2019.09.18.

1

Neurotranszmisszió

Prof. Dr. Kéri Szabolcs

SZTE ÁOK, Élettani Intézet, 2019

Miért fontos a szinapszisokkal foglalkozni?

Szinaptopátia: olyan idegrendszert érintő betegségek, amelyekben a szinapszisok zavara elsődleges fontosságú

2019.09.18.

2

Kulcspontok

1. A szinapszis fogalma, osztályozása

2. Jelátvitel a szinapszisokban

3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása

4. A jelentősebb transzmitterrendszerek szerveződése és funkciója

5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd szignalizáció és volumentranszmisszió

1. A szinapszis fogalma, osztályozása

2019.09.18.

3

A szinapszisok definíciója és osztályozása

Szinapszis: Az axonok nem folytatólagosak, csak érintkeznek a dendritekkel vagy a neuronok sejttestével. A neuronokat összekötő kapcsolódási pontokat hívjuk szinapszisoknak. A. KÉMIAI (neurotranszmitter - receptor)B. ELEKTROMOS (gap junction = réskapcsolat)

I. A kapcsolódás típusa alapján:• Axodendritikus• Axosomaticus• Axoaxonális• Axomyelinitikus

II. A transzmitter típusa és funkciója alapján:1. Excitatoros (Gray I: aszimmetrikus, glutamát,

szferikus vezikulák)2. Inhibitoros (Gray II: szimmetrikus, GABA, ovális

vezikulák)3. Modulátoros (monoaminok, kis dense core

vezikulák)4. Peptid (nagy dense core vezikulák)

Posztszinaptikusdenzitás (PSD)

Gray IISzimmetrikus GABA

Gray IAszimmetrikus Glutamát

Tiszta vezikulák

Dense core vezikulák

Axodendritikus

Axosomaticus

Axoaxonális

Axospinosusszinapszis

Spine (tüske)

Shaftszinapszis

Posztszinaptikusdenzitás (PSD)

Dendrit

Sejttest Axon

2019.09.18.

4

A szinapszisok molekuláris diverzitása

2. Jelátvitel a szinapszisokban

2019.09.18.

5

Az elektromos szinapszis jellemzői, összehasonlítás a kémiai szinapszissal

ELEKTROMOS• Connexon pórus (6 connexin hemichannel)• Kis molekulák passzív, kétirányú diffúziója• Gyors: minimális szinaptikus késés• Neuronaktivitás szinkronizálása• Gliahálózatok• Másodlagos hírvivők átjuttatása (cAMP)

KÉMIAI• Nincs póruskapcsolat a membránok között(transzmitter és receptor kell)• Szinaptikus késés: 1-1,5 ms

• Egyirányú (pre → posztszinaptikus)(DE: retrográd transzmisszió)

A kémiai neurotranszmisszió időben egymást követő folyamatai

1. Vezikulában tárolt transzmitter2. Akciós potenciál eléri a preszinaptikus terminált3. Feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílása4. Kalcium beáramlása5. Kalcium hatására vezikulafúzió6. Transzmitter felszabadulása a szinaptikus résbe7. Transzmitter kötődése a posztszinaptikus

membrán receptoraihoz8. Ioncsatorna megnyílása/másodlagos hírvivő

aktivációja9. A posztszinaptikus áram excitatoros vagy

inhibitoros posztszinaptikus potenciált (EPSP, IPSP) okoz

10. Neurotranszmitter eltávolítása a szinaptikus résből (glia, preszinaptikus visszavétel, enzimatikus lebontás)

11. A vezikula leválása a preszinaptikus membránról (recirkuláció)

ASTROGLIA: háromosztatú- tripartite -

szinapszis része

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.8.9.

10.

11.

Gliasejt

2019.09.18.

6

A preszinaptikus vezikulák fúziójának mechanizmusa

• Vezikulafúzióban fontos proteinek:� Vezikuláris: synaptobrevin, synaptotagmin

� Preszinaptikus membrán: SNAP-25, syntaxin

� Botulinum toxin (BOTOX) és tetanus toxin:

preszinaptikus proteinek degradációja

• N-típusú feszültségérzékeny preszinaptikus kalciumcsatornák (omega-konotoxin gátolja)

• Kvantált transzmitterfelszabadulás (1 vezikula transzmittermennyisége = 1 kvantum)

• Szinaptikus potenciáció: magas frekvenciájú preszinaptikus akciós potenciálok – fokozott válasz� Kalcium-kalmodulin dependens protein kináz II –

synapsin: új vezikulák dokkolása

1. Vezikula dokkolása – aktív zóna

2. SNARE-komplexkialakulása

3. Kalcium-synaptotagmin kötés

4. Membránfúzió, pórus létrejötte SNARE = SNAP Receptor

(Soluble NSF [N-ethymaleimide-sensitive factor] Attachment Protein Receptor)

A lokális potenciálok ionális háttere: posztszinaptikus potenciálok

EPSP (excitatoros posztszinaptikus potenciál)• A posztszinaptikus membrán lokális,

gradált depolarizációja

• Na+ vagy Ca2+ beáramlása a posztszinaptikus terminálba

• Serkentő transzmitterek: glutamát, acetilkolin

IPSP (inhibitoros posztszinaptikus potenciál)• A posztszinaptikus membrán lokális,

gradált hiperpolarizációja

• Cl- beáramlása (GABA-A receptor) vagy K+ kiáramlása

• Gátló transzmitterek: GABA, glicin

Serkentőtranszmitter

Depolarizáció

Elektrotónusos terjedés

Gátló transzmitter

Hiperpolarizáció

Klorid/káliumcsatorna

Elektrotónusos áramok

Posztszinaptikusneuron

Axondomb

EPSP + IPSPösszegződése

2019.09.18.

7

Térbeli (spatialis) szummáció: számos dendritegyidejű elektrotónusos depolarizációja (EPSP 1-3)eljut a sejttestre és összegződik az axondombon →küszöb elérése, akciós potenciál az axonon (APA)

Depolarizáló áramok

Összegzett EPSP

Akciós potenciál

Időbeli (temporalis) szummáció: az időbenegymást követő, nem lecsengett EPSP-kösszeadódnak → küszöb elérése, akciós potenciálaz axonon (APA)

Depolarizáló áramok

Összegzett EPSP

Akciós potenciál

Sejttest: - ganglion spinale- agyidegek érződúcai (pl. Gasser-dúc)

Receptorsejtek, idegvégződés: gradált receptorpotenciál

Perifériás nyúlvány (dendron)

Centrális nyúlvány

Axonterminális(gerincvelő dorsalis szarv)

Transzmitterfelszabadulás:glutamát, aszpartát, Substance P, CGRP, egyéb peptidek, NO

Dorsalis szarv

Szinap-szis

Receptor

Spinalisganglion

Sejt-test

Axon

A primer szenzoros neuron

2019.09.18.

8

Extracellularistér

Intracellularistér

Ioncsatornákzárva

Membránfeszülés, ioncsatornák

nyílnak

Mechanoszenzitív kationcsatornáka szenzoros idegvégződésnél

Receptorpotenciál: az inger erősségét követő,fokozatos (gradált),lokális, dekrementummalterjedő depolarizáció → küszöb elérése →akciós potenciál

Küszöb

Gyenge inger Közepes inger Erős inger

Receptorpotenciál

Receptorpotenciál

Receptorpotenciál

Akcióspotenciál

Szenzoros idegvégződés

A receptorpotenciál ionális háttere

3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása

2019.09.18.

9

A klasszikus neurotranszmitterek jellemzői

• Jelen van a preszinaptikus terminálban

• Preszinaptikus depolarizáció hatására kalcium-függő úton felszabadul

• Specifikus receptorok jelen vannak a posztszinaptikus membránban

• Specifikus mechanizmusok terminálják a hatását (reuptake transzporter a preszinaptikus membránban, lebontó enzim, glia)

• Dale-elv: a neuron minden axonvégződéséből ugyanaz a transzmitter szabadul fel

• Kotranszmitter: nagyfrekvenciájú ingerlés alatt felszabaduló peptidek, elnyújtott EPSP

• acetilkolin - vasoactive intestinal polypeptide (VIP)

• noradrenalin - neuropeptid Y (NPY)

• glutamát - substance P (SP)/calcitonin-gene related peptide (CGRP)

A neurotranszmitterek osztályozása

1. Acetilkolin

2. Aminosavak (glutamát, glicin, GABA)

3. Biogén aminok (dopamin, noradrenalin, adrenalin, hisztamin, szerotonin)

4. Peptidek (endogén opiátok [endorfinok, enkefalinok, dinorfinok], SP, CGRP, VIP)

5. Gázok (NO, CO, H2S)

6. Lipidek (endocannabinoidok, prosztaglandinok)

7. Purinszármazékok (adensoin, ADP, ATP)

2019.09.18.

10

A neurotranszmitter-receptorok osztályozása: ionotróp és metabotróp receptorok

Ionotróp: ligandfüggő ioncsatorna Metabotróp: G-proteinhez kapcsolt receptor

1. Transzmitter kötődése

2. Csatornanyílása

3. Ion beáramlása a posztszinaptikusrészbe

Posztszinaptikus

Szinaptikus rés

1. Transzmitter kötődése

2. G-protein aktiválódása

3. G-protein alegység vagy messenger modulálja az ioncsatornát

4. Ioncsatorna megnyílása

5. Ionbeáramlása

7-transz-membránalegység

4. A jelentősebb transzmitterrendszerek

szerveződése és funkciója

2019.09.18.

11

Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció

Acetilkolin • N. basalis Meynerti• Vegetatív neuronok• Motoros véglemez

• Ionotróp: nikotinos• Metabotróp:

muszkarinos (M1-M4)

• Figyelem, memória• Szimpatikus

preganglionaris• Paraszimpatikus pre-

/postganglionaris

Glutamát • Neocortex piramissejtjei (legelterjedtebb transzmitter)

• Ionotróp: NMDA, AMPA, kainát

• Metabotróp: mGluR1-R8

• Általános excitatoros transzmitter

• Tanulás, plaszticitás• Neurodegeneráció

GABA (gamma-amino-vajsav)

• Neocortex interneuronjai• Purkinje-sejtek

(cerebellum)• Striatum

• Ionotróp: GABA-A/C• Metabotróp: GABA-B

• Általános inhibitoros transzmitter

• Kérgi oszcillációk• Szorongás, vigilitás

Glicin • Gerincvelő• Agytörzs

• Ionotróp: GlyR • Gerincvelő gátló transzmittere

Acetilkolin és az aminosav transzmitterek

Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció

Noradrenalin • Locus coeruleus• Szimpatikus

postganglionaris neuronok

• Metabotróp: Alfa 1-2Béta 1-3

• Figyelem, vigilitás, szorongás (alarm reakció)

• Szimpatikus vegetatív hatás

Dopamin • Substantia nigra (pars compacta)

• Ventralis tegmentalis area

• Metabotróp: D1-D5 • Jutalom, motiváció• Mozgásszabályozás• Magasabb kognitív

működések

Szerotonin • Raphe magcsoport • Metabotróp: 5-HT1-7(5-HT3 kivételével)

• Ionotróp: 5-HT3

• Érzelmi funkciók• Alvás, étvágy• Neuroendokrin

funkciók

Hisztamin • N. tuberomammalis(posterior hypothalamus)

• Metabotróp: H1-4• Ionotróp: HisCl

(histamine-gated chloridechannel)

• Alvás-ébrenlét, vigilitás

• Étvágy

Biogén aminok (monoaminok)

2019.09.18.

12

DA

Thal/BG Limbikus

Cortex

5HT – szerotonin, NE – noradrenalin, DA – dopaminThal/BG – thalamus/basalis ganglion

Az agytörzsi monoaminerg rendszerek funkcionális szerveződése

Három fő célpont:

1. Thalamus/basalis ganglionok: vigilitás, mozgásszabályozás

2. Limbikus rendszer (hippocampus, amygdala): memória, érzelmek

3. Prefrontalis cortex: magasabb szintű kogníció

Dopaminerg neuronok: hisztológia és PET

Funkció: jel/zaj arány növelése a glutamáterg/GABA-erg szinapszisoknál

Agytörzsi monoaminerg központok vizualizálása emberben (neuromelanin-szenzitív MRI)

DOPAMINSubstantia nigraVentralis tegmentalisarea (VTA)

NORADRENALINLocus coeruleus

2019.09.18.

13

Néhány kiemelt neurotranszmitter keletkezése, inaktivációs mechanizmusa és receptorai

Glükóz → glutamin ↔ glutamát ↔ GABA

Glutamát dekarboxiláz (GAD) + B6 vitamin

GABA → szukcinát, gamma-hidroxibutirát(GHB - „Gina”)

Reuptake elimináció univerzális mechanizmusa konvencionális transzmittereknél:• Preszinaptikus: Na+-hoz kapcsolt másodlagos

aktív szimport• Vezikulába bejutás: H+-hoz kapcsolt másodlagos

aktív antiport

1. A glutamát – GABA rendszer

Glia

Glutamin

Glutamát

Glutamát

Glutamin

Reuptake: Monoaminok Acetilkolin

GABA Glutamát

2019.09.18.

14

A glutamát-GABA rendszer legfontosabb ionotróp receptorai

Gátló, klorid-ioncsatorna Serkentő, nem szelektív kationcsatorna

GABAGABA

Benzodiazepin

Inhalációsanesztetikumok

Etanol

Glutamát

Glicin

NMDA – N-metil-D-aszpartát, PCP – fenciklidin (angyalpor)

GluN1 (NR1), GluN2 (NR2) és GluN3 (NR3) alegységek, heterotetramer

2. Acetilkolin és a katekolaminok (noradrenalin, adrenalin, dopamin)

3. Szerotonin (indolamin)

• Keletkezés: triptofán → 5-hidroxi-triptofán → 5-hidroxi-triptamin

• Elimináció: reuptake (SERT – szerotonin transzporter), Monoamino-Oxidáz-A (MAO-A)

(antidepresszív szerek)

• Fő metabolit: 5-hidroxi-indolacetát

4. Hisztamin

• Keletkezés: hisztidin → hisztamin

• Elimináció: Szinaptikus Hisztamin-N-Metiltranszferáz

2019.09.18.

15

Ionotróp receptorKation• Nikotinos acetilkolin

• Glutamát: NMDA, AMPA• Szerotonin: 5-HT3Anion (klorid)• GABA-A/C

• GlyR• HisCl

cAMP↑ (Gs)Noradrenalin: béta1-3

Dopamin: D1,D5Hisztamin: H25-HT4-7

cAMP↓ (Gi)Noradrenalin: alfa2

Acetilkolin: M2

Dopamin: D2GABA-BmGLU5-HT1

IP3/DAG (Gq)M1

Alfa1

mGLUH15-HT2

cGMP ↑NO

Neurotranszmitter-receptorok jelátviteli útjai

Metabotróp receptor

5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd

szignalizáció és volumentranszmisszió

2019.09.18.

16

Az intraneuronalis (axonalis) transzportfolyamatok

Sejttest Axon

Szinapszis

KINESIN: anterográd

transzport• Szinaptikus alkotók (pl.

vezikulák)• Peptidtranszmitterek• Citoszkeleton alkotói

DYNEIN: retrográd

transzport• Degradációs maradványok• Neurotrofikus szignálok• Neuroinvazív vírusok (pl.

herpes simplex)

Mikrotubulushoz kapcsolódófehérjék (pl. tau) – neurodegeneráció (pl. Alzheimer-kór)

Oligodendroglia

Axon

AMPA NMDA

Axomyelinitikus szinapszis

2019.09.18.

17

Klasszikus és retrográd neurotranszmisszió

1. CB1 receptor: endokannabinoid (EC) szignál (anandamid, 2-arachidonoilglicerol)

2. NGF (nerve growth factor): retrográd trofikus szignál

3. NO (nitrogén monoxid)• L-Arginin - citrullin átalakulás NO-szintáz

(NOS1) hatására• cGMP – protein kináz G indukciója• S-nitroziláció (poszttranszlációs

modifikáció, pl. cisztein)• NMDA-moduláció• Direkt hatás a DNS-re• Szabadgyök

Endo-kannabinoid

NO NGF

Klasszikus Retrográd

Nem szinaptikus neurotranszmisszió: volumentranszmisszió

• Neurotranszmitter A és B diffúzióval eljut és hat a saját szinapszisától (1) távoli helyeken, ha van receptora (2-es nyíl)• Extraszinaptikus receptorok, gyógyszerek hatása• Példa: dopamin (DA) hatása a prefrontalis cortexben,(magasabb szintű kognitív működés és a motiváció/figyelemkapcsolata)