Aula 14 - Síndrome de Cushing

Síndrome de Cushing

ULBRA/2008CLÍNICA MÉDICA III – ENDOCRINOLOGIA

Prof. Tiago Schuch

Síndrome de Cushing

• Definição

• Fisiologia eixo CRH-ACTH-cortisol

• Epidemiologia

• Etiologia / Diagnóstico diferencial

• Manifestações clínicas

• Diagnóstico

• Bases do tratamento

Estado clínico que resulta da exposição

prolongada e inapropriada a quantidades

excessivas de glicocorticóides

Síndrome de CushingDefinições

Doença de Cushing

Síndrome de Cushing de etiologia hipofísária

Fisiologia: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Secreção cortisol: ritmo circadiano

Enciclopedia Britanica

Fisiologia: ações do cortisol

• Hiperglicemiantes

• Cutâneo-musculares

• Ósseas

• Antiinflamatórias

• Ações sobre sistema nervoso central

• Controle da pressão arterial

• Incidência:Doença de Cushing: 5-10 casos por milhão/ano

Síndrome do ACTH ectópico: 0,5% dos pacientes com câncer de pulmão

Cushing exógeno/iatrogênico: prevalência 50% nos usuários crônicos

Síndrome de CushingEPIDEMIOLOGIA

Síndrome de Cushing: etiologia

• Síndrome de Cushing ACTH-dependente

DOENÇA DE CUSHING

SÍNDROME DO ACTH ECTÓPICO

• Síndrome de Cushing não-ACTH dependente ADENOMA DE ADRENAL

CARCINOMA DE ADRENAL

HIPERPLASIA BILATERAL MICRO / MACRONODULAR DE ADRENAL

Síndrome de Cushing endógena

Síndrome de Cushing: clínica

Efeitos sobre pele e músculos

Efeitos sobre metabolismo glicêmico

Efeitos sobre osso

Efeitos sobre controle da pressão arterial

Efeitos sobre o humor

Efeitos endócrinos

Symptoms and signs of Cushing's syndrome Symptom or sign Reported incidence, percent

Centripetal obesity 79-97

Facial plethora 50-94

Glucose intolerance 39-90

Weakness, proximal myopathy 29-90

Hypertension 74-87

Psychological changes 31-86

Easy bruisability 23-84

Hirsutism 64-81

Oligomenorrhea or amenorrhea 55-80

Impotence 55-80

Acne, oily skin 26-80

Abdominal striae 51-71

Ankle edema 28-60

Backache, vertebral collapse, fracture 40-50

Polydipsia, polyuria 25-44

Renal calculi 15-19

Hyperpigmentation 4-16

Headache 0-47

Exophthalmos 0-33

Tinea versicolor infection 0-30

Cushing: sinais cutâneos clássicos

• Fáscies “lua cheia”, “cushingóide”, “moon face”

• Pletora facial, rubicundez

• Hirsutismo

• Fossas supraclaviculares cheias

Up to Date


Fragilidade cutânea: estrias violáceas

Cushing: sinais cutâneos clássicosFragilidade cutânea: estrias violáceas

Obesidade centrípeta


Fragilidade cutânea: equimoses

Cushing: efeitos sobre músculoSintoma: fraqueza muscular

Sinais:

- Atrofia muscular proximal (cintura pélvica e escapular)

- Inabilidade de agachar e levantar sem apoio

- Inabilidade para subir escadas

- Inabilidade para estender roupas no varal

Síndrome de Cushing: efeitos sobre metabolismo glicêmico e controle da

pressão arterial

- Incidência de hipertensão (principalmente diastólica)

cerca de 80%!

- Incidência de tolerância diminuída à glicose

cerca de 40 a 90%!

DETERMINANTES DE MORTALIDADE PRECOCE!

Síndrome de Cushing: efeitos sobre metabolismo ósseo

- Freqüente osteopenia / osteporose

- Aumento do risco de

-fraturas

- causa osteonecrose

-(necrose avascular)

Up to Date

Síndrome de Cushing: efeitos sobre sistema nervoso / humor

- Indução de morte neuronal cerebral (especialmente hipocampo)?

- Oscilações do humor: depressão, euforia, psicose (“glucocorticoid madness”)

Síndrome de Cushing: efeitos endócrinos

- Supressão do GnRH / FSH / LH

(hipogonadismo – amenorréia, redução de libido, impotência)

- Supressão de função tireoidiana

Síndrome de Cushing: diagnóstico

PASSOS

• Confirmação do hipercortisolismo

2) Definição da dependência do ACTH

3) Definição da etiologia

Ann Intern Med 2003


Teste de supressão do cortisol com dexametasona

1mg overnight

Cortisol salivar ou sérico da meia noite

Cortisol livre urinário de 24h (mínimo 2 amostras)

Determinação do ritmo do cortisol

PASSO 1: CONFIRMAÇÃO DO HIPERCORTISOLISMO


Coleta do ACTH (tubos congelados)

ACTH normal / normal alto / elevado:

- Síndrome de Cushing ACTH-dependente

ACTH supresso:

- Síndrome de Cushing não-ACTH dependente

PASSO 2: DEFINIÇÃO DA DEPENDÊNCIA DO ACTH


ACTH-dependente

Doença de Cushing X Síndrome do ACTH ectópico

Teste de estímulo do ACTH e cortisol com DDAVP

ou CRH

Teste de supressão do cortisol com 8mg

dexametasona

RMN de sela turca; exames de localização tumoral

(ACTH ectópico)

PASSO 3: DEFINIÇÃO DA ETIOLOGIA


ACTH-dependente

Doença de Cushing X Síndrome do ACTH ectópico

Se teste de estímulo em discordância com imagem:

- ACTH e cortisol respondem ao estímulo com DDAVP ou CRH,

porém ressonância de sela turca sem tumor

- microadenoma na ressonância, porém ACTH e cortisol não

respondem ao estímulo

CATETERISMO DE SEIO PETROSO INFERIOR



ACTH-dependente

CATETERISMO DE SEIO PETROSO INFERIOR


Localização / lateralização da doença

cálculo do gradiente centro-periferia do ACTH sob estímulo do DDAVP ou CRH


não ACTH-dependente (ACTH supresso)

adenoma X carcinoma X hiperplasia bilateral das

adrenais

CT de adrenais: detecta ≈ 100% dos tumores

produtores de cortisol

• Lesão <4cm.: sugere adenoma

• Lesão >6cm.: sugere carcinoma


Síndrome de Cushing não ACTH dependente

ADENOMA DE ADRENAL

- menor que 4cm.

- arredondado, margens regulares

- valores de atenuação na CT <10 UH


- maiores que 4cm.

- irregulares, não homogêneos

- presença de calcificações

- atenuação alta na CT > 20 UH

ADENOMA DE ADRENAL

NEJM 2005


Up to Date

HIPERPLASIA DE ADRENAL

Síndrome de Cushing: tratamento

Repensar: diagnóstico etiológico /

localização da doença bem

determinada?


Doença de Cushing (adenoma hipofisário)

- Se possível: cirurgia transesfenoidal

- Radioterapia convencional / radiocirurgia

- Bloqueio bioquímico da síntese / secreção / ação

do cortisol (cetoconazol, mitotano, metirapona)

- Em casos muito graves: adrenalectomia bilateral


Síndrome do ACTH ectópico

- Se possível: ressecção / tratamento do tumor

primário

- Bloqueio bioquímico da síntese / secreção / ação

do cortisol (cetoconazol, mitotano, metirapona)

- Em casos muito graves: adrenalectomia bilateral


Adenoma adrenal

- Adrenalectomia unilateral

Carcinoma Adrenal

- Se possível: adrenalectomia

- Quimioterapia adjuvante: mitotano


Hiperplasia bilateral micronodular

pigmentada das adrenais (PPNAD)

Hiperplasia macronodular das adrenais

Insuficiência adrenal

Insuficiência adrenal

Deficiência dos hormônios da córtex adrenal e suas conseqüentes manifestações

clínicas.

