Atriyal Fibrilasyonda

Antikoaguumllan Ajanlar

DoccedilDr Murat Sucu

Gaziantep Uumlniversitesi Tıp Fakuumlltesi

Kardiyoloji AD

Atriyal Fibrilasyon

bull Sık goumlruumllen kronik aritmidir

bull Prevalansı

-İlerleyen yaşla artmaktadır

bull Morbiditemortalite oranı

artmaktadır

bull İnme riski varfarin gibi antikoaguumllan

ajanlar ile azalmaktadır

Atriyal Fibrilasyon ve inme

bull AF hastalarında inme riski 5 kat

artmıştır

ndash AF ve risk faktoumlruuml yok ise 1yıl

ndash AF ve geccedilirilmiş inmeTIA 12yıl

bull İnme geccedilirilmiş AF hastalarda

prognoz oldukccedila koumltuumlduumlr

AFrsquode trombojenite İlave faktoumlrler

bull Fibrile atriumda protrombik komponentler artmıştır

ndash Koaguumllasyon

bull Faktoumlr VII

bull Fibrinojen

bull D-dimer

bull Prothrombin fragment

bull Trombin-antitrombin complex

bull Değişmiş fibrinolitik denge

bull LAA de artmış azalmış NO

ndash Trombositler

bull P-selectin

ndash -thromboglobulin

bull Platelet faktoumlr 4

NO sekresyonu atriumda ve

arteriyel endotelde azalmış

ndash Laminar akım kaybına

bağlı azalmış gerilim

sonucu

Atrial anormallikler AF den

bağımsız mevcut

Gustafsson et al Stroke 19902147-51 Feng et al Am J Cardiol 200187168-171 Leong et al Am J Cardiol 200086795-797 Heppell et al

Heart 199777407-411 Mitusch et al Thromb Haemost 199675219-223 Nagao et al Stroke 1995261365-1368

Sol atrial apendiks trombusu

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Atriyal Fibrilasyon

bull Sık goumlruumllen kronik aritmidir

bull Prevalansı

-İlerleyen yaşla artmaktadır

bull Morbiditemortalite oranı

artmaktadır

bull İnme riski varfarin gibi antikoaguumllan

ajanlar ile azalmaktadır

Atriyal Fibrilasyon ve inme

bull AF hastalarında inme riski 5 kat

artmıştır

ndash AF ve risk faktoumlruuml yok ise 1yıl

ndash AF ve geccedilirilmiş inmeTIA 12yıl

bull İnme geccedilirilmiş AF hastalarda

prognoz oldukccedila koumltuumlduumlr

AFrsquode trombojenite İlave faktoumlrler

bull Fibrile atriumda protrombik komponentler artmıştır

ndash Koaguumllasyon

bull Faktoumlr VII

bull Fibrinojen

bull D-dimer

bull Prothrombin fragment

bull Trombin-antitrombin complex

bull Değişmiş fibrinolitik denge

bull LAA de artmış azalmış NO

ndash Trombositler

bull P-selectin

ndash -thromboglobulin

bull Platelet faktoumlr 4

NO sekresyonu atriumda ve

arteriyel endotelde azalmış

ndash Laminar akım kaybına

bağlı azalmış gerilim

sonucu

Atrial anormallikler AF den

bağımsız mevcut

Gustafsson et al Stroke 19902147-51 Feng et al Am J Cardiol 200187168-171 Leong et al Am J Cardiol 200086795-797 Heppell et al

Heart 199777407-411 Mitusch et al Thromb Haemost 199675219-223 Nagao et al Stroke 1995261365-1368

Sol atrial apendiks trombusu

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Atriyal Fibrilasyon ve inme

bull AF hastalarında inme riski 5 kat

artmıştır

ndash AF ve risk faktoumlruuml yok ise 1yıl

ndash AF ve geccedilirilmiş inmeTIA 12yıl

bull İnme geccedilirilmiş AF hastalarda

prognoz oldukccedila koumltuumlduumlr

AFrsquode trombojenite İlave faktoumlrler

bull Fibrile atriumda protrombik komponentler artmıştır

ndash Koaguumllasyon

bull Faktoumlr VII

bull Fibrinojen

bull D-dimer

bull Prothrombin fragment

bull Trombin-antitrombin complex

bull Değişmiş fibrinolitik denge

bull LAA de artmış azalmış NO

ndash Trombositler

bull P-selectin

ndash -thromboglobulin

bull Platelet faktoumlr 4

NO sekresyonu atriumda ve

arteriyel endotelde azalmış

ndash Laminar akım kaybına

bağlı azalmış gerilim

sonucu

Atrial anormallikler AF den

bağımsız mevcut

Gustafsson et al Stroke 19902147-51 Feng et al Am J Cardiol 200187168-171 Leong et al Am J Cardiol 200086795-797 Heppell et al

