BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA2. 1 Diabetes Mellitus2.1.1 Definisi Diabetes Mellitus (DM) merupakan suatu sindrom dengan terganggunya metabolism karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi insulin atau penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin (Guyton dan Hall, 2006). Menurut American Diabetes Assosiation (ADA) tahun 2010, diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolic dengan karakteristik hipergliemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Diabetes mellitus dapat diklasifikasikan menurut etiologi, dapat dilihat pada tabel 2.1Tabel 2.1. Klasifikasi etiologi DMTipe DMPenyebab

Tipe 1Destruksi beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut Autoimun Idiopatik

Tipe 2Bervariasi, mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resistensi insulin

Tipe lain Defek genetik fungsi sel beta Defek genetik kerja insulin Penyakit eksokrin pancreas Endokrinopati Karena obat atau zat kimia Infeksi Sebab imunoloi yang jarang Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM

Diabetes mellitus Gestasional

Sumber: PERKENI (2011)2.1.2 Patofisiologi Diabetes mellitus tipe 1, yang disebut juga DM tergantung insulin (IDDM). Disebabkan oleh interaksi antara faktor genetik, lingkungan dan imunologi sehingga menyebabkan terjadinya kerusakan pada sel beta pankreas dan defisiensi insulin. Molekul dari sel beta pankreas yang menjadi target dari proses autoimun adalah insulin, asam glutamik dekarboksilase (GAD), ICA (homolog dengan tirosin fosfatase), dan phrogin. Kecuali insulin, tidak satupun autoantigen dari sel beta pankreas yang dapat diketahui bagaimana mekanisme kerusakan sel beta pankreas melalui proses autoimun tersebut (Harrisons et al, 2008).Diabetes mellitus tipe 2, yang disebut juga DM tidak tergantung insulin (NIDDM), disebabkan tidak adekuat sekresi insulin (defisiensi insulin) dan atau kurangnya sensitifitas jaringan terhadap insulin (resistensi insulin) (Gayton dan Hall, 2006). Terdapat kontroversi mana diantara keduanya yang merupakan ddefek primer. Beberapa studi menyatakan resistensi insulin merupakan defek awal yang menyebabkan gangguan sekresi insulin dan diabetes hanya terjadi bila sekresi insulinnya tidak adekuat (Joslin et al, 2006).

2.1.3 Diagnosis Diagnosis diabetes ditegakkan atas dasar pemeriksaan kadar glukosa darah. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik diabetes seperti tersebut dibawah ini:1. Keluhan klasik berupa : poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.2. Keluhan lain dapat berupa : lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.

Gambar 2.1. Diagram alur skrining dan penegakan diagnosis Diabetes mellitus (Sumber: Vidiawati dkk, 2010)Penegakan diagnosis diabetes mellitus (Vidiawati dkk, 2010):1. Bila pada pasien ditemukan hasil gula darah sewaktu (GDS) < 140 mg/dl, maka tidak terdiagnosis diabetes, dilakukan konseling pencegahan meliputi edukasi tentang sindrom metabolik, pengaturan pola makan, anjuran berolahraga, dan pemeriksaan penunjang GDP atau tes toleransi glukosa oral (TTGO) dan profil lipid.2. Bila pada pasien ditemukan hasil GDS > 140 mg/dl, maka dicurigai adanya DM dan dilakukan proses anamnesis, pemeriksaan fisik, dan konseling lebih lanjut oleh dokter untuk memperoleh ada tidaknya gajala dan tanda DM pada pasien.3. Bila pada pasien ditemukan GDS 200 mg/dl dengan keluan klasik (+), maka ditegakkan diagnosis DM.4. Bila pasien ditemukan GDS 200 mg/dl dengan keluhan klasik (-) atau GDS 140-199 mg/dl dengan keluhan klasik (+), maka dilakukan pemeriksaan ulang gula darah puasa (GDP) atau GDS keesokan harinya,a. Bila hasil GDS 200 mg/dl atau GDP 126 mg/dl, maka ditegakkan diagnosis DM.b. Bila GDP < 126 mg/dl atau GDS < 200 mg/dl, dilakukan pemeriksaan TTGO untuk memastikan diagnosis.c. Bila GDP 100-125 mg/dl, ditegakkan diagnosis glukosa darah puasa terganggu (GDPT) (prediabetes).d. Bila TTGO > 200 mg/dl, maka ditegakkan diagnosis DM. e. Bila TTGO 140-199 mg/dl, maka ditegakkan diagnosis toleransi glukosa terganggu (TGT) (prediabetes).5. Bila pasien ditemukan GDS 140-199 mg/dl dengan keluhan klasik (-), maka dapat dilakukan peneriksaan TTGO untuk memastikan lebih lanjut. Hasil TTGO seperti keterangan no 4.

2.1.4 PenatalaksanaanTerapi DM dibagi menjadi dua yaitu terapi non farmakologi dan terapi farmakologi. Terapi non farmakologi meliputi perubahan gaya hidup dengan mengatur pola makan yang dikenal sebgai terapi gizi medis, meningkatkan latihan jasmani dan edukasi mengenai masalah kesehatan. Terapi farmakologi ini diberikan apabila sudah dilaksanakan terapi non farmakologi namun, tidak mampu mengendalikan glukosa sadar (PERKENI, 2011). Terapi farmakologi dengan obat hipoglikemi oral (OHO) atau suntikan insulin. Berdasarkan cara kerjanya, OHO dibagi mejadi 4 golongan. Golongan pertama adalah sulfonilurea, kerjanya menstimulasi sel beta pankreas untuk meningkatkan sekresi insulin dengan mengurangi clearance hepatic dari hormone, merangsang pelepasan somatostatin serta menekan sekresi glucagon walau hanya sedikit (Goodman dan Gilman, 2006). Generasi pertama sulfonylurea adalah asetoheksamid, klorpropamid, tolbutamid, dan tolazamid, sedangkan generasi kedua adalah glibenklamid dan glipizida (Dipiro et al, 2008).Golongan kedua adalah tiazolidindion, kerjanya meningkatkan sensitivitas terhadap insulin berikatan dengan peroxixome ploriferators activated reseptor , suatu reseptor inti di sel otot dan lemak. Golongan ini mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer (PERKENI, 2011).Golongan ketiga adalah biguanid, kerjanya mengurangi produksi gula hati (glukoneogenesis) dan memperbaiki ambilan glukosa perifer. Metformin terdapat dalam konsentrasi yang tinggi didalam usus dan hati, tidak dimetabolisme tetapi dikeluarkan secara cepat melalui ginjal (PERKENI, 2011).Golongan keempat adalah penghambat glukosidase alfa (acarbose), bekerja dengan mengurangi absorbs glukosa di usus halus, sehingga mengurangi kadar glukosa postprandial. Acarbose tidak menimbulkan efek samping hipoglikemi, tetapi ditemukan kembung dan flatulence (PERKENI, 2011).2.1.5 Komplikasi Komplikasi diabetes mellitus dibagi menjadi dua yaitu komplikasi akut dan kronik. Kompliksi akut yang paling serius pada DM tipe I adalah ketosidosis diabetik (DKA) (Price, 2006).Komplikasi kronik melibatkan pembuluh darah kecil (mikroangiopati) dan pembuluh darah besar (makroangiopati). Mikroangiopati menyerang kapiler dan arteriola retina (retinopati diabetik), glomerulus ginjal (nefropati diabetik), saraf perifer (neuropati diabetik), otot serta kulit. Makroangiopati diabetik berupa insufisiensi vaskular perifer yang disertai klaudikasio intermitten, gangren pada ekstremitas, insufisiensi serebral, stroke, angina pektoris dan infark miokardium (Price, 2006).

2. 2 Nefropati Diabetik2.2.1 Definisi Nefropati diabetik merupakan sindrom klinis pada pasien diabetes mellitus yang ditandai dengan albuminuria ( >300 mg/24 jam atau >200 g/menit) pada minimal 2 kali pemeriksaan dalam kurun waktu 3 sampai 6 bulan, penurunan kecepatan filtrasi glomerulus yang tidak fleksibel dan peningkatan tekanan darah arterial tetapi tanpa penyakit ginjal lainnya atau penyakit kadiovaskuler (Batuma, 2011).

2.2.2 Klasifikasi Tahapan nefropati diabetik menurut Mongensen, terbagi menjadi 5 tahapan (Herdromartono, 2006) :Tabel 2.2. Tahapan nefropati diabetik TahapKondisi ginjalAERLFGTDPrognosis

1HipertrofiHiperfungsiNNReversible

2Kelainan strukturN/NMungkin reversible

3Mikroalbuminuria persisten20-200 mg/menit/NMungkin reversible

4Makroalbuminuria proteinuria>200 mg/menitRendahHipertensiMungkin bias stabilisasi

5Uremia Tinggi/rendah 180 mg/dl ( Bimo, 2013; Sellyana, 2013).

2. 5 Kayu Manis (Cinnamomum burmannii) Cinnamomum burmannii merupakan spesies kayu manis khas Indonesia yang tumbuh di daerah Asia Tenggara, khususnya Malaysia dan Indonesia (Blevins et al., 2007). Spesies kayu manis yang lain adalah Cinnamomum verum (C. verum) atau Cinnamomum zeylanicum (C. zeylanicum) yang berasal dari Sri Langka dan Cinnamomum cassia (C. cassia) atau Cinnamomum aromaticum (C. aromaticum) yang berasal dari China. Penyebaran C. burmannii di Indonesia banyak terdapat di daerah Jawa dan Sumatra, khususnya di daerah Sumatra Barat dan Kerinci (Ravindran et al., 2004).

