MEMBRANOPROLĐFERATĐF GLOMERÜLOPATĐLER

Dr. Sim KutlayDr. Sim Kutlay

Membranoproliferatif glomerülonefritlerdesınıflandırma

(1)

Membranoproliferatif glomerülonefrit

Sistemik ve infeksiyöz haslalıklarla ilişki

Đdiopatik

Tip I:Tip II (dens depozit hastalığı)Tip II (dens depozit hastalığı)Tip III

SekonderĐnfeksiyöz hastalıklar Viral: Hepatit B ve C, HIV

Bakteriyel: Şant nefriti, visseral apse, infektif endokarditProtozoal: Quartan sıtma, şistozomiazis, lepraDiğer: Mikoplazma, mikobakteri

Membranoproliferatif glomerülonefritlerdesınıflandırma

(2)

Membranoproliferatif glomerülonefrit

Sistemik ve infeksiyöz haslalıklarla ilişki

Sekonder (devam)

Sistemik immün komplekshastalıkları

Mikst kriyoglobulinemiSistemik lupus eritematosusSklerodermaSklerodermaSjögren hastalığıHerediter kompleman komponent eksiklikleriHipokomplemanemik ürtikeriyel vaskülit

Neoplazmlar Lösemi ve lenfomalarKarsinomlarHafif zincir hastalığı ve plazma hücresi diskrazileri

Membranoproliferatif glomerülonefritlerdesınıflandırma

(3)

Membranoproliferatif glomerülonefrit

Sistemik ve infeksiyöz haslalıklarla ilişki

Sekonder (devam)

Kronik karaciğer hastalığı Kronik hepatitSirozSiroz

Diğer Parsiyel lipodistrofiAlfa1-antitripsin eksikliğiKistik fibrosisĐlaçlar (örneğin eroin, alfa-interferon)SarkoidozOrak hücre hastalığıHemolitik üremik sendromTransplant glomerülopatisi

MPGN Hastalarının Başvurma Şekilleri

1. Nefrotik sendrom (% 40-70)

2. Akut nefritik sendrom (%20-30)

3. Rutin idrar analizinde asemptomatik proteinüri 3. Rutin idrar analizinde asemptomatik proteinüri ve hematüri (% 20-30)

4. Tekrarlayan gross hematüri atakları (%10-20)

MPGN Olduğundan Şüphelenilen

Hastaların Değerlendirilmesi(1)

ÖYKÜ

Öncesinde üst solunum yolu enfeksiyonu

Üriner semptomlar; oligüri, hematüri, köpüklü idrar vb

Anemi belirtileri; halsizlik, solukluk vbAnemi belirtileri; halsizlik, solukluk vb

Üremik semptomlar; iştahsızlık, kusma vb

Sekonder MPGN düşündüren semptomlar; sarılık, eklem ağrısı, kilo kaybı vb

Kan transfüzyonu

MPGN Olduğundan Şüphelenilen

Hastaların Değerlendirilmesi(3)

ARAŞTIRMA

Biyokimya, kreatinin klirensi, 24 saatlik idrarda protein veya spot idrarda protein/kreatinin oranı, immünoglobulin elektroforezi, serum kolesterolü, laktat dehidrogenaz, anjiotensin dönüştürücü enzim, alfa 1 antitripsin1 antitripsin

Hematoloji; tam kan sayımı, pıhtılaşma taramaları

Đmmünoloji; komplemanlar(C3, C4, CH50), C3NeF, ANA, ANCA, ENA, romatoid faktör, kryoglobulinler

Mikrobiyoloji; HCV, HBV, HIV, kan kültürleri

Radyoloji; chest x ray, USG

Histopatoloji; böbrek biyopsisi

MPGN Olduğundan Şüphelenilen

Hastaların Değerlendirilmesi(2)

MUAYENE

Kan basıncı

Nefrotik sendrom varlığı

Kronik karaciğer hastalığı bulgularıKronik karaciğer hastalığı bulguları

Kryoglobulinemi belirtileri; akrosiyanoz, periferik nöropati vb

Drusen için göz muayenesi

Parsiyel lipodistrofi belirtileri

Tam idrar tetkiki

MPGN’nin tipik histolojik bulguları

1. Endotelyal ve mezangial hücre proliferasyonu

2. Mezangial matriksde artış

3. GBM’de kalınlaşma ve çift kontur3. GBM’de kalınlaşma ve çift kontur

4. Glomerüler yumakda lobulasyon

5. Lökosit infiltrasyonu

Mpgn’de histolojik görüntüler

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Tip 1

ĐDĐOPATĐK

SEKONDER (CRYGLOBULĐNEMĐ +/-)

Kronik immün kompleks hastalığı

Klasik komplemankaskat

aktivasyonu

Hipokomplemantemi

10 yılda 2/3 olguda

progresif renal fonksiyon kaybı

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Tip 2

ĐDĐYOPATĐK

DDD Alternatif kompleman C3 nefritik faktörle

SEKONDER

DDD terminolojisi (sistemik patoloji?)

kompleman yolunda

regülasyon bozukluğu

C3 nefritik faktörle birliktelik Çocukluk çağı-

Adult (MGUS)

Klasik yol

C3 konvertaz

C4b2b

Alternatif yol

C3 konvertaz

C3bBb

C3NeF

Tip II MPGN

Faktör H

C3

C3a Amplikasyon lupu Faktör B

Tip I MPGN

Đmmün kompleksler

Membranoproliferatif Glomerülonefritte Farklı Kompleman Aktivasyon Yolları

Alternatif yol

C5 konvertaz

(C3b)2BbP

NeFt

C3b

C5

C5a

Faktör I

Membran atak kompleksi

C5b-9

Tip III MPGN

NeFt : Terminal yolun nefritik faktörü

P: Properdin

Membranoproliferatif Glomerülonefrit Tip 3

ĐDĐOPATĐK (Ailesel)