Heart 199777407-411 Mitusch et al Thromb Haemost 199675219-223 Nagao et al Stroke 1995261365-1368

Sol atrial apendiks trombusu

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

AFrsquode trombojenite İlave faktoumlrler

bull Fibrile atriumda protrombik komponentler artmıştır

ndash Koaguumllasyon

bull Faktoumlr VII

bull Fibrinojen

bull D-dimer

bull Prothrombin fragment

bull Trombin-antitrombin complex

bull Değişmiş fibrinolitik denge

bull LAA de artmış azalmış NO

ndash Trombositler

bull P-selectin

ndash -thromboglobulin

bull Platelet faktoumlr 4

NO sekresyonu atriumda ve

arteriyel endotelde azalmış

ndash Laminar akım kaybına

bağlı azalmış gerilim

sonucu

Atrial anormallikler AF den

bağımsız mevcut

Gustafsson et al Stroke 19902147-51 Feng et al Am J Cardiol 200187168-171 Leong et al Am J Cardiol 200086795-797 Heppell et al

Heart 199777407-411 Mitusch et al Thromb Haemost 199675219-223 Nagao et al Stroke 1995261365-1368

Sol atrial apendiks trombusu

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Sol atrial apendiks trombusu

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

CHADS2 skoruna goumlre AF hastalarında

yıllık inme riski

Skor Risk

0 19

1 28

2 40

3 59

4 85

5 125

6 182

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Yeni risk skorlama sistemi

bull CHA(2)DS(2)-Vasc (Cong heart failure Hipertansiyon Agege75Diabet Stroke Vaskuumller hastalık Age 65-74 Sex category)

bull HAS-BLED - (Hipertansiyon Anormal renalkaraciğer fonksiyonu Strok Kanama hikayesi Labil INR Yaşlılık İlaccedilalkol alışkanlığı)

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek risk

bullGeccedilirilmiş iskemik

inmeTIA veya

tromboembolik

olay

bullYaşgt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller hastalık

var ise

bullKapak hastalığı

kalp yetmezliği

ventrikuumller

disfonksiyon klinik

bulguları var ise

Orta

derecede

risk

bull Yaş gt65 risk

faktoumlruuml yok ise

bull Yaşlt75

beraberinde

hipertansiyon

diabet yada

vaskuumller

hastalık var ise

Duumlşuumlk risk

bull Yaş lt65

beraber yuumlksek

risk faktoumlruuml yok

ise

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

İNME ve TROMBOEMBOLİ RİSKİ

Yuumlksek

Risk

Orta

Derecede

Risk

Duumlşuumlk

Risk

Antikoaguumllasyon Antikoaguumllasyon

veya aspirin

Aspirin 75 -300 mgguumln

Kontrendikasyon yok ise

Warfarine

Kontrendikasyon var

Varfarin hedef INR = 25

(20 - 30)

Risk derecelendirmesi ve

bireysel risk

faktoumlrler goumlzden geccedilirilir

HAYIR

EVET

Atriyal Fibrilasyon Hastasında

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Parenteral antikoaguumllan ajanlar

İlaccedil Klinik Kullanım bull Heparin VTE AKS PCI

bull LMW heparin VTE oumlnlenmesi

bull Lepirudin (DTI) HIT

bull Bivalirudin (DTI) HIT PCI

bull Argatroban (DTI) HIT PCI

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Heparin

bull Glukozaminoglikan yapısındadır

bull Farklı sığır akciğerlerinden elde edilir

bull Parental uygulamaYalnız IV yada derin subkutan uygulama

bull Yarı oumlmruuml 1 - 5 saat ndash takip aPTT ile takip

bull Yan etki hemoraji

bull Antidot protamin suumllfat

bull Vuumlcutta mast huumlcreleri ve bazofil loumlkositlerde bulunur

bull Plazmada Antitrombin-IIIrsquouuml (AIII) aktif duruma getirerek etkisini goumlsterir (Antitrombin III uumln etkisini artırırHeparin ve Antitrombin III FXIIaFXIaFIXa FXa ve FIIa (trombin) yı inhibe eder Fibrinogenden fibrin oluşumu engellenmiş olur

Duumlşuumlk molekuumll ağırlıklı

heparin

bull Etkisini FXa ve FIIa yı

inhibe ederek

goumlsterirHeparinin

kullanıldığı tuumlm

durumlarda

kullanılırlar

bull Heparine oranla

daha guumlccedilluuml

antikoaguumllasyon

sağlarlar

bull Noumltralizasyona

daha fazla rezistans

goumlsterirler

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Heparin etki mekanizması

Heparin

Antithrombin III Trombin

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Oral antikoaguumllan ajanlar

bull Kumarin - varfarin dikumarol

bull Yapısal olarak vitamin K ile ilişkili

bull Aktive olmuş pıhtılaşma faktoumlrlerinin yapımını inhibe ederler

bull Eliminasyon oumlmruuml- 36 saat

bull Gecikmiş etkinin başlaması 8 - 12 saat

bull Overdoz - vitamin K infuumlziyonu etki tersine doumlnduumlruumlluumlr

bull Plansentayı geccedilebilir- Gebeliğin geccedil doumlneminde kullanılmaz

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Anisindion

bull Anisindione sentetik oral antikoaguumllan ajan

bull Kandaki protrombin aktivitesini azaltır

bull Aktif prokoaguumllan faktoumlr II VII IX ve X bunların yanı sıra antikoagulan protein C ve Srsquoin karaciğerde vitamin K ya bağlı prekuumlsoumlr proteinlerin gamma-karboksilasyonunu inhibe eder

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin

Descarboksi Protrombin Protrombin

Reduced Vitamin K Oxidized Vitamin K

NADH NAD

Warfarin

bullK vitamini karaciğerde Kvitamin epoksite doumlnuumlştuumlruumlluumlr Epoksid reduumlktaz enzimi ile bu epoksid azaltılır bullAzalmış vitamin K epoksid bazı koaguumllasyon faktoumlrlerinin sentezi iccedilin gereklidirfaktoumlr (II VII IX ve X protein C ve protein S) bullVarfarin karacigerde epoksid reduumlktaz enzimini inhibe eder

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Varfarin etkisinin

artırır Albumine bağlanmayı

azaltır

Degrasyonun

inhibisyonu

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin

Sentezinin azaltarak

Aspirin Sulfonamidler

Simetidin disulfiram

Oral antibiotikler

Katagori Mekanizma İlaccedil

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin ile ilaccedil etkileşimi

Kanama artışına neden

olan ilaccedillar

Platelet inhibisyonu Aspirin

Pıhtılaşma inhibisyon Heparin

Faktoumlrleri antimetabolitleri

Varfarin aktivitesini

azaltan ilaccedillar

Metabolizma enzimlerini Barbiturat

İnduumlkleyenler Fenitoin

Pıhtılaşma faktoumlrlerinin Vitamin K

Sentezini azaltanlar

Emilimin azalması Kolestiramin

Kolestipol

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin yan etkileri

bull Şiddetli kanama

bull Rektal kanama yada

gaitada kan

bull Ciltte kızarma ve kaşıntı

bull Yuumlzde boğazda ağızda

bacaklarda ellerde şişme

bull Morluklar

bull Goumlğuumlste ağrı

bull Bulantı kusma

bull Soğuk hissetme

bull Yorgunluk

bull Ciltte solukluk

bull Tat alma duyusunda

değişiklik

bull Alopesi

bull Ateş veya grip benzeri

bulgular

bull Eklem ve kas ağrısı

bull Diare

bull Harekette zorluk

bull Vuumlcutta karıncalanma

bull Ağrılı ereksiyon

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin ve Atriyal Fibrilasyon

bull Oral antikoagulan ajanlar AFrsquoli hastalarda

inme riskini 23 oranında azaltırlar (INR 2-

3)

bull Oral antikoagulan ajanlar her 1000

hastada bir yılda fazladan 2 intrakranial

kanamaya yol accedilarlar

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

FaydaRisk

İnme riski

bull Valvular AF

bull CHADS2

Kanama riski

bull gt75 yaş

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull İntrakraniyal kanama oumlykuumlsuuml

bull Anemi

bull İlaccedil kullanımı

bull Antikoaguumllanların kontroluumlnuumln koumltuuml olması

bull Anti-platelet ilaccedillar

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Hart RG Pearce LA Aguilar MI Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial

fibrillation Ann Intern Med 2007146857ndash67

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin AF

SPAF Stroke Prevention in Atrial Fibrillation AFASAK Copenhagen AFASAK Study BAATAF Boston

Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation and CAFA Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation

Study

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Kronik atriyal fibrilasyonda antikoaguumllan ajanların

yaş ve risk faktoumlrleri ile ilişkisi

Ezekowitz MD Levine JA JAMA 1999 991830

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin ile kanama olma indeksi

Yaş ge65 yıl

İnme oumlykuumlsuuml

GİS kanama oumlykuumlsuuml

Bir yada daha fazla ko-morbidite

Yeni geccedilirilmiş miyokard infarktuumlsuuml

Hematokrit lt30

Serum kreatin konsantrasyonu gt15 mgdL (gt133 micromolL)

Diabetes mellitus

Duumlşuumlk risk (Risk faktoumlruuml yok Skor 0) 3

Orta risk (Skor 1 - 2) 12

Yuumlksek risk (Skor 3 - 4) 53

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin kontrendikasyonları (roumllatif)

bull İleri yaş

bull Ccedilok sayıda komorbidite

bull Kognitif bozukluk

bull Goumlrme bozukluğu

bull Duumlşme hikayesi

bull Alkol

bull Varfarine bağlı kanama oumlykuumlsuuml

bull GIS kanama oumlykuumlsuuml

bull Kontrolsuumlz hipertansiyon

bull Yeni geccedilirilmiş cerrahi op

bull Hamilelik

bull Kalıtsal pıhtılaşma bozukluğu

bull Trombositopeni

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin başlamadan oumlnce

bull - Anemi (kanama)

- trombositler lt100 x 109l

bull Bazal INR veya APTT oranı gt14 ise (KC hastalığı

lupus inhibitorleri faktoumlr eksikliği)

bull Karaciğer fonksiyon testleri

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin başlama protokoluuml

Yavaş AF

Heparin ihtiyacı yok ise

Daha az takip ihtiyacı var

ise

Hızlı Akut DVT veya PE

Heparin ihtiyacı INR etkin

duumlzeyine kadar

Sıklıkla yuumlksek INR duumlzeyi

ve sık test ihtiyacı olur

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

AF lsquode Varfarin Başlama Protokoluuml

bull Başlangıccedil 3mg guumln ve bir hafta sonra INR kontroluuml

bull INR lt14 doz 5 mgguumln artır be INR uumlccedil guumln sonra tekrar

bull INR 14-18 doz 4mg guumln ve INR bir hafta sonra tekrar

bull INR 19-25 ise 3mg guumln devam daily ve INR bir hafta

sonra tekrar

bull INR gt25 ise doz azaltma yada duruma goumlre devam

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Varfarin ile hellip

bull Dar terapotik aralık

bull Etkinin başlamasının yavaş olması

bull Uzun yarılanma oumlmruuml ve uzun eliminasyon suumlresi

bull Birccedilok ilaccedil ve yiyecek etkileşimi

bull Terapotik aralıkta izlem zorluğu

bull İnvaziv işlemlerde tedavi zorluğu

bull Bozulmuş yaşam kalitesi

bull Takip iccedilin yoğun medikal maliyet

bull Tedavi altında iken istenmeyen yan etkilerin tedavisinin zorluğu

bull Etkinlik (TTR)altyapı bağlıdır

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Antiplatelet ilaccedillar

bull Aspirin

bull Platelet agregasyon ve adezyonun

oumlnlenmesi

bull Klinik kullanım- arteriyel trombusuumln

oumlnlenmesi

ndash MI inme protez kalp kapak ve şantlar

bull Diğer antiplatelet ajanlar

ndash KlopidrogelDipiridamol suumllfinpirazon ve

Tiklopidin

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Etki mekanizması

bull Aspirin siklooksijenazı inhibe eder

(COX)

bull COX tromboxane 2 sentezinde

oumlnemli bir enzim (prostaglandinler)

bull Trombosit agregasyonunu inhibe

eder

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Aspirin ile inme riskinin azalması 19

civarında

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Atriyal fibrilasyonda Aspirin

bull Şayet varfarin kontrendikasyonu var ise ya

da intolarans mevcut ise ya da hasta

tercih ediyor ise

bull Varfarinden daha az etkili

bull Plasebo ile karşılaştırıldığında inme riskini-

19 azaltır (varfarin 68)

bull Randomize ccedilalışmalarda CHADS2 skoru 0

dan buumlyuumlk ise tuumlm AF hastalarında aspirin

varfarine goumlre daha az effektif

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Meta-analysis of randomized controlled trials of warfarin

and aspirin for primary prevention of stroke in atrial

fibrillation

Compression Stroke Major bleeding

Odds ratio

95 CI

p value Odds ratio 95

percent CI

p

valu

e

Conventional dose warfarin

versus placebo

031 (019 to

050) lt0001 188 (088 to 40) 010

Aspirin versus placebo 068 (046 to

102) 006 082 (037 to 178) gt02

Conventional dose warfarin

versus aspirin

066 (045 to

099) 004 161 (075 to 344) gt02

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin

052 (025 to

108) 008 221 (067 to 725) 019

Conventional dose warfarin

versus low dose warfarin plus

aspirin

044 (014 to

139) 016 114 (055 to 236) gt02

Low dose warfarin versus

aspirin

101 (049 to

206) gt02 104 (043 to 248) gt02

McNamara RL Tamariz LJ Segal JB Bass EB Ann Intern Med 2004 1391018

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Aspirin ve Klopidrogel

bull AKTIVE A ve AKTIVE W ccedilalışması ndash Klopidrogel +aspirin tedavisi tek başına aspirin

tedavisinden uumlstuumln olduğu

ndash Buna karşın warfarin tedavisinden daha az

etkin olduğu bildirilmiştir

ndash Fakat bu kombinasyon tedavisinde tek başına

aspirin tedavisine goumlre daha fazla kanama

oranı bildirilmiştir

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Klopidogrel + Aspirin

N Engl J Med March 31 2009

Aspirin

inme 34yıl

major kanama 127yıl

Aspirin + klopidogrel

inme24yıl

major kanama 20yıl

Warfarin hala ilk tercih

aspirin + klopidogrel

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

İdeal antikoaguumllan ajan nasıl olmalı

bull Oral yoldan kullanılmalı

bull Etkisi hızla başlamalı ve eliminasyonu ccedilabuk olmalı

bull Terapotik aralık geniş olmalı

bull Oumlngoumlruumllebilir terapoumltik etki sabit veya kiloya bağlı dozaj ile

ayarlanabilmeli

bull Yiyecek ve ilaccedillar ile etkileşmemeli

bull Takip ihtiyacı olmamalı

bull Boumlbrek veya karaciğer hastalığı varlığında iyi tanımlanmış

farmakokinetiği olmalı

bull Kolayca geri doumlnduumlruumllebilme

bull Maliyet

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Yeni antikoaguumllanlar

Anti-Fxa inhibitoumlrleri

ndash Rivaroxaban (o)

ndash Apixaban (o)

ndash Edoxaban (o)

ndash Otamixaban (p)

ndash LY-517717 (o)

ndash DX-9065a (p)

ndash Betrixiban (o)

ndash TK-442 (o)

Anti-Flla (anti-trombin)

inhibitoumlrleri

ndash Dabigatran (o)

ndash Odiparcil (o)

ndash Flovagatran (p)

ndash Pegmusirudin (p)

ndash Peg-hirudin (p)

ndash Desirudin (p)

OOral PParenteral

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Oral Antikoagulanların Hedef

Yerleri

Antithrombin

Fibrinogen

Factor II (Prothrombin)

Fibrin

Factor IIa (Thrombin)

Factor X

Factor IX Factor VII

Anti-FXa ilaccedillar bullApixaban bullBetrixaban

bullEdoxaban

bullRivaroxaban bullLY 517717

bullTAK 442

bullYM 150

Anti-FIIa ilaccedillar bullDabigatran

bullXimelagatran

bullAZD 0837

Factor Xa

VKA ilaccedillar bullTecarfarin

bullWarfarin

FVIIa

FIXa

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Oumlzellik Varfarin Yeni Ajanlar

Başlama Yavaş Hızlı

Doz Değişken Sabit

Endikasyon Aynı Aynı

Yiyecek Etk Evet Hayır

İlaccedil Etk Evet Evet

Takip Evet Hayır

Yarı oumlmuumlr Uzun Kısa

Antidot Evet Hayır

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar ve

varfarin

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Rivoraxaban

bull Direkt faktor Xa inhibitoruuml

bull Pik plazma konsantrasyon

25-4saat

bull Yarılanma oumlmruuml -32-

91saat

bull Oksidasyon ile metabolizma

olur(CYP3A4 ve CYP2J2) ve hidroliz)

bull Eliminasyon-23 renal 13

fekal

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Rivoraxaban

bull İlaccedil etkileşimi

ndash CYP 3A4 ve P glikoprotein substratlarla

etkileşim

ndash Ketokonazol ritonavir klaritromisin eritromisin

(plazma seviyesi 30-100 artar)

ndash Rifampisin (plazma seviyesi 50 azaltır)

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Yiyeceklerle beraber alınması tavsiyesi edilir

ndash H2 blokerleri antiasidler etkisi yok PPI ile bilgi

yok

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Rivaroxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AF de

İnmenin

oumlnlenmesi

AKS

ODIXa-KNEE EINSTEIN-DVT ROCKET-AF ATLAS

ACS-TIMI 46

ODIXa-HIP EINSTEIN-EXT ROCKET-J ATLAS

ACS-TIMI 51

RECORD-1 EINSTEIN-PE

RECORD-2

RECORD-3

RECORD-4

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

ROCKET-AF

Ccedilalışma sonuccedilları Rivaroxaban vs Varfarin

Tedavi

N = 14143

170 vs 215 inme oranı

21 inme hızında azalma rivaroxaban

p = 0015

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

ROCKET-AF Klinik ccedilalışma sonuccedilları

bull Etkinlik ndash Rivaroxaban Af hastalarında warfarin kadar etkin

olduğu hatta daha iyi olduğu goumlsterilmiş

bull Guumlvenlik ndash Benzer oranda kanama ve yan etki oranlarına sahip

ndash Daha az İKK ve oumlluumlmcuumll kanama

bull Sonuccedil ndash Orta ve yuumlksek riskli AFrsquode Rivaroxaban potensiyel

olarak varfarine alternatif

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Apikxaban

bull Direkt faktoumlr Xa inhibitoruuml

bull Plazma antikoaguumllan etki 3-

35 saat

bull Yarılanma oumlmruuml-8-15 saat

bull Oksidasyon ( CYP3A4) ve

conjugasyon

bull Eliminasyon-25 renal 75 fekal

bull İlaccedil etkileşimi

ndash Muhtemelen CYP3A4

etkileşim fakat bilgi yok

bull İlaccedil-yiyecek etkileşimi

ndash Bilgi yok

N

N

NO

N O

NH2

O

O

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Apixaban Klinik ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT

Tedavisi

AFrsquode

inmenin

oumlnlenmesi

AKS

APROPOS Botticelli DVT ARISTOTLE APPRAISE-1

ADVANCE-1 AMPLIFY AVERROES APPRAISE-2

ADVANCE-2 AMPLIFY-EXT APPRAISE

Japan

ADVANCE-3

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

ARISTOTLE Ccedilalışma Sonuccedilları

bull İnme iccedilin en az bir risk faktoumlruuml olan AF

hastalarında varfarin ile karşılaştırma yapıldı (ngt18000)

ndash Azalmış inme riski ve sistemik embolizm 21 (p=001)

ndash Azalmış major kanama oranı 31 (plt0001)

ndash Azalmış mortalite 11 (p=0047)

ndash Ccedilok az ilaccedil etkileşimi ve iyi tolarabilite

Granger CB et al NEJM 2011365 Aug 28

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Edoxaban Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif DVT

proflaksisi DVT Tedavisi

AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi

STARS J-1 The Edoxaban

Hokusai-VTE

Study

ENGAGE AF-TIMI 48

STARS J-2

STARS E-3

STARS J-4

STARS J-5

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

VIIa

Xa

IXa

XIa

XIIa

Direkt Trombin inhibisyonu

Doku

Faktoumlruuml

Factor IIa

(thrombin) Dabigatran

II

times

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Dabigatran

bull Direkt trombin (faktor IIa) inhibitoruuml

bull Max antikoaguumllan aktivite alındıktan 2-3saat

başlar

bull Yarılanma oumlmruuml 71-17 saat

bull Eliminasyon--renal (80) kalan safra ile

bull Kreatin klirensi lt30 mldk ise kontrendike

bull Belirgin yan etki dispepsi(10)

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Dabigatran

bullDabigatran eteksilat pro-drug hızla

dabigatrana doumlnuumlşuumlr

bull80 boumlbrekten atılır

bullYarılanma oumlmruuml 12-17 saat

bullFaz 2 ccedilalışmalarında 110 mg ve 150

mg dozlarında kullanılmıştır

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Dabigatran

bull İlaccedil-ilaccedil etkileşimi(Ccedilok az ilaccedil etkileşimi mevcut)

ndash P450 ile etkileşimi yok

ndash P glikoprotein substrat

bull Amiodaron (serum seviyesi 60 artar)

verapamilrifampinklaritromisin Kinidin (kontraendike)

ndash Proton pompa inhibitoumlrleri

bull Emilimini 20-30 azaltır

bull Yiyeceklerle etkileşim yok

bull Andidotu yok

bull Dialize uygun

bull Orijinal kutusunda 60 guumln iccedilinde tuumlketilmeli

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Dabigatran Klinik Ccedilalışmalar

Postoperatif

DVT

proflaksisi

DVT Tedavisi AFrsquode inmenin

oumlnlenmesi AKS

RE-MODEL RE-COVER RE-LY RE-DEEM

RE-MOBILIZE RE-MEDY

RE-NOVATE RE-SONATE

RE-NOVATE 2

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

RE-LY Ccedilalışma sonuccedilları

Etkinlik bull Dabigatranın her iki dozuda primer sonlanma noktasında

varfarine goumlre tedavide iyi olduğu

ndash Hemorojik ve sistemik inmeyi azalttığı plt0001

bull Dabigatran 150 mg primer sonlanım noktasında varfarine goumlre

daha uumlstuumln 34

ndash RR 066 95 CI 053-082 plt0001

Guumlvenlik bull Dabigatran 150 mg varfarine goumlre major kanama accedilısından

bir fark olmadığı

ndash 311 vs 336 yıl p=031

bull Major kanama hızı dabigatran 110 mg ile (271yıl) varfarin ile 20 p=0003

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

Ruff CR and Giugliano RP Hot Topics in Cardiology 201047-14

Ericksson BI et al Clin Pharmacokinet 2009 48 1-22

Ruff CR et al Am Heart J 2010 160635-41

Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban

(DU-176b)

Betrixaban

(PRT054021)

Hedef IIa

(thrombin)

Xa Xa Xa Xa

Cmaxsaat 2 1-3 2-4 1-2 NR

CYP Metabolizma None 15 32 NR None

Yarı oumlmuumlr 12-14sa 8-15sa 9-13sa 8-10sa 19-20sa

Renal

Eliminasyon 80 40 33 35 lt5

CYP = cytochrome P450 NR = not reported

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Liu T Korantzopoulos P Li L Li GSurvival benefit of new

anticoagulants compared with warfarin in patients with atrial

fibrillation a meta-analysis Int J Cardiol 2012 515696-7

YOAK n28342 Warfarin n22236

Yeni oral antikoaguumllan ajanlar

bull Bazı popuumllasyonlarda ccedilalışılmamış ndash Yaşlı pediatrik hastalar hamileler ndash Heparin ile karşılaştırma ndash Kronik hastalıklar

24032013 tarihli ve 28597 sayılı Resmicirc Gazetersquode yayımlanan Sosyal Guumlvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliğinin MADDE 13

ndash4215 numaralı maddesinde aşağıdaki değişiklikler

yapılmıştır

bull 4215DndashDabigatran

bull (1) Prospektuumlsuumlnde belirtilen risk faktoumlrlerinden bir ya da daha

fazlasına sahip non-valvuler atriyal fibrilasyonlu hastalarda

(ekokardiyografi ile romatizmal kapak hastalığı veya ciddi mitral

kapak hastalığı olmadığı goumlsterilen veya protez kapak hastalığı

olmayan) en az 2 ay suumlre ile varfarin kullanılmasından sonra en

az birer hafta ara ile yapılan son 5 oumllccediluumlmuumln en az uumlccediluumlnde

varfarin ile hedeflenen INR değerinin 2-3 arasında tutulamadığı

durumlarda varfarin kesilerek dabigatran tedavisine geccedililebilir

bull (2) Varfarin tedavisi altında iken serebrovaskuumller olay

geccedilirenlerde doğrudan dabigatran tedavisine geccedililebilir

bull (3) Dabigatran yukarıdaki durumlarda bu durumun belirtildiği

tedavisine geccedilişin gerekccedilesinin belirtildiği ve en az bir kardiyoloji

uzman hekiminin yer aldığı 1 yıl suumlreli sağlık kurulu raporuna

dayanılarak yine bu hekimlerce ya da iccedil hastalıkları uzman

hekimlerince reccedilete edilmesi halinde bedeli oumldenirrdquo

Varfarin ile

1 Muumlkemmel etkinlik

2 Duumlşuumlk maliyet ($075 guumlnluumlk)

3 Yıllardır kullanılıyor (1954-2013hellip)

4 TTRs gt 60

5 Basit ucuz kan tahlilleri ile takip

6 INR ile kanama riski değerlendirilmesi mevcut

Sonuccedil olarakhellip

bull Atrial fibrilasyonda yeni oral antikoaguumllan

ajanlar guumlvenlik ve etkinliğinin uumlstuumln

olduğu goumlsterilmiştir

bull Devam eden ccedilalışmalar bu yeni ajanlarla

ilgili şuumlpheleri giderebilir

bull Varfarin ucuz etkili ve uzun yarılanma

oumlmruumlne sahip belki kullanımı giderek

azalacaktır Ancak daha uzun yıllar

kullanılacak gibi goumlzuumlkmektedir

Teşekkuumlrler

24032013 tarihli ve 28597 sayılı Resmicirc Gazetersquode yayımlanan Sosyal Guumlvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliğinin MADDE 13

ndash4215 numaralı maddesinde aşağıdaki değişiklikler

yapılmıştır

bull 4215DndashDabigatran

bull (1) Prospektuumlsuumlnde belirtilen risk faktoumlrlerinden bir ya da daha

fazlasına sahip non-valvuler atriyal fibrilasyonlu hastalarda

(ekokardiyografi ile romatizmal kapak hastalığı veya ciddi mitral

kapak hastalığı olmadığı goumlsterilen veya protez kapak hastalığı

olmayan) en az 2 ay suumlre ile varfarin kullanılmasından sonra en

az birer hafta ara ile yapılan son 5 oumllccediluumlmuumln en az uumlccediluumlnde

varfarin ile hedeflenen INR değerinin 2-3 arasında tutulamadığı

durumlarda varfarin kesilerek dabigatran tedavisine geccedililebilir

bull (2) Varfarin tedavisi altında iken serebrovaskuumller olay

geccedilirenlerde doğrudan dabigatran tedavisine geccedililebilir

bull (3) Dabigatran yukarıdaki durumlarda bu durumun belirtildiği

tedavisine geccedilişin gerekccedilesinin belirtildiği ve en az bir kardiyoloji

uzman hekiminin yer aldığı 1 yıl suumlreli sağlık kurulu raporuna

dayanılarak yine bu hekimlerce ya da iccedil hastalıkları uzman

hekimlerince reccedilete edilmesi halinde bedeli oumldenirrdquo

Varfarin ile

1 Muumlkemmel etkinlik

2 Duumlşuumlk maliyet ($075 guumlnluumlk)

3 Yıllardır kullanılıyor (1954-2013hellip)

4 TTRs gt 60

5 Basit ucuz kan tahlilleri ile takip

6 INR ile kanama riski değerlendirilmesi mevcut

Sonuccedil olarakhellip

bull Atrial fibrilasyonda yeni oral antikoaguumllan

ajanlar guumlvenlik ve etkinliğinin uumlstuumln

olduğu goumlsterilmiştir

bull Devam eden ccedilalışmalar bu yeni ajanlarla

ilgili şuumlpheleri giderebilir

bull Varfarin ucuz etkili ve uzun yarılanma

oumlmruumlne sahip belki kullanımı giderek

azalacaktır Ancak daha uzun yıllar

kullanılacak gibi goumlzuumlkmektedir

Teşekkuumlrler

Varfarin ile

1 Muumlkemmel etkinlik

2 Duumlşuumlk maliyet ($075 guumlnluumlk)

3 Yıllardır kullanılıyor (1954-2013hellip)

4 TTRs gt 60

5 Basit ucuz kan tahlilleri ile takip

6 INR ile kanama riski değerlendirilmesi mevcut

Sonuccedil olarakhellip

bull Atrial fibrilasyonda yeni oral antikoaguumllan

ajanlar guumlvenlik ve etkinliğinin uumlstuumln

olduğu goumlsterilmiştir

bull Devam eden ccedilalışmalar bu yeni ajanlarla

ilgili şuumlpheleri giderebilir

bull Varfarin ucuz etkili ve uzun yarılanma

oumlmruumlne sahip belki kullanımı giderek

azalacaktır Ancak daha uzun yıllar

kullanılacak gibi goumlzuumlkmektedir

Teşekkuumlrler

Sonuccedil olarakhellip

bull Atrial fibrilasyonda yeni oral antikoaguumllan

ajanlar guumlvenlik ve etkinliğinin uumlstuumln

olduğu goumlsterilmiştir

bull Devam eden ccedilalışmalar bu yeni ajanlarla

ilgili şuumlpheleri giderebilir

bull Varfarin ucuz etkili ve uzun yarılanma

oumlmruumlne sahip belki kullanımı giderek

azalacaktır Ancak daha uzun yıllar

kullanılacak gibi goumlzuumlkmektedir

Teşekkuumlrler

Teşekkuumlrler