(c)(b)(a) Gambar 2.6. (a) Pohon Cinnamomum burmanni, (b) Cinnamomum burmannii disebelah kanan dan Cinnamomum verum di sebelah kiri, (c) Serbuk kayu manis(Ravindran et al., 2004)

Sistematika (taksonomi) tanaman kayu manis seperti yang dikutip dalam Materia Medica (1997) diklasifikasikan sebagai berikut:Kingdom : PlantaeDivisi : MagnoliophytaKelas : MagnoliopsidaOrdo : LauralesFamili : LauraceaeGenus : CinnamomumSpesies : Cinnamomum burmanniiCinnamomum burmannii berbentuk pohon dengan tinggi 6-12 m. Semua bagian memiliki bau khas aromatik kayu manis. Jika kulit dan daunnya diremas berbau kayu manis yang kuat. Daunnya merupakan daun tunggal. Awalnya berwarna merah muda kemudian berwarna hijau muda di atas. Bunganya merupakan bunga malai, berwarna putih kekuningan dimana dilihat dari luar terlihat berambut abu-abu keperak-perakan. Buahnya adalah buah buni, panjang lebih kurang 1 cm. Pada daun dan kulit batang terdapat sel-sel yang mengandung minyak atsiri (Ravindran et al., 2004).

2.5.1 Kandungan Tanaman Cinnamomum burmanniiSecara kimia, Cinnamomum burmannii mirip dengan Cinnamomum cassia (Ravindran et al., 2004). Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Gul dan Safdar (2009), komposisi kayu manis terdiri dari: abu (2,4%), protein (3,5%), lemak (4%), serat (33,0%), karbohidrat (52,0%), dan menghasilkan energi 285 Kcal/100g. Sedangkan komposisi mineralnya terdiri atas zat besi (7,0 mg/g), zinc (2,6 mg/g), kalsium (83,8 mg/g), chromium (0,4 mg/g), mangan (20,1 mg/g), magnesium (85,5 mg/g), natrium (0,0 mg/g), kalium (134,7 mg/g), dan fosfor (42,2 mg/g).Komponen bioaktif tanaman yang memiliki efek hipoglikemik adalah: flavonoid, alkaloid, glikosida, polisakarida, peptidoglikan, steroid, dan terpenoid (Grover et al., 2002 dalam Howeida et al., 2010). Flavonoid adalah substansi terbanyak dan terpenting pada kelompok polifenol di dalam tanaman (Lukacinova et al., 2008). Kandungan polifenol yang terdapat di dalam kayu manis adalah rutin, quercetin, kaempferol, isorhamnetin, dan catechin (Al-Numair et al., 2007). Polifenol dalam kayu manis yang memiliki aktivitas mirip dengan insulin (insulun mimetic) adalah doubly-linked procyanidin type-A polymeres yang merupakan bagian dari catechin/epicatechin yang selanjutnya disebut sebagai MHCP (Andersona et al., 2004) atau cinnamtannin B1 (Taher et al., 2006). Selain itu, kayu manis juga memiliki komponen bioaktif berupa cinnamaldehyde, cinnamic acid, cinnamate, dan essential oil (Jakhetia et al., 2010).

2.5.2 Manfaat Tanaman Cinnamomum burmanniiTanaman kayu manis telah lama digunakan secara turun temurun oleh bangsa China dan India sebagai obat tradisional untuk mengobati berbagai macam penyakit. Manfaat farmakologis kayu manis diantaranya adalah : antioksidan, analgesik, antipiretik, antialergenik, antikanker, antimikroba, antiulserogenik, antikonvulsan, anti inflamasi, sedatif, imunomodulator, hipoglikemik, hipokolesterolemik, dan sebagai obat pada penyakit kardiovaskular (Ravindran et al., 2004). Berbagai penelitian tentang efek kayu manis telah dilakukan akhir-akhir ini. Moselhy dan Junbi (2010) membuktikan efek antioksidan ekstrak kayu manis pada tikus yang diinduksi Carbon Tetra Chlorida (CCL4), hasilnya ekstrak kayu manis mampu bertindak sebagai hepatoprotektor dengan menurunkan kadar malonilaldehyde (MDA) dan meningkatkan kadar superoxide dismutase (SOD) dan catalase (CAT). Aktivitas antioksidan ini bekerja melalui mekanisme free radical scavenging yang dilakukan oleh komponen polifenol kayu manis.Penelitian secara in vitro yang dilakukan oleh Pang et al., (2009) membuktikan polifenol dan flavonoid yang terkandung dalam kayu manis mampu bertindak sebagai inhibitor Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1 (MKK 1) sehingga mampu menghambat pertumbuhan sel kanker. Polifenol yang terkandung dalam ekstrak kayu manis juga mampu menurunkan jumlah sel swelling dan disfungsi mitokondria yang menyebabkan deprivasi oksigen dan glukosa pada sel glia, sehingga kayu manis memiliki efek protektif pada kondisi ischemic brain injury (Pacnikar et al., 2009). Penelitian in vitro yang dilakukan oleh Peterson et al., (2009) menyebutkan bahwa ekstrak kayu manis dapat menghambat pembentukan dan agregasi protein tau pada penyakit alzheimer. Kayu manis juga mampu bertindak sebagai imunomodulator. Pada dosis tinggi mampu menstimulasi imunitas selular dan imunitas humoral, sedangkan pada dosis yang rendah mampu meingkatkan level imunoglobulin serum non-spesifik (Ramchandra, 2006).