Hormônios adrenaisHormônios adrenais

Insuficiência adrenal: quadro clínicoSinais / sintomas dependentes de deficiência:

1) Glicocorticóide- astenia, fraqueza, indisposição- anorexia, emagrecimento- hipotensão- hipoglicemia

2) Mineralocorticóide- “salt craving”, hiponatremia- hipovolemia / desidratação- hipercalemia, acidose metabólica

Insuficiência adrenal: quadro clínicoSinais / sintomas dependentes de deficiência:

3) Androgênios adrenais- perda de pêlos axilares e redução de libido (♀)

IA primária: hiperpigmentaçãoIA primária: hiperpigmentação

IA primária: hiperpigmentação

IA primária: hiperpigmentação

Apresentação clínica: IA primária X IA secundária

1) IA primária: ACTH alto = hiperpigmentação

IA secundária: deficiência de ACTH / CRH = sem hiperpigmentação!

2) IA secundária: camada glomerulosa preservada (dependente de aldosterona) =

sem hipovolemia, sem hipercalemia!

Apresentação clínica: IA aguda (crise addisoniana / crise adrenal)

Emergência endocrinológica!Emergência endocrinológica!

Quadro clínico de apresentação súbita: - quadro de choque: hipotensão, hipovolemia,

alteração do nível de consciência - sinais / sintomas: dor abdominal, vômitos, apatia,

fraqueza, febre - laboratório: hiponatremia, hipercalemia, acidose

metabólica, hipercalcemia, hipoglicemia, eosinofilia, uremia

Insuficiência adrenal: etiologia

ETIOLOGIA

DOENÇA

DE

ADDISON

Etiologia: doença de Addison

• Causas mais comuns:

- Adrenalite auto-imune (isolada ou associada à

Síndrome Poliglandular Autoimune)

- Infecção por tuberculose

- Infeccção por histoplasma e

paracoccidioidomicose

- Adrenoleucodistrofia

- HIV (SIDA, drogas e infecções oportunistas)

- Hemorragia adrenal bilateral

Etiologia: IA secundária

Congênita

- Deficiência congênita de ACTH

- Pan-hipopituitarismo congênito

Adquirida

- Uso crônico de glicocorticóide exógeno

- Hipopituitarismo

Insuficiência adrenal: diagnóstico

• Dosagem de cortisol às 8h:- Valores <3mg/dl confirmam- Valores >18mg/dl excluem- Entre 3 e 18mg/dl = teste confirmatório

• Teste confirmatório:- Estímulo com cortrosina (ACTH sintético)- Hipoglicemia insulínica

Insuficiência adrenal: diagnóstico

• Teste confirmatório (IA primária):

- Estímulo com cortrosina (ACTH sintético)

( 250mcg de cortrosina EV; coleta cortisol tempos 0, 30 e 60 minutos)

Valores de pico inferiores a 18mg/dl confirmam diagnóstico.

Obs: para IA secundária, teste mais adequado com 1mcg!

Insuficiência adrenal: diagnóstico diferencial

• Dosagem de ACTH:- Invariavelmente aumentado na IA primária!

• Outros exames:- CT adrenais- Radiologia de tórax- RM de sela turca

Insuficiência adrenal: tratamento

Crise addisoniana (se suspeita, não aguardar resultado dos exames!)

1) Acesso venoso calibroso

2) Coleta de glicose, eletrólitos, cortisol e ACTH

3) Solução fisiológica ou glicofisiológica 1-3L EV (monitorização para sinais de congestão pulmonar)

4) Hidrocortisona 100mg EV

Após estabilização:

5) Manter fluidos EV conforme necessário

6) Hidrocortisona 50-100mg 6/6h

7) Busca por fator precipitante / diagnóstico diferencial

8) Transição para glicocorticóide e mineralocorticóide VO


Manutenção IA primária 1) Reposição glicocorticóide:

Prednisona 2,5-5mg/dia OU

Hidrocortisona 15-20mg manhã e 5-10mg à tarde

Monitorar: sintomas e glicemia

2) Reposição mineralocorticóide:

Fludrocortisona 0,1 (0,05 a 0,2) mg/d

Livre ingestão salina

Monitorar: hipotensão postural, edema, eletrólitos,

renina plasmática


Manutenção IA primária: situações especiais

- Doença febril aguda / stress leve:

2-3x dose usual de glicocorticóide

2) Emergência / trauma / stress grave:

hidrocortisona EV – esquema = crise

3) Procedimentos invasivos / cirurgias eletivas:

conforme indicação

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