Upload
day-kem-quy-nhon-official
View
417
Download
26
Embed Size (px)
Citation preview
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 1/466
-1-
CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai:
1.1.1. Mở đầu:- Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNHKHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀMSÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNHSINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH- HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoáhọc, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.- Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dượclý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, sosánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị
bệnh).- HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý,dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ.- Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đếnthuốc.
- Đối tượng học môn hoá dược:+ Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?)+ Dược sĩ (hoá dược)+ Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp)- Người học hoá dược phải học:+ Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh+ Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó)+ Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu)
CÔNG NGHIỆP DƯỢC
CÔNG NGHIỆP HOÁDƯỢC
CÔNG NGHIỆP BÀO CHẾ
CN SẢN XUẤT NGUYÊNLIỆU
CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNHPHẨM
KĨ SƯ CN HOÁ DÝỢC Đào tạo ở các trường ĐHKT,
ĐH TỔNG HỢP (SP)
DƯỢC SĨ Đào tạo tại các trường ĐH
Dược Đại học Y Dược
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 2/466
-2-
+ Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào+ Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì
không đòi hỏi sâu- Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công tyhoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng).- Các môn cần học trước:+ Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc)+ Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược- Các môn cần học cho hoá dược:+ QTCB TH hữu cơ và TH hoá dược (1,2,3)+ Các hợp chất có hoạt tính sinh học.+ Hoá dược và kỹ thuật bào chế.+ Cơ chế. + XĐ cấu trúc. + PT hoá lý. + Hoá học bài thuốc.- Mục tiêu học tập các học phần “ Hoá dược và KTTH 1, 2, 3” + Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ
bản về thuốc.+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiêncứu, tìm kiếm thuốc mới.+ Số phận của thuốc trong cơ thể.+ Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương
pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.1.1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm.- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh.- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trịsốt rét.- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820
phân lập được quinin.- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit mở đầu tổng hợp hữu cơ.- Một loạt các thuốc ra đời:1.1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược
Việt Nam1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng) - Từ ngàn xưa
- Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên)- Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị
thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 3/466
-3-
3. Thời Pháp thuộc - Thuốc Tây xâm nhập
- Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930.4. Sau cách mạng tháng tám - Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại- Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các
xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,…
5. Hoà bình lập lại- Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại
lý thuốc Tây.- 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm.- 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN
dược TW-1,2,3.- 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm,
Viện Dược liệu được thành lập6. Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc
- Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1XN- Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh- Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ.
7. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990)- Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2,
XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,…- 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu
nhập ngoại.- Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4,
MgSO4, NaCl,…+ Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…)+ Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine,
palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…)+ Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…)
8. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003
- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài.
- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công tydược liệu TWI,…
- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…
- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743mặt hàng (từ 864 hoạt chất).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 4/466
-4-
9. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế Bộ Công Nghiệp.
- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương.- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược.- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD).+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5triệu USD).+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD).+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD).+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).
1.1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay:- Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh
nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sauđó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế.
- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất 10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫnchưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưngthuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó.
- Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW,huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áplực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS.
1.1.5. Điều chế thuốc:Hướng sản xuất thuốc:
- Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển.- Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng
phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoáhọc?
Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai, phương pháp hoá học chiếm ưu thế.1.1.6. Những thách thức trong điều trị bệnh , chí phí ngày một tăng:
- Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi.- Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy
ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ
(gây khuyết tật uống khi có thai) trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt kinh phí cho nghiêncứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạnkhác.
- Chi phí NC và PT thuốc mới 150-200 triệu USD. Thời gian 4-11 năm chi phí NC và PT tăng.
- Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốcthì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng.
- Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 5/466
-5-
1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học1.2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học:
Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng
tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học bộ khung có tácdụng hoặc nhóm chức có tác dụng tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiệnhơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan,mùi vị, giảm độc tính).Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫnchưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việctính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm.1.2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học:- Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của cáchợp chất với tác dụng sinh học của chúng.- Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân
bố, thải trừ thuốc.- Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng cácliên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion,liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân
bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau.Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nênđể cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượngmorphine gấp 40 lần so với nalorphine.1.2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu
thuốc:- Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric)giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận(chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng.- Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyêntử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tửhoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờthế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụngđối kháng với chất đầu.- Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo
phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược,đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới.- Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học làtạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, cótính chất vật lý, hoá học giống như nhau tác dụng sinh học tương đương.1.3. Khái niệm về dược lý học:1.3.1. Đôi nét về dược lý học- Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến các hệ sinhhọc.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 6/466
-6-
- Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng cho ngườihoặc động vật
- Dược lý học thực nghiệm: trên động vật- Dược lý học lâm sàng: trên người* Dược lý học:- Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Tác dụng chính,
tác dụng phụ.- Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc. Số phận của thuốc
trong cơ thể.- Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm.- Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do tính di
truyền.- Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại liên
quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng.Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học và
Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong cơ thể.- Vận chuyển thuốc vào cơ thể- Hấp thu- Phân bố- Chuyển hoá, tác dụng- Thải trừ
Nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới cũng như điềuchế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt tính sinh học.
1.3.2. Số phận của thuốc trong cơ thể
1.3.2.1. Hấp thu của thuốc
3 yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu1.3.2.1.1. Cấu tạo và đặc trưng của màng sinh học- Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo bằng lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấutrúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có các anbumin vận chuyển được qua màng.- Đặc trưng của màng: Có khả năng nhanh chóng thay đổi cấu trúc, các phân tửanbumin như đang bơi được trong màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức làtrong màng tạo thành những rãnh để các phân tử có kích thước nhỏ, các chất hoàtan, các ion có thể đi qua được. Thụ thể hoặc enzym có thể bám được vào.1.3.2.1.2. Tính chất hoá lý của phân tử thuốc và tác dụng pH tới sự hấp thu- Sự vận chuyển của thuốc qua màng phụ thuộc vào:
Thuốc Máu Tế bào Nơi tác dụng
Hấp thu Phân phối
Màng sinh học
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 7/466
-7-
+ Cấu tạo lipit của màng.+ Hệ số phân bố lipit-nước.
- Mức độ ion hoá ảnh hưởng đến hệ số phân bố lipit-nước. Mức độ ion hoá được biểu thị bằng hằng số phân ly Kd. Mối liên hệ giữa Kd và pH được Henderson –Hasselbach tính như sau:+ Với trường hợp axit:
+ Với trường hợp bazơ:
Trong đó pKd = -log Kd; Kd là hằng số phân ly.1.3.2.1.3. Cơ chế vận chuyển của thuốc qua màng sinh họca. Khuyếch tán thụ động: Thuốc khuyếch tán qua màng nhờ chênh lệch nồng độ,thuốc chuyển từ nồng độ cao đến nồng độ thấp qua màng lipit, từ bên ngoài vào
bên trong.b. Lọc- Độ chênh lệch áp suất giữa hai phía của màng sinh học tạo ra quá trình lọc. Áplực để lọc là do huyết áp.- Đường kính lỗ xốp khoảng 7A0, với đường kính này các phân tử có trọng lượng<100 đơn vị mới đi qua được, các phân tử có phân tử lượng > 100 đơn vị thì điqua các khe hở mà không qua được màng tế bào.
- Kết quả lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, vào sựđiện hoá hoặc sự thẩm thấu qua màng.c. Vận chuyển tích cực- Vận chuyển xảy ra không dựa vào chênh lệch nồng độ mà cần tới năng lượng.Hình thức vận chuyển này được hình thành trong việc vận chuyển các chất nộisinh (các phân tử đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và chỉ đặc hiệu choloại vận chuyển các loại chất này.- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống như các hợp chất nội sinh mới tham giađược vào quá trình vận chuyển tích cực.- Thành phần trong vận chuyển loại này là chất mang – có ái lực cao với thuốc, tạo
phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này màng sang bên kia màng, sau đó lại nhảthuốc ra và quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ.- Đặc trưng của vận chuyển tích cực là gắn kết chọn lọc thông qua chất mang, vậnchuyển một chiều, có tính bão hoà, có tính cạnh tranh và ức chế (có cấu trúc gầngiống nhau có thể tranh chấp với nhau).- Năng lượng cho quá trình vận chuyển này do ATP cung cấp.d. Khuyếch tán thuận lợi- Đặc tính đặc trưng của khuyếch tán thuận lợi gần giống như quá trình vậnchuyển tích cực (thông qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà),
pKd = pH + logaxit ko phan ly
axit ion hoa
pKd = pH + log bazo ion hoa
bazo ko phan ly
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 8/466
-8-
duy chỉ khác là vận chuyển theo hướng gradient nồng độ và không có nhu cầunăng lượng.
- Chất mang là các anbumin. Hiệu suất vận chuyển này lớn hơn khuyếch tán thụđộng.e. Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hoá cao (các amoni bậc 4) có hệ số
phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dạ dày nhỏ, không vận chuyểntheo cơ chế a,b,c,d kể trên. Các phân tử thế này tạo ra phức-cặp ion với chất nhầycủa kênh dinh dưỡng. Nhờ vậy mà vận chuyển được qua màng bằng khuyếch tánthụ động.1.3.2.2. Các vị trí hấp thu của thuốc
Thuốc được đưa vào cơ thể qua nhiều vị trí hấp thu khác nhau. Sau đây làcác vị trí chủ yếu:1.3.2.2.1. Hấp thu qua khoang miệng:ở khoang miệng PH6. Các hợp chất bazơ yếu chưa kịp phân ly.- Uống- Niêm mạc lưỡi ( đặt dưới lưỡi, dung dịch) nitroglyxerin, polinitrat điều trị giãnmạch vành).1.3.2.2.2. Hấp thu thuốc từ dạ dày:
Mạng lưới cung cấp máu dồi dào của bề mặt dạ dày là điều kiện thuận lợicho sự hấp thu thuốc. Dịch vị dạ dày có độ pH từ 1-2.- các thuốc có tính bazơ cao ( pKa 4-11) khó hấp thụ qua dạ dày do hệ số phân bốlipoit- nước giảm.- Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ của thuốc ( lúc đói co bóp
lớn nhất).- Các thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dàydo thuốc ít bị ion hóa, hệ số phân
bố lipoit- nước cao.1.3.2.2.3. Hấp thu thuốc qua ruột:- Thuốc hấp thu được qua cả ruột non lẫn ruột già. Niêm mạc ruột non có bề mặtlớn, trên niêm mạc tua tủa nhung mao. Tổng diện tích nhung mao khá lớn ( 40m2)- Hệ thống ruột có pH =5-6, là môi trường thích hợp cho các thuốc có tính kiềm.Ruột non hấp thu tốt hơn nhiều so với ruộ già.- Trực tràng là nơi hấp thu thuốc tốt nhất của ruột già và là nơi được sử dụng đểđặt thuốc đạn, những thuốc có mùi vị khó uống hoặc những trường hợp không
uống được ( hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản) thì đặt trực tràng là tốt nhất, nhấtlà tẻ em và người già.- Đặt trực tràng, thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển nhanh từ hậu môn vào tựctràng, tan ở đó rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng.1.3.2.2.4. Hấp thu thuốc qua phổi:- Phổi có bề mặt lớn (50-100m2) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, lànơi thuận lợi cho hấp thu thuốc.- Các thuốc dạng khí, dạng xịt có thể áp dụng hấp thu qua phổi.- Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi phối tới hấp thu của thuốc qua phổi.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 9/466
-9-
- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động vàkhuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào.
1.3.2.2.5. Hấp thu thuốc qua da:- Bề mặt của da thích hợp cho việc hấp thu thuóc dù rằng trong lớp sừng của da cómột hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn sự xâm nhập các chất lạ vào cơ thể.- Các tế bào biểu bì của da chứa nước và lipoit thấp hơn của niêm mạc dẫn đếnxâm nhập qua da bị giảm.- Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc biệt khitrên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi dẫn đến lượng nước chứa ở lớpsừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thândầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường.- Thời gian lại gần đây các chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên
băng, băng dán). Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn.1.3.2.2.6. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa:- Hình thức phổ biến nhất là tiêm bắp, tiêm dưới da. Đảm bảo cho việc hấp thuthuốc nhanh nhưng hình thức tiêm vào cơ nhanh hơn.
Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, có thể bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốccó tính kiềm cao gây hoại mô.- Tiêm ven: thuốc đi thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng ngay lập tức.
Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, quá liều.Các hình thức đưa thuốc vào cơ thể ( bảng 1.7)
Bảng 1.7. các khả năng đưa thuốc vào cơ thểVị trí đưa thuốc vào Phương thức đưa thuốc
vào
Các dạng thuốc thích hợp
1. Niêm mạc của hệ thốngtiêu hóa
Uống
NgậmĐặt dưới lưỡiĐặt trực tràng
Dung dịch, hỗn hợp, viênnhộngViênViênViên đặt
2. Các loại niêm mạckhác
MũiCuống phổi, niêm mạckhí quảnMàng mắt
Âm đạo
Đường tiểu tiện
Xịt, thuốc giọt, bột hítXịt, thuốc giọt, bột hít
Dung dịch, nhỏ giọt,
thuốc mỡThuốc đau, bi tròn, dungdịchDung dịch
3. Da Mặt da Thuốc mỡ bôi, băng dán,hỗn hợp lắc
4. Ngoài hệ thống tiêuhóa( thuốc tiêm)
Qua daDưới daVào bắp cơ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 10/466
-10-
Tĩnh mạchTiêm vào ven
( intrathecal)Trong màng bụngVào màng phổiVào màng khớpVào tủy xươngVào màng tim
Dung dịch đã tiệt trùng là
phù hợp
5. Cấy ghép dưới da Dưới da Viên cấy ghép, các vi tinhthể.
1.3.2.3. Các quy luật phân phối thuốc: Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc trong cơ thể:
- Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH.- Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay bazơ,
độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor.1.3.2.3.1. Kết hợp thuốc với protein huyết tương:Thuốc vào máu thành hai dạng là kết hợp và tự do.
- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các phân tử nhỏ, rấttan trong nước, glucozơ)- Ý nghĩa của gắn thuốc vào protein huyết tương+ Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng.
+ Tổng kho dự trữ thuốc, sau đó nhả dần.+ Hai thuốc có ái lực gắn kết cùng một nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăngtác dụng, chú ý lúc kết hợp thuốc.+ Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công ( cao),sau đó là liều duy trì.1.3.2.3.2. Thụ thể ( receptor):- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu vào một chỗ ( receptor) và phát huy hoạt tính của nó(chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng).- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận)- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết
lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị.- Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắnđược vào nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng và đều nhau,histamin lên cả receptor H1, H2.- Có hai loại tạo phức với receptor+ Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực).+ Chất đối kháng (antagonist)1.3.2.3.3. Hàng rào thần kinh trung ương:- Não và dịch não tủy (DNT) được bảo vệ bởi một hệ hàng rào. Nhưng hàngrào này ngăn cản không cho nhiều thuốc thấm vào não.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 11/466
-11-
- Não và dịch quanh não là một hệ có 3 khoang: huyết tương, dịch não tủy,não; ngăn cách nhau bởi ba hàng rào.
+ Hàng rào máu- não ngăn cách máu với não.+ Hàng rào máu- dịch não tủy ngăn cách máu với dịch não tủy.+ Hàng rào dịch não tủy- não ngăn cách dịch não tủy với não.1.3.2.3.4. Phân phối qua rau thai:Rau thai là rau máu- đệm. Nhưng mao đệm nhúng tong hồ máu, nhung maonày được bao bọc bởi hợp bào, lớp hợp bào này cùng với trung mô của nhungmao đệm và nội bào của mao mạch rốn sẽ ngăn cách máu mẹ (chứa trong hồmáu) với máu thai (chứa trong mao mạch rốn). Hàng rào rau thai chính là cả balớp trên, bề dày thay đổi từ 0,025mm- 0,002mm tong suốt thời kỳ có thai. Bềmặt hấp thu của rau50m2.- Lưu lượng máu tuần hoàn rất cao 500ml/phút.- Các thuốc ưu lipoit qua rau thai dễ, các thuốc dễ ion hóa ưu nước ( axitmạnh, bazơ mạnh) vào rau thai chậm, các chất có phân tử lượng < 500 dễ vượtqua rau thai.- Có nhiều thuốc cấm dùng cho người mẹ khi có thai.- Có một số thuốc cần dùng thận trọng khi có thai.1.3.2.3.5. Di chuyển vào mỡ:Có những thuốc được di chuyển vào mỡ. Vai trò của mỡ ở đây là:- Kết thúc tác dụng của thuốc.- Kéo dài tác dụng của thuốc.- Dự phòng ngộ độc của thuốc (làm nơi thu hút thuốc, giảm nồng độ ở nơi
khác).1.3.2.3.6. Tích lũy thuốc:Sau khi phân bố, thuốc có thể bị tích tụ lại một chỗ đặc biệt (vì liên kết bền vớithụ thể ở đó bằng liên kết cộng hóa trị) như thuốc ức chế , thuốc diệt côntrùng loại photpho hữu cơ, các thuốc asen, chì gắn vào các hợp chất chứa nhómSH.1.3.2.4. Chuyển hóa thuốc- Có thuốc uống vào cơ thể rồi thải ra nguyên vẹn như saccharin, một số khángsinh aminoglycozit.- Có thuốc vào bị trung hòa bởi dịch vị như NaHCO 3.
- Nhiều thuốc sau khi hấp thụ phải được chuyển hóa rồi mới thải trừ. Các chấtchuyển hóa thường có tính phân cực cao, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, dễ thảihơn. Do đó thuốc chuyển hóa thường thì mất tác dụng, mất độc tính.- Có một số thuốc phải qua chuyển hóa có tác dụng, mới có độc tính (ví dụvitamin D3 chưa có hoạt tính, nhưng 1,25-dihidroxi-calcipherol có hoạt tính).- Các chất khi chuyển hóa thì chất chuyển hóa cũng có tác dụng như chất mẹ,ví dụ cloral hidrat tricloetanol (thuốc ngủ), phenyl-
butazonoxyphenylbutazon (chống viêm)- Các cơ quan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa:+ Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 12/466
-12-
+ Các loại enzim đóng vai trò trong chuyển hóa thuốc: esterase, oxidase,hidroxylase.
1.3.2.4.1. Những phản ứng giáng hóa:Bao gồm các phản ứng oxi hóa, khử hóa hoặc thủy phân (gọi chung là phảnứng pha I)a/ Phản ứng oxi hóa:oxi hóa thuốc qua enzim lưới nội bào không hạt của tế bào gan. Các yếu tố cóhoạt tính enzim oxi hóa thuốc gọi là microsom.1.3.2.4. Chuyển hóa của thuốc:- Chuyển hóa của thuốc là gì? Vì sao thuốc phải chuyển hóa?- Những nhân tố và các vị trí có vai trò trong chuyển hóa thuốc?- Kết quả của quá tình chuyển hóa thuốc?Một số chất phải chuyển hóa mới có tác dụng
Chất ban đầu chưa cóhoạt tính
Chất chuyển hóa có hoạttính
Tác dụng
- methyl- DOPADOPACyclophosphamideVitamin D3
Carbon tetraclorinaParathion
- methyl- noradrenalineDopamineAldophosphamide1,25 (OH)2 calciferol
CCl3, ClParaoxon
Chữa cao huyết ápChống ParkinsonChống ung thưLàm tăng hấp thu canci ởruộtGây hoại tử ganDiệt côn trùng
Một số chất khi chuyển hóa chất chuyển hóa vẫn có tác dụng:Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa vẫn còn
có tác dụngTác dụng
ImipraminePhenylbutazoneCloral hidrat
DemethylimipramineOxyphenylbutazoneTriclorethanol
Chống tầm cảmChống viêmThuốc ngủ
Bảng 1.8. Các loại phản ứng giáng hóa pha I1. các phản ứng oxi hóa (phụ thuộc P-450)
- Oxi hóa nhân thơm- Tạo epoxit
- Oxi hóa – khử amin- Dechalogen hóa
- Oxi hóa mạch thẳng- N-, O-, S- deankyl hóa
- S-, O- oxi hóa- Oxi hóa ancol
2. Oxi hóa có xúc tác của các enzim khác- Ancol dehidrogenase - Xantinoxidase
- Aromatase- Andehidoxidase- Aminoxidase
3. Phản ứng khử- Khử azo. - Khử nitro
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 13/466
-13-
- Khử epoxit - Khử các hợp chất dị vòng4. Thủy phân
- Thủy phân este.- Thủy phân azit - Thủy phân amit.
5. Hidrat hóa6.Đồng phân hóa.7.Các phản ứng liên hợp- Đóng vòng - Mở vòng- N- cacboxyl hóa - Dime hóa- Chuyển tải amit - Decacboxyl hóa
1.3.2.4.1. Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I).1.3.2.4.1.1. Phản ứng oxi hóa thông qua enzim lưới nội bảo ( microsoma
oxidations)Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, còn chuyểnhóa bằng khử hóa thì ít có ý nghĩa hơn.- Enzim microsoma là enzim oxi hóa nhiều chức năng ( mixed function
oxidase)- Monooxigluose- Điều kiện để có thể oxi hóa là phải có O2 và NADPH ( nicotinadenin-
dinucleotit-phosphat).- Microsoma-hidroxylase.Các loại phản ứng oxi hóa thông qua enzim microsoma:a. Hidroxyl hóa nhân thơm:
CH3
NHCOCH2NH(CH3)2
CH3
CH3
NHCOCH2NH(CH3)2
CH3
OHlidocainem-hidroxi-lidocaine
acetanilide paracetamol b.
Hidroxyl hóa mạch thẳng
HN
HN
O
O
O
C2H5
CH(CH3)(CH2)2CH3
HN
HN
O
O
O
C2H5
CH(CH3)CH(OH)CH3
Pentabarbital
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 14/466
-14-
c. Tạo epoxi
O
Benzpiren Benzpirenepoxi
d. N-deankyl hóa
N
N
Cl
CH3
O
N
HN
Cl
O
+ HCHO
diazepame nordiazepame e. O-deankyl hóa
OH3OCOH
N
CH3
OHOOH
N
CH3
+ HCHO
codeine morphine
phenaxetin paracetamol + CH3CHO f.
S-deankyl hóa
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 15/466
-15-
N
N N
H
N
SCH3
N
N N
H
N
SH
+ HCHO
S-metyltiopurin nor-S-metyltiopurin g.
Oxi-dezamin hóa
CH2CH(CH3)NH2 CH2COCH3 + NH3
amphetamine phenylaxeton h.
N-oxit hóa
N
H3C
N
H3C
O
3-metyl-piridin-N-oxi i.
S-oxit hóa
N
S
(CH2)3N(CH3)2
N
S
(CH2)3N(CH3)2
O
Cl
Chlorpromazine Chlorpromazine-S-oxid j.
Dehalogen hóaF3C CH Br
Cl
F3CCH2-OH F3C-COOH
halothanaxit triflo axetic
k. Oxi hóa etanolCH3CH2OH CH3CHO 1.3.2.4.1.2. Các phản ứng oxi hóa không phải qua lưới nội bào (N0 microsomaoxidations)Các loại oxi hóa không thông qua lưới nội bào gồm các loại enzim sau:a. Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 16/466
-16-
CH3CH2OH CH3CHO
NADH + H NAD
b. Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase.
CH3CHO
NADH + H
CH3COOH
H2O
NAD c. Oxi hóa amin bằng aminoxidase (monoaminoxidase, diaminoxidase)
HO CH2CH2NH2
O2 + H2OHO CH2CHO + NH3 + H2O2
d. Thơm hóa
CO S CoA
H2O
FAD FADH2
O2
CO S CoA
1.3.2.4.1.3. các giáng hóa trên cơ sở khử hóa:Các loại giáng hóa tên cơ sở khử hóa:
a. Khử hóa azo bằng enzim aroreductase.NH2
NO2 N N SO2NH2
prontosil
NH2
H2N N N SO2NH2+
H2N
NH2
NH2
sulfanilamide(co hoat tinh) triaminobenzen
b. Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase.
O2N CHOH CH (CH2)OH
NH - COCHCl2
H2N CHOH CH (CH2)OH
NH - COCHCl2
c. Khử hóa xeton bằng xetoreductase.
COCH3 CH(OH)CH3
axetophenon 1-phenyletanol 1.3.2.4.1.4. Giáng hóa bằng phản ứng thủy phân.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 17/466
-17-
Các loại enzim thủy phân:a. Thủy phân este bằng enzim esterase.
H2N COO(CH2)2N(C2H5)2+H2O
H2N COOH + HO(CH2)2 N(C2H5)2
procaine axit p-aminobanzoic
b. Thủy phân amit bằng enzim amidase.
H2N CONH(CH2)2N(C2H5)2H2O
procainamide
H2N COOH
axit p-aminobanzoic
+ H2 N(CH2)2 N(C2H5)2
c. Thủy phân hidrazit
N CONHNH2
H2ON COOH + H2 N - NH2
isonicotin hidrazide axit isonicotinic 1.3.2.4.2. Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II
Bảng 1.9. các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II
Phản ứng Enzim Nhóm phản ứngTạo glucuronid UDP glucuronidtransferase
-OH,-COOH,-NH2,-SH
Sunfo hóa Sunfo tranferase -OH,-NH2,-SO2 NH2 Metyl hóa Metyl tranferase -OH,-NH2 Acyl hóa Acyl tranferase -OH,-NH2,-SO2 NH2
Aminoaxit-hợp Glutation –S- tranferase -COOHGlutation-hợp EpoxitAxit béo- hợp -OH
Ngưng tụ Các nhóm chức khác
1.3.2.4.2.1. Với axit axetic:
NH2 SO2NHR+ CH3COOH
H3COCHN SO2NHR
1.3.2.4.2.2. Với axit sunfuric:C6H5OH + H2SO4
C6H5OSO3H 1.3.2.4.2.3. Với axit mercapturic:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 18/466
-18-
C6H5CH2Cl CH - COOH
OCHN
H2C
CH3
HS
+ CH - COOH
OCHN
H2C
CH3
C6H5H2CS
(N-acetyl-cystein) acid benzyl mercapturic 1.3.2.4.2.4. Với glycocol (glycin):
C6H4
COOH
OH
+ H2 NCH2COOH C6H4
CONHCH2COOH
OH
Acid salicylic acid salicyluric
1.3.2.4.2.5. Metyl hóa:
HO
HO
CH(OH)CH2NH2
COMT
HO
H3CO
CH(OH)CH2NH2
Nor-adrenaline Nor-metanephrine
1.3.2.4.2.6. Với axit glucuronic:
Nhiều thuốc liên hợp “axit glucuronic hoạt hóa” để cho glucuronid nhờ xúc táccủa UDP- glucuronyl-transferase. (UDP: uridin-diphosphat).Dạng glucuronyl vừa được tạo thành có tính axit, ion hóa được ở các pH sinhlý, rất tan trong nước, cho nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật.
Như vậy, phản ứng glycuro- hợp rõ ràng là quá trình giải độc thuốc.
O
COOH
O
COOH
COOC6H5
O
COOH
NHC6H5
eter glucuronic este glucuronicDX N-glucuronid
1.3.2.5. Thải trừ thuốc khỏi cơ thểThuốc chấm dứt tác dụng khi bị thải trừ khỏi cơ thể. Thuốc vào cơ thể bêncạnh tác dụng chữa bệnh nó còn bị chuyển hóa mất hoạt tính, một phần kháctích trừ lại ở một số bộ phận của cơ thể (trong mỡ, trong xương, trong gan,
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 19/466
-19-
trong phổi…). một phần nữa thì thải ra nguyên vẹn. Như vậy thuốc mất tácdụng bằng ba hình thức: thải ra, phân bố lại, chuyển hóa.
Các cơ quan quan trọng trong thải trừ thuốc lá: thận, mật, hệ thống tiêu hóa,tiếp theo nữa là phổi, nước bọt, tuyến mồ hôi, tuyến sữa.1.3.2.5.1. Thải trừ thuốc qua thận:Phần lớn các thuốc tan trong nước được trừ thải qua thận. Sau khi uống 5-15
phút thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 80-90 phút có nồng độ cao nhất ở nướctiểu, khoảng 80% lượng thuốc sẽ thải ra trong 24 giờ.Thải thuốc qua thận theo ba cơ chế:- Lọc qua mao mạch cầu thận- Thải qua tế bào của biểu mô ống thận (theo vận chuyển tích cực). Có hai
loại hệ thống vận chuyển tích cực tức là hai loại carrier ở ống lượn gần hệvận chuyển anion hữu cơ (các axit) và hệ vận chuyển cation hữu cơ (các
bazơ)- Tái hấp thu qua tế bào biểu mô ống thận.+ pH nước tiểu có liên quan đến hấp thu và thải thuốc.+ Thiểu năng thận ngăn cản thải từ, làm tăng độc tính của thuốc.1.3.2.5.2. Thải trừ thuốc qua bộ máy tiêu hóa.- Tiết qua nước bọt ( mỗi ngày 1 người tiết trung bình 2 lít nước bọt)- Tiết vào dạ dày (một số thuốc có tính bazơ)- Tiết qua mật (các thuốc axit cacboxylic M= 300-400)- Thải trừ qua ruột, chu kỳ “gan- ruột”. Đặc biệt của phản ứng chuyển hóa ởruột là giáng hóa.
1.3.2.5.3. Thải trừ thuốc qua mật.Hàng ngày có khoảng 1 lít dịch mật tiết vào ruột, tá tràng. Do đó đậm đặc củadịch mật mà gây nên áp suất thẩm thấu, tác dụng hút do thẩm thấu này làmtăng nhanh dòng chuyển động của các hợp chất khác (trong đó có thuốc).
Ngược lại với hướng chuyển động này hoạt tính tái hấp thu của các loại ion Na+, K +, Cl-, cũng được xảy ra ngay trong các ống dẫn mật.1.3.2.5.4. Thải trừ thuốc qua phổi:- Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể thải rangoài qua phổi.- Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn, tiêm
bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp. Các thuốc này cũng có thểthải trừ qua phổi.1.3.2.5.5. Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể.- qua tuyến mồ hôi bài tiết- qua tuyến nước bọt- qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho con búuống thuốc).1.3.3. Các cách tác dụng của thuốc.1.3.3.1. Các kiểu tác dụng.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 20/466
-20-
- Thuốc tác dụng tại chỗ: đưa vào ở đâu tác dụng tại đó (thuốc tê, thuốc sắt,khuẩn bôi), thuốc bọc niêm mạc (nhôm hidroxyt).
- Thuốc tác dụng toàn thân: đưa vào theo máu nó sẽ chảy, lan đều vào toàn cơthể, có thể trực tiếp hoặc gián tiếp.1.3.3.1.2. Tác dụng chính và phụ.- Tác dụng chính là tác dụng chữa bệnh- Tác dụng phụ là tác dụng khác với tác dụng chính, tác dụng ngoài mongmuốn.Ví dụ: aspirin tác dụng chính là chữa thấp khớp, tác dụng phụ là gây tổnthương niêm mặc dạ dày.Trong điều trị cố gắng tìm cách giữ tác dụng chính và giảm tác dụng phụ (ví dụsử dụng thuốc đặt hậu môn đối với các thuốc có tác dụng phụ kích ứng niêmmạc, có mùi vị khó chịu).1.3.3.1.3. Tác dụng hồi phục và không hồi phục.- Tác dụng hồi phục: ví dụ thuốc gây tê (procaine) chỉ ức chế dây thần kinhcảm giác nhất thời, homatropine làm giãn đồng tử trong vài giờ, sau đó cơ thểtrở lại trạng thái bình thường.- Tác dụng không phục hồi: ví dụ Tetracyclin tạo phức Chelat bền với Ca 2+ ởxương, răng trẻ em duy trì rất lâu không thể trở lại trạng thái cũ.1.3.3.1.4. Tác dụng chọn lọc.Thuốc có thể tác dụng tới nhiều cơ quan khác nhau nhưng gọi là chọn lọc vì tácdụng xuất hiện đặc hiệu và sớm nhất với 1 cơ quan nào đó ( ví dụ codeine ứcchế đặc biệt ở hành não).
1.3.3.1.5. Tác dụng đối kháng.- Đối kháng có cạnh tranh.Chất chủ vận (agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ởcùng một nơi của receptor.Ví dụ: chất chủ vận- chất đối kháng:Axteylcholine-piperazine (receptor N cơ giun)Histamine-phenergane (receptor H1)Histamine-cimetidine (receptor H2)- Đối kháng không cạnh tranhchất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, chất
đối kháng làm cho receptor biến dạng, qua đó receptor sẽ giảm ái lực với chấtchủ vận nên nếu có tăng liều thì chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tốiđa. (Ví dụ các kháng hicctamin ở receptor H1).- Đối kháng chức phận (functional antagonism)Hai chất đề là chủ vận, receptor khác hẳn nhau nhưng tác dụng đối kháng lại
biểu hiện ten cùng một cơ quan. Ví dụ Histamine (tên receptor H1) làm co cơtơn khí quản (chất chủ vận kích thích), adrenaline (trên receptor ) làm co cơtía, gây giãn đồng tử ( chủ vận tăng nhịp tim, co thắt động mạch).- Đối kháng hóa học (chemical antagonism).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 21/466
-21-
Có hai loại tương tác thuốc, khác nhau ở nơi và cách thức mà các chất tươngtác với nhau:
+ Tác dụng tương hỗ (interference, interation) xảy ra trong môi trường in vivodo tương tác sinh học giữa các thuốc có các protein (acceptor, receptor, enzim)tham gia.+ tương tác tương kỵ (incompatibility) là tương tác in vivo, hoặc giữa hai dạng
bào chế hoặc giữa những hoạt chất trong lúc chúng hấp thu trong cơ thể, tươngkỵ là tương tác thuần túy hóa lý, không cần có sự tham gia của tổ chức sống(như protein). Tương kỵ là đối kháng hóa học (các thuốc axit không trộn lẫncác thuốc bazơ, thuốc là protein khi gặp muối kim loại sẽ kết tủa hoặc mất tácdụng)- Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học.+ Cản trở hấp thuốc qua ống tiêu hóa.+ Cảm ứng enzim chuyển hóa thuốc ở gan.Thuốc gây cảm ứng Cytocrom P450 khiến nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnhqua gan (tăng thanh thải) và làm mất tác dụng.+ Cản trở hấp thu qua ống thận.1.3.3.1.6. Tác dụng hiệp đồng.Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n, lúc đó A kết hợp với Bxảy ra 2 trường hợp:Tác dụng = m+ n là hiệp đồng cộng (additive effect).Tác dụng > m+ n là hiệp đồng vượt mức (synegism).Có khi A không có tác dụng giống B nhưng A vẫn làm tăng tác dụng của B thì
nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B.Tác dụng hiệp đồng có 2 loại sau:- Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học.+ ảnh hưởng tới hấp thu+ đẩy nhau ra khỏi protein- huyết tương.+ ngăn cản chuyển hóa+ giảm thải trừ- Hiệp đồng ở cùng receptorKhi dùng các kháng sinh ở cùng nhóm với nhauthì hiệp đồng như một phépcộng:
- Hiệp đồng trực tiếp nhưng khác receptor.Hai thuốc A và B tác dụng lên receptor khác nhau nhưng cùng có tác dụngdược lý giông nhau.Ví dụ: phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để chữa cao huyết áp cũnglà hiệp đồng trực tiếp. Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin ( như warfarine)làm tăng tác dụng chống đông máu: aspirin chống kết dính tiểu cầu cònWarfarin ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu.- Hiếp đồng gián tiếp.Thuốc A có tác dụng phụ, làm hạn chế hoạt tính tối đa của nó. Dùng thuốc Bđể loại tác dụng phụ của A. Ta nói B là hiệp đồng gián tiếp của A. Ví dụ: dùng
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 22/466
-22-
metylatropin trước khi tiêm noradrenalin sẽ cắt được phản xạ vegus làm chậmnhịp tim vốn sẵn có ở noradrenalin, vì lẽ đó kéo dài được sự tăng huyết áp do
noradrenalin tạo ra.- Hiệp đồng vượt mức.Axit folic là coenzim giúp tạo nên các bazơ purin, thymin, và các axit amin cầncho tổng hợp AND, ARN và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn
phát triển. Sunfamit cùng với trimethoprim ức chế hai loại enzim khác nhau ởhai khâu khác nhau nhưng trong một quá trình tổng hợp axit tetrahidrofolic.Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức. Đó lànguyên tắc tạo nên thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao nhưBactrim (sunfamethoxazole + trimethoprime), Fansidar (sulfadoxine +
pyrimethamine).- Tác dụng canh tranh 2 pha.Tác dụng cạnh tranh 2 pha còn gọi là tác dụng “hiệp đồng – đối kháng”(synergism-antagonism). Lúc đàu là hiệp đồng, sau đó là đối kháng. Chất gọi làđối kháng thực ra là chất chủ vận từng phần (partial agonist), còn gọi là chất“chủ vận – đối kháng” (agonist- antagonist).Ví dụ: người ta dùng nalorphine để đối kháng với các opiat ( ví dụ chữa suy hôhấp bằng morphine, pethidine gây nên). Với receptor thuốc phiện narlophinecó ái lực mạnh hơn các opiat, nhưng hiệu lực yếu hơn nhiều. Với liệu phápthích hợp lúc ban đầu narlophine cũng là chất chủ vận ở receptor, phát huyhoạt tính morphinic (pha I, pha hiệp đồng) nhưng về sau narlophine lại đẩyopiat ra khỏi receptor (pha II, pha đối kháng).
- Đảo ngược tác dụng:Là hiện tượng có một số thuốc (rượu etylic, barbiturat) lúc đầu gây hưng phấndo chúng ức chế ưu tiên trên loại tổ chức lưới ức chế của nhiều thần kinh trungương ( ức chế cái ức chế thành hưng phấn), về sau thì tác dụng ức chế này lạilan tỏa cả trên “loại tổ chức lưới hoạt hóa” gây ngủ, gây mê. Adrenaline vừalàm co mạch ( hoạt hóa ) vừ giãn mạch (hoạt hóa ), khi dùng adrenalinecùng thuốc ức chế như ergotamine), hoạt tính của adrenaline trội lên, làmgiãn mạch và hạ huyết áp.1.3.3.2. cơ chế tác dụng của thuốc.Thuốc vào cơ thể biểu hiện tác dụng dưới nhiều dạng khác nhau.
1.3.3.2.1. Tác dụng được lý do thay đổi sinh hóa.- ức chế enzim (acetazolamit ức chế anhydrase cacbonic).- hoạt hóa (vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hóa Dopa- decacboxylase ngoại
biên) làm giảm lượng levodopa càn qua hàng rào máu –não (vì vậy làmgiảm tác dụng chữa bệnh parkinson của levodopa).- những thay đổi khác.
Nhiều thuốc có ảnh hưởng tới nồng độ chất trung gian hóa học trong cơ thể vídụ thuốc ngủ làm tăng nồng độ GABA và glycocol trong não.1.3.3.2.2. Tác dụng được lý do ảnh hưởng đến vận chuyển qua màng sinh học.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 23/466
-23-
- Thay đổi trao đổi ion ( phenultoine làm tăng hoạt tính Na+, K + gây tăngxuất Na+ ra ngoài tế bào, giữ K +).
- Thay đổi trao đổi những chất khác (liều nhỏ salysilay kìm hãm tái hấp thuthuốc probenecide qua ống thận cho nên làm giảm tác dụng chữa gout của probebecide).1.3.3.2.3. Cơ chế tạo chelat.Trong y học để giải độc thường dùng các chất taọ chelat, hay còn họi là chấtnội phức, chất “càng cua” có các nhóm phân cực như –OH, -SH, -NH 2 hoặccác chất ion hóa như -O-, - COO- để khi vào cơ thể nó tạo phức nên sẽ khôngthấm qua hàng rào sinh học dễ thải, giảm độc tính (giải độc thì dùng EDTA,canxi dinatri, Pb2+ sẽ đẩy Ca2+ ra khỏi phức để vào chiếm khổ, và phức EDTA
– chì ra ngoài theo nước tiểu.1.3.3.2.4. Tác dụng dược lý không cần sự tham gia của receptor.- Thuốc tác dụng do tính lý hóa không đặc hiệu, thuốc tẩy muối chứa các ionkhó hấp thu qua niêm mạc ruột như Mg2+, sunfat, photpho,citrat vì lẽ đó chúnglàm cho nước ở thành ruột chuyển vào lòng ruột, thể tích dịch ở lòng ruột tănglên và kích thích nhu động ruột.Than hoạt hấp phụ được các hơi, các ancaloit, toxin nên dùng chữa đi lỏng,nhộ độc thức ăn hoặc giảm đầy hơi trong chứng khó tiêu.- Thuốc tác dụng do tính bazơ hoặc tính axit.+ Thuốc tung hòa độ axit như MgCO3MgO, Ca(CO3)2, Al(OH)3.+ Thuốc trung hòa độ axit hóa nước tiểu như NH4Cl; CaCl2 dùng để tăng thải
bazơ (ancaloit, amphetamin).
+ Thuốc kiềm hóa nước tiểu như NaHCO3.- Thuốc mê hơi (như ete) cũng có cơ chế gây mê thuần túy vật lý1.3.4. Những yếu tố quyết định tác dụng của thuốc1.3.4.1. Yếu tố lý, hóa tính1.2.4.1.1. Tan trong nướcThuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố, di chuyển trong nhữngkhoang của cơ thể, mới có thể phát huy được tác dụng và độc tính.Ví dụ: Ba(CO3)2, BaCl2 tan trong nước độcBaSO4 không tan trong nước không độc dùng làm thuốc cản quang1.3.4.1.2. Tan trong lipoit
Độ tan trong lipoit là cơ sở cho việc tiếp nhận, hấp thu, phân bố những thuốccó phân tử lượng lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động. Độ tan trongnước nghịch biến với tính tan trong lipoit. Thường dùng thuốc có tỷ lệ nghịchđáng giữa hai độ tan này.1.3.4.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng1.3.4.2.1. nhóm có hoạt tính.Trong cấu trúc hóa học của thuốc có những nhóm quyết định tác dụng.+ thuốc sốt rét loại aminoquinonlin (diệt thể vô tính) và 8 – aminoquinolin(làm ung giao tử)+ Isoniazide (chữa lao,), iproniazide (chống trầm cảm).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 24/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 25/466
-25-
HO CC
C2H5
C2H5
OH
trans-dietylstilboestrol
HO
C
C
C2H5
HO
C2H5
cis-dietylstilboestrol
1.3.4.3. Dạng thuốc.Dạng thuốc, cách thức bào chế, dạng tinh thể, điều kiện bảo quản ảnh hưởngsâu sắc đến hoạt tính sinh học của thuốc.a/ độ tán nhỏ:thuốc càng mịn, bề mặt tiếp xúc giữa các hạt với dung môi càng tăng, tốc độhòa tan càng lớn, thì hấp thu càng nhanh hoạt tính càng cao.
b/ dạng tinh thể:thuốc rắn có thể ở dạng vô định hình hoặc tinh thể, dạng vô định hình dễ tanhơn dạng tinh thể.
Có thể có nhiều dạng tinh thể khác nhau. Những tinh thể khác nhau của cùngmột thuốc, cách sắp xếp các phân tử không giống nhau, nên lý tính khônggiống nhau, độ tan cũng biến động theo dạng tinh thể. Ví dụ: choramphenicolcó hai dạng tinh thể và 1 một dạng vô hình ( đặt tên là A, B, C), và nồng độdạng C trong máu người cao gấp 10 lần.c/ trạng thái solvat:nhiều thuốc ở hai dạng khan và ngậm nước lý tính của thuốc sẽ thay đổi ( tínhtan) theo thuốc ngậm nước và khan. Dạng khan dễ tan, tiếp thu sinh học dễ hơndạng ngậm nước. Thay đổi qui trình sản xuất có thể thay đổi tính tan của thuốc,từ đó ảnh hưởng tới tiếp thu sinh học.
d/ ảnh hưởng của tá dược:tá dược không chỉ là chất độn “cho thêm” vào, mà có ảnh hưởng sâu xa đếnhiệu lực của chính thuốc, làm thay đổi sự khuyếch tán, độ hòa tan và toàn bộtiếp thu sinh học của thuốc.1.3.4.4. Ảnh hưởng của người bệnh
Đặc điểm của người bệnh ảnh hưởng lớn đến hấp thu và tác dụng của thuốc.a. Về tuổi tác:- Trẻ em: “trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ” vì chúng do các bộ phận cơthể chưa phát triển bình thường nên khi dùng thuốc cần phải lưu ý. Chia ra 3
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 26/466
-26-
lứa tuổi: sơ sinh, đang bú, trẻ lớn tuổi từ 2-10 tuổi. Đặc biệt phải chú ý ở trẻ emsơ sinh nhất là trẻ thiếu tháng. Sự khác biệt này cần phải chú ý các khâu:
+ Hấp thu thuốc+ Phân phối thuốc+ Hàng rào thần kinh trung ương+ Chuyển hóa+ Thải trừ qua thận (các chức năng của thận còn yếu)- Người cao tuổi: Ở người già một số chỉ tiêu sinh lý thay đổi nên tác dụng củathuốc, của độc tính cũng thay đổi nên tỷ lệ tai biến dùng thuốc ở người già tănglên 3-4 lần so với người trưởng thành.
b, Về giới tính:Ở nữ giới vào những thời kỳ có kinh nguyệt, có thai, cho con bú cần phải
chú ý:- Thời kỳ kinh nguyệt: Không cấm hẳn nhưng phải thận trọng nên nghỉ thuốcvào lúc có kinh.- Thời kỳ có thai: cơ thể có nhiều thay đổi nên dùng thuốc phải hết sức thậntrọng. Có nhiều loại thuốc cấm không được dùng, những thuốc cần phải cẩnthận.- Thời kỳ cho con bú: Thuốc sẽ đi qua sữa.c, Cân nặng: Hai người có cân nặng khác nhau chủ yếu là khác nhau ở mỡ vàthịt còn lục phủ ngũ tạng thì gần như nhau. Nên chú ý các thuốc có tích lũy ởmỡ hoặc thuốc tan trong lipoit.d, Quen thuốc
Là trạng thái của cơ thể chịu được những liều thuốc đáng kể gây độc chongười, còn với liều đáng lẽ có hoạt tính sinh học thì với cơ thể người quenthuốc đáp ứng yếu hơn hẳn so với cơ thể người bình thường. Có 3 loại quenthuốc sau đây thường hay nhận thấy:- Quen thuốc tự nhiên: Có những cá thể có khả năng đáp ứng khác hẳn: cóngười chỉ dùng 2,6g natrisalicylat đã có triệu chứng ngộ độc (nôn, ù tai, nhứcđầu) nhưng có người dùng đến 31g mới có triệu chứng đó. Có sự quen thuốc ở1 số cá thể vì ở họ thuốc:+ Thuốc gắn mạnh vào protein-huyết tương+ Tăng chuyển hóa
+ Tăng thải trừ+ Giảm hấp thu thuốcTóm lại thay đổi dược động học
- Quen thuốc xảy ra dần dần+ Dùng lâu ngày cơ thể giảm nhạy cảm tới khi thuốc mất hiệu lực+ Dùng nhiều lần sẽ gây cảm ứng những enzim chuyển hóa chính nó, thuốclàm giảm tác dụng. Đó là quen thuốc do cảm ứng enzim- Quen thuốc do cơ chế kiểm tra ngược
Phân biệt quen thuốc trường diễn và nghiện thuốc+ Quen thuốc: không có nhiều rối loạn sinh lý
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 27/466
-27-
+ Nghiện thuốc: có nhiều rối loạn sinh lý, tâm thần.e, Dược lý di truyền
Một số người (trong một gia đình, một dân tộc thiếu một loại enzim hoặcmột số yếu tố chuyển hóa nào đó do di truyền) dễ bị ngộ độc thuốc- Rối loạn pha dược động học (do thiếu enzim)- Thay đổi tác dụng dược lý của thuốc- Xuất hiện tác dụng mớif, Dinh dưỡng- Ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc: thức ănlàm thay đổi pH của dạ dày (lúc đói pH=1,7-1,8), khi no pH>=3 (tùy chế độăn), thuốc hấp thu phụ thuộc pH.- Ảnh hưởng của nước uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc:+ Nước+ Sữa+ Cafe, nước chè+ Rượug, Thời điểm dùng thuốc- Uống lúc no, lúc đói- Uống thuốc giữa bữa ăn- Uống sáng, tối, đêmh, Dị ứng thuốc
Nhiều thuốc và hóa chất là dị nguyên, có bản chất kháng nguyên, gây diứng do hình thành được kháng thể dị ứng trong cơ thể, kết hợp đặc hiệu với
kháng thể đó.i, Trạng thái bệnh lý
- Có một số bệnh lý cấm dùng một số thuốc hoặc dùng thì phải hết sức thậntrọng: Có thai, suy tim-suy mạch vành, suy hô hấp, cao huyết áp, suy gan, viêmloét ống tiêu hóa, động kinh, nghiện rượu, suy thận, đái tháo đường.
1.4. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụngĐể đưa một thuốc mới vào sử dụng trong điều trị phải trải qua nhiều giai
đoạn nghiên cứu, kết hợp nhiều ngành khoa học (hóa học, vật lý, sinh học, dượchọc, y học,…), thời gian thực hiện cũng dài (5-7 năm), kinh phí tốn kém (hàngchục đến hàng trăm triệu USD), hàng nghìn chất mới có được một chất (5-10
nghìn chất).Tiến trình nghiên cứu bao gồm:1.4.1. Nghiên cứu về mặt hóa học, điều chế ra hoạt chất- Trên cơ sở liên quan cấu trúc và tác dụng sinh học điều chế ra các chất- Xác định đặc tính vật lý, hóa học- Tinh chế đạt tiêu chuẩn dược dụng- Nguồn nguyên liệu để điều chế:
+ Từ thảo dược, thực vật (kinin từ canhkina)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 28/466
-28-
+ Từ động vật (tuyến thượng thận adrenalin trợ tim) và cortison (chốngviêm), từ tuyến yên ở não hormon ACTH (chống viêm), từ dầu gan cá
Vitamin A + D)+ Từ hóa chất: đi từ dầu khí tổng hợp ra 85-90% hoạt chất làm thuốc1.4.2. Nghiên cứu thử tác dụng sinh học (hoạt tính)- Thử trong ống nghiệm (in vitro)- Thử trên động vật thực nghiệm (in vivo)
+ Thử tác dụng+ Thử độc tính (cấp, trường diễn)+ Thử về số phận thuốc+ Thử xác định liều dùng
- Thử tiền lâm sàngChú ý: Sự khác nhau giữa động vật và người.1.4.3. Thử độc tính- Độc tính trong thuốc là gì?- Độc tính cấp- Độc tính trường diễn, mãn tính1.4.4. Thử tác dụng dược lực- Thử tác dụng dược lý để xem chất có tác dụng gì?- So sánh tác dụng đó với một thuốc đã biết- Thử nghiệm để xác định liều có tác dụng? Nồng độ tác dụng?1.4.5. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thuốc- Nghiên cứu xem thuốc có tác dụng trong cơ thể như thế nào?
- Tác dụng chi phối của thuốc tới các phản ứng enzim như thế nào?- Vị trí tác dụng của thuốc? Thuốc tác dụng ở đâu?
+ Thuốc đặc trị (liều nhỏ)+ Thuốc không đặc trị (liều lớn)’
1.4.6. Nghiên cứu hấp thu, phân bố chuyển hóa và thải trừ của thuốc trong cơ thể- Cách đưa thuốc vào cơ thể- Nghiên cứu số phận thuốc trong cơ thể (từ hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thảitrừ)1.4.7. Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc
Các khái niệm về liều:
- Liều tối thiểu có tác dụng (dosis effective minimum) DE- Liều có tác dụng điều trị (dosis curative) DC
- Liều tối đa cơ thể còn chịu đựng được (dosis toleration) DT- Liều độc (dosis toxica) Dt- Liều gây chết 50% (dosis letalis 50%) DL50 - Liều chết (dosis letalis) DL
- Chỉ số điều trị = DC/DT, giới hạn tác dụng DC-DT1.4.8. Nghiên cứu dạng bào chế- Dạng bào chế là gì?
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 29/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 30/466
-30-
CHƯƠNG 2: CÁC THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNGƯƠNG
2.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ HOẠT ĐỘNG CỦA NÓ. Đặc điểm của các động vật bậc cao: có hệ thần kinh phát triển.
+ Hệ thần kinh điều hành mọi hoạt động, đảm bảo sự cân bằng đối với môi trường.+ Hệ thần kinh điều tiết các phản xạ, điều hành mọi hoạt động của cơ thể.+ Vị trí của hệ thần kinh trung ường: nằm ở não (đại não, hành não, tiểu não vàtủy sống).+ Sự phân vùng theo nhiệm vụ của hệ thần kinh trung ương.
Chu kì hoạt động của thần kinh:+ Tiếp nhận kích thích (thần kinh ngoại biên).+ Chuyển tín hiệu về thần kinh trung ương.+ Xử lý thông tin, phát ra phản xạ mới phù hợp, phản xạ có thể có ý thức và vô ýthức (vô thức).
2.2. CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH- Thuốc ức chế thần kinh trung ương là gì? (làm tê liệt mê). Mê là tê liệt có
phục hồi.- Tê liệt theo thức tự: Đại não, trung hành não, tiểu não, tủy sống, hành não.+ Tê liệt đại não mất tri giác.+ Tê liệt trung ương hành não và tiểu não làm đình chỉ sự cân bằng và điều hòanhiệt.
+ Tê liệt tủy sống ngưng phản xạ.+ Tê liệt hành não ngừng hoạt động của các chức năng sự sống như hô hấp,ngừng tim.
Các thuốc ức chế thần kinh trung ương gồm 8 nhóm sau :+ Thuốc gây tê.+ Thuốc gây mê.+ Thuốc gây ngủ.+ Các thuốc chữa động kinh.+ Các thuốc giảm đau.+ Các thuốc an thần.
Tế bào hạch thần kinh cảm thụTế bào hạch thần kinh vận độngTổ chức ức chế và quỹ đạo của nóQũy đạo truyền dẫn trung chuyểnĐường dẫn nối các hạch cảm thụ
1. Ngọn dây thần kinh cảm thụ
2. Đường dẫn cảm thụ3. Đường dẫn vận động4. Ngọn dây thần kinh vận động
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 31/466
-31-
+ Các thuốc gĩan cơ.+Các thuốc chữa bệnh Parkinson.
2.2.1. CÁC THUỐC GÂY TÊ2.2.1.1. ĐẠI CƯƠNG:a, Định nghĩa: là thuốc làm mất cảm giác ở một vùng cơ thể tại chỗ dùng thuốc màcác chức phận hoạt động không bị ảnh hưởng.
b, Tiêu chuẩn của một thuốc gây tê tốt: gây tê được, phục hồi lại sau khi dùngthuốc, thời gian vừa đủ cho mục đích gây tê.c, Liên quan cấu trúc và tác dụng:
Đại bộ phận các thuốc tê có cấu trúc giống lidocaine.Theo Logren (1948) gồm 3 phần: thân mỡ, thân nước, chuỗi trung gian
(xem bảng 2.1).d, Tác dụng dược lý:
Tác dụng tại chỗ, tác dụng trên các sợi thần kinh trung ương, thần kinh thựcvật. Có các loại gây tê sau:+ Gây tê bề mặt ( bôi và thấm thuốc tại chỗ).+ Gây tê thâm nhiễm (tiêm dưới da).+ Gây tê dẫn truyền (tiêm vào cạnh đường dẫn truyền của thần kinh ).
Tác dụng toàn thân (khi thuốc đi vào vòng tuần hoàn).Bảng 2.1. Cấu trúc các hợp chất có tác dụng gây tê.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 32/466
-32-
Công thức Loại nhómnước
TênPhần thân mỡ Chuỗi trung gian Phần thân nước
este Cocaine (2-1)thuốc đầu tiên
phát hiện và sửdụng
Este Procaine (2-2)
anilit Lidocaine (2-4)
uretan Diperodone (2-5)
Xeton Dyclonine (2-6)
ete Pranocaine (2-
7)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 33/466
-33-
2.2.1.2. CÁC LOẠI THUỐC GÂY TÊ THƯỜNG DÙNG.
N CH3
C6H5COO
NH2 COOCH2CH2N(C2H5)2
* Phương pháp tổng hợp procaine (2-2) (phải thuộc): có 3 con đường tổng hợp:
CH3O2N
2-8
COOHO2N
2-9
COOC2H5O2N
2-14
COClO2N
2-10
A
COOHNH2COOC2H5NH2COOCH2CH2ClO2N
2-11 2-13 2-15
COOCH2CH2N(C2H5)2O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2NH2
2-12
procaine
(Novocain, Ethocaine, Syncaine)
C
B
cocaine Procaine(novocain)
lidocaine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 34/466
-34-
* Tổng hợp lidocaine (2-16)
NH2
CH3
NH2
CH3
+ ClCOCH2Cl
CH3
NH-COCH2Cl
CH3
NH(CH5)2
CH3
NH-COCH2N(C2H5)2
CH3 * Một số hợp chất gây tê khác
CH3
NH CONH
2.2.2. CÁC THUỐC MÊ.2.2.2.1. ĐẠI CƯƠNG.a, Định nghĩa: thuốc làm cho con người và động vật mất hết tình cảm và mọi cảmgiác. Với liều điều trị, thuốc không ảnh hưởng tới hệ hô hấp, tuần hoàn và có thể
phục hồi sau khi dùng thuốc. b, Điều kiện của một thuốc mê tốt: Đủ mạnh, khơi mào ngắn, không cháy nổ nếu ởdạng khí.2.2.2.2. CÁC THUỐC MÊ DÙNG THEO ĐƯỜNG HÔ HẤP.Bảng 2-2: Các thuốc mê dùng theo đường hô hấp.
N=N=ODinitrogen oxit
CH2=CH2 Etylen CH2
CH2
CH2 C2H5OC2H5 Dietyl ete (ETE MÊ)
CHCl3
CloroformCCl2=CHClTricloetylen
CF3-CHClBr
Halothane(Fluothane)
CH2=CH-O-CH=CH2
Divinyl ete(Vinydon)
CF3-CH2-O-CH=CH2
Fluroxen(Fluromar)CHCl2-CF3-O-CH3 Methoxyfluraen(Metofane)
CHClF-CF2O-CHF2 Enflurane(Ethrane)
CHF2-CHCl-O-CHF2 Isoflurane(Forane)
2.2.2.3. CÁC THUỐC GÂY MÊ THEO ĐƯỜNG TĨNH MẠCH.- Cơ hội mới đến với các nhà phẫu thuật khi H.Wesse (1932) tìm ra hexobarbital(thuốc ngủ, tiêm).- Ưu điểm: Làm mê nhanh, phương tiện gây mê đơn giản (tiêm).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 35/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 36/466
-36-
Tổng hợp flunitrazepam (2-23)
NH2
O2N
+
COCl
F
NH
O2N
CO
F
O
F
2-25
C2H5OH
H2SO4
NH2
O2NO
F
2-26
NH2CH2COOC2H5
O2N
NH
O
N
F
1. NaOCH3
2. (CH3)2SO4 O2N
N
O
N
F
CH3
2-27 2-23
Tổng hợp midazola (2-24)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 37/466
-37-
2-30
N
NCl
F
NXCH3
2-32
NH
NCl
F
NO2
NH
NCl
CH2
F
NH2
CH2NO2
2-31
N
NCl
CH2
F
CH3 N
CH3-C(OC2H5)3 -H2/MnO2
N
NCl
CH
F
CH3 N
2-24
Trong đó hợp chất khởi đầu 2-28 được điều chế theo sơ đồ phản ứng sau
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 38/466
-38-
Cl
NH2
O
F
H2 NOH
Cl
NH2
NOH
F
ClCH2COCl
NaOH
Cl
NH-COCH2Cl
NOH
F
HCl
Cl
F
N
N CH2Cl
O
H2 NCH3
Cl
F
N
HN
NHCH3
O
Cl
F
N
N NHCH3
2-33 2-34
2-35 2-36
2-37 2-38
c, Các thuốc mê nhóm steroit:
Tính đa dạng sinh học của các hợp chất khung steroit. Lịch sử phát hiện ra thuốc mê loại steroit.
Tại viện nghiên cứu dược lý ở Monstreal J.Selye (1941) được 1 trợ lý chohay là toàn bộ số chuột thử nghiệm bị “chết” do điều trị progesteron. Từ phát hiệnnày, năm 1955 hãng dược phẩm Pfizer đã phát minh ra thuốc ngủ loại steroit tiêmtĩnh mạch đầu tiên là natri hydroxydion (2-38) và sau đó là các chất alfadoloneaxetat (2-39), alfaxalone (2-40), minaloxone (2-41).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 39/466
-39-
Biệt dược Althesin là biệt dược của hãng dược phẩm Glaxo (hỗn hợpalfaxalone và alfaxalone-axetat tỷ lệ 3:1).
d, Các thuốc mê khác:Gồm các thuốc mê có cấu trúc bộ khung khác nhau. Đó là: Dolitrone (2-
42), propanidid (2-43), etonidate (2-44), ketamine (2-45), phencyclidine (2-46).
S
NH
O
OC2H5
2-42
H3CH2CH2COOCH2C
OCH3
(H5C2)2NOCH2CO2-43
N N CH
CH3
COOC2H5
2-44
ClO
NHCH3
2-45
N
2-46
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 40/466
-40-
Tổng hợp etomidate (2-44)
CH
CH3
NH2
+ ClCH2CN
N(C2H5)2 CH
CH3
NHCH2CN
HCOOH/NEt3CH
CH3
N CH2CN
CHO
C2H5OOCH
NaOCH 3
CH
CH3
N CH
CHO
CHO
CN
2-47
2-48 2-49
NaSCNNaOCH3
CH
CH3
NC NH2
S
CH3NC
2-50
CH
CH3
NC N
SH
H2NOC
2-51
H2SO4-HNO3 CH
CH3
NCH N
H2NOC
2-52
CH
CH3
NCH N
H5C2OOC
2-44
Tổng hợp ketamine (2-45)
Cl
CN+ BrMg
Cl
C
NH
H2O
Cl
C
O
Cl
C
O
Br
CH3NH2/H2O
Cl
C
N
OH
CH3
Cl
C
N+
OH
CH3H
Br 2
Cl
C
NH
CH3
OH
CH2
Cl
NHCH3
+
2-53
2-54 2-55
2-56
2-57
2-45
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 41/466
-41-
Tổng hợp phecyclidine (2-46)
O KCNCN
OK
piperidin.HClCN
N
N+
MgBr
N
2-58
2-59
2-46
2.2.3. CÁC THUỐC GÂY NGỦ2.2.3.1. ĐẠI CƯƠNG- Định nghĩa: là thuốc ức chế thần kinh trung ương để tạo giấc ngủ sinh lý.
An thần ngủ mê chếtCơ chế chung của thuốc ngủ: ức chế các chức phận của hệ lưới mà
vai trò dẫn dắt và chọn lọc những thông tin từ ngoại biên vào vỏ não. Thuốcngủ còn làm tăng tích lũy axit -aminobutyric (GABA) (chất ức chế tiềnsynap ở não) và glyxin (cũng là chất ức chế).2.2.3.2. NHÓM THUỐC NGỦ (AN THẦN)
Gồm các nhóm sau: ancol, andehit, dẫn xuất uretan, các amit, dẫnxuất barbituric, nhóm dioxopiperidin, nhóm diazepam và các nhóm khác.2.2.3.2.1. Các loại thuốc ngủ loại ancol.- Thuốc ngủ đầu tiên được phát hiện là ancol etylic. Nồng độ trong máu0,08%: sảng khoái; 0,2%: đi đứng lảo đảo, say; 0,3%: say hoàn toàn, loạngchoạng, phản xạ rối loạn: 0,4%: hoàn toàn mất tri giác; 0,5%: liệt trung tâmhô hấp, ngừng tim.- Các ancol khác:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 42/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 43/466
-43-
Điều chế bromisoval uretan (2-76)(CH3)2CHCHBrCONHCONH2 (C2H5)2CBrCONHCONH2
2-76 2-77Bromisoval carbomal(bromural, Albroman) (bromadal, Adalin)
(C2H5)2CBrCONHCONHCOCH3
2-78 2-79Acetylcarbomal apronalide
(abasin, sedamyl) (sedormid, isodormid)
*Điều chế Bromisoval uretan (2-76)
Bromisoval
* Điều chế carbomal (2-77)(C2H5)2C(COOC2H5)2
NaOH/C2H5OH
làm nóng (C2H5)2C(COONa)2
H2O/H+
(C2H5)2C(COOH)2
(C2H5)2CHCOOH1800 SOCl2
(C2H5)2CHCOCl Br 2 (C2H5)2CBrCOHlg
(C2H5)2CBrCONHCONH2CO(NH2)2
làm nóng
2.2.3.2.4. Các thuốc ngủ có dẫn xuất amit.Trong nhóm này có isovaleryl dietylamide (2-81) và propanidid (2-43)(CH3)2CHCH2CON(C2H5)
2-81isovaleryl dietylamide propanidid
(Valyl, Xalyl) (Epontol, Sombrevin)
*Tổng hợp propanidid (2-43)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 44/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 45/466
-45-
+ Thay 1H ở C5 bằng phenyl xuất hiện tác dụng chống co giật, tác dụng kéodài, nhưng thay cả 2H mất tác dụng gây ngủ.
Phân loại các bacbiturat: Loại tác dụng cực ngắn (0,5-1h) Loại tác dụng ngắn (1-3h) Loại tác dụng trung bình (4-8h) Loại tác dụng bền (8-12h): tan nhiều trong nước.
Bảng 2.3. Các thuốc ngủ loại bacbiturat
Tên chung R 1 R 2 R 3 R 4 Biệt dược
1. Loại tác dụng bền
Phenobarbital (2-84) etyl phenyl H H Gardenal
barbital (2-85) etyl Etyl H H Veronal butobarbital (2-86) etyl n-butyl H H Soneryl
aprobarbital (2-87) allyl allyl H H Alonal
2. Loại tác dụng trung bình
amobarbital (2-89) etyl isoamyl H H Amyltal
heptabarbital (2-90) etyl 1-cycloheptenyl H H Medomin
pentobarbital (2-91) etyl 1-metyl butyl H H Nembutal
cyclobarbital (2-92) etyl 1-cyclohexenyl H H Phanodorm
3. Loại tác dụng ngắn
secobarbital (2-93) allyl 1-metylbutyl H H Imesonal
Hexobarbital (2-94) metyl 1-cyclohexenyl CH3 H Evipan
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 46/466
-46-
4. Loại tác dụng cực ngắn
thiopental (2-95) etyl 1-metylbutyl H H Trapanal
thiobarbital (2-96) allyl 2-cyclohexenyl H H Kemithal
* Tác dụng dược lý:- Tác dụng trên thần kinh: Ức chế thần kinh trung ương. Tùy loại
barbiturat, tùy liều lượng, cách dùng (uống hay tiêm) hoặc tùy trạng thái người bệnh mà sẽ có tác dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê. Barbiturat làm dịu được phản ứng tâm thần gây nên do những cơn đau, có thể phối hợp tốt với loại thuốchạ sốt giảm đau.
Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống làm giảm phản xạ đa suynapvà đơn suynap. Liều cao làm giảm áp lực dịch não tủy.
- Trên bộ máy hô hấp: Ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não nênlàm giảm biên độ và tần số các nhịp thở. Liều cao hủy hoại trung tâm này, làmgiảm đáp ứng với CO2.
- Trên bộ máy tuần hoàn: Liều gây mê làm giảm lưu lượng tim và hạhuyết áp, liều độc ức chế cơ tim.
*Tác dụng phụ: Gây nghiện (quen thuốc), điều này trước hết biểuhiện qua việc tăng liều dùng, nhưng nếu sử dụng liên tục thì hình thành nên sự lệthuộc vào thuốc.
*Phương pháp chung để tổng hợp các barbiturat. Tổng hợp các nguyên liệu trung gian.
COOR
CH2
COOR
R 1X/RONaCOOR
CHR1
COOR
R 2X/RONaCOOR
C
COOR
R1
R2
2-97 2-98 2-99
COOR
CH2
CN
R 1X/RONaCOOR
CHR1
CN
R 2X/RONaCOOR
C
CN
R1
R2
2-101 2-1022-100
Tổng hợp barbiturat từ diankyl 2,2 – diankylmalonat.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 47/466
-47-
COOR C
COOR
R1
R2
2-99
HN=C(NH2)2
C NH
C
NHC
C
O
NH
O
R1
R2
C NH
C
NHC
C
O
O
O
R1
R2 C NH
C
NHC
C
O
NH
O
R1
R2
N C H N C = ( N H C H 2 )
2-103
2-832-104
H2O/H+, nóng
Tổng hợp barbiturat từ ankyl – diankyl – xianoaxetat
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 48/466
-48-
COOR C
CN
R1
R2
2-102
C NH
C
NHC
C
O
O
NH
R1
R2
2-105
C NH
C
NHC
C
O
NH
NH
R1
R2 C N
C
NHC
C
O
NH
NH
R1
R2
CN
NH=C(NH2)2
2-107 2-106
C NH
C
NHC
C
O
O
O
R1
R2
H2O/H+/
H2O/H+/ H2O/H+/
2-83
*Điều chế barbital (2-85) (veronal): có nhiều phương pháp đi qua cáchợp chất trung gian khác nhau. Sau đây là sơ đồ tổng hợp các phương pháp đó.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 49/466
-49-
Phương pháp của Wacker đi từ nguyên liệu trung gian của công nghiệpaxetylen.
*Điều chế phenobarbital (2-84) (Gardenal, sevenal)
*Điều chế muối natri của phenobarbital.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 50/466
-50-
*Điều chế hexobarbital(2-94)
2.2.3.2.6. Các thuốc ngủ dẫn xuất của dioxopiperidin- Các dẫn xuất 2,4- dioxopiperidin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 51/466
-51-
NH
C2H5
C2H5
O
O
2-116
NH
C2H5
C2H5
O
O
2-117
- Các dẫn xuất 2,6- dioxopiperidin
(H3C)2C NH
2-127 O
O
* Dẫn xuất glutarimit: bemegride (2-126)Bemegride là chất có tác dụng đối kháng cạnh tranh với các Các dẫn xuất
barbiturat vì thế được sử dụng làm chất giải độc thuốc ngủ rất tốt.
Pyrithyldion
methyprylon
dihyprilon
bemegrideglutethimide (redimyl)aminoglutethimide
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 52/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 53/466
-53-
- Lịch sử phát minh: Năm 1957 Leo Sternbach nhà hóa học người Mỹ chuyển cho một
nhà dược lý của hãng Hoffman La Roche là Lowell Randal một hợp chấtđiều chế từ 2-138 với giả thiết hợp chất này có cấu trúc 2-139
Sau vài hôm thử nghiệm L.Randal thông báo cho Sternbach một tinhấp dẫn rằng hợp chất kể trên có tác dụng an thần giống như meprobamate(2-443),(là thuốc an thần thứ yếu) nhưng lại tốt hơn nhiều. Sau khi pháthiện dược lý này cấu trúc hóa học của chất kể trên được xác định lại thì cấutrúc đó không phải là hợp chất 2-139 mà là chlordiazepoxide (2-140). Kể từđó nhóm hợp chất 1,4-benzodiazepin được bước ra lễ đài. Năm 1960Librium biệt dược của 2-140 được tung ra thị trường, nhiều nghìn hợp chấtđược tổng hợp đưa vào thử tác dụng, hiện có trên 50 chất đang được sửdụng làm thuốc.
Các gặt hái của Roche trong nhóm hợp chất này:
+ 1960: Librium.+ 1963: Valium.+ 1970-1976: Mogadon, Rohupnol, Dormicum.
Năm 1987 hãng Roche tìm ra chất tác dụng đối kháng với chấtdiazepin là mefenorex (Anexate) (C6H5CH2CH(CH3)NH(CH2)3Cl) để điềutrị ngộ độc (giải độc) các thuốc họ diazepin.
Các hãng có uy tín trong nghiên cứu các dẫn xuất diazepin.+ Upjohn: chất 3 vòng triazolo-1,4-benzodiazepin (triazolam(1-170)).+ Hoeschts: đưa dẫn xuất 1,5-benzodiazepin (clobazam(2-177)).+ Wyeth: nghiên cứu chuyển hóa diazepam và phân lập được oxazepam-chất chuyển hóa có hoạt tính.+ Sankyo: tổng hợp ra các hợp chất 3 vòng oxazolo-1,4-benzodiazepin.(oxazolam (2-165)).+ EGYT điều chế dẫn xuất 2,3-benzidiazepin (tofisopam, 2-175).*Phân loại các diazepam: chia thành 6 nhóm:I. Các dẫn xuất 7-cloro-1,4-benzodiazepin.II. Các dẫn xuất 7-bromo-1,4-benzodiazepin.III. Các dẫn xuất 7-nitro-1,4-benzodiazepin.IV. Các dẫn xuất axazolo-1,4-benzodiazepin.V. Các dẫn xuất triazolo-1,4-benzodiazepin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 54/466
-54-
VI. Các dẫn xuất có cấu trúc đặc biệt.
Cl N
N O
2-144
OH
H
CH3
Cl N
N O
2-141
CH3
Cl N
HN
O
2-143
OH
H
Cl N
HN
O
Cl O
NH2
2-142
Bảng 2-4. Bảng liệt kê một số dẫn xuất 1,4-benzodiazepin quan trọng
nhất
2H-1,4-benzodiazepin-2-on
I. Các dẫn xuất của 7-cloro-1,4-benzodiazepin (X=Cl)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 55/466
-55-
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Nămđiều
chếDiazepam (2-141) (Valium,Seduxen)
CH3 H H 1961
Nordazepam (2-142) (Calmday,Madar)
H H H 1961
Oxazepam (2-143)(Adumbran,Serax)
H OH H 1962
Temazepam (2-144)(Cerepax,Levanxol)
CH3 OH H 1962
Fludiazepam (2-145)(Erispan) CH3 H F 1962
Medazepam (2-146)(Nobrium,Rudotel) CH3 H H 1963Lormetazepam (2-147)(Loramet,Noctamid)
CH3 OH Cl 1963
Lorazepam (2-148)(Ativan, Tolid) H OH Cl 1964Flurazepam (2-149)(Dalmane,Dalmadorm)
(CH2)2 N(C2H5)2 H F 1964
Prazepam (2-150)(Centrax,Verstran)
H H 1965
Flutoprazepam (2-151)(Restas) H F 1967
Clorazepate (2-152)( Belseren,Tranxene)
H COOK H 1968
Halazepam (2-153)(Paxipam) CH2CF3 H H 1969Ethyloflazepate(2-154)(Vietan) H COOC2H5 F 1970Quazepam (2-155)(Centrax,Dormalin)
CH2CF3 H F 1971
Camazepam (2-156)(Albego) CH3 OCON(CH3)2 H 1972Doxefazepam(2-157)(Doxaus) (CH2)2OH OH F 1974Ghi chú: C=O ở vị trí C2 được thay bằng *CH-OH,**CH2,***C=S.Các chất được sử dụng làm thuốc ngủ:Diazepam,Temazepam,Lormetazepam,Flurazepam,Quazepam,Doxefazepam
II.
Các dẫn xuất của 7-bromo-1,4-benzodiazepin (X=Br)Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Năm
điềuchế
Bromazepam(2-158)(Lexomil,Lexotani) H H N** 1962Metaclazepam (2-159)(Talis)* CH3 H Cl 1974Ghi chú : C=O ở vị trí C2 được thay bằng CH-CH2-O-CH3
III.
Các dẫn xuất 7-nitro-1,4-benzodiazepin(X=NO2), **N ở trong nhân
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 56/466
-56-
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Nămđiều
chế Nitrazepam (2-160) (Eunoctin, Mogadon) H H H 1963 Nimetazepam (2-161)(Elimin,Hypnon) CH3 H H 1963Clonazepam (2-162)(Clonopin,Rivotril) H H Cl 1963Flunitrazepam (2-23)(Rohypnol,Roipnol) CH3 H F 1963Ghi chú: Clonazepam sử dụng làm thuốc chống động kinh, còn ba thứ khác chỉ làthuốc ngủ.
IV.
Các dẫn xuất axazolo-1,4-benzodiazepin
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Năm
điềuchếMexazolam(2-163)(Melex) H CH3 H Cl Cl 1967
Cloxazolam(2-164)(Enadel,Sepazon) H H H Cl Cl 1969
Oxazolam(2-165)(Sevenal,Tranquit) H H CH3 H Cl 1969
Flutazolam(2-166)(Coreminal) CH2OH H H F Cl 1969
Haloxazolam(2-167)(Somelin) H H H F Br 1971
Ghi chú: haloxazolam được sử dụng như là thuốc ngủ
V. Các dẫn xuất triazolo-1,4-benzodiazepin
Tt Tên chất và biệt dược R 1 R 2 Năm điều chế
1 Estazolam(2-168)(Eurodin,Juloam) H H 1970
2 Alprazolam(2-169)(Xanax) CH3 H 1970
3 Triazolam(2-170)(Halcion) CH3 Cl 1970
4 Midazolam(2-24)(Dormic…,Hypnovel) CH3 F 1976
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 57/466
-57-
Ghi chú: Trong midazolam thì N* thay bằng CH2, các chất được sử dụng làm thuốcngủ là estazolam va midazolam.
Bảng 2-5. Các benzodiazepin có cấu trúc đặc biệt
I.
Cấu trúc 1,4-benzodiazepin
II. Các hợp chất cấu trúc 1,5 và 2,3- benzodiazepin.
N
NO
CH3
2-177
ClO
N
N
CH3
C2H5
2-178
H3CO
OCH3
OCH3
H3CO
Ngoài các benzodiazepin tổng hợp như đã liệt kê trong bảng 2-4 và2-5 ở trên thì trong tự nhiên cũng tồn tại một số hợp chất là dẫn xuất 1,4-
2-171lopazolam
2-172ketazolam
clotiazepam
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 58/466
-58-
benzodiazepin (mà chủ yếu là do Streptomyces sản sinh ra), sau đây là 3 hợp chấttrong số đó:
Các benzodiazepam cũng có thời gian bán phân hủy cũng khác nhau (bảng2-6)Bảng 2-6. Thời gian bán phân hủy của một số benzodiazepam.TT Tên hợp chất Thời gian bán phân hủ (h)1 Flurazepam(2-149) 742 Nordazepam(2-142) 623 Diazepam(2-141) 43*4 Nitrazepam(2-160) 265 Clonazepam(2-162) 23
6 Flunitrazepam(2-23) 15*7 Lorazepam(2-148) 148 Temazepam(2-144) 139 Alprazolam(2-169) 10,610 Chlordiazepoxide(2-140) 10*11 Oxazepam(2-143) 7,612 Triazopam(2-170) 2,313 Clorazepate (2-152) 2*14 Prazepam (2-150) 1,3** Chất chuyển hóa tạo thành của nó cũng có hoạt tính do đó có thể kéo dàithêm tác dụng.* Chuyển hóa của các benzodiazepam trong cơ thể - (flunitrazepam)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 59/466
-59-
O2N
F
2-123
N
N O
CH3
H2N
F
N
N O
CH3
HN
F
N
N O
H
Ac
O2N
F
N
N O
H
O2N
F
N
NOCH3
OH
H2N
F
N
N O
H
f lunitrazepam
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 60/466
-60-
Cl
Cl
2-170
N
N
triazolam
N
NH3C
Cl
Cl
N
N
N
NH3C
OH
Cl
Cl
O
N
N
NH3C
CH2OHthuy phân
Cl
Cl
N
N
N
NHOH2C
OH-
OH-
OH-
Cl
Cl
N
N
N
NHOH2C
thuy phânOH
Cl
Cl
O
N
NNHOH2C
CH2OH
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 61/466
-61-
Cl N
N OH
OHthuy phân
Cl O
CH2OHCN
OH
(NH2
)2
CO
Cl O
CH2NHCONH2
CNOH
2-143oxazeam
+ H2
nhân thom
Cl N
N OH
OH
OH
Cl N
N O
H
OH
OCH3
Cl N
NNHCH3
OCl N
NNH2
O Cl N
HN
O
2-140chlordiazepoxide
Cl N
NH2
CH2COOH
O
Cl O
NH2
* Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
Bộ khung cơ bản là 5-phenyl-1,4-benzodiazepin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 62/466
-62-
-Nếu thay 1,4-benzodiazepin bằng 1,5-benzodiazepin hoặc vòng A benzo bằng thieno pyrazolo chất tạo thành vẫn có hoạt tính.
-Ph ở C5 làm tăng hoạt tính.-Các H ở 1,2,3 có thể thay đổi, gắn vòng triazolo hay imidasolo vào vị trí1,2 chất tạo thành vẫn có hoạt tính.-Ở vị trí 7 nhóm hút điện tử tăng tác dụng, nhóm đẩy điện tử giảm tác dụng.-Vòng B luôn luôn vòng 7 cạnh và chứa 2 nguyên tử N.-Vòng C luôn là benzen, các nhóm thế ở C2 hút điện tử tăng hoạt tính.
Nếu thay vòng C bằng oxo ở vị trí 5 và CH3 vào vị trí 4 thì flumazenil (2-176) tạo thành có tác dụng kháng lại benzodiazepin.*Tác dụng dược lý:Trên thần kinh trung ương: an thần, giảm ho, giảm hung hãn, làm dễ ngủ,chống co giật, làm giãn cơ.Tác dụng ngoại biên: giãn mạch vành, phong tỏa thần kinh cơ.*Cơ chế tác dụng:Làm tăng hoạt tính GABA- chất dẫn truyền thần kinh ức chế ở não.Benzodiazepin ái lực trên thụ thể đặc hiệu mạnh hơn protein nội sinh nênnó đẩy protein nội sinh ra và chiếm được receptor do đó GABA mới gắnđược vào receptor.*Tác dụng không mong muốn:- Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần thì đạt tới liều gây ngủ. Cáctriệu chứng có thể gặp: uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khôđắng, giảm trí nhớ.
- Độc tính trên thần kinh giảm theo tuổi- Về tâm thần đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịptim nhanh, vã mồ hôi.*Chú ý khi dùng thuốc:- Tránh dùng cho người bị tâm thần trầm cảm hoặc có khuynh hướng tự tử.- Thận trọng khi dùng cho người bị bệnh đường hô hấp, nhược cơ, phụ nữcó thai và cho con bú.- Các triệu chứng nhức đầu, chóng mặt, choáng váng có thể kéo dài đếnngày hôm sau nhất là với thuốc có tác dụng kéo dài vì thế cần lưu ý đối vớinhững người lái xe hoặc người vận hành máy.
- Cần giảm liều cho người có tuổi hoặc bị suy nhược.*Tổng hợp diazepam (2-141):(Valium, Seduxen,Sedapam).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 63/466
-63-
a. L.H. Sternbach và E. Reeder (1961)
Cl N
N O
OCl N
HN
O
Cl O
NH2
2-182
H2 N-OH
Cl N
NH2
OH
2-183
1. CH2Cl
2. NaOHH2O2
2-184
CH3
2-141
b. C. Stanley (1964)
c. A.G. Archer (1964)
d. Đi từ 6-cloro-2,4-diphenyl-quinazolin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 64/466
-64-
* Tổng hợp Flumazenil (2-176)
* Tổng hợp triazolam(2-170) (Clorazolam, Halcion):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 65/466
-65-
* Tổng hợp chlordiazepoxide (2-140) (Librium, Libritabs, Zetran):
N
N CH2Cl
Cl
NH2
+ 2
CoClZnCl2
ClN
N
C6H5 OH
Cl
Cl
NH2
H(+) O NH2OH
Cl
NH2
NOH ClCH2COCl
Cl
NHCOCH2Cl
NOH HCl
ClO
N
N NHCH3
Cl
O
2-140chlordiazepoxide
NH2CH3
2-194
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 66/466
-66-
* Tổng hợp cloxazolam (2-164)(Enadel, Sepazol) và oxazolam (2-165)(Oxazolazepam,Serenal, Tranquit)
Cl O
NH
2-195, X= Cl
Cl O
CH2NH(CH2)2OH
N S
H
O
CH2Br
X
2-196, X= H
NH2(CH2)2OH
Cl
AcOH
N
HN
O
Cl
O
Cl
2-164cloxazolam
NH2 CH2 CH CH3
OH
O
HNO
Cl
HNCH3
OH
AcOH N
HN
O
Cl
O
CH3
oxazolam
* Tổng hợp brotizolam (2-173) (Lendrom, Lendromin)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 67/466
-67-
2.2.3.2.8. Các thuốc ngủ thuộc nhóm cấu trúc khác:- Cấu trúc 3H-quinazolinon
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 68/466
-68-
- Tổng hợp 2-203, 2-204 và 2-205
- Cấu trúc khác:
2.2.4. CÁC THUỐC CHỮA ĐỘNG KINH (ANTIEPILEPTIC)2.2.4.1. ĐẠI CƯƠNGĐộng kinh: Là hoạt động quá kích thích của thần kinh tâm thần dẫn
đến co giật.Định nghĩa thuốc chữa động kinh: Là thuốc có khả năng loại trừ
hoặc làm giảm tần số mức độ trầm trọng của các cơn động kinh hoặc cáctriệu chứng tâm thần kèm theo bệnh động kinh. Thuốc chống động kinhkhông đồng nghĩa với thuốc chống co giật.
Cơ chế sinh động kinh: có nhiều nguyên nhân, nhưng nguyên nhânchính là có 1 số tế bào thần kinh nhất định ở não phóng điện đồng thời.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 69/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 70/466
-70-
N
NH
O
O R3
R2
R1
125
34
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Thời gian điều
chế (sử dụng )Liều dùng1 ngày (g)
Phenytoin (2-213)(Dihydan,Dilatin,Zentropil)
C6H5 C6H5 H 1908 (1938) 0,2-0,6
mephenytoin (2-214)(Insulton,Mesantoin,Sacerno)
C2H5 C6H5 CH3 1934 (1939) 0,2-0,6
Ethotoin (2-215) (Peganone) H C6H5 C2H5 1988 (1957) 2-3
Những điểm quan trọng liên quan giữa cấu trúc và tác dụng:
N
NH
O
O R
1
25
34
Để có tác dụng động kinh tối thiểu phải có 1 nhóm phenyl ở C 5. Tác dụng mạnh nhất nếu 2H ở C5 thay bằng 2 nhóm phenyl. Mất tác dụng nếu hai nhóm phenyl bằng 2 nhóm benzyl. Trên phần phenyl nếu có chứa nhóm thế làm giảm hoặc làm mất tác dụng. Mở vòng imidazolidin thì hợp chất mất tác dụng.
* Tổng hợp phenyltoin(2-213): benzandehit benzoin benzyl
CHO KCN
C
O
CH
OH
benzoin
cc HNO3 C
O
C
O
ure/C2H5OH/OH
C O
C6H5
O(-)
C6H5NHCONH2
C
C6H5
C6H5
NHCONH2
COO(-)
chuyên vi
benzilic
HN
(C6H5)2C
C
N(-)
O
O
Me(+)H(+)/H2O 2-213
phenytoin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 71/466
-71-
* Tổng hợp mephenyltoine (2-214),(2-215): tổng hợp theo phương phápcủa Buchrer-Bergs
2.2.4.2.3. Các dẫn xuất của oxalidon Nitơ ở vị trí số 1 trong hidantoin thay bằng oxi các hợp chất nhóm này có
tác dụng chống động kinh thể nhỏ (petit mal). Các hợp chất trong bảng (2-8) sauđây đang được dùng:
Bảng 2-8. Một số oxazolidon có tác dụng chống động kinh
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Nămđiềuchế
Liềudùng 1ngày (g)
Trimetadione(2-
216)(Absentol, Trimedal,Tridione, Ptimal)
CH3 CH3 CH3 1944 0,8-1
Paramethadione (2-217)(Paradione)
CH3 C2H5 CH3 1951 0,4-0,6
Dimethadione (2-218)(Eupractone)
CH3 CH3 H 1888 0,9-2,4
Ethadion(2-219)(Dimedion,Epinyl, Petidion)
CH3 CH3 C2H5 1949
Aloxidone (2-220) (Malidone,Malazol)
H CH3 CH2CH=CH2 1949
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 72/466
-72-
* Điều chế Trimetadione(2-216): M.A.Spielman(1951)
* Điều chế 2-216,2-217,2-218,2-219,2-220
C
R1
R2
C
R1
R2
CN
OC
R1
R2
CN
OH
C
R1
R2
C
O
NHKSCNO
HCN
(KCN) HS=CN S=C=NHS
NH2
NH
S
H(+)/H2OC
R1
R2
C
O
NH
O
S
Br 2/dd NaBr
hoac nuoc bro C
R1
R2
C
O
NH
O
O
2-216 2-217 2-2182-2192-220
2.2.4.2.4. Các dẫn xuất của succinimitCác hợp chất nhóm này được điều chế ra trên cơ sở của hai nhóm hidantoin
và oxazolidon (thay NH hay O ở vị trí 1 bằng –CH2- . Các hợp chất trong bảng 2-9sau đây được đưa vào sử dụng:
Bảng 2-9. Một số dẫn xuất succinit làm thuốc chống động kinh
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Thờigianđiềuchế(sửdụng )
Liềudùng1ngày(g)
Ethasuximide (2-222)(Ethymal,Pemal,Zarcntin)
CH3 C2H5 H 1927 0,5-1,5
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 73/466
-73-
mesuximide (2-223)(Celontin,Petinutin)
CH3 C6H5 CH3 1951 0,6-1,2
phensuximide (2-224)(Liphene,Milontin,Succitimal) H C6H5 CH3 1951 2-4Morsuximide (2-225)(Morfolep,Perlepsin)
CH3 C6H5 1962 0,5-2
*Điều chế Ethasuximide (2-222)
* Điều chế mesuximide (2-223) và phensuximide (2-224)2.2.4.2.5. Các dẫn xuất axyl-cacbamit
Barbiturat, hidantoin là amit vòng của cacbamit, liệu amit không vòng củacacbamit có tác dụng hay không ? M.A.Spielman đã nghiên cứu và trả lời câu hỏinày (đã điều chế ra trên 50 hợp chất, các chất trong bảng 2-10 sau đây đã trở thànhthuốc )
Bảng 2-10. Số liệu một số dẫn xuất axyl-cacbamit quan trọng nhất
C6H5 CH CONHCONH2
R
Tên chất R Năm điