B12-2008

680 Deutsches rzteblattJg. 105Heft 403. Oktober 2008

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V itamin-B12-Mangel tritt in der Bevlkerung hufi-ger auf als bisher angenommen (1, 2). Da ein B12-Mangel zu irreversiblen neurologischen Schdigungenfhren kann, ist eine frhzeitige Diagnose erforderlich(3, e1, e2). In den letzten Jahren sind neue und sensitivelabordiagnostische Marker fr den Vitamin-B12-Statusverfgbar geworden. Deshalb ist es wichtig, den Stel-lenwert des Vitamin B12 als Marker fr den Vitamin-B12-Status zu revidieren. Dieser Artikel beschreibt Ur-sachen und Folgen eines Vitamin-B12-Mangels undstellt die zurzeit verfgbaren Labormarker zur Diagnos-tik einer Vitamin-B12-Mangelerkrankung vor.

Die Erforschung des Vitamin B12 (Cobalamin) be-gann bereits 1926, als George Minot und William Mur-phy entdeckten, dass die pernizise Anmie mit groenLebermengen in der Nahrung therapierbar ist. VitaminB12 wird ausschlielich in Mikroorganismen synthetisiertund ist fr die Menschen ein essenzieller Bestandteil beider Methylgruppenbertragung und der Zellteilung. DasVitamin ist wesentlich an der Proliferation, Reifung undRegeneration von Nervenzellen beteiligt. Zusammen mitFolsure sorgt es als enzymatisch essenzieller Kofaktordes Homocystein-Stoffwechsels fr einen niedrigen Homocystein-Spiegel.

MethodenDiese bersichtsarbeit basiert auf einer Aufarbeitungselektiv recherchierter Literatur. Hierzu wurde die Da-tenbank Pubmed nach den folgenden Schlsselwrterndurchsucht: diagnosing vitamin B12 deficiency,symptoms of vitamin B12 deficiency, metabolic mar-kers of vitamin B12 deficiency. Die Autoren benutztenfr ihre wissenschaftliche und klinische Arbeit aner-kannte Referenzen.

Ergebnisse und Diskussion Transport und metabolische Funktion des Vitamins B12Vitamin B12 ist einerseits Kofaktor der L-Methylma-lonyl-CoA-Mutase, wo es als Desoxyadenosylcobala-min an der Isomerisation von L-Methylmalonyl-CoAzu Succinyl-CoA beteiligt ist. Andererseits ist es alsMethylcobalamin Kofaktor der Methionin-Synthase(e3). Dieses Enzym bertrgt bei der Synthese vonMethionin eine Methylgruppe des 5-Methyltetrahy-drofolats auf Homocystein. Bei intrazellulrem Co-balaminmangel kommt es daher zum Anstieg vonMethylmalonsure (MMA) und von Homocystein im Blutplasma.

BERSICHTSARBEIT

Ursachen und frhzeitige Diagnostikvon Vitamin-B12-MangelWolfgang Herrmann, Rima Obeid

ZUSAMMENFASSUNGEinleitung: Vitamin-B12-Mangel ist weit verbreitet. Zu denRisikogruppen gehren ltere Personen, Vegetarier,Schwangere sowie Patienten mit Nieren- oder intestinalenErkrankungen. Die neurologischen Symptome des Vitamin-B12-Mangels sind unspezifisch und knnen irreversibelsein. Eine frhzeitige Diagnostik ist daher wichtig, wobeisensitive und mglichst spezifische Marker des Vitamin-B12-Mangels zu verwenden sind.

Methoden: bersichtsarbeit auf der Basis einer selektivenLiteraturrecherche.

Ergebnisse und Diskussion: Gesamt-Vitamin-B12 im Serumist ein spter, relativ unsensitiver und unspezifischer Bio-marker des B12-Mangels. Holotranscobalamin (Holo-TC),auch als aktives B12 bezeichnet, ist der frheste Laborpa-rameter des B12-Mangels. Methylmalonsure (MMA) ist einfunktioneller B12-Marker, der bei leerem B12-Speicher an-steigt. Erniedrigtes Holo-TC zeigt allein bereits die Entlee-rung der B12-Speicher, das heit eine negative B12-Bilanz,an. Im Zusammenhang mit erhhtem MMA und Homocys-tein ist es Indikator fr einen metabolisch manifesten B12-Mangel. Dabei knnen klinische Symptome noch fehlen.Die diagnostische Verwendung von Holo-TC erlaubt thera-peutische Schritte, bevor irreversible neurologische Sch-den auftreten. Da die ersten klinischen Anzeichen einesB12-Mangels unspezifisch sind, sollten sich Risikogruppenregelmig alle zwei bis drei Jahre untersuchen lassen.Aufgrund ausstehender randomisierter kontrollierter Studi-en haben die diagnostischen wie therapeutischen Vor-schlge Empfehlungscharakter.

Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 6805DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680

Schlsselwrter: Vitamin B12, neurologische Diagnostik,Diagnosestellung, Therapiekonzept, Homocystein

Universittsklinikum des Saarlandes, Klinische Chemie und Laboratoriums-medizin/Zentrallabor, Homburg/Saar: Prof. Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Herrmann,Dr. rer. med. Obeid

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Vitamin B12 aus der Nahrung wird im Magen durchPepsin und Salzsure aufgeschlossen, lagert sich an R-Binder-Proteine (Haptocorrine) an und wird im intesti-nalen Lumen in einem pH-abhngigen Prozess auf denIntrinsic Factor (IF) bertragen. Im unteren Ileumab-schnitt bindet der IF-B12-Komplex an IF-Rezeptorenauf der Membranoberflche der Enterozyten und wirddann durch die Ileummembran transferiert. Vitamin B12wird in den Enterozyten freigesetzt und auf Transcobal-amin II (TC) bertragen (Grafik 1). Der B12-TC-Kom-plex, als Holotranscobalamin (Holo-TC) bezeichnet,gelangt in die Blutbahn und zirkuliert dort bis zu seinerzellulren Aufnahme. Maximal 30 % des zirkulierendenB12 sind an TC gebunden, das das metabolisch aktiveB12 darstellt. Das Haptocorrin-gebundene Vitamin B12dient in erster Linie dem Rcktransport von berschs-sigem Vitamin B12 zur Leber.

Moderne Biomarker fr metabolischen Vitamin-B12-MangelGesamt-Vitamin-B12 wird derzeit in der Diagnostik als Parameter der ersten Wahl kostengnstig eingesetzt,hat aber eine limitierte Spezifitt und Sensitivitt, vorallem bei Personen mit Vitamin-B12-Konzentrationen< 400 pmol/L (e4, 4). Bei einer Gesamt-Vitamin-B12-Konzentration im unteren Referenzbereich zwischen156 bis 400 pmol/L kann ein Vitamin-B12-Mangel nichtausgeschlossen werden. Auch bei Personsn mit B12-Konzentrationen im Referenzbereich (> 156 pmol/L)knnen klinische Zeichen eines Vitamin-B12-Mangelsauftreten (5). Personen mit normalen Vitamin-B12-Spie-geln knnen bereits erhhte MMA-Konzentrationen(> 300 nmol/L) und erniedrigte Holo-TC-Spiegel(< 35 pmol/L) infolge eines intrazellulren, metabo-lisch manifesten (funktionellen) Vitamin-B12-Mangelsaufweisen (4). Umgekehrt sind auch normale MMA-Spiegel bei erniedrigten Vitamin-B12-Konzentrationenals falschpositiver Befund mglich.

Ein erniedrigter Holo-TC-Spiegel im Serum gilt alsfrhester Marker eines B12-Mangels und ist ein Hinweisdarauf, dass der Krper ber nicht ausreichend verwert-bares Vitamin B12 verfgt und die B12-Speicher sichaufgrund der negativen Vitamin-B12-Bilanz bereits lee-ren (4). In diesem Stadium werden klinische oder hma-tologische Symptome noch nicht beobachtet.

Ein erniedrigtes Holo-TC zusammen mit erhhtemMMA und Homocystein sind indikativ fr einen meta-bolisch manifesten B12-Mangel. Bei diesem knnen be-reits klinische Anzeichen vorliegen oder auch noch feh-len der Patient kann dementsprechend noch ohne kli-nische Aufflligkeiten sein (6). Der metabolisch mani-feste B12-Mangel kann sich aber beispielsweise bereitsnegativ auf den Knochenstoffwechsel auswirken undzur Stimulation von Osteoklasten fhren (7). DiePrvalenz eines klinisch bedeutsamen B12-Mangels istnicht genau bekannt, weil die Symptomatik eines B12-Mangels ein weites Spektrum umfasst und mit den neu-en Markern deutlich hufiger ein Vitaminmangel er-kannt wird.

