niža

(≤5%). Na osmovu najpoznatijeg ISAAC upitnika za procenu prevalencije astme

(International Study of Asthma and Allergies in Childhood) u prvoj fazi ispitivanja u 56

zemalja, analizirana prevalenciju astme je najveća u razvijenim industrijskim zemljama (do

32,2% Australija, Novi zeland, Irska), dok je u zemljama u razvoju niska (2,1-4,4% u

Albaniji, Kini, Grčkoj i Indoneziji). Faza III iste studije obuhvatila je ispitivanje 1.96 miliona

dece u 306 istraživačkih centara u 105 različitih zemalja i ukazuje na pad prevalencije astme

u zemljama sa visokom učestalošću (Australija, Velika Britanija, Novi Zeland i SAD) i porast

prevalencije u zemljama u kojima je u prvoj fazi prevalncija astme bila niska. U Srbiji i Crnoj

Gori prevalencija astme u predškolskom uzrastu je 6,3% dok je u školskom uzrastu 5,6%.

FAKTORI RIZIKA ZA ASTMU

Astma je kompleksna bolest i svi njeni uzroci nisu u potpunosti jasni. Rizik faktori za astmu su:

• Faktori domaćina koji čine predispoziciju jedne osobe da oboli od astme

• Uzročni faktori, kao što su faktori sredine koji utiču da osetljive, predisponirane osobe razviju astmu

• Trigger faktori su faktori iz okruženja koji precipitiraju egzacerbacije astme i/ili utiču na perzistenciju simptoma

Tabela 2. Faktori rizika za astmu.

Potencijalni faktori rizika za nastanak ili pogoršanje astme

Predisponirajući faktori

• Genetska predispozicija • Atopija • Bronhijalna hiperreaktivnost

• Pol • Rasa/etnička pripadnost • Veličina porodice

Uzročni faktori

• Alergeni unutrašnje sredine (kućna prašina, alergeni životinja, alergeni bubašvabe, buđ)

• Alergeni spoljašnje sredine (poleni, buđ)

• Izloženost duvanskom dimu

• Zagađivači vazduha iz spoljašnje i iz kućne sredine

• Respiratorne infekcije • Socioekonomski status • Ishrana i lekovi • Gojaznost

Trigger faktori

• Alergeni • Polutansi • Respiratorne infekcije • Fizički napor i hiperventilacija • Promene vremena

• Sumpor dioksid • Hrana, aditivi, lekovi • Ekstremne emocije • Izloženost duvanskom dimu • Iritansi (dezodoransi, parfemi)

Predisponirajući faktori. Najvažniji predisponirajući faktor za astmu je atopija koja se

karakteriše ekscesivnom produkcijom imunoglobulina E na različite alergene. Prevalencija

astme raste sa porastom koncentracije IgE u serumu. Atopijski status se potvrđuje pozitivnim

kožnim prik testom na jedan ili više inhalatornih alergena ili prisustvom specifičnih IgE

antitela u krvi. Alergija je klinička manifestacija atopije i nastaje zbog prejakog i štetnog

odgovora imunog sistema na uobičajeno bezopasne supstance (alergene). Ne ispoljavaju sve

osobe sa atopijskom konstitucijom manifestnu kliničku bolest.

Tokom detinjstva i rane adolescencije dečaci dva puta češće obolevaju od astme i ovaj trend

se održava do ~14. godine. Tokom kasne adolescencije i u adultnom dobu, astma je

prevalentnija kod ženskog pola i sa tendencijom ka težim oblicima bolesti.

Genetski faktori. Nasledna komponenta astme nije jednostavna. Genetski uticaji

modifikuju rizik za razvoj atopije i astme. Brojni genski lokusi su u vezi sa povećanim

rizikom za razvoj astme. Na primer, na hromozomu 5 nalazi se citokinski klaster koji kodira

brojne molekule uključene u patogenezu astme i kontrolu produkcije imunoglobulina E.

Uključuje gene za interleukine IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 i IL-13, glikokortikoidni receptor

kao i beta-2 adrenergički receptor. Na hromozomu 11 je gen za beta subjedinicu

visokoafinitetnog receptora za imunoglobulin E, dok su na hromozomu 12 geni za interferon-

gama i stem ćelijski faktor neophodan za rast i diferencijaciju mast ćelija. Astma je

heterogena i genetski kompleksna bolest. Više od 100 gena utiče na kliničke manifestacije

bolesti. Heterogenost, obim i kompleksnost kliničkih i bazičnih istraživačkih studija ukazuju

na važnost identifikacije subtipa bolesti, tzv. “endotip” (uže endofenotip) koji se definiše

funkcionalnim, patološkim i molekularnim mehanizmima ili specifičnim odgovorom na

terapiju.

Geni koji utiču na osobine astme svrstavaju se u četiri grupe:

• geni koji utiču na urođeni imunitet i imunoregulacijske funkcije

• geni u vezi sa Th2 ćelijskom diferencijacijom i efektornim funkcijama

• geni koji utiču na biologiju epitela i mukozni imunitet

• geni koji utiču na plućnu funkciju, remodelovanje i težinu bolesti

Genetski faktori determinišu osetljivost na faktore sredine i interakcija između gena i faktora

sredine dovodi do kliničkih manifestacija bolesti.

Hipoteza higijene. Niža prevalencija astme dokazana je kod dece u seoskim sredinama.

Smanjena izloženost bakterijskim lipopolisaharidima i promene u gastrointestinalnoj flori su

od posebne važnosti. Infekcije kao što su tuberkuloza i hepatitis sprečavaju nastanak alergije i

astme i potkrepljuju hipotezu higeijene. Veća prevalencija astme i alergijskih bolesti je u vezi

sa lošom maturacijom imunskog sistema zbog smanjene izloženosti bakterijama u prvim

godinama života. Izostanak bakterijske stimulacije nezrelog imunskog sistema skreće

imunski sistem da proizvodi pre IgE nego IgG u odgovoru na uobičajene alergene. Pored

porasta prevalencije astme, poslednjih godina beleži se i porast prevalencije autoimunskih

bolesti (Dijabetes mellitus i Crohn-ova bolest). Pretpostavlja se da je uzrok ovoj pojavi

izmenjena maturacija imunoregulatornih puteva, posebno T supresorskih ćelija zbog

izostanka stimulacije imunskog sistema bakterijama u ranom uzrastu. Gustina i karakteristike

gastrointestinalne mikroflore mogu značajno da budu pogođeni načinom života i oralnim

antibioticima sa sposobnošću da naruše imunsko programiranje. Primećeno je da je

incidencija atopije u negativnoj korelaciji sa veličinom porodice što podražava hipotezu da

infekcije koje se tokom detinjstva razmenjuju među članovima porodice mogu da spreče

razvoj atopije kasnije tokom života.

Disfunkcija respiratornog epitela.Pored imunskih poremećaja koji dovode do astme,

skorašnji radovi ukazuju na fundamentalne poremećaje respiratornog epitela kao glavnog

faktora u pokretanju hronične inflamacije u disajnim putevima. Disfunkcija čvstih veza

između epitelnih ćelija doprinosi povećanoj permeabilnosti respiratorne površine za inhalirane

partikule, koje penetriraju kroz epitelnu barijeru i dolaze u kontakt sa inflamacijskim ćelijama

i subepitelnim nervnim putevima. Epitel osoba sa astmom odgovara na oksidativni stres i

patogenu stimulaciju produkcijom interferona koji povećavaju osetljivost respiratornih puteva

na virusne infekcije. Ove osobine, jedinstvene za respiratorni epitel obolelih od astme stvaraju

predispoziciju disajnih puteva ka hroničnoj, perzistentnoj inflamaciji.

Kauzalni faktori. Značaj različitih uzroka astmatskih simptoma zavisi od individualne

ekspozicije. Takođe je veoma bitno u kom periodu se ekspozicija na kauzalne faktore dešava.

U ranom detinjstvu najvažniji uzročni faktori su alergeni i virusne infekcije.

Inhalatorni alergeni. Uobičajeni inhalatorni alergeni iz unutrašnje sredine (pre svega kućne

sredine) su kućne grinje, gljivice, alergeni mačaka i pasa. Alergeni iz spoljašnje sredine su

poleni drveća, trava i korova kao i gljivice. Alergeni aktiviraju specifične T limfocite

(interleukin 4) koji preusmeravaju B limfocite da umesto IgG, proizvode IgE.

Grinje kućne prašine (Dermatophagoides pteronyssinus, D farinae, D.microceras,

Euroglyphus mainei) su najčešći izvor alergena u umerenim klimatskim uslovima. U našoj

sredini prevalencija senzibilizacije kod dece sa astmom najveća je na alergene grinja i iznosi i

do 80%. Najvažniji alergeni poreklom iz digestivnog trakta grinja su amilaze, cistein i serin

proteaze. U gradovima i tropskim sredinama bubašvabe su važan izvor alergena.

Alergeni domaćih životinja nalaze se u salivi, urinu, fecesu i na dlakama. Najvažniji alergen

je Fel d 1 koji se nalazi u salivi mačke.Senzitivnost na alergene pasa je od manjeg značaja u

poređenju sa alergenima mačke.

Plesni su alergeni poreklom i iz spoljašnje i iz unutrašnje sredine. Najvažnije plesni iz

unutrašnje sredine su Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium i Candida species.

Alternaria i Cladosporium species su alergeni iz spoljašnje sredine. Poleni drveća izazivaju

astmatske simptome u rano proleće, poleni trava u kasno proleće i leto i korova u kasnom

letnjem periodu i u jesen.

Lekovi. Acetilsalicilna kiselina (ASA-aspirin) i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi

(NSAID) prouzrokuju astmatske napade u 4-28% pacijenata u različitim zemljama.

Intolerancija na NSAID se razvija između 30 i 50 godine i perzistira tokom života. Nastaje

kao posledica defektnog oksidativnog metabolizma arahidonske kiseline koji je praćen

povećanom produkcijom bronhokonstriktivnih medijatora-cisteinil leukotrijena.

Izloženost duvanskom dimu je potencijalno modifikujući uzrok astme. Pasivna izloženost

duvanskom dimu je važan faktor rizika za astmu u ranom dečjem dobu, koji ugrožava rast

pluća i podstiče alergijski odgovor. Deca koja su posebno izložena duvanskom dimu kada je

majka pušač, imaju signifakantno veći rizik za astmu i egzacerbacije astme.

Vazdušno zagađenje. Laboratorijske studije identifikuju veliki broj vazdušnih zagađivača koji

izazivaju pogoršanje astme. Epidemiološke studije s druge strane, koje se bave spoljašnjim

vazdušnim zagađivačima i vezom sa astmom pokazuju kontroverzne podatke. Iako je astma češća

u industrijskim zemljama, malo je dokaza da je samo vazdušna polucija direktno odgovorna za

povećanje prevalencije astme. Još su važniji polutansi unutrašnje sredine koji potiču iz različitih

izvora za grejanje i kuvanje, kao i organskih hemijskih materija koje se koriste za izgradnju

zgrada i nameštaja i u nekim slučajevima povezuju se sa povećanjem prevalencije astme.

Ishrana. Veza između astme i faktora ishrane nije dovoljno jasna. Postoje dokazi da je astma

povezana sa nutritivnom alergijom u odojačkom i ranom dečjem dobu. Naime, nutritivne

alergije prethode atopijskim bolestima, astmi i alergijskom rinitisu. Brojne studije ukazuju na

značaj izbegavanja alergogenih namirnica u trudnoći i prvoj godini života i u vezi su sa

odloženim početkom alergijskih oboljenja, ali ne i redukciji eventualnog nastanka astme. Stoga,

modifikacije u ishrani tokom trudnoće i u odojačkom periodu za prevenciju astme se sada ne

preporučuju. Preporučuje se ishrana majčinim mlekom u prvih šest meseci života. Epidemiološke

studije ukazuju na značaj ishrane obogaćene omega 3 masnim kiselinama (poreklom iz ribljeg

ulja) koje su protektivni faktor za astmu kao i ishrana bogata antioksidansima (voće i povrće).

Ipak, ovi nalazi čekaju potvrdu velikih kontrolisanih prospektivnih studija.

Infekcije. Tokom odojačkog perioda i ranog detinjstva brojni virusi su u vezi sa pokretanjem

astmatskog fenotipa. Respiratorni sincicijumski virus i virus parainfluence izazivaju

simptome, uključujući i bronhiolitis sa brojnim paralelnim karakteristikama dečje astme. Kod

starije dece rinovirusi su najčešči (do 80%) uzročnici egzacerbacija astme. Teške infekcije

respiratornim sincicijskim virusom, uključujući hospitalizaciju i oksigenoterapiju, su

nezavisni rizik faktor za nastanak astme. Nije jasno da li infekcija izaziva oštećenje disajnih

puteva sa sledstvenim razvojem astme ili su deca predisponirana za astmu vulnerabilnija za

teži oblik RSV infekcije. Skorašnji radovi pokazuju da astmatičari imaju smanjenu

sposobnost da stvaraju interferone tip 1, posebno interferon β i interferon λ. Ovi citokini su od

vitalnog značaja za antivirusni odgovor domaćina i klirens virusa.

Gojaznost. Astma je češća u gojaznih osoba i teže se kontroliše. Upotreba sistemskih

glukokortikoida i neaktivan stil života doprinose nastanku gojaznosti u osoba sa astmom. S

druge strane gojaznost često prethodi astmi. Kako gojaznost utiče na razvoj astme nije u

potpubnosti jasno.Razmatraju se različite mogućnosti sa kombinovanim efektima. Gojaznost

mehaničkim efektima utiče na plućnu funkciju. Hormoni poreklom iz adipoznog tkiva (leptin,

TNF-α, IL-6, eotaksin idr) intenziviraju sistemsku inflamaciju niskog stepena u gojaznih koja sa

svoje strane pogoršava inflamaciju u disajnim putevima. Pored toga komorbiditeti gojaznosti

(gastroezofagusni refluks i poremećaji disanja u snu) izazivaju simptome slične astmi.

Trigger faktori indukuju astmu tako što prouzrokuju inflamaciju, provociraju bronhijalneu

hiperreaktivnosti ili na oba načina. Pokretači astmatskih tegoba variraju i menjaju se tokom

vremena kod istog pacijenta. Najčešći pokretači su alergeni, virusne infekcije, vazdušni

zagađivači, fizički napor i hiperventilacija i emocionalni stres. Promene vremena provociraju

egzacerbacije astme.

DIJAGNOZA I KLASIFIKACIJA ASTME

Iako je astma jedna od najčešćih hroničnih bolesti u detinjstvu, često ostaje neprepoznata.

Zbog povremene i nespecifične priorde simptoma, pacijenti se srode sa simptomima i kasno

započinju terapiju. U dečjem uzrastu astma se ponekada pogrešno dijagnostikuje i leči

antibioticima pod dijagnozom "wheezy" bronchitis. Tačna dijagnoza je od presudne važnosti

za efikasnu kontrolu astme.

Simptomi. Klinička dijagnoza astme se zasniva na prisustvu simptoma:

• nedostatak daha –epizodnog karaktera

• wheezing

• stezanje u grudima

• kašalj

Ovi simptomi se javljaju češće noću i u ranim jutarnjim satima. Ipak, za dijagnozu nije

dovoljno samo prisustvo simptoma, već je važna i identifikacija provocirajućih faktora.

Različite scoring skale su u upotrebi za praćenje i procenu težinu simptoma.

U predškolske dece posebno je teška dijagnoza astme zbog toga što 50% dece ovog uzrasta

ima epizode rekurentnog vizinga tranzitornog karaktera. U ovoj uzrasnoj grupi ne postoji

jednostavan test za dijagnozu astme. Pri sumnji na dijagnozu astme u mlađeg deteta potrebno

je razmotriti prirodu tegoba, prethodni tok bolesti i učiniti detaljan fizikalni pregled. Važne su

informacije o toku porođaja, telesnoj masi na rođenju, potrebama za oksigenoterapijom i

mehaničkom ventilacijom u novorođenačkom periodu. Veoma su važni detalji o

respiratornom statusu tokom virusnih infekcija gornjih disajnih puteva ali i u periodu kada su

deca dobro. Deca sa kašljem i vizingom između epizoda virusnih infekcija gornjih disajnih

puteva će sa velikom verovatnoćom u budućnosti imati perzistentni vizing u poređenju sa

decom koja imaju simptome samo tokom infekcija gornjih disajnih puteva. Deca sa učestalim

kašljem i epizodama vizinga (> 3 godišnje) verovatno imaju perzistentnu bolest. Odojčad i

mala deca sa atopijskim dermatitisom i rekurentnim respiratornim simptomima su u uriziku

da razviju astmu. Visoka prevalencija vizinga u ranom detinjstvu i brojni fenotipovi vizinga

sa različitim patofiziološkim mehanizmima i prognozom nameću potrebu za identifikacijom

male dece koji imaju visok rizik za perzistenciju astmatskih simptoma kao i onih sa niskim

rizikom za astmatske simptome u cilju bolje dijagnoze astme, lečenja i prognoze. Na osnovu

studije iz Tucsona razvijen je predviđajući indeks za astmu tzv." Astma prediktivni indeks –

API " (tabela 3) koji identifikuje decu sa rekurentnim vizingom sa rizik faktorima za aktivnu

astmu u školskom uzrastu. Pozitivan API u 3. godini indikuje verovatnoću od 77% za aktivnu

astmu u školskom uzrastu, dok dok je negativan API u vezi sa verovatnoćom od 95% da u

školskom uzrastu dete neće imati astmu. Modifikovani API se smatra pozitivnim ako dete ima

jedan od tri glavna ili dva minor kriterijuma uz najmanje jednu epizodu vizinga koju je

dijagnostikovao lekar. Ovaj klinički prihvatljiv pristup za procenu rizika za perzistenciju

simptoma astme u školskom uzrastu je inkorporiran u brojne nacionalne preporuke za

određivanje inicijacije terapije za kontrolu astme kod visokorizične dece.

Tabela 3. Astma prediktivni indeksvs.modifikovani astma prediktivni indeks

ASTMA PREDIKTIVNI INDEKS VS. MODIFIKOVANI ASTMA PREDIKTIVNI INDEKS

Astma prediktivni indeks Modifikovani astma prediktivni indeks

Major kriterijumi

• Astma roditelja • Atopijski dermatitis- dijagnozu postavio

lekar Minor kriterijumi

• Alergijski rinitis- dijagnozu postavio lekar

• Wheezing nezavisno od prehlade • Eozinofili u krvi (> 4%)

Major kriterijumi

• Astma roditelja • Atopijski dermatitis- dijagnozu postavio

lekar • Alergijska senzibilizacija na ≥ 1

inhalatornog alergena Minor kriterijumi

• Alergijska senzibilizacija na jaje, mleko ili kikiriki

• Wheezing nezavisno od prehlade • Eozinofili u krvi (> 4%)

Fizikalni pregled. Simptomi astme variraju tokom dana, ali i u dužem vremenskom periodu.

Fizikalni pregled pokazuje često normalan nalaz na respiratornom sistemu. Egzacerbaciju

astme prati opstrukcija malih disajnih puteva uslovljena bronhokonstrikcijom, edemom i

hipersekrecijom mukusa. Klinički znaci i simptomi astme detaljno su prikazani su na tabeli 4.

Tabela 4. Simptomi i znaci astme Dispneja

• wheezing, posebno tokom ekspirijuma • upotreba pomoćne muskulature pri

disanju • lepršanje nosnica tokom inspirijuma

(posebno kod dece) • isprekidan govor • hiperinflacija (angažovanje pomoćnih

mišića, povijena ramena put napred, nemoguć ležeći položaj)

Kašalj • hronični ili rekurentni • pogoršanje kašlja tokom noći ili u ranim

jutarnjim satima, isprekidan san

Tahikardija 2-12 mes <160/min 1-2 god <120/min 2-8 god <110/min Tahipneja <2 mes <60/min 2-12 mes <50/min 1-5 god <40/min 6-8 god <30/min

Pridružena stanja

• ekcem • rinitis • sinusitis • polenska kijavica

Cijanoza – životno ugrožen pacijent !!! Poremećaj svesti (pospanost ili agitiranost)-

životno ugrožen pacijent

Testovi plućne funkcije. Pacijenti sa astmom često ne prepoznaju simptome i imaju

lošu percepciju težine simptoma. Procena plućne funkcije je najvažniji deo dijagnoze i

praćenja. Zahvaljujući novim metodama i tehničkim mogućnostima, uzrast više ne predstavlja

barijeru za procenu plućne funkcije. U svakodnevnoj kliničkoj praksi se na osnovu merenja

plućne funkcije stiče uvid o:

• postojanju poremećaja ventilacije (postoji, ne postoji, latentna opstrukcija)

• vrsti poremećaja ventilacije (opstruktivni, restriktivni ili kombinovani)

• stepenu težine ventilacionog poremećaja ( lak, srednje težak ili težak)

• lokalizaciji opstruktivnog poremećaja ventilacije (centralni, periferni, kombinovani)

• reverzibilnosti poremećaja ventilacije (parcijalno- reverzibilan, potpuno reverzibilan,

ireverzibilan)

Indikacije za ispitivanje plućne funkcije su: postavljanje dijagnoze, procena težine i kontrole

bolesti i procena efikasnosti primenjene terapije. Testovi plućne funkcije su sastavni deo

naučno istraživačkih ispitivanja.

U svakodnevnoj praksi ispitivanje plućne funckije se sprovodi u starije dece (>5. godine) i

obuhvata spirometriju i merenje plućnih volumena (body pletizmografija). Određivanje

forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi (FEV1) je zlatni standard za procenu

opstrukcije u astmi. Pacijenti sa lakom astmom imaju FEV1 vrednosti > 80%, u umereno

perzistentnoj astmi je između 60 i 80%, dok u teškoj perzistentnoj astmi su vrednosti FEV1

niže od 60% prediktivne vrednosti. Deca sa astmom često imaju normalne vrednosti FEV1.

Normalan rezultat ne isključuje dijagnozu astme. Za dijagnozu astme neophodna je procena

spirometrije pre i nakon inhalacije kratkodelujućeg beta 2 agonista. FEV1 > 12% ili 200 ml je

indikativan za astmu.

Odnos FEV1/FVC je najveći u mlađe dece (>90%) i smanjuje se sa uzrastom. Normalan

odnos FEV1/FVC u dece je 86%, dok vrednosti ispod 80% sugerišu opstrukciju disajnih

puteva. Studije koje se bave procenom veze između plućne funkcije i tećine astme na osnovu

NHLBI preporuka ukazuju da je odnos FEV1/FVC senzitivnija mera težine astme od FEV1.

Forsirani ekspiratorni protoci između 25% i 75% vitalnog kapaciteta (FEF25-75%) odražavaju

protoke sredine vitalnog kapaciteta. Oni predstavljaju meru nezavisnu od napora i odražavaju

opstrukciju perifernih disajnih puteva. Snižene vrednosti FEF25-75% (<60% prediktivne

vrednosti) daju specifičan konkavan izgled ekspiratorne - protok volumen krive.

Merenja PEFa peak flow- metrom je praktična alternativa za spirometriju. Kod većine

pacijenata postoji dobra korelacija između PEFa i FEV1. Peak flow metri su jeftini, mali,

pogodni aparati za kućnu upotrebu. Korisni su kako za dijagnozu astme tako i za praćenje

astme u bolničkim i kućnim uslovima. Promene u PEFu prethode početku simptoma astme

tokom akutnih egzacerbacija astme u pojedine dece. Rana detekcija ovih promena doprinosi

adekvatnijem lečenju. PEF merenja odražavaju individualnu težinu astme i u poređenju sa

prethodnim merenjima omogućavaju pravljenje planova za lečenje.

Dijagnoza astme na osnovu merenja PEFa se postavlja kada je:

• PEF >15% i najmanje 60 l/min 15 do 20 minuta od inhalacije kratkodelujućeg beta 2

agonista (salbutamol ili terbutalin)

• PEF varijabilnost > od 20% između jutarnjeg i merenja nakon 12 h

• PEF < 15 % nakon trčanja 6 minuta ili drugog napora

Idealno merenje PEFa je neposredno nakon buđenja pre uzimanja lekova i uveče nakon

uzimanja bronhodilatatora. Varijabilnost PEFa se izračunava kao procentualna vrednost

prema formuli:

Dnevna varijabilnost (% ) = PEF uveče –PEF ujutru / ½ (PEF uveče + PEF ujutru) x 100

Osim potvrđivanja dijagnoze astme, merenjem PEFa poboljšava se kontrola astme, mogu se

identifikovati trigeri iz spoljašnje sredine, evaluacija neophodnog lečenja, procena kontrole

kod pacijenata sa lošom percepcijom simptoma i monitoring astme kod pacijenata sa skoro

fatalnim napadima ili astmom teškom za kontrolu.

Merenje bronhijalne hiperreaktivnosti. Bronhijalna hiperreaktivnost se definiše dozom ili

koncentracijom provokacione supstance (specifični alergen ili nespecifične supstance:

histamin, metaholin, adenozin, hipertoni rastvor natrium hlorida ili manitol) koja smanjuje

FEV1 za 15% ili PEF za 20% od početne vrednosti (npr. PD20 ili PC20). Kod dece sa

sumnjom na astmu primenjuju se standardizovani testovi naporom i provokacioni test

metaholinom. Provokacioni test metaholinom se ne izvodi u rutinskoj kliničkoj praksi.

Standardizovani protokol naporom podrazumeva izlaganje pacijenta naporu u trajanju od 6 -

10 minuta tokom kojeg ostvaruje do 85% vrednosti maksimalne srčane frekvence. Tokom

testa se kontinuirano meri srčana frekvenca i zasićenje hemoglobina kieonikom (SaO2).

Spirometrija se izvodi pre provokacionog testa i nakon 1., 5. i 10. minuta posle napora, dok u

svakodnevnoj praksi dovoljno je učiniti merenje nakon 10. minuta. Ova merenja su bitna za postavljanje dijagnoze astme, praćenja progresije bolesti i praćenja

odgovora na terapiju.

Alergološki testovi. Kožni testovi izvode se na dva načina: epikutani i intrakutani putem.

Uobičajeni metod epikutanog testiranja je kožni prik test koji se izvodi sa standardnom

paletom inhalatornih alergena uz pozitivnu kontrolu histaminom i negativnu kontrolu

fiziološkim rastvorom. Intrakutano testiranje se izvodi intradermalnom injekcijom i ne koristi

se u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Bitno je da se rezultati interpretiraju u kontekstu istorije

bolesti i na osnovu veze između postojanja simptoma astme i ekspozicije alergenima. Poznato

je da 40% populacije ispoljava atopiju ali značajno manji procenat populacije ima astmu.

Važna je identifikacija alergena koji dovode do perzistentnih astmatskih tegoba i

preduzimanje mera za njhovo uklanjanje kao sastavni deo strategija u lečenju astme.

Postoje različiti načini za tumačenje kožnog prik testa. U severnoj Americi koristi se

semikvantitativni skoring zasnovan na veličini papule koju izaziva alergen (tabela 5).

Skandinavski skoring sistem komparira veličinu papule koju izaziva alergen sa veličinom

papule koju izaziva histamin kao pozitivna kontrola. Po ovoj šemi, veličina papule manja od

25% veličine histaminske papule smatra se negativnom.

Tabela 5. Tumačenje kožnog prik testa Tumačenje kožnog prik testa

Skor Srednji dijametar papule (mm) Eritem 0

1+ 2+ 3+ 4+

<3 3-5

5-10 10-15 >15 ili

sa pseudopodama

0-5 mm 0-10 5-10 >10 >20

Pre izvođenja testa neophodna je informacija o upotrebi lekova koji inhibiraju reaktivnost

kože (antihistaminici, triciklični antidepresivi idr). Inhibitorni efekat antihistaminika je u vezi

sa njihovim poluživotom i iznosi 24-48 h za klasične antihistaminike, 3 do 10 dana za

nesedativne antihistaminike i 4 do 8 nedelja za astemizool. Niske doze sistemskih steroida ili

inhalirani steroidi ne utiču na kožnu reaktivnost, dok visoke doze topijskih steroida inhibiraju

reaktivnost kože. Triciklični antidepresivi inhibiraju reaktivnost kože nekoliko nedelja. Kožni

prik testovi su brzi, jeftini, visoko senzitivni i jednostavno se izvode u rutinskoj kliničkoj

praksi.

Kožnim testiranjem određuju se IgE vezani za površinu mastocita. Veoma mala, ali merljiva

količina alergen specifičnih IgE se može odrediti u serumu radioalergosorbent metodom

(RAST). Ova metoda pokazuje visoku specifičnost i u dobroj je korelaciji sa provokacionim

testovima.Nedostaci su niska senzitivnost i visoka cena.

Neinvazivni testovi za evaluaciju inflamacije u astmi su određivanje azot monoksida i ugljen

monoksida u izdahnutom vazduhu. Određivanje frakcije izdahnutog azot monoksida (FeNO)

je jednostavna metoda, koja pruža neposrednu informaciju o inflamaciji u disajnim putevima

osoba obolelih od astme. Metodologija merenja FeNO je standardizovana internacionalnim

konsenzusima (ATS/ERS). Azot monoksid u izdahnutom vazduhu je povišen i u drugim

stanjima, kao što su respiratorne infekcije gornjih disajnih puteva, alergijski rinitis,

hepatopulmonalni sindrom i druge ređe bolesti (inflamatorne bolesti creva, odbacivanje

plućnog transplantanta idr). Snižene vrednosti FeNo sreću se kod cistične fibroze, primarne

cilijarne diskinezije, plućne hipertenzije i dr. FeNO je eleviran kod pacijenata sa astmom i

antiinflamtorna terapija (kortikosteroidi i montelukast) smanjuje nivo FeNO. Određivanje

FeNO je od koristi za menadžment astme u ambulantnim uslovima, utvrđivanja prisustva

eozinofilne inflamacije disajnih puteva, procena odgovora na antiinflamatorni tretman

utvrđivanje komplijanse,procene kontrole astme.

Invazivni testovi kao što su bronhoskopija i biopsija se ne izvode u svakodnevnoj kliničkoj

praksi. Koriste se kao sastavni deo bazičnih i kliničkih istraživačkih ispitivanja. Kod

pojedinačnih slučajeva bronhoskopija se izvodi u cilju diferencijalne dijagnoze astmatskih

simptoma.

KLINIČKA PROCENA ASTME

Klinička procena astme se zasniva na periodičnoj evaluaciji (4 nedelje do 3 meseca) svake

komponente prikazane na tabeli 6. Klinička procena se planira u regularnim intervalima i

neophodna je u cilju pronalaženja najadekvatnije terapije i procene odgovora na primenjenu

terapiju. Pri svakoj kliničkoj viziti procenjuje se kontrola astme zajedno sa procenom

sposobnosti usvojenih znanja o inhalacionim tehnikama i samopomoći kao i upotrebi i

prihvatljivosti terapije. Kada je astma nekontrolisana i javljaju se novi problemi neophodna je

dodatna procena relevantnih trigera i rešavanje specifičnih problema.

Tablela 6. Klinička procena posebnih oblasti brige o astmi Klinička procena posebnih oblasti brige o astmi

Kontrola astme • Simptomi • Plućna funkcija • Egzacerbacije

Veštine u vezi sa astmom • Inhalacione tehnike • Znanje o astmi • Self-monitoring • Adherentnost • Napisani plan lečenja

Lečenje astme Upoređivanje sa važećim preporukama Da li je preveiše ili nedovoljno lečen pacijent? Pokretači astme Identifikacija svih trigera i njihovo uklanjanje ako je moguće? Problemi Da li postoje dodatni problemi

KAKO KLASIFIKOVATI TEŽINU ASTME

Termin "težina" astme označava perzistentan stepen patofiziološke abnormalnosti bolesti i sa

kliničkog stanovišta odslikava intenzitet terapije neophodne za održavanje kontrole simptoma

i plućne funkcije u dužem vremenskom periodu. Termin "perzistentni" se koristi da opiše dva

različita elementa dečje astme:

1. " perzistentna astma" označava kontinuirano prisustvo simptoma astme u dužem

vremenskom periodu.

2. Nacionalne i internacionalne preporuke terminom "perzistentna astma" opisuju

simptome sa specifičnom učestalošću i diferneciraju pacijente sa intermitentnom i

perzistentnom astmom prema frekvenciji simptoma, upotrebi medikamenata za

olakšavanje tegoba i/ili plućnoj funkciji bez indikacija za dugotrajnu prognozu.

Termin "kontrola" bolesti, nasuprot tome, odnosi se na nivo aktivnosti bolesti u svakom

trenutku i reflektuje efiksanost trenutne terapije. Shodno tome težinu astme i kontrolu astme

treba sagledavati kao dva povezana ali različita načina da se opiše klinički status pacijenta.

Dakle, pacijent sa blagom perzistentnom astmom praćen u dužem vremenskom intervalu

može da ima periode slabe kontrole bolesti, uključujući i intenzivniji tretman čak i hospitalno

lečenje. S druge strane, pacijent sa teškom perzistentnom astmom može da bude dobro

kontrolisan sa više lekova ili sa visokim dozama kortikosteroida.

I GINA ("The Global Initiative for Asthma") i NAEPP ("The National Asthma Education

and Prevention Program") preporuke za klasifikaciju težine astme se zasnivaju na prisutnim

simptomima (dnevnim/noćnim) plućnoj funkciji pre započinjanja terapije, učestalosti

upotrebe beta 2 agonista, kao i proceni rizika ( tabele7-12). Astma se prema težini pre

započinjanja terapije klasifikuje na intermitentnu i perzistentnu: blagu, umerenu i tešku.

Skorašnje preporuke nalažu procenu bolesti prema uzrasnim grupama : 0 do 4 godine, 5-11

godine, adolescenti iznad 12 godina i adulti. Nakon započinjanja specifične terapije

neophodna je evaluacija simptoma, plućne funkcije, procena odgovora na terapiju i

utvrđivanje rizika za moguće egzacerbacije pri svakoj viziti a radi određivanja kontrole astme.

Pacijent koji je inicijalno klasifikovan kao pacijent sa intermitentnom, blagom ili umerenom

perzistentnom astmom može kontinuirano da ima simptome uprkos adekvatnoj terapiji i u

takvim slučajevima potrebna je reklasifikacija na viši nivo težine. Slično, kod pacijenta koji

su postigli potpunu kontrolu astme sa rezolucijom simptoma u dužem vremenskom periodu

potreban je pokušaj redukcije terapije. Pacijenti koji su bez simptoma ali sa sniženim FEV1 ne

tolerišu redukciju terapije.

NAEP preporuke uključuju dve osnovne komponente i težine astme i kontrole: aktuelno

pogoršanje i budući rizici. Pogoršanje se procenjuje na osnovu učestalosti i intenziteta

simptoma (dnevnih simptoma, noćnih buđenja, upotrebi lekova, plućnoj funkciji) i

funkcionalinih ograničenja. Rizici se procenjuju na osnovu verovatnoće za egzacerbacije,

progresivnog opadanja plućne funkcije ili redukovanog rasta pluća ili na osnovu rizika za

neželjene efekte primenjenih lekova. Noćni simptomi su posebno važan marker teže i

nekontrolisane bolesti.

Tabela 7.. Klasifikacija težine astme kod dece uzrasta 0-4. godine. Klasifikacija težine astme

(deca 0-4 god.) Perzistentna Komponente težine

Intermitentna Laka Umerena Teška Simptomi ≤ 2dana/

nedeljno >2dana

/nedeljno ali ne

svakodnevno

Svakodnevno

Tokom dana

Buđenja noću 0 1-2 puta mesečno

3-4 puta mesečno

>1 put nedeljno

Upotreba β 2 agonista za kontrolu simptoma (ne prevenciju BIN*)

≤ 2dana/ nedeljno

>2dana /nedeljno ali

ne svakodnevno

Svakodnevno

Nekoliko puta

dnevno

Pogoršanje

Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez

Manje

ograničenje

Izvesno

ograničenje

Ekstremno ograničenje

Rizik

Egzacerbacije (ramotriti učestalost i težinu)

0-1 god.

≥2 egzacerbacije za šest meseci koje zahtevaju oralne steroide, ili ≥4 epizode wheezinga za godinu dana duže od 1 dana i rizik faktori za

perzistentnu astmu ←Učestalost i težinavariraju tokom vremena→

Egzacerbacija bilo koje težine se može javiti kod pacijenata u bilo kojoj kategoriji težine

Tabela 8. Klasifikacija kontrole astme kod dece uzrasta 0-4.godine. Klasifikacija kontrole astme

(deca 0-4 god.) Komponente kontrole Dobro

kontrolisana Delimično

kontrolisana

Nekontrolisana

Simptomi ≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno

Tokom dana

Buđenja noću 1 x mesečno >1x mesečno >1x nedeljno Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez

Manje ograničenje

Ekstremno ograničenje

Pogoršanje Upotreba β2

agonista za kontrolu simptoma (ne prevenciju BIN*)

≤ 2dana/ nedeljno

>2dana /nedeljno

Ekstremno ograničenje

Egzacerbacije

0-1 /godišnje

2-3 godišnje

>3 godišnje

Rizik

Terapija neželjenih

efekata

Intenzitet neželjenih lekova varira od beznačajnih do veoma

zabrinjavajućih. Nivo intenziteta ne koreliše sa specifičnim nivoom kontrolei. Uzeti u obzir ukupnu procenu rizika.

Tabela 9 i 10. Klasifikacija težine i kontrole astme kod dece uzrasta 5-11. godina. Klasifikacija težine astme

(deca 5-11 god.) Perzistentna Komponente težine

Intermitentna Laka Umerena Teška Simptomi ≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno ali

ne svakodnevno

Svakodnevno

Tokom celog

dana Buđenja noću

≤ 2 x mesečno

3-4 puta mesečno

>1x nedeljno ali ne svake noći >7 puta nedeljno

Upotreba β 2 agonista za kontrolu simptoma (ne

prevenciju BIN*) ≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno ali

ne svakodnevno Svakodnevno

Nekoliko puta

dnevno

Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez

Manje ograničenje

Izvesno

ograničenje

Ekstremno ograničenje

Pogoršanje

Plućna funkcija

• Normalan FEV1 između egzacerbacija

• FEV1>80% prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC= >85%

• FEV1≥80%

prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC>80%

• FEV1=60-80% prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC =75-80%

• FEV1<60-

80% prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC= <75%

Rizik

Egzacerbacije (ramotriti učestalost i težinu)

0-2/ god.

>2 u 1 godini

Učestalost i težina variraju tokom vremena za pacijente bilo koje kategorije težine

Relativni godišnji rizik za egzacerbacije je povezan sa FEV1

Klasifikacija kontrole astme (deca 5-11 god.)

Komponente kontrole Dobro kontrolisana Delimično kontrolisana

Nekontrolisana

Simptomi ≤ 2dana/ nedeljno ali ne više od 1 svakoga

dana

>2dana /nedeljno ili ili više puta ali ≤2 dana

/nedeljno

Tokom celog dana

Buđenja noću ≤1 x mesečno ≥2x mesečno ≥2x nedeljno Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez Izvesno ograničenje Ekstremno ograničenje

Upotreba β2 agonista za kontrolu simptoma (ne prevenciju BIN*)

≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno Više puta dnevno

Pogoršanje

Plućna funkcija • FEV1 ili peak

flow • FEV1/FVC

>80% predik/najbolje lične vrednosti >80% predikt.

60-80% predik./najbolje lične vrednosti 75-80% predik.

<60% predik./najbolje lične vrednosti <75% pedik.

Egzacerbacije

0-1 /godišnje

2-3 godišnje

>3 godišnje

Redukcija rasta pluća Evaluacija na osnovu dugotrajnog praćenja

Rizik

Terapija neželjenih efekata

Intenzitet neželjenih lekova varira od beznačajnih do veoma zabrinjavajućih. Nivo intenziteta ne koreliše sa specifičnim nivoom kontrole. Uzeti u obzir ukupnu

procenu rizika.

Tabela 11. i 12. Klasifikacija težine i kontrole astme kod adolesecenata >12. god. i adulta Klasifikacija težine astme

(Adolesecneti≥12 godina i adulti) Perzistentna

Komponente težine Intermitentna

Laka Umerena Teška Simptomi ≤ 2dana/ nedeljno

>2dana /nedeljno ali ne svakodnevno

Svakodnevno

Tokom celog dana

Buđenja noću

≤ 2 x mesečno

3-4 puta mesečno

>1x nedeljno ali ne svake noći

Često >7 puta nedeljno

Upotreba β 2 agonista za kontrolu simptoma (ne

prevenciju BIN*)

≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno ali ne svakodnevno

Svakodnevno

Nekoliko puta dnevno

Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez Manje ograničenje Izvesno ograničenje

Ekstremno ograničenje

Pogoršanje Normalan FEV1/FVC: 8-19 g. 85% 20-39g. 80% 40-59g. 75% 60-80g. 70%

Plućna funkcija

• Normalan FEV1 između egzacerbacija

• FEV1>80% prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC normalan

• FEV1<80%

prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC normalan

• FEV1>60 ali <80% prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC Smanjen za 5%

• FEV1<60-

prediktivne vrednosti

• FEV1/FVC= Smanjen >5%

Rizik

Egzacerbacije (ramotriti učestalost i težinu)

0-2/ god.

