Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése

Dr. Farkas PéterSemmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika

ÁOK V. évfolyam2018/2019. tanév II. szemeszter

Vérképzés

Vérképzés

• szikzacskó → máj, lép → csontvelő

• Növekedési faktorok:

– G-CSF

– EPO

– Thrombopoetin

Tartalom

• Élettani és kórélettani „szamárvezető”

• Vashiányos anaemia

• Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD)

• Renalis anaemia

• ESA kezelés

• B12 és folsav hiányos anaemia

Erythropoesis – élettanερυθροζ (gr.): vörös; ποιησιζ (gr.): alkotás, létrehozás

BFUE Burst-Forming Unit Erythroid EPO↓CFUE Colony-Forming Unit Erythroid EPO↓Proerythroblast (E1) EPO↓Basophil macroblast (E2)↓Polychromasiás macroblast (E3)

↓ - E1↑↑Polychromasiás normoblast (E4) - E1→ reticulocyta: 5 nap,↓ EPO hatás: 2 nap.Orthochromasiás normoblast (E5)↓Reticulocyta↓Vörösvérsejt 1 E1-ből → 16 vvs

Erythropoetin (EPO) I.

• Klasszikus hormon: termelődési helytől távol hat, negatív visszacsatolás

• vese peritubuláris fibroblastjai (90%) termelik (10%-a a májban is termelődik)

• 30.4 kD, 165 aminosav és 4 CH lánc,

60%-a peptid, a többi CH

Erythropoetin (EPO) II.

• Termelődését a szöveti hypoxia fokozza, ez függ:– Körlevegő O2 tenziója (tengerszint feletti magasság)

– Artériás vér O2 tenziója (cardiorespiratoricus funkciók)

– Haemoglobin koncentráció

– Haemoglobin O2 affinitása

– Vese artériás vérátáramlása (polycystás vese, hydronephrosis)

– Vese O2 felhasználása

• Szintje akár 2-3 nagyságrenddel képes növekedni!

• Effektor sejtek: BFUE , CFUE → vvs↑, Hb↑

Erythropoetin (EPO) III.

• Az endogén EPO termelést csökkentő tényezők:

– veseparenchyma csökkenés:• veseelégtelenség

– cytokin hatás (TNF-α, IL-2, IFN):• gyulladás

• fertőzés

• tumornövekedés

– peritubuláris sejtek direkt károsodása:• kemoterápia (platina-származékok)

Anaemia definíciója

• αν | αιµα (Arisztotelész, Historia Animalium)

• A haemoglobin koncentráció, a haematokrit vagy a vörösvérsejtszám normális szint alá csökkenése

• Hgb: < 135 g/l (ffi); < 120 g/l (nő)

Htk: < 0.40 (ffi); < 0.37 (nő)

Az anaemia tünet és nem diagnózis!

Azaz: valaminek a következménye és nem önálló betegség.

Anaemia WHO osztályozása a haemoglobin szint (g/l) alapján

• 0. fokozat: ≥ 110 normál

• 1. fokozat: 95-109 enyhe

• 2. fokozat: 80-94 közepes

• 3. fokozat: 65-79 súlyos

• 4. fokozat: < 65 életveszélyes

Anaemia tolerancia

• Anaemia mértéke

• Életkor

• Társbetegségek (pl.ISZB, COPD)

• Anaemia kialakulásának gyorsasága (kompenzáció: 2,3 DPG↑ → Hgb O2 affinitás↓ → szöveU oxigenizáció fenntartása)

Hasznos laborvizsgálatok

• Vvs, Hgb, Htk (Fvs, Thr)• Reticulocyta (arány és abszolút szám)• MCV, MCH, MCHC, RDW• Perifériás kenet – cytomorfológia• SeBi, LDH• Süllyedés, CRP• SeFe, Tf, Sat, SolTfR, Ferritin• Széklet Weber, vizelet üledék

• B12, folsav• Direkt Coombs, irreguláris antitestek• Haptoglobin, plasma szabad haemoglobin• Erythropoetin• Seösszfehérje, ELFO• Csontvelő (cytológia, Berlini-kék, FACS, cytogenetika)• HgbELFO

Anaemiák osztályozása etiológia

alapján

• Aregeneratív – csökkent termelés

• Regeneratív – fokozott lebontás

• Vérvesztés

• Megváltozott eloszlás

Aregeneratív – csökkent termelés

• Erythropeticus őssejt defektus (aplasticus anaemia, csontvelő infiltráció (precursor↓), myelodysplasia)

• Hgb szintézis zavara (vashiányos anaemia)

• DNS szintézis zavara (megaloblastos anaemia: B12, folsav hiány)

• Erythropoetin hiány (renalis anaemia)

Regeneratív – fokozott lebontás

• Intrinsic vörösvérsejt defektus (corpuscularis haemolyticus anaemiák)– Membrándefektus– Enzimdefektus– Haemoglobinopathiák

• Extrinsic okok (extracorpuscularis haemolyticus anaemiák)– Allo-/autoantitestek– Gyógyszerek– Fertőzések– Microangiopathiák (TTP/HUS, HELLP)– Fizikai-kémiai ártalmak– Anyagcsere zavarok– Ritka okok

Vérzés és megváltozott eloszlás

• Akut vérvesztés

– Vérzéses anaemia

• Megváltozott eloszlás

– Terhesség

– Sequestratio a megnagyobbodott lépben: hypersplenia

Anaemiák osztályozása a vvs mérete és hgb tartalma alapján

• Hypochrom microcyter (MCH↓, MCV↓)

• Normochrom normocyter (MCH, MCV normális)

• Hyperchrom macrocyter (MCH↑, MCV↑)

Hypochrom microcyter anaemiák

• Vas ↑/→, ferriUn ↑/→

– Thalassaemia

– Myelodysplasiás syndroma (RAS)

– Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of

chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation)

• Vas ↓, ferritin ↓

– Vashiányos anaemia

Mentzer-index: MCV/RBC

>12: vashiány; <12: thalassaemia

Normochrom normocyter anaemia

• Reticulocyta↑

– Haemolyticus anaemia

– Vérzéses anaemia

NB!: magas reticulocyta esetén MCV↑

• Reticulocyta↓

– Aplasticus anaemia

– Csontvelő infiltráció (lymphoma, leukaemia)

– Renalis anaemia

– Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation)

Hyperchrom macrocyter anaemia

• Reticulocyta →/↓

– Megaloblastos anaemiák (B12, folsav hiány)

– Myelodysplasiás syndroma

A vas anyagcseréje

A vasanyagcsere alapvető tényezői

• Bevitel – diéta

• Felszívódás – enterocyta

• Transzport – transzferrin

• Felhasználás – csontvelő, stb.

• Reutilizáció – RES

• Raktározás – ferritin (hepatocyta, RES)

• Fiziológiás vasvesztés (desquamatio, menses, terhesség-szülés-szoptatás)

Vasforgalmi paraméterek interpretációja

• SeFe – vérben lévő vas mennyisége

• TF (transzferrin) – szállító kapacitás

• Sat TF (transzferrin szaturáció) – szállító kapacitás telítettsége

• SolTfR (solubilis transzferrin receptor) – a sejtek vaséhsége

• Ferritin – vasraktárak mennyisége

Vasanyagcsere I.

• Napi vasvesztés: ffi 1 mg, fiatal nő 2 mg, terhes nő 3 mg

• Vaskészlet: ffi 50 mg/tskg, nő: 35 mg/tskg

• Vaskészlet– Haem-vas – 70%

– Raktárvas (ferritin és haemosiderin) – 18%

– Funkcionális vas (myoglobin és enzimek) – 12%

– Transzportvas (transzferrinhez kötve) – 0.1%

• 1 g hgb: 3,4 mg vas; 1 ml vér: 0.5 mg vas

Vasanyagcsere II.

• Felszívódás– Proximalis vékonybél (<10% → 25%)– Fe2+

– Vastranszport: transzferrin (kb 3 mg vasat tartalmaz)– Hepcidin, ferroportin

• Reutilizáció [RES; újrahasznosítás: haem/myoglobin/enzimek]– Az erythropoesis napi vasigénye 20-25 mg, a reutilizáció volumene 80-

85%!

• Raktározás– intracellularisan ferritin (vízoldékony: apoferritin + ferro-hidroxi-foszfát

micellumok) és haemosiderin (nem vízoldékony, autophagocytosis során kialakuló lysosomák)

– Máj, csontvelő, egyéb szövetek

Vashiányos anaemia I.

• A szervezet egyik leggyakoribb hiányállapota

• Európában a fertilis korú nők 20%-a, a szülés után 30-35%-a (azonos korú férfiak 2-3%-a)

• Az összes anaemia 80%-a, a vashiányos anaemiában szenvedők 80%-a nő!

• Etiológia:

– Primer: az igény és a bevitel tartós egyensúlytalansága egyéb betegség hiányában (csecsemők, kisgyermekek, serdülők, terhesek, szoptató kismamák; idősek, vegetáriánusok)

– Szekunder

• Krónikus vérzés (80%!)

• Csökkent felszívódás (gyomorresectio, malabsorptio (coeliakia!))

• Vasmobilizáció és vastranszport zavarai (ACD)

Vashiányos anaemia II.

• Vér (haemoglobin) vesztés

– Nők genitalis vérzése

– GI vérzés

– Egyéb vérzés (urogenitalis, oropharynx, fogíny, orr, tüdő)

– Műtéti és traumás vérzés

– Intravasalis haemolysis

– Haemodialízis, gyakori vérvétel, véradás

– Artefactum (személyiségzavar – Münchhausen-szindróma)

Vashiányos anaemia III.

• Bőr- és nyálkahártyatünetek: barázdált köröm, koilonychia, törékeny köröm és haj, hajhullás, bőrszárazság, viszketés

• Plummer-Vinson sy.: vashiányos szájnyálkahártya atrophia

• Aspecifikus neuro-pszichiátriai tünetek: fejfájás, koncentráció csökkenés, ingerlékenység, „restless leg”, pica

• Általános anaemiás tünetek

Koilonychia – vashiány

Plummer-Vinson sy.

Vashiányos anaemia IV.

• Prelatens vashiány

– Ferritin↓ és csontvelői raktárvas↓

• Latens vashiány (vashiányos erythropoesis)

– + SeFe↓, TF↑, sTfR↑, Sat↓, <10% microcyta

• Manifeszt vashiány = vashiányos anaemia

– + Hgb↓, Vvs↓, Htk↓↓, vvs morfológia (aniso-poikilocytosis, microcyták), thrombocytosis!

Vashiányos anaemia V.

• Nem önálló betegség, hanem következmény → Kiváltó ok keresése!

• Terápia

– Oralis: 100-200 mg Fe2+ (ferro-szulfát vagy -fumarát) vagy Fe3+ (IPC: vas-polimaltóz komplex)/die, éhgyomorra, napi 2×; túladagolás szinte lehetetlen (haemochromatosis) – akár 3-6 hónapon (!) át; vérkép javulása 1-2 hét után kezdődik

– Parenteralis (IBD, malabsorptio – vasfelszívódási vizsgálat!, intolerancia): (Fe3+) nátrium-ferriglulonikum – Ferrlecit 62,5mg/5ml; ferrum hidroxi-szacharóz – Venofer 100 mg/5ml; Ferinject500mg/5ml; allergia, túladagolás;

csak némileg hatgyorsabban!

Vasszükséglet (mg) = [Hgb-hiány (g/dl) ×××× 3.4] ×××× [Ts ×××× 0.07] + 1000 mg

Profilaktikus vaskezelés terhesség és szoptatás alatt, koraszülötteknek, haemodializáltaknak.

Kezelésre nem javuló vashiány

• Diagnózis felülvizsgálata

– Vérzésforrás egyebütt is

– Felszívódási zavar (coeliakia!)

– Krónikus gyulladás, szisztémás betegség társulása (ACD)

• Vér(vas-)vesztés folytatódik

• Beteg compliance

• Egyéb hiányállapot (B12, folsav)

• Egyidejű antacidszedés, rendszeres teafogyasztás (tannát)

Krónikus betegséghez társuló

anaemia (ACD) I.• Háttérben: autoimmun betegségek; gyulladás; krónikus

fertőzés; krónikus máj-/vesebetegség; anyagcsere betegségek (DM); égés, AMI, műtét után elhúzódó gyógyulás; tumor

• CRP, We utalhat az alapbetegség aktivitására

• Normochrom (75%) vagy később hypochrom (25%)

• Lassan kialakuló, mérsékelt – Htk 0.30 körüli

• ReUculocyta↓

• Ansiocytosis mérsékelt: RDW közel normális

• LDH lehet↑ az enyhe haemolysis mia]

• A csontvelő nem kórjelző – normoblastos erythropoesis, aránya normális, Berlini-kékkel sok vas a macrophagokban, de a sideroblast nagyon kevés

Krónikus betegséghez társuló

anaemia (ACD) II.• Pathogenesis

– vvs élettartam csökken (70-80 napra), enyhe extracorpuscularis haemolysis

– Vasanyagcsere változásai:• Csökkent vasfelszívódás

• TF↓/→, sTFR→, Sat→/↓: a szervezeten belüli vastranszport csökken

• Macrophag aktiváció: vasfelhalmozódás a macrophagokban (ferriUn↑)

• RES sejtekből csökken vasfelszabadulás (reutilizáció 30%-ra ↓!)

• Hepcidin (májban termelődik): a ferroportinhoz kötödve azt gátoja: csökken a GI vasfelszívódás és a RES sejtekből a vas mobilizálás

– Erythropoesis↓• EPO↓ (abszolút/relatív) – cytokin hatás

• BFUE és CFUE gátlás – cytokin hatás (IL-1, TNF-α)

Krónikus betegséghez társuló

anaemia (ACD) III.

• Daganatos alapbetegség esetén:

– Vérvesztés

– Csontvelői infiltráció (csontvelői metastasis)

– Kemoterápia

• EPO termelés gátlása (platina-származékok)

• Direkt myelotoxicitás

– Sugárterápia

• Direkt myelotoxicitás

ACD kezelése

• Alapbetegsége kezelése

• Vaspótlás (?)

• Transzfúzió (?)

• ESA (?)

Renalis anaemia

• Veseparenchyma pusztulással párhuzamosan csökkenő EPO termelés

• GFR csökkenés már olyan mértékű, hogy a beteg azotaemiás (kb.30 ml/perc/1.73m2)

• Normocyter, normochrom anaemia, amely általában középsúlyos

• ESA hatékony kezelési opció, akár már a praedyalisis stádiumában

• DE!: egyéb tényezők additív hatása:– Vashiány (haemodialysis)

– ACD (az uraemia krónikus toxicus állapot!)

– Infekció (Cimino-fistula, CAPD)

– Alumínium intoxikáció

ESA (Erythropoesis Stimulating

Agents) indikációi• Súlyos, tünetes anaemia (Hgb ≤ 100 g/l)

• Transzfúziós igény csökkentése

• Renalis anaemia

• Koraszülöttek• Autotranszfúzió előtt• Daganatos betegségek palliatív kemo/radioterápiája alatt*

– Solid tumorok (here, ovarium, emlő, cervix, fej-nyak, SCLC)

– Alacsony malignitású lymphomák (CLL, FL, MZL, M.Waldenström, MM)

• Hgb célérték ≤120 g/l – a szükséges legkisebb dózissal

* ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbopoetin in Adult Patients With Cancer (Journal of ClinicalOncology Vol28 No33 November 20 2010)

ESA hatástalansága - nonresponderek

• Erythropeoticus precursorok relatív/abszolút hiánya (reticulocyta ↓)– Megelőző KT myelotoxicitása– Csontvelői infiltráció

• Vashiány (vasforgalmi paraméterek)• Vérvesztés (vérzés, iatrogénia) • Haemolysis (reticulocyta↑, direkt Coombs+,

haptoglobin↓)• Antitest képződés ≈ PRCA-szerű (reticulocyta↓)• Dózis eszkaláció – 8 hét után felfüggesztés

ESA vs. Transzfúzió

ESA• Pro

– Kényelmes

– Életminőség

– Élettanibb (?)

• Con– Költséges

– Túlélése (szövődmények, tumor progresszió)

– Hatástalanság

TRF• Pro

– Olcsóbb

– Gyorsabb hatás

– Biztosabb hatás

• Con– Transzfúziós kockázatok

– Immunszuppresszió (tumor progresszió)

– Infrastruktúra

ESA szövődményei

• Tumoros betegekben a mortalitás ↑

• Thromboemboliás kockázat ↑

• Hypertonia, stroke

• Tumor progresszió• Hgb↑ → szöveU pO2↑ → angioneogenesis↑ →

sejtnövekedés↑

• Megváltozott rheológia

• Tumorsejtek EPO receptorai

B12 és folsav biokémiai szerepe

• B12 (kobalamin)– katalizál: intramolekuláris átrendeződést, metilációt,

ribonukleotidok redukcióját dezoxiribonukleotiddá – 5-dezoxikobalamin (metilmalonilCoA – szukcinilCoA); kóros

zsírsavak↑ és beépülnek a neuralis lipidbe– metilkobalamin (homocisztein – methionin); folsav

szintézis zavara: DNS szintézis, haemopoesis

• Folsav– C1 egység koenzime; tetra- és dihidrofoláttá redukálódik

B12 és folsav anyagcsere

B12

• Forrás: máj, hús, tej, tojás• Intrinsic faktor (IF) a gyomor

parietalis sejtjeiben termelődik

• B12 + IF: felszívódás a terminális ileumban

• Ratározás: 2 mg a májban, 2 mg azon kívül; 3 évig elegendő

• Napi szükséglet 5 µg

Folsav

• Forrás: zöldség, máj• Poliglutamát a

vékonybélben monoglutamáttá dekonjugálódik (difenilhidantoin, AC!)

• Jejunumból szívódik fel• Raktározás: 5 mg a májban,

3 hónapig elegendő

• Napi szükséglet 400 µg

B12 hiány okai

• Csökkent bevitel (vegetáriánusok)

• IF hiány– Gyomor resectio után

– Anaemia perniciosa: parietalis sejtek és az IF elleni antitestek, A-típusú atrophiás gastritis

• Malabsorptioval járó bélbetegségek (M.Crohn, ileum resectio)

• Fokozott felhasználás (Diphyllobotrium latum)

• Baktérium túlnövés „vak bélkacs szindróma”

Folsav hiány okai

• Alultápláltság (alkoholisták, idős emberek, elmebetegek)

• Fokozott szükséglet (haemolysis, terhesség)

• Malabsorptio

• Gyógyszer okozta dekonjugációs zavar (phenytoin)

• Folsavantagonista terápia (methotrexat, pyrimethamin, trimethoprim, triamteren)

B12 és folsav hiány klinikuma

B12

• Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr.

• GI tünetek– „A” típusú atrophiás gastritis AP-ben– Hunter-féle glossitis

• Neurológiai tünetek– Hátsó köteg: spinalis ataxia– Pyramis pálya: spasticus paresis– Psychoticus tünetekNem kell anaemiához társuljon!

Folsav

• Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr.

Hunter-glossitis; B12-hiány

B12 és folsav hiány diagnózisa

B12

• Anamnézis, klinikum

• Vérkép, Labor

• B12 szint

• [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok]

• [Schilling-teszt]

• Parietalis sejtek ellenes AT (>90%), IF ellenes AT (70%), pajzsmirigy ellenes AT (40%)

• Gastroscopia, biopsziával

Folsav

• Anamnézis, klinikum

• Vérkép, Labor

• Folsav szint (serum és vvs)

• [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok]

• [Schilling-teszt negatív]

B12 és folsav hiány kezelése

B12

• Oki kezelés

• Naponta 300 µg im. 2 hétig, majd heti 3×300 µg 2 hétig, utána havonta 1×300 µg élethosszig

• Nagydózisú oralis (2000 µg/nap), kisebb dózisban megelőzésre (1% felszívódik)

• Kálium és vaspótlás!

• Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia!

• AP-ban 1-2 évente gastroscopiás kontroll!

Folsav

• Oki kezelés

• Napi 5-10 mg per os

• Kálium és vaspótlás!

• Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia!

• Prevencióként terheseknek