Die MMA-Bestimmung ist teuer und erfordert spe-zielle Gerte wie Massenspektrometer. Der Holo-TC-

Immunoassay steht derzeit als automatisierter Test zurVerfgung. Die Kosten sind etwa doppelt so hoch wiefr Gesamt-Vitamin-B12. Angesichts des Kosten-Nut-zen-Effekts durch die frhe Erkennung eines B12-Mangels mithilfe von Holo-TC wird sich dieser Testals Laborparameter erster Wahl fr den Vitamin-B12-Status etablieren.

Zum Thema Screening auf B12-Mangel besteht nochkeine Einigkeit. Ein Screening ist dann sinnvoll, wennman erste Anzeichen eines B12-Mangels deutlich vorder Entstehung neurologischer oder hmatologischerAnomalien feststellen kann. Deshalb kommen hierfrnur die modernen Biomarker wie Holo-TC und MMAinfrage. Obwohl Holo-TC ein sehr frher und MMA einfunktioneller Biomarker fr einen B12-Mangel ist, gibtes keinen universellen Marker fr den Vitamin-B12-Sta-tus, weil Limitationen bezglich ihrer diagnostischenAussagekraft bestehen (Grafik 2).

Entwicklung und Klinik des Vitamin-B12-MangelsEine unzureichende B12-Aufnahme oder gestrte Re-sorption fhren zu einem Vitamin-B12-Mangel. DenRDI-Empfehlungen (recommended dietary intake

Transport und zellulre Aufnahme von Vitamin B12;B12, Vitamin B12; TC, Transcobalamin II; MS, Methioninsynthase; Ado, Desoxyadenosyl

GRAFIK 1


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des National Research Council of the United StatesNational Academy of Sciences) entsprechend, solltenErwachsene tglich 2,4 g Vitamin B12 zu sich neh-men, Schwangere bis zu 6 g (8). Die Ermittlung dererforderlichen B12-Aufnahme basiert auf der Berech-nung der B12-Menge, die notwendig ist, um einen nor-malen hmatologischen Status (normales Hb und mitt-leres zellulres Volumen der Erythrozyten [MCV]) zuerhalten und die Remission bei perniziser Anmie zubewahren. Zur Zeit der Festlegung der RDI-Empfeh-lungen waren keine Studien vorhanden, die die direkteBeziehung zwischen B12-Aufnahme und MMA-Kon-zentration untersuchten. Neue Daten zeigen, dass diePlasmakonzentration von MMA und Homocystein beiVitamin-B12-Aufnahme sinkt, wohingegen der Holo-TC-Spiegel steigt (9). Eine tgliche Aufnahme vonmindestens 6 g Vitamin B12 fhrt zu einer optimalenPlasmakonzentration der untersuchten Biomarker (9).Die neueren Studien lassen erkennen, dass die derzeitempfohlene tgliche B12-Aufnahme neu bestimmt

werden sollte und besonders fr ltere Menschen zuniedrig erscheint.

Vitamin B12 ist wichtig fr die Synthese von DNA,die Bildung und Erhaltung der Myelinscheiden, dieSynthese von Neurotransmittern und die Erythropoese.Der klinische Vitamin-B12-Mangel hat zwei wesentli-che Manifestationen: die hmatologischen und die neu-ropsychiatrischen Erkrankungen. Symptome treten sehrhufig schon vor dem Unterschreiten des unteren B12-Referenzlimits auf (6). Die makrozytre Anmie gilt alsspter Indikator eines B12-Mangels.

Die durch B12-Mangel bedingte Makrozytose kanndurch einen gleichzeitigen Eisenmangel maskiert unddamit die Diagnose erschwert werden (e5). Dabei domi-niert die Mikrozytose des Eisenmangels ber die Ma-krozytose des B12-Mangels, wenn der Eisenmangelschwerer als der B12-Mangel ist (e6). Der B12-Mangelkann ber einen sekundren Effekt auf die Enterozyteneinen zustzlichen Eisenverlust bewirken (e6).