>2 u godišnje

Učestalost i težina variraju tokom vremena za pacijente bilo koje kategorije težine

Relativni godišnji rizik za egzacerbacije je povezan sa FEV1

Klasifikacija kontrole astme (deca 5-11 god.)

Komponente kontrole Dobro kontrolisana Delimično kontrolisana

Nekontrolisana

Simptomi ≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno Tokom celog dana

Buđenja noću ≤2 x mesečno 1-3 x nedeljno ≥4x nedeljno

Ometanje uobičajene aktivnosti

Bez

Izvesno ograničenje

Ekstremno ograničenje

Upotreba β2 agonista za kontrolu simptoma (ne prevenciju BIN*)

≤ 2dana/ nedeljno >2dana /nedeljno

Više puta dnevno

FEV1 ili peak flow >80%predik/najbolje lične vrednosti

60-80%predik./najbolje lične vrednosti

<60% predik./najbolje lične vrednosti

Pogoršanje

Upitnici* ATAQ ACQ ACT

0 ≤0,75 ≥20

1-2 ≥1,5 16-19

3-4 N/A ≤15

Egzacerbacije 0-1 /godišnje 2-3 godišnje >3 godišnje

Redukcija rasta pluća Evaluacija na osnovu dugotrajnog praćenja

Rizik Terapija neželjenih efekata

Intenzitet neželjenih lekova varira od beznačajnih do veoma zabrinjavajućih. Nivo intenziteta

ne koreliše sa specifičnim nivoom kontrolei. Uzeti u obzir ukupnu procenu rizika.

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

Početak bolesti je pre šeste godine života skoro u 80% obolelih od astme. Ipak, kod mlađe dece brojna oboljenja gornjih i donjih respiratornih puteva su praćena simptomima sličnim astmi (tabela 13).

Tabela 13. Diferencijalna dijagnoza astme Diferencijlana dijagnoza

I. Bolesti gornjih disajnih puteva A. Alergijski rinitis B. Sinusitis C. Hipertrofija adenoida D. Strano telo u nosu

II. Bolesti velikih disajnih puteva

A. Laringomalacija B. Laringealna membrana, cista, stenoza C. Larzngotracheobronchitis D. Vaskularni ring E. Trheoezofagusna fistula F. Aspiracija stranog tela G. Disfunkcija glasnica H. Pareza ili paraliza glasnica I. Spoljašnja kompresija disajnog puta (tumor, uvećan limfni nodus, urođena srčana mana)

III. Bolesti malih disajnih puteva

A. Virusni bronhiolitis B. Gastroezofagusni refluks C. Bronhiolitis obliterans D. Bolesti koje su praćene bronhiektazijama

1. Cistična fibroza 2. B ćelijska imunodeficijencija 3. Deficijencija alfa 1 antitripsina 4. Primarna cilijijarna diskinezija

E. Medikamenti koji izazivaju hronični kašalj (ACE inhibitori i antagonisti beta adrenergičkih receptora)

CILJEVI LEČENJA

Preporuke za lečenje astme obuhvataju četiri komponente:

1. Objektivno merenje plućne funkcije u cilju procene težine astme i praćenja efikasnosti terapije

2. Kontrola faktora sredine i eliminisanje faktora koji prouzrokuju simptome i dovode do egzacerbacije bolesti

3. Farmakološka terapija

4. Edukacija pacijenata zasnovana na partnerskom odnosu između pacijenta, članova porodice i zdravstvenih radnika.

Ove komponente služe kao polazište kliničarima i pacijentima u cilju donošenja odluke o menadžmentu astme. Cilj lečenja astme je minimizacija simptoma i egzacerbacija, minimizacija sporednih efekata medikamentoznog lečenja i optimalizacija plućne funkcije.

Tabela 14. Ciljevi lečenja astme. Cilj lečenja astme: postizanje kontrole

Redukcija pogoršanja • Sprečavanje hroničnih i zabrinjavajućih simptoma • Bez upotrebe ili ređa upotreba (dva puta ili manje/nedeljno) bronhodilatatora • Održavanje normalne ili skoro normalne plućne funkcije • Bez ograničavanja dnevnih aktivnosti, uključujući i fizički napor • Bez noćnih simptoma ili buđenja zbog astme

Redukcija rizika • Sprečavanje rekurentnih egzacerbacija

• Minimiziranje potrebe za posete hitnoj medicinskoj pomoći ili za hospitalizacijama • Sprečavanje progresivnog opadanja plućne funkcije • Optimalna farmakološka terapija sa minimalnim ili bez sporednih efekata

Za procenu kontrole astme preporučuje se monitoring:

• Prisustva simptoma i znakova bolesti

• Plućne funkcije: spirometrije i PEF

• Kvaliteta života i funkcionalnog statusa

• Lečenja (adherenca i potencijalni sporedni efekti lekova)

• Egzacerbacija i hospitalizacija

• Zadovoljstvo pacijenta i komunikacije između lekara i pacijenta

• Biomarkera kontrole bolesti

MENADŽMENT PERZISTENTNE ASTME

Cilj lečenja astme, postizanje i održavanje kontrole, zasnovan na partnerskom odnosu između lekara i pacijenta, postiže se u većine pacijenata raspoloživim farmakološkim intervencijama. Inicijalna procena težine astme determiniše inicijalni izbor medikamentoznog režima za kontrolu bolesti (na primer dete sa lakom perzistentnom astmom počinje sa terapijom na drugom nivou, dete sa umerenom astmom počinje sa terapijom na 3 ili 4 nivou, dok sa teškom perzistentnom astmom počinje sa terpijom na 5nivou). Nakon inicijacije terapije, tokom praćenja u zavisnosti od prisustva simptoma preduzimaju se modifikacije terapijskih režima: redukcija ako je astma dobro kontrolisana ili intenziviranje terapije ako je kontrola neadekvatna. Ovaj pristup se označava kao "korak naniže" (redukcija terapije) ili "korak naviše" (povećanje terapije). Ako je astma dobro kontrolisana nastavlja se propisani režim ili ako je astma dobro kontrolisana poslednja tri meseca preduzima se korak naniže. Suprotno,

kod neadekvatne kontrole razmatraju se brojni faktori koji bi mogli dovesti do neadekvatne kontrole (adherenca za propisani režim, adekvatnost inhalacione tehnike, faktori rizika i sl.) pre uvođenja terapije koja odgovara višem nivou (koraku). Potrebno je takođe, razmotriti postojanje stanja koja pogoršavaju astmu kao što su gastroezofagusni refluks i rinosinuisitis pre intenziviranja terapije.

Tabela 15. Menadžment astme u dece 5-11 godina 1 2 3 4 5

Edukacija o astmi Kontrola faktora sredine

Kada je potrebno kratkodelujući beta 2 agonisti

Kada je potrebno kratkodelujući beta 2 agonisti

Izabrati jednu Izabrati jednu 3 korak lečenja, izabrati 1 ili više

4 korak lečenja, dodati ostalo

Niska doza IKS* Niska doza IKS plus dugodelujući beta 2

agonist

Srednja ili visoka doza IKS plus

dugodelujući beta 2 agonist

Oralni glukokortikoidi

(niske doze)

Modifikator leukotrijena**

Srednja ili visoka doza IKS

Niska doza IKS plus

modifikator leukotrijena

Modifikator leukotrijena

Sporooslobađajući

teofilin

Anti IgE tretman

Opcije za kontrolu***

Niska doza IKS plus sporooslobađajući

teofilin

IKS*=inhalacioni kortikosteroidi **= Antagonisti receptora ili inhibitori sinteze ***= Izabrati opciju iz zasenčenog dela tabele Tabela 16. Menadžment astme kod dece uzrasta do 5 godine.

PRISTUP ZA LEČENJE ASTME NA OSNOVU KONTROLE KOD DECE DO 5 GODINE

Edukacija o astmi Kontrola faktora sredine

Kada je potrebno primena beta-2 agonista Kontrolisana

Kada je potrebno samo beta-2 agonist

Delimično kontrolisana Kada je potrebno samo beta-

2 agonist

Nekontrolisana ili parcijalno kontrolisana

Sa niskim dozama IKS

OPCIJE ZA KONTROLU Nastaviti kada je potrebno

beta 2 agoniste Niske doze IKS Duplirati nisku dozu IKS Modifikator leukotrijena Niska doza IKS plus

modifikator leukotrijena

Lekovi za dugotrajnu kontrolu astme

Inhalatorni kortikosteroidi (IKS) kao što su beclometason dipropionat, budesonid, fluticason propionat, mometason, fluticason fuorat, flunisolid, ciclesonid i triamcinolon acetonid su osnovni lekovi za dugotrajnu kontrolu astme i nalaze se u dozama od 50, 80, 100, 160, 200, 250, 400 i 500 mcg po udahu. Brojne studije i kod dece i kod odraslih pokazuju poboljšanje kontrole astme (smanjenje simptoma, učestalosti egzacerbacija i hospitalizacija, smanjenje mortaliteta i poboljšanje kvaliteta života). IKS smanjuju patološke znake inflamacije u disajnim putevima, poboljšavaju plućnu funkciju, smanjuju bronhijalnu hiperreaktivnost i markere inflamacije (azot monoksid u izdahnutom vazduhu). Kortikosteroidi prekidaju signalne puteve za proinflamatorne molekule smanjnenjem ekspresije gena za različite inflamatorne medijatore i povećavaju ekspresiju gena za anti-inflamatorne medijatore.

Tabela 17. Ekvipotentne doze inhalatornih kortikosteroida u dečjem uzrastu. Ekvipotentne doze IKS u dečjem uzrastu (> 5 godine)

Lek Niska dnevna doza(µg)

Srednja dnevna doza(µg)

Visoka dnevna doza(µg)

Beclomethason dipropionat

100-200 >200-400 >400

Budesonid* 100-200 >200-400 >400 Budesonid neb 250-500 >500-1000 >1000 Ciclesonid* 80-160 >160-320 >320 Flunisolid 500-750 >750-1250 >1250 Fluticason propionat 100-200 >200-500 >500 Momethason fuorat* 100 ≥200 ≥400 Triamcinolon acetonid 400-800 >800-1200 >1200

*Moguće je doziranje 1x dnevno kod pacijenata sa blagom astmom

Pri dužoj upotrebi IKS, uprkos korisnih dejstava, neophodno je i praćenje i neželjenih efekata. Potencijalni sporedni efekti su uticaj na skeletni rast i gustinu kosti, uticaj na osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubreg i lokalni efekti kao što su oralna kandidijaza, promuklost i kašalj. Brojne kliničke studije notiraju neznatno usporenje rasta tokom inicijalne primene IKS (prosečno 1 cm za više od godinu dana primene), mada ima radova koji pokazuju da je finalna adultna visina dostignuta. Posebno je značajan monitoring sistemskih neželjenih efekata kod dece mlađe od 5 godina. Rizici za sistemske sporedne efekte zavise od brojnih faktora: visine doze, apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta ili pluća, produženog metabolizma nakon prve pasažei i poluživota IKS.Većina studija demonstrira i kod mlađe i starije dece da su klinički efikasne doze IKS bezbedne i da su potencijalni sporedni efekti dobro izbalansirani sa kliničkim benefitom. Niske doze IKS ne dovode do ozbiljnih neželjenih sistemskih efekata IKS. Lokalni sporedni efekti IKS se izbegavaju upotrebom komora -"spacer" i ispiranjem usta vodom nakon upotrebe.

Kod dece do 5 godine života IKS ispoljavaju iste kliničke efekte kao u starije dece ali je veza doza-odgovor manje proučavana. Klinički odgovor je različit i zavisi od tipa inhalera i sposobnosti deteta da adekvatno inhalira lek. Rana upotreba IKS ne indukuje remisiju astme i

simptomi se ponovo javljaju nakon prestanka terapije. Postoje kontroverzni podaci o kliničkoj koristi intermitentne primene sistemskih ili inhaliranih kortikosteroida kod virusnog vizinga.

Tabela 18. Niske doze inhalatornih kortikosteroida kod dece do 5. godine Niske doze IKS kod dece do 5 godine

Lek Inhalaciono sredstvo( µg) Beclomethason dipropionat 100 Budesonid MDI + komora, Budesonid nebul. 200; 500 Ciclesonid NS* Fluticason propionat 100 Momethason fuorat NS Triamcinolon acetonid NS *Nije dovoljno proučavan (nedovoljan broj studija)

Sistemski kortikosteroidi, kao što je prednizolon, primenjuju se oralnim ili parenteralnim putem. Kratkotrajni tretman (5-7 dana) se primenjuje pri započinjanju lečenja pacijenata sa nekontrolisanom astmom ili tokom perioda pogoršanja astme. Dugotrajno lečenje je ponekada neophodno kod pacijenata sa teškom perzistentnom astmom. U vezi sa ovim režimom primene su i češći sitemski sporedni efekti kao što su usporenje rasta u dečjem uzrastu, osteoporoza, arterijska hipertenzija, supresija nadbubrega, gojaznost, atrofija kože, mišićna slabost, katarakta i dijabetes.

Modifikatori leukotrijena za dugotrajnu kontrolu astme su antagonisti receptora za leukotrijene i inhibitori sinteze. Cysteynil leukotijeni (LTC4/LTD4/LTE4) učestvuju u brojnim patofiziološkim procesima u astmi uključujući bronhokonstrikciju, produkciju mukusa, povećanje vaskularne permeabilnosti i privlačenje eozinofila. Modifikatori leukotrijena deluju tako što sprečavaju sintezu leukotrijena inhibicijom enzima 5 lipooksigenaze (zileuton) ili antagonizuju vezivanje leukotrijena za leukotrijenski receptor- cysLTR1 (montelukast, zafirlukast, pranlukast). Antileukotrijenski lekovi smanjuju simptome astme, poboljšavaju plućnu funkciju, smanjuju bronhijalnu hiperreaktivnost, redukuju egzacerbacije astme i ispoljavaju mali, varijabilni bronhodilatacijski efekat. Montelukast sprečava bronhokonstrikciju izazvanu naporom. Pacijenti sa intolerancijom na aspirin i druge nesteroidne antinflamatorne lekove pokazuju dobar odgovor na antileukotrijenske lekove. Antileukotrijenski lekovi se koriste za lečenje lake perzistentne astme posebno kod mlađe dece kod kojih je upotreba IKS ograničena zbog njihovog uticaja na rast. U kombinaciji sa IKS se koriste za lečenje umerene perzistentne astme. Zbog administracije ovih lekova oralnim putem i zbog toga što nisu hormoni, pacijenti pokazuju dobru adherencu i dobar odgovor. Tokom virusnih ifekcija je povećana bronhijalna hiperreaktivnost, zbog mukoznog oštećenja i prisutsva leukotrijena u sekretima. Modifikatori leukotrijena olakšavaju simptome virusnog vizinga u odojčeta i mlađeg deteta. Montelukast se nalazi u obliku granula i tableta od 4 mg (6. meseca- 5. godine) i u obliku tableta od 5 (6 do 15. godine) i 10 mg (>15 godine).

Cromolin i nedocromil su nesteroidni lekovi sa osrednjim antiinflamatornim desjtvom. Manje su potentni i manje efikasni od IKS i u nekim smernicama se razmatraju kao alternativni model lečenja lake perzistentne astme. Efikasno preveniraju bronhokonstrikciju izazvanu naporom i pre izlaganja naporu se primenjuju sami ili zajedno sa kratkodelujućim

beta 2 agonistima. Mehanizam dejstva nije sasvim jasan, mada je moguć kombinovani efekat inhibicije oslobađanja medijatora i blokada senzornih nervnih puteva.

Sporo-oslobađajući teofilin ispoljava bronhodilatatorno dejstvo i sve više je dokaza o antiinflamacijskim efektima. Inhibira ciklični adenozin 5 monofosfat fosfodiesterazu i anatagonist jereceptora za adenozin. Tokom duže primene sporooslobađajući teofilin kontroliše simptome i poboljšava plućnu funkciju. Posebno je podesan za kontrolu noćnih simptoma kod umerene i teške perzistentne astme. Ne preporučuje se njegova primena kod mlađe dece zbog nestabilnog metabolizma pri virusnim infekcijama. Zbog uskog terapijskog indeksa, sermuske koncentracije izazivaju sporedne efekte koje umanjuju njegovu terapijsku efikasnost.

Dugodelujući beta 2 agonisti (LABA) kao što su salmeterol i formoterol ispoljavaju dejstvo duže od 12 sati.Oni izazivaju relaksaciju glatke muskulature disajnih puteva, povećavaju mukocilijarnni klirens, smanjuju vaskularnu permeabilnost i modulišu oslobađanje medijatora iz mastocita i bazofila. Dugotrajna primena sa inhalatornim kortikosteroidima umanjuje simptome astme, posebno noćne i poboljšava plućnu funkciju i smanjuje potrebu za kratkodelujućim beta 2 agonistima. Oni se uvek koriste u kombinaciji sa IKS za kontrolu umerene i teške perzistentne astme. Neželjene sporedne reakcije su tremor, anksioznost i kardiovaskularna stimulacija.

Omalizumab je monoklonalno anti IgE humano antitelo koje se primenjuje svake druge do četvrte nedelje subkutanim injekcijama. Doza se titrira prema uzrastu i nivou ukupnih IgE. Značajan efekat se očekuje nakon 4-6 meseci lečenja, atenuacijom i rane i aksne faze alergenom indukovane bronhokonstrikcije i smanjnjem inflamacije disajnih puteva. Koristi se za lečenje pacijenata sa perzistentnom astmom na petom nivou. Neočekivani sporedni efekti su anafilaksa i epizoda teške astme nakon par sati od primene leka, te je neophodna opservacija pacijenata nekoliko sati nakon preimene leka.

Lekovi za brzo otklanjanje simptoma astme

Kratkodelujući beta 2 agonisti u inhalacionom obliku, salbutamol i terbutalin, su lekovi izbora za lečenje akutnih egzacerbacija astme i profilaksu astme indukovanu naporom. Postoje preparati i za oralnu upotrebu i koriste ih pacijenti koji iz nekog razloga nisu sposobni za inhalacioni način primene. Oralna administracija je češće praćena sporednim efektima kao što su tahikardija, tremor, glavobolja, hiperraktivnost. Visoke doze mogu izazvati hipokalemiju i promene u ST segmentu na elektrokardiogramu. Upotreba jednog kanistera merno doznog inhalatora za mesec dana kratkodelujućug beta 2 agonista je u vezi sa lošom kontrolom bolesti i alarmirajući je znak. Regularna upotreba kratkodelujućih beta 2 agonista se ne preporučuje zbog razvoja refrakternog odgovora. Polimorfizmi u genu za beta 2 adrenergički receptor diktiraju efikasnost ovih lekova i utiču na težinu astme. Depozicija suspstanci nakon inhalacije zavisi od uzrasta i tipa disanja kod mlađe dece i odojčadi kao i načina inhalacije. Važno je da se sa minimalnom dozom postigne koristan efekat a bez sporednih uticaja.

Sistemski kortikosteroidi imaju realtivno spor početak dejstva nakon primene oralnim putem, mada su veoma korisni u lečenju teških akutnih egzacerbacija jer preveniraju dalju progresiju egzacerbacije. Smanjuju potrebe za hitnim intervencijama, broj hospitalizacija, preveniraju rani relaps. Kontinuirani tretman nakon egzacerbacija se sprovodi još tri do sedam dana.

Antiholinergijski lekovi, ipratropium bromid ili oksitropium bromid, izazivaju bronhodilataciju inhibicijom postganglionskih eferentnih vagusnih nerava, pri čemu smanjuju tonus vagusa u disajnim putevima. Oni inhibiraju refleksnu bronhokonstrikciju provociranu inhalacionim iritansima. Manje su efikasni u poređenju sa inhaliranim beta-2 agonistima i ispoljavaju sporiji početak dejstva, za 30 do 60 minuta. Korisni su i u lečenju akutne egzacerbacije astme. Sporedni efekti su suvoća ustiju i loš ukus.

Brzo delujući teofilin primenuje se oralnim putem u pretretmanu astme izazvane naporom i za uklanjanje akutnih simptoma. Kontroverzna su mišljenja u pogledu lečenja egzacerbacija zbog visokog rizika od sporednih dejstava leka i sporijeg početka dejstva.

INHALACIONE TEHNIKE

Inhalacijom aerosola i leka u prahu postiže se visoka koncentracija leka u disajnim putevima i smanjuje rizik od sistemskih sporednih efekata. U svakodnevnoj upotrebi su različita inhalaciona sredstva (tabela 19). Bilo koji izbor da se napravi neophodno je pažljivo objasniti pacijentu inhalacionu tehniku. U različitim uzrasnim grupama primenjuju se različite inhalacione tehnike u cilju najbolje efikasnosti, tako da je izbor inhalera uvek individualan. Pri izboru inhalacione tehnike uzima se u obzir efikasnost, cena , bezbednost, lakoća upotrebe i prilagođenost uzrastu.

Tabela 19. Inhalacione tehnike u dečjem uzrastu Izbor inhalacionih aparata u dečjem uzrastu

Uzrast Prioritet Alternativa < 4 godine Pritiskom aktiviran MDI +

odgovarajuća komora sa maskom Nebulizer sa maskom za lice

4-6 godine Pritiskom aktiviran MDI + odgovarajuća komora sa usnim

nastavkom

Nebulizer sa usnim nastavkom

>6 godine Inhalator sa suvim prahom ili udahom aktiviran inhalator, ili

Pritiskom aktiviran MDI + odgovarajuća komora sa usnim

nastavkom

Nebulizer sa usnim nastavkom

Prednost se daje merno- doznom inhalatoru (MDI) sa komorom ("spacer") nad nebulizatorima. Komore zadržavaju veće partikule leka koje bi se deponovale u orofarinksu, smanjuje se oralna i gastrointestinalna apsorpcija leka i time i sistemska raspolživost inhaliranog leka. Vrlo je važna primena IKS na ovaj način i njihov metabolizam pri prvoj pasaži. Upotrebom komora smanjuju se orofaringealni sporedni efekti. U akutnim napadima astme uvek treba primeniti MDI sa komorom, jer u ovim situacijama dete nije sposobno da adekvatno kordinirano izvede inhalaciju sa aktiviranjem MDI. Primena leka nebulizatorom zahteva posebno održavanje, skupa je i ne ostvaruje se precizno doziranje leka. Ovaj način primene leka je rezervisan za decu koja nisu u stanju da koriste drugi način inhalacione tehnike i u teškim akutnim astmatskim napadima.

LITERATURA

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2010 update. The GINA report. www.ginasthma.org.

2. Global Strategy for the Duagnosis and Management of Asthma in Children 5 years and younger 2008 update. www.ginasthma.org.

3. Pedersen SE, Hurd SS, Lemanske RF Jr, Becker A, Zar HJ, Sly PD, Soto-Quiroz M, Wong G, Bateman ED; Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger. Pediatr Pulmonol 2011; 46(1):1-17.

4. Holgate ST, Douglas J. Risk factor for asthma. In: Fast Facts: Asthma. 3dhEdd. Health Press 2010;14-22.

5. The Global Asthma report 2011. ISAAC; International Union Against Tuberculosis and Lung disease 2011; 60-61.

6. Živković Z, Vukašinović Z, Cerović S, Radulović S, Živanović S, Panić E, Hadnadjev M, Adžović O. Prevalence of childhood asthma and allergies in Serbia and Montenegro. World J Pediatr May 2010;

7. Bukilica M. Šta je atopija? U : Atopijske bolesti. Bogic M. Zavod za udžbenike i nastavna sredstva. 2000;3-8.

8. Arshad SH.Skin tests 1 and 2. Methods, use and interpretation. In: Allergy. Churcill Livingston 2002; 24-27.

9. Slavin RG. Diagnostic tests in Allergy. In: Atlas of Allergies II edd. Fireman F, Slavin RG. Mosby-Wolfe 1996;43-65.

10. Spahn JD, Stewart L, Chipps B. How do you diagnose asthma in the child? In : Clinical Asthma, Castro M, Kraft M. Edd. Elsevier Mosby 2008;57-66.

11. Gibson PG. Clinical Assesment of Asthma. In : Clinical Asthma, Castro M, Kraft M. Edd. Elsevier Mosby 2008;119-126.

12. Kakumanu S, Busse WW. The "Asthma Guideline":What do the Experts taech as? In : Clinical Asthma, Castro M, Kraft M. Edd. Elsevier Mosby 2008;165-187.

13. Liu AH. Covar R. Clinical features, Outcomes and prognosis. In: Pediatric Respiratory Medicine, Taussig LM, Landau LI, Martinez FD, Le Souef P, Morgan Sly P. Edd. Mosby Elsevier 2008; 805-827.

14. Treatment of asthma. In: Pediatric Respiratory Medicine, Taussig LM, Landau LI, Martinez FD, Le Souef P, Morgan Sly P. Edd. Mosby Elsevier 2008 829-844.