2. 6 Malondialdehyde (MDA)Malondialdehid adalah rincian produk peroksidasi asam lemak rantai panjang yang meningkat ketika terjadi proses peroksidasi lipid. Peroksida lipid selanjutnya mengalami dekomposisi menjadi MDA. Sehingga MDA yang merupakan produk akhir proses peroksidasi lipid dan yang paling sering digunakan untuk mengukur proses peroksidasi lipid. MDA merupakan indikator yang baik untuk melihat kecepatan (rate) peroksidasi lipid in vivo. (Yusuf, 2013). Malondialdehid digunakan sebagai biomarker biologis peroksidasi lipid dan menggambarkan derajat stres oksidatif. Tingginya kadar MDA dipengaruhi oleh kadar peroksidasi lipid yang secara tidak langsung juga menunjukkan tingginya jumlah radikal bebas (Sutari, 2013).Keunggulan pemeriksaan MDA dibandingkan produk peroksidasi lipid yang lain adalah signifikan akurat, stabil daripada senyawa lainnya dan sangat cocok sebagai biomarker untuk stres oksidatif karena beberapa alasan, yaitu: (1) pembentukan MDA meningkat sesuai dengan stres oksidatif, (2) kadarnya dapat diukur secara akurat dengan berbagai metode yang telah tersedia, (3) bersifat stabil dalam sampel cairan tubuh yang diisolasi, (4) pengukurannya tidak dipengaruhi oleh variasi diurnal dan tidak dipengaruhi oleh kandungan lemak dalam diet, (5) merupakan produk spesifik dari peroksidasi lemak, dan (6) terdapat dalam jumlah yang dapat dideteksi pada semua jaringan tubuh dan cairan biologis, sehingga memungkinkan untuk menentukan referensi interval (Swastika, 2013).Pemeriksaan MDA menggunakan metode MDA ELISA kit. Metode yang digunakan adalah kompetitif ELISA. Prinsip pemeriksaanya yaitu MDA di dalam sampel akan berkompetisi untuk berikatan dengan antibodi spesifik untuk MDA. Kemudian ditambahkan enzim, dimana enzim akan bereaksi bila ditambahkan substrat. Reaksi tersebut dapat menimbulkan perubahan warna yaitu menjadi warna biru. Reaksi enzim-substrat dihentikan dengan menambahkan stop solution sehingga warna akan berubah menjadi kuning. Kemudian diukur menggunakan ELISA reader dengan panjang gelombang 450 nm. Adapun nilai MDA normal bagi tikus adalah sebesar 0,03 ng/100l atau 4,3 mol/l. (Nugraheni, 2011);(Shohag et al., 2012).Menurut Bimo et al. (2013), pemberian ekstrak kayu manis (Cinnamomum burmannii) terhadap kadar SOD dan MDA jaringan pankreas tikus yang diinduksi secara efektif mampu menurunkan kadar MDA jaringan pankreas tikus dan cukup efektif meningkatkan kadar SOD.

2. 7 Kayu Manis (Cinnamomum burmannii)Aloksan Sebagai scavenger radikal bebasFlavonoidCynamaldehydeHiperglikemiKerusaan Sel Beta Pankreas Masuk ke dalam sel beta pankreas melalui GLUT2Insulin Menghambat glukokinase Berkurangnya energi dalam sel Depolarisasi di mitokondria akibat Ca2+ Proses oksidasi terganggu Ca2+ sitosolHydrogen PeroksidaAloksan & asam dialurik membentuk siklus redoksMenginduksi pembentukan ROS Kerangka Konsep

PolifenolReaksi glikasi AGEsPeroksidasi lipidMembrane sel rusak pembentukan Radikal bebas terutama radikal O2- & H2O2 OH-MDA Mendonasikan elektron / atom H+ V