Im Krper bestehen groe Vitamin-B12-Speicher,weshalb eine Unterversorgung klinisch erst nach Jahrenevident wird. Generell entwickelt sich der B12-Mangelber verschiedene Stadien:

Speicherentleerung metabolisch-funktionelle Strung klinische Manifestation. Die Hyperhomocysteinmie bei B12-Mangel ist ne-

ben ihrer Bedeutung als atherogener Risikofaktor auchein Zeichen fr die Hypomethylierung, zum Beispielvon DNA, RNA, Myelin, Phospholipiden oder Neuro-transmittern. Die Hypomethylierung wird durch dieverminderte Bereitstellung von S-Adenosyl-Methio-nin (SAM) bedingt, das als universeller Methylgrup-pendonator dient. B12-Mangel bedingt eine Inhibitionder Methionin-Synthase. Dies resultiert in einer ver-minderten Methionin-Synthese, wodurch die SAM-Konzentration erniedrigt wird. Die funikulre Spinal-erkrankung (Myelose) ist eine hufige neurologischeFolgeerkrankung des B12-Mangels. Die bei B12-Man-gel beobachteten psychiatrischen wie neurologischenErkrankungen und kognitiven Strungen, Depressio-nen oder Demenz knnen Monate bis Jahre hmatolo-gischen Anomalien vorausgehen beziehungsweise sol-che treten gar nicht auf.

Morphologische Vernderungen an Blut- und Kno-chenmarkzellen zhlen zu den Hauptsymptomen bei B12-Mangel. Aufgrund ihrer hohen Zellumsatzrate reagiert dieHmatopoese schnell und sensibel auf den blockiertenNukleinsurestoffwechsel. Die megaloblastre Anmiebei B12-Mangel entwickelt sich aufgrund einer gestrtenDNA-Synthese und einer dadurch bedingten Kernrei-fungsstrung, wohingegen sich das Zytoplasma normalentwickelt. In der Peripherie beobachtet man morpholo-gisch mehr oder weniger stark vernderte rote Zellen(MCV > 110 fl) und hypersegmentierte Neutrophile.

RisikogruppenDie Prvalenz eines subklinischen funktionellen B12-Mangels ist bei Verwendung sensitiver und relativ spe-zifischer Marker, wie MMA, Holo-TC und Homocys-

Schema fr die Labordiagnostik des Vitamin-B12-Mangels.MMA ist die Reduktion des Me-thylmalonsure(MMA)-Spiegels durch Vitamin-B12-Injektionen um mehr als 200 nmol/L. (DasSchema ist ein eigener Vorschlag zur frhzeitigen Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel; bis-lang gibt es noch keinen Konsensus darber, inwieweit bei Anwendung obiger Kriterien neu-rologische Komplikationen des B12-Mangel vermieden werden.)

GRAFIK 2


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tein, hher als bislang angenommen (10, 11). Risiko-gruppen fr einen Vitamin-B12-Mangel sind (Tabelle):

Patienten mit ungeklrter Anmie Patienten mit ungeklrten neuropsychiatrischen

Symptomen Patienten mit gastrointestinalen Manifestationen

einschlielich Stomatitis, Anorexie und Diarrh ltere Personen (11) Vegetarier (4) Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, wie

Magenresektion, Morbus Crohn oder Helicobacter-pylori-Infektion (12).

Bislang ist nicht systematisch untersucht worden, wiehoch bei den Risikopopulationen die Rate derer ist, dieklinische Symptome aufgrund von B12-Mangel ent-wickeln werden.

In der Bevlkerung liegt die Prvalenz von B12-Man-gel bei jngeren Personen bei 5 bis 7 % (e7, 13). Einfunktioneller B12-Mangel, das heit erhhtes MMA underniedrigtes Holo-TC, ist im Alter weit verbreitet undwurde bei 10 bis 30 % der lteren gesunden Personenber 65 Jahre diagnostiziert (10, 11, 14). Von Seniorenwurde eine hohe Prvalenz an leicht abnormalem Vita-min-B12-Status berichtet, trotz Aufnahme der empfohle-nen Tagesdosis (> 2,4 g/Tag). Diesen Mangel ordnetman nicht ditischen Ursachen zu, sondern zum Bei-spiel einer Malabsorption (15). Bei lteren Patienten mitVitamin-B12-Mangel aus Strasbourg wiesen 53 % eineMalabsorption auf, 33 % hatten eine pernizise Anmie,in nur 2 % lag eine ditische Ursache vor und in 11%war die tiologie des B12-Mangels ungeklrt (16). Al-lerdings ist aufgrund der niedrigen RDI-Empfehlungenfr Vitamin B12 bei lteren Menschen die ditetische In-suffizienz unterbestimmt.

Die Verwendung synthetischer B12-Prparate schtztltere Personen vor Mangelerscheinungen (e8, 17). Da-bei gibt die mit der Nahrung aufgenommene Menge al-

lerdings keinen Hinweis auf den Vitamin-B12-Status,weil die Malabsorption ein hufiger und wichtiger inter-agierender Faktor ist. Auerdem treten gerade bei lte-ren Menschen hufig eine atrophische Gastritis, perni-zise Anmie oder Achlorhydrie auf. Erkrankungen, dieden gastrointestinalen pH-Wert beeinflussen, fhrenebenfalls zu B12-Mangel durch Malabsorption. Die Inzi-denz von Helicobacter pylori ist bei lteren Personenhoch und kann zu gastritischer Atrophie fhren und da-mit ber eine gestrte Sureproduktion zur B12-Malab-sorption (1). So wurde bei Patienten mit B12-Mangel in56 % Helicobacter pylori festgestellt (18). Bei 40 % derPatienten stieg nach Behandlung des Helicobacter pylo-ri der B12-Spiegel im Serum. Krzlich wurde berichtet,dass eine lngere Therapie des Helicobacter pylori (1Jahr) einen signifikanten Anstieg des B12- (von 146 auf271 pmol/L) und eine Abnahme des Homocystein-Spie-gels (von 41 auf 13 mol/L) bewirkte (19). B12-Malab-sorption durch Helicobacter-pylori-Infektion kann so-mit zu Vitamin-B12-Mangel und Hyperhomocystein-mie fhren (e9).

Vegetarier haben ein hohes Risiko, einen B12-Man-gel zu entwickeln, weil tierische Lebensmittel alshauptschliche B12-Quellen gelten. Ein funktionellerB12-Mangel (erniedrigtes Holo-TC, erhhtes MMA undHomocystein) ist bei Vegetariern hufig und abhngigvon der Dauer und Form der vegetarischen Dit. In ei-ner Untersuchung an Lacto- und Lacto-ovo-Vegeta-riern wiesen 63 % der Probanden erhhtes MMA(> 271 nmol/L), 73 % einen erniedrigten Holo-TC-Spiegel (< 35 pmol/L) und 33 % Hyperhomocystein-mie (> 12 mol/L) auf. Bei Veganern fand man bei86 % erhhtes MMA, bei 90 % erniedrigtes Holo-TCund eine Hyperhomocysteinmie bei 55 % (4).

Personen mit einem erhhten Bedarf an Vitaminensind eine weitere Risikogruppe fr einen B12-Mangel,zum Beispiel schwangere und stillende Frauen, Patienten

TABELLE

Risikopopulationen mit hoher Frequenz eines Vitamin-B12-Mangels, die regelmig (alle 2 bis 3 Jahre) getestetwerden sollten

Gruppe Ursachen und Bemerkungen

vegetarische, vegane und makrobiotische Dit niedrige Vitamin-B12-Aufnahme mit der Nahrung

neugeborene und gestillte Kleinkinder von sich niedrige Vitamin-B12-Aufnahme mit der Muttermilchvegetarisch ernhrenden Mttern

alte Menschen pernizise Anmie, Achlorhydrie, durch gastrointestinale Erkrankungenverursachte Malabsorption (Magen-/Darm-Operationen, Gastritis,H. pylori, Atrophie, bakterielle berwucherung des Darmes, Alkohol)

neurodegenerative und -psychiatrische Erkrankungen Neuropathien, Demenz, M. Alzheimer, kognitive Strungen, Schizophrenie

chronisch atrophische Corpus-Gastritis Malabsorption von Vitamin B12; M. Crohn

Erkrankungen des terminalen Ileums Lymphome des Ileums, Ileumresektion, bakterielle berwucherung des Ileums

makrozytre Anmie niedrige Vitamin-B12-Aufnahme oder pernizise Anmie

chronischer Alkoholismus niedrige Vitamin-B12-Aufnahme, Strung der Vitamin-B12-Absorption

Medikamente Protonenpumpen-Hemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Lachgas-Inhalation

Aids-assoziierte Myelopathie abnormale Vitamin-B12-abhngige Transmethylierung


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mit Autoimmunerkrankungen oder Personen mit HIV-In-fektion. Bei Einnahme von Protonenpumpen-Hemmernkann sich ebenfalls ein B12-Mangel entwickeln.