Sebepitelyal ve Otozomal Terminal

SEKONDER (Enfeksiyonlar)

ve subendotelyal

immün kompleks hastalığı

Çok nadirOtozomal

dominant geçişli aileler

Terminal nefritikfaktör

MPGN-TEDAVĐ

•Nadir görülüyor

•Coğrafi dağılımı heterojen

•Randomizasyon etik değil

Kontrol grubu oluşturmak sıkıntılı•Kontrol grubu oluşturmak sıkıntılı

Tedavi

Kortikosteroidler Yeni ajanlar

SiklofosfamidPlasma değişimi

MMF Antiplatelet tedavi

Siklofosfamid

Siklosporine

Plasma değişimi

ĐMMÜN SUPRESYON DIŞI TEDAVĐLER

(ASA, Dipridamol)

AraştırıcıÇalışma Dizaynı

N (Rx/C) Doz Süre Sonuç

Donadio RCT 40 (21/19)

Dipridamol 275 mg/gün ve ASA 975 mg / plasebo

12 ayKontrol grubunda renal fonksiyonlarda hızlı azalma, 3-5 yılda belirgin, ancak 10 yılda renal fonksiyonlarda farklılık yok

Varfarin (INR

Zimmerman RCT 18 (8/10)

Varfarin (INR 1,5-2,0), dipridamol 75-100 mg 4x1 / plasebo

12 ayProteinüride önemli azalmaRenal fonksiyonlarda farklılık yok

Zauner RCT 18 (9/9)

ASA 500 mg/gün ve dipridamol 75 mg/gün

36 ayProteinüride önemli azalma1 gr vs 8 gr

DOĞAL ĐZLEM ÇALIŞMALARI

AraştırıcıÇalışma Dizaynı

N (Rx/C)

Tedavi Süre Sonuç

Schmidt Tanımlayıcı 220 - 59 ay 10 yıllık sağkalım % 65Schmidt Tanımlayıcı 220 - 59 ay 10 yıllık sağkalım % 65

Confalonerri Tanımlayıcı 294 - 60 ay 10 yıllık sağkalım % 60 (MPGN2)

Đdiopatik MPGN

24 saatlik idrar proteini veya idrar protein/kreatinin oranı

Kreatinin klirensi

Proteinüri <3 g/gün

+ Normal böbrek fonksiyonları (çocuk ve

erişkin)

Spesifik tedavi yok

3 ayda bir izlenecek

Proteinüri >3 g/gün

± Böbrek bozukluğu

Hızlı ilerleyen böbrek bozukluğu (çocuk ve

erişkin)

Pulse metilprednisolon ve devamında azaltılan

dozlarla oral prednisolon + oral siklofosfamid veya

MMF

Kronik böbrek yetmezliği (çocuk ve

erişkin)

Konservatif yaklaşım

Böbrek transplantasyonu

Çocuk: Erişkin:

ĐDĐOPATĐK MPGN’DE PROTEĐNÜRĐ VE BÖBREK YETMEZLĐĞĐ DÜZEYĐNE GÖRE TEDAVĐ

Hipertansiyonu ve proteinüriyi ACEI veya ARBN ile tedavi et

MMF

x 3 ay

Plazma exchange düşün

Çocuk: Steroid

denenecek günaşırı 40mg/m2

x 6-12 ay

Erişkin: Aspirin 500mg

±dipridamol 75mg 3x1 denenecek

x 6-12 ay

Yanıt yok

Siklosporin + düşük doz steroid düşün

Yanıt yok

Kortikosteroidler ±immünosupresifleri

düşün

Alternatif olarak proteinüri <3 g/gün

gibi tedavi et

Rekürrense sekonder akut greft yetersizliği

Plazma exchange düşün

Hepatit C ile ilişkili MPGN

24 saatlik idrar proteini veya idrar protein/kreatinin oranı

Kreatinin klirensi

Proteinüri <3 g/gün

HEPATĐT C ĐLE ĐLĐŞKĐLĐ KRĐYOGLOBULĐNEMĐK MPGN TEDAVĐSĐ

Proteinüri >3 g/gün, ve/veya hızlı ilerleyen Proteinüri <3 g/gün

± yavaş ilerleyen böbrek yetmezliği

Antiviral tedavi; immünosupresif ajanlardan kaçınılmalı

Đnterferon + ribavirin (ribavirin GFR < 50 ml/dk/1.73m2 ise dikkatli kullanılmalı)

x 12 ay

Proteinüri >3 g/gün, ve/veya hızlı ilerleyen böbrek yetmezliği, ve/veya kriyoglobulinemide

akut alevlenme

Faz I: Đmmünosupresif ajanlar; Pulse metilprednisolon ve devamında azaltılan dozlarla

oral prednisolon + oral siklofosfamid x 3 ay

veya rituximab

± Plazma exchange

Faz II: antiviral tedavi (vaskülitik sendrom kontrol altına alındıktan sonra başlanmalı)

Biyopsi ile kanıtlanmış DDD

C3NeF çalışması Serolojik kompleman testleri CFH mutasyon taraması

CH50, APH50, C3, C3d, C4, FH

AYIRICI TANIDA DDD

Patolojik mutasyonPozitif Negatif

Nonspesifik ACE

inhibitörleri

ARBler

Tedavi Yok Var

Plazma infüzyonu

Plazma exchange veya

infüzyonu

Rituximab Spesifik

Eculizumab

Sulodexide

Transplantasyon -Nüks

TEŞEKKÜRLER