Aziridine in der stereoselektiven Synthese

�Synthese�

Aziridine in der stereoselektiven Synthese

Timm Graening

Das Potenzial von Aziridinen zur stereoselektiven Synthese von 1,2-difunktionalisierten Verbindungen

und als umgepolte Synthesebausteine ist bei weitem nicht so ausgereift wie das der Epoxide. In jüngster

Zeit gab es aber Fortschritte bei asymmetrischen Aza-Darzens-Reaktionen, der stereo selektiven Lithiierung

des Ringsystems, asymmetrischen Ringöffnungsreaktionen und der Anwendung als Baustein für

1,3-Diamine und N-Heterocyclen.

Asymmetrische Aza-Darzens-Reaktion

� Neben den metallorganischen Methoden zur Herstellung von Azi-ridinen durch Addition von Nitre-noiden an Alkene und der Aziridi-nierung von Iminen mit Yliden gibt es einige chirale Katalysatorsysteme für eine C-C-verknüpfendende Azi-ridinsynthese im Sinne einer Aza-Darzens-Reaktion.1,2) Eine �-Di -azocarbonylverbindung (2), die wie in der Darzens-Reaktion als amphi-philes Fragment fungiert, reagiert mit einem Imin (1) zunächst als Nucleophil. Dabei entsteht ein Diazo nium-Ion (3) (Abbildung 1). Das �-Kohlenstoffatom des Diazoni-um-Ions bietet dann einen Angriffs-punkt für die benachbarte nucle-ophile Aminofunktion. Wenn dieser Reaktionspfad gegenüber einer a-Deprotonierung und Wiederher-stellung der Diazogruppe Oberhand gewinnt, bildet sich unter Freiset-zung von N2 hoch diastereoselektiv ein Aziridin (4). Mit �-Diazoestern (6) entsteht ein cis-Aziridin (8),3) mit �-Diazoamiden (10) dagegen ein trans-Aziridin (12).4) Besonders wir-kungsvolle chirale Brønsted-Säuren sind Binol-basierte Phosphorsäu-reester wie (7) und (11).

Abb. 1. Aza-Darzens-Reaktionen von Iminen und a-Diazocarbonylverbindungen (orange hinterlegt). Enantio- und

diastereoselektive Synthese von cis- und trans-2,3-di substituierten Aziridinen katalysiert durch chirale Brønsted-

Säuren. Boc = t-Butyl oxycarbonyl.

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Nachrichten aus der Chemie | 57 | September 2009 | www.gdch.de/nachrichten

Stereoselektive Lithiierung an Aziridinen

� Dass lithiierte Aziridine konfigu-rationsstabil sind, ist lange bekannt. Einige Probleme, die sich bei sol-chen Lithiierungen ergeben, wurden allerdings erst kürzlich gelöst. So kann es bei der Lithiierung von 2-Phenyl-substitutierten Aziridinen zu einer konkurrierenden ortho-Li -thiierung am Aromaten kommen. Mit einer Boc- oder Tosyl-Gruppe am Aziridin-N lässt sich das zwar unterbinden, aber die Boc-Gruppe wandert leicht vom N-Atom auf das benachbarte C-Atom und der Phe-nylring der Tosyl-Gruppe wird von dem Aziridin-Carbanion nucleophil angegriffen.

Florio et al. zeigten, dass die tert-Butylsulfonyl-Gruppe (Bus) Lithiie-rungen an 2-Phenylaziridinen er-möglicht. Vermutlich sind Phenyl- und Bus-Substituent in den Aziridi-nen (13) und (15) trans angeordnet, so dass eine selektive Lithiierung auf der dem Phenylring abgewand-ten Seite möglich ist (Abbildung 2).5) Mit einer geeigneten Basen- und Lösungsmittel-Kombination ist an dem Phenylaziridin (13) aus-schließlich �-Lithiierung zu beob-achten. Das Abfangen mit einem Elektrophil liefert somit einen Zu-gang zu �,�-di substituierten Aziri-dinen. Mit enantiomerenreinem Ausgangsmaterial (13) ließ sich au-ßerdem die stereochemische Inte-grität des Carbanions zeigen. Auch eine zweifache Funktionalisierung durch eine weitere stereoselektive Lithiierung – erneut auf der dem Phenylrest abgewandten Seite – ist möglich, so dass nach Abfangen mit Trimethylsilylchlorid als Elektro-phil ein dreifach substituiertes Azi-ridin (17) entsteht.

Eine diastereoselektive Methode zur C-C-verknüpfenden Ringöff-nung von Boc-geschützten Aziridi-nen als �-Aminoalkohol-Synthese, die ebenfalls Lithiierungschemie am Aziridin nutzt, publizierten Aggarwal et al.6) Sie setzten dabei ein Boc-geschütztes monosubstitu-iertes Azirdin (18) mit Lithium -tetramethylpiperidid um. Die Lithi-

ierung erfolgt trans zu dem Rest R1; mit dieser Base wird allerdings eine �-Lithiierung erreicht. Das Inter-mediat (20) lässt sich bei tiefen Temperaturen mit einem Pinakol-boran (19) abfangen, ohne dass die Boc-Gruppe wandert. Am Borat-komplex (21) findet eine 1,2-Ver-schiebung des Alkylrests R2 statt; dabei spaltet sich die benachbarte Kohlenstoff-Heteroatom-Bindung analog zur Matteson-Reaktion. Der diastereomerenreine Borsäureester liefert nach oxidativer Aufarbeitung

schließlich den N-Boc-geschützten Aminoalkohol (23). Mit einem enantiomerenreinen Aziridin und einem Arylboronsäureester sind Aminoalkohole vom Typ (24) zu-gänglich; mit einem chiralen Alkyl -boronsäureester werden Verbin-dungen vom Typ (25) stereoselektiv zugänglich. Wird anstelle der Boc-Gruppe eine Bus-Gruppe am Aziri-din verwendet, kehrt sich die Re-gioselektivität der Lithiierung um, und man erhält tertiäre �-Amino-alkohole (26).

Abb. 2. Strategien zur regio- und diastereoselektiven Lithiierung von akzeptor substituierten

Aziridinen und Anwendung zur Synthese von 1,2-Amino alkoholen (24) – (26).

Bus = t-Butyl sulfonyl, LTMP = Lithiumtetra methylpiperidid, pin = Pinakolato,

TMEDA = Tetra methylethylen diamin, TMS = Trimethylsilyl.

�


Aziridine|Synthese �Blickpunkt� 889

Enantioselektive Ringöffnungen mit Aziridinen

� Seit Jacobsen et al. im Jahr 1999 mit einem Cr-Salen-Komplex die asymmetrische Ringöffnung eines meso-Aziridins mit N3

– als Nucle-ophil demonstrierten,7) hat sich die-se Methode nur langsam weiter ent-wickelt.8) Erst im Jahr 2006 belebten Shibasaki et al. mit bimetallischen Gadolinium- und Ytterbium-Kataly-satoren dieses Gebiet wieder.9,10) Während sie in ihren Arbeiten noch auf maßgeschneiderte, von Zuckern abgeleitete Liganden angewiesen waren, gibt es inzwischen einfachere Katalysesysteme.

Dazu gehört der von Rajanbabu et al. röntgenkristallographisch cha-rakterisierte bimetallische Ytterbi-um-Komplex (28). Er öffnet meso-Aziridine des Typs (27) mit hervor-ragenden Enantioselektivitäten – egal, ob CN– oder N3

– als Nucleophi-le zum Einsatz kommen (Abbil-dung 3).11) Vor dem Hintergrund, dass ein monomerer Ytterbium-Komplex mit demselben Liganden nur mäßige Enantioselektivitäten liefert, ist dies ein beeindruckender Beleg für die Wirksamkeit der ko-operativen asymmetrischen bimetal-lischen Katalyse.

Die Palette der Nucleophile, die Aziridine mit hohen Enantioselekti-vitäten öffnen können, erweiterte ei-ne Methode von Schneider et al. um Anilinderivate. Dabei werden N-ary-lierte Aziridine (31) und das wesent-lich einfachere Binol-Ti(OiPr)4-Sys-tem eingesetzt.12) Mit einer oxidativ abspaltbaren para-Methoxyphenyl-Gruppe erlaubt dieses Verfahren, monoarylierte trans-Cyclohexyl di -amine zu synthetisieren. Der elek-tronenreichere Arylrest lässt sich an einem cyclischen Harnstoff-Derivat (35) abspalten. Anstelle von prochi-ralen Aziridinen eignen sich auch prochirale Nucleophile für die asym-metrische Ringöffnung (37) (Abbil-dung 4).13) Der Phasentransferkata-lysator (39) liefert viele biologisch relevante �-Aminocarbonylverbin-dungen (40) in sehr guter Aus -beuten mit Enantioselektivitäten von 82 bis 97 % ee. Wie das Beispiel

NO

NO2

N Ar1

NHPMP

NHPh N

NPMP

Ph

O

H

H

NH2

NHPh

NHAr1

NHAr2

N

N

O

O

X

HN

O

NO2

+ NH2Ar2

(27)(29) X = N3 99 %, (98 % ee)(30) X = CN 85 %, (99 % ee)

(28) (10 Mol-%)

(31) (32) (33)

(34) (35) (36)

Y ON

O

N

N

O

O

YON

O

O

O

Ti(OiPr)4 (10 Mol-%)(R)-BINOL (22 Mol-%)

CH2Cl2, -40 °C

86 - 92 %(91 - 98 % ee)

1. COCl2 / NEt31. CAN2. HCl

65 %

TMSN3 oder TMSCN, ClCH2CH2Cl,

� Die Chemie der Aziridine

erhöhten s-Charakter. Als Konsequenz da-

raus ist das freie Elektronenpaar für Elektro-

phile weniger verfügbar.

Die Basizität des Aziridins gleicht mit einem

pKa von 8,0 weniger der eines sekundären

Amins als der eines sp2-hybridisierten Imins.

Ebenso führt der erhöhte s-Charakter der

C-H-Bindungen dazu, dass Aziridine leichter

Carb anionen bilden. Diese sind konfigurati-

onsstabil, da eine Inversion über einen ener-

giereichen sp2-Übergangszustand verlaufen

müsste.

Die Chemie der Aziridine ist im Wesentli-

chen durch ihre hohe Ringspannung be-

stimmt. 19,20) Während die nucleophile Ring-

öffnung im Sauren leicht abläuft, sind meist

Carbonyl- oder Sulfonylgruppen am N-Atom

erforderlich, um sie für eine Ringöffnung

unter neutralen Bedingungen zu aktivieren;

erst dann zeigen sie eine ähnliche Reaktivi-

tät wie die Epoxide. Die Bindungen im Ring

weisen einen erhöhten p-Charakter auf, die

Bindungen am Ring hingegen ebenso wie

das freie Elektronenpaar am Stickstoff einen

π Keto-

Abb. 3. Enantio selektive Ringöffnungsreaktionen von anellierten meso-Aziridinen und mono-Entschützung des

Ringöffnungsproduktes (34). CAN = Cerammoniumnitrat, PMP = para-Methoxyphenyl.

�Blickpunkt� Synthese|Aziridine 890


ren Amins mit Methylisocyanat führte zum Harnstoff-Fragment von Agelastatin A (59). Die anschließen-de Selenoxid-Eleminierung ergab die exo-Methylen-Gruppe am Cy-clopentan (60), die dann oxidativ gespalten wurde, um das Halbami-nal (61) zu erhalten. Die Kondensa-tion zum tetracyclischen Ringsystem und eine Bromierung am Pyrrol-Ring komplettierte die Synthese.

N-Sulfonylierte Aziridine als Bausteine für N-Heterocyclen

� Medizinisch relevante Benzoxazi-ne (69) – (72) sind nach einer Me-thode von Sekar et al. mit Tosyl -

aziridinen, die an fünf- bis achtglied-rige Ringe (64) – (67) anelliert sind, leicht zugänglich (Abbildung 7).16) Die Kondensation verbindet eine nucleo phile Ringöffnung mit ortho-Iodphenolen (68) und eine kupfer-katalysierte Goldberg-Aminierung. Für die Synthese von ungesättigten N-Heterocyclen sind Kondensati-onsreaktionen mit Mehrfachdoppel-bindungssystemen wichtig. Eine mechanistische Besonderheit ist da-bei die phosphinkatalysierte Kon-densation des Allenoats (74) mit ei-nem nosylierten Aziridin (73).17) Markierungsexperimente deuten da-rauf hin, dass die Reaktion mehrere Protonentransferschritte umfasst.

der Reaktion des Indanons (41) mit dem enantiomerenreinen Aziridin (42) zeigt, ist die Reaktion nicht nur hochgradig enantio- sondern auch diastereoselektiv. In einem der Ring-öffnung nachgelagerten Kondensati-onsschritt entsteht das tricyclische Indanonimin (43).

Aziridinbausteine in Naturstoffsynthesen

� Trost und Du Bois kombinierten die Tsuji-Trost-Allylierung (44) → (46), die rhodiumkatalysierte oxida-tive Aziridinierung (46) → (47) und die anschließende Ringöffnung (47) → (48) → (49) zu einem Syn-theseplan für 1,3-aminosubstituierte Stereotriaden (Abbildung 5).14) Ne-ben dem Azid-Ion sind auch andere Nucleophile denkbar. Im gezeigten Beispiel öffnet sich der Aziridin-Ring mit guter Regioselektivität; da-bei bildet sich der Siebenring (48), der sich mit einem Zink-Kupfer-Paar reduktiv spalten lässt.

Ähnlich gingen Du Bois et al. bei ihrer Synthese des (–)-Agelastatins A (63) vor (Abbildung 6).15) Das Kern-problem der Synthese ist die Herstel-lung der 1,2,3-Triamin-Struktur. In-tramolekulare Aziridinierung und re-gioselektive Ringöffnung sind die Schlüsselelemente des Synthese-plans. Als Ausgangsmaterial diente das kommerziell erhältliche bicycli-sche Lactam (50). Der daraus leicht zugängliche N-Boc-geschützte pri-märe Alkohol (51) wurde in den Sulfamatester (52) überführt, und die anschließende intramolekulare Aziri-dinierung mit nur 0,06 Mol-% [Rh2(esp)2] als Katalysator verlief mit einer Ausbeute von 95 %. Der Aziri-din-Ring an (53) ließ sich mit N3

– re-gioselektiv öffnen, und es bildete sich das verbrückte Oxathiazepan (54).

Derartige cyclische Sulfamatester sind leicht mit Nucleophilen zu öff-nen; dazu diente in diesem Fall Phe-nylselenid, um eine spätere Selen-oxid-Eliminierung vorzubereiten. Paal-Knorr-Kondensation von (56) mit der 1,4-Dicarbonylverbindung (57) ergab das Pyrrolintermediat (58). Staudinger-Reduktion der Azi-dogruppe und Abfangen des primä-

OCO2Me NOSO2NH2Mbs

N

NMbs

OS

H

O O

NMbsOS

HN

OO

N3

NH2 NHMbs

NH2

(44) (46)

(47)(48)(49)

2,5 Mol-% [Pd2(dba)3]

MbsNHOSO2NH2

7,5 Mol-% Trost Ligand

98 % (95 % ee)

2 Mol-% [Rh2(esp)2]PhI(OAc)2, MgO

82 % (dr > 20:1)

NaN3Zn(Cu)

46 - 61 %

N

AnRO

N

R1 CO2R'

O

R2

N

SO2R

+ R1

O

R2 CO2R'

NHSO2R

O

CO2tBuN

Ns N

CO2tBu

+

(37) (38)

(39) (10 Mol-%)R = Adamantoyl

(40)

(41) (42) (43)

50 % K2HPO4, - 20 °C

75 - 88 %(82 - 97 % ee)

1. K2CO3, (39) (10 Mol-%)2. PhSH

71 %, dr = 30:1

Abb. 5. Konzept zur asymmetrischen Synthese von 1,3-Diaminen nach Trost und Du Bois.

Dba = Dibenzylidenaceton, esp = �,�,�',�'-Tetramethyl-1,3-benzoldipropionat, Mbs = 4-Methoxyphenylsulfonyl.

Abb. 4. Enantio- und diastereoselektive Alkylierungen mit sulfonylsubstituierten Aziridinen.

An = Anthracenyl, Ns = 2-Nitrobenzolsulfonyl.



�

Weiterhin vermuten die Autoren eine intramolekulare desulfonieren-de nucleophile aromatische Substi-tution. Dies würde erklären, warum der Arylrest der Schutzgruppe auf ein Kohlenstoffatom wandert. Eine goldkatalysierte Umlagerung von Propargylaziridinen (76) und eine silberkatalysierte [3+2]-Cyclisierung von substituierten Tosylaziridinen mit Alkinen zeigen die Parallelen

zur Chemie der Epoxide in entspre-chenden Furansynthesen (etwa der Marshall-Furansynthese). Bei der goldkatalysierten Umlagerung be-einflusst das Silbergegenion das Produktverhältnis von 2,5- und 2,4-Isomer (77) und (78).18) Die von Wender et al. beschriebene silber-katalysierte Cyclocarbaminierung liefert hingegen 3,5-di substituierte 2,3-Dihydropyrrole (81).

Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit

neuen synthetischen Verfahren oder eleganten

und wichtigen Synthesen aus der Literatur an-

regen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Timm

Graening. Er nimmt zurzeit eine Lehrstuhlver-

tretung an der TU Berlin wahr.

[email protected]

, l-

Abb. 6. Synthese von (–)-Agelastatin A nach Du Bois.

Bn = Benzyl, DMA = N,N-Dimethylacetamid, DMAP = Dimethylaminopyridin, mCPBA = meta-Chlorperbenzoesäure,

NBS = N-Bromsuccinimid, PPTS = Pyridinium-para-toluolsulfonat.

�Blickpunkt� Synthese|Aziridine 892


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N Ts( )n

I

HOR+

( )n O

NH

H

Ts

R

N

Ar

Ts

RNN R RAr

Ar

N

Ar

SOO

NO2

CO2Et

EtO2C+

N

R

Ts

Ar+N

Ts

R

NHNO2

CO2Et

EtO2C

Ar

(64) n = 0(65) n = 1(66) n = 2(67) n = 3

(68)

(73) (74) (75)

(76) (77) (78)

(79) (80) (81)

+

PPh3,CH2Cl2, RT

46 - 98 %(dr 81:19 - 97:3)

Ar

5 Mol-% AgSbF6

CH2Cl2, RT

53 - 84 %

2,5 Mol-% CuI,5 Mol-% H2NCH2CHNH2

K2CO3, DMF, 110 °C

(69) n = 0 78 - 89 %(70) n = 1 85 - 99 %(71) n = 2 80 - 92 %(72) n = 3 48 %

PPh3AuCl (5 Mol-%)AgOSO2R' (5 Mol-%)

Ts Ts

Abb. 7. Sulfonylierte Aziridine als Bausteine für die Synthese von N-Heterocyclen.

Ts = para-Toluol sulfonyl.



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