Darber hinaus ist ein B12-Mangel bei Patienten mitNierenerkrankungen verbreitet (20). Trotz normalemVitamin-B12- beziehungsweise Holo-TC-Plasmaspiegelfindet man bei diesen Patienten hufig erhhte MMA-und Homocystein-Serumkonzentrationen (20). Dieselassen sich durch Vitamin-B12-Substitution korrigieren,was auf einen Mangel vor der Behandlung hindeutet(20). Die Ursache liegt wahrscheinlich in einer gestrtenzellulren Aufnahme des Holo-TC, die zu einem intra-zellulren Mangel an Vitamin-B12 mit Metabolitanstiegfhrt. Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mitNierenerkrankungen hhere Konzentrationen an Holo-TC haben knnen, was eigentlich einem B12-Mangel wi-derspricht (20, 21). Das kann mit der Rolle der Niere beider Transcobalaminfiltration und einer dadurch beding-ten sekundren Akkumulation von Holo-TC erklrt wer-den. Die Holo-TC-Konzentration im Plasma dieser Pati-enten gibt daher den funktionellen Vitamin-B12-Statusnicht korrekt wider. Ein sicherer Weg, den Vitamin-B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu be-sttigen, ist die Reduktion des MMA-Spiegels durch Vit-amin-B12-Injektionen um mehr als 200 nmol/L. Da Pati-enten mit Nierenerkrankungen auch eine nicht auf B12-Mangel beruhende MMA-Erhhung aufweisen knnen,ist die Abgrenzung des B12-Mangels nur durch eine the-rapeutische MMA-Absenkung mglich (20).

TherapieDie Behandlung eines B12-Mangels ist abhngig vonden zugrunde liegenden Ursachen. Eine blockierte oderreduzierte orale Bioverfgbarkeit wie bei einer perni-zisen Anmie erfordert Vitamin-B12-Injektionen. Lie-gen dagegen keine offensichtlichen Grnde fr eine In-jektion vor, ist zunchst die orale Substitution eine sinn-volle Strategie.

Eine Vitamin-B12-Supplementation kann prventivoder therapeutisch sein und hngt davon ab, ob es sichum eine Risikogruppe oder bereits um Betroffene han-delt. Bei lnger bestehendem B12-Mangel reichen dite-tische Modifikationen nicht aus; hier ist eine langfristi-ge B12-Supplementation zur Normalisierung der Stoff-wechsellage erforderlich (e10). Bei Vegetariern und l-teren Personen mit oraler Vitamin-B12-Supplementation(10 bis 500 g) wurde gezeigt, dass diese, verglichenmit Personen ohne Supplementation, niedrigere MMA-und hhere Holo-TC- beziehungsweise B12-Spiegelaufweisen. Dies deutet auf die metabolische Wirksam-keit einer oralen Supplementation hin (4, 22). TglicheEinnahmen von 1 bis 2 mg Cyanocobalamin haben beilteren Menschen in randomisierten Studien nach meh-reren Monaten meist zur Normalisierung der metaboli-schen Zeichen des B12-Mangels, aber auch zu Verbesse-rungen neurologischer Symptome, zum Beispiel bei derGedchtnisleistung, Gangart, bei Vibrationswahrneh-mung und Parsthesien, gefhrt (6, 17). Vidal-Alaball etal. (23) zeigen in randomisierten Studien, dass im Ver-gleich zur intramuskulren Anwendung hohe orale Do-

sen von Vitamin B12 (1 mg und 2 mg; zu Beginn derTherapie tglich, dann wchentlich und spter monat-lich) vergleichbar effektiv bezglich der Besserung h-matologischer wie neurologischer Symptome sind.

Die Therapieempfehlungen hinsichtlich Dosierungund Anwendung der B12-Substitution sind nicht einheit-lich (24). In den USA werden gewhnlich in der erstenBehandlungswoche tglich 1 mg Vitamin B12 injiziert.Im Folgemonat wird wchentlich injiziert und danach inmonatlichen Abstnden (25). In Dnemark wird basie-rend auf Behandlungsstudien im ersten Monat wchent-lich und anschlieend jeden dritten Monat jeweils 1 mgCyanocobalamin oder Hydroxycobalamin jeden zwei-ten Monat injiziert (e11).

Durch eine gezielte Diagnostik und Therapiekontrol-le kann man Patienten auf die optimale B12-Dosis ein-stellen. Die Messung der Homocystein- und MMA-Spiegel ist fr das Monitoring der Vitamintherapie hilf-reich (17). Der Homocystein-Spiegel gibt Hinweise dar-auf, ob der Vitamin-B-abhngige intrazellulre Methio-nin-Zyklus funktioniert, wohingegen MMA spezifischdie Effektivitt der B12-abhngigen Reaktionen doku-mentiert. Obwohl eine berdosierung keine negativenFolgen hat, sollte dennoch auf bermssige Vitamin-B12-Gaben verzichtet werden.

Klinische Kernaussagen

Ein subtiler, klinisch unaufflliger und labordiagnostischbislang nicht erfasster Vitamin-B12-Mangel ist in der All-gemeinbevlkerung hufig. Klinische Manifestationendes B12-Mangels reichen von frhen neurologischen biszu hmatologischen Symptomen.

Holotranscobalamin (Holo-TC) und Methylmalonsure(MMA) besitzen, verglichen mit der Vitamin-B12-Bestim-mung, eine hhere Sensitivitt und Spezifitt und geltendaher als moderne Biomarker des B12-Status. Gesamt-Vitamin-B12 fhrt als Marker zur Unterschtzung derPrvalenz des B12-Mangels.

Eine Frhdiagnostik des B12-Mangels ist angezeigt, weilneurologische Symptome irreversibel sein knnen undhufig vor oder ohne hmatologische Manifestationenauftreten.

Patienten mit neurologischen Symptomen unbekanntertiologie sollten auf B12-Mangel und Malabsorption ge-testet werden. Geringe B12-Aufnahme, Malabsorption,pernizise Anmie und gastrointestinale Erkrankungenmit pH-Verschiebung sollten bei der Diagnose und Be-handlung von B12-Mangel beachtet werden.

In randomisierten Studien wurde gezeigt, dass eine ora-le B12-Substitution bei Personen mit normaler Absorp-tion wirksam ist und neurologische wie hmatologischeSymptome bessert. Die Therapie sollte durch Bestim-mung des B12-Status kontrolliert werden.


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InteressenkonfliktDie Autoren erklren, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In-ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdateneingereicht: 6. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 19. 5. 2008

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Anschrift fr die VerfasserProf. Dr. med. habil. Dr. rer. nat. Wolfgang HerrmannUniversittsklinikum des SaarlandesKlinische Chemie und Laboratoriumsmedizin/ZentrallaborGebude 5766421 Homburg/SaarE-Mail: [email protected]

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Introduction: Vitamin B12 deficiency is widespread. Among the populationgroups at risk are older people, vegetarians, pregnant women, andpatients with renal or intestinal diseases. The neurological symptoms ofvitamin B12 deficiency are unspecific and can be irreversible. Earlydetection is therefore important, using the most sensitive and specificmarkers available. Methods: Selective literature review. Results anddiscussion: Total serum vitamin B12 is a late, relatively insensitive andunspecific biomarker of deficiency. Holotranscobalamin (holo-TC), alsoknown as active B12, is the earliest laboratory parameter for B12deficiency, while methyl malonic acid (MMA) is a functional B12 markerthat will increase when the B12 stores are depleted. Isolated lowering ofholo-TC shows B12 depletion (negative B12 balance), while lowered holo-TC plus elevated MMA and homocysteine indicates a metabolicallymanifest B12 deficiency, although there still may be no clinical symptoms.The diagnostic use of holo-TC allows treatment to be instituted beforeirreversible neurological damage occurs. As the first clinical manifestationsof vitamin B12 deficiency are unspecific, those at risk should have theirB12 status checked regularly, every two to three years. Because norandomized controlled trials have yet been completed, the diagnosticand therapeutic measures proposed here are merely recommendations.

Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 6805DOI: 10.3238/arztebl.2008.0680

Key words: vitamin B12, neurological diagnosis, diagnosis, treatmentconcept, homocysteine

Mit e gekennzeichnete Literatur:www.aerzteblatt.de/lit4008

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BERSICHTSARBEIT

Ursachen und frhzeitige Diagnostikvon Vitamin-B12-MangelWolfgang Herrmann, Rima Obeid

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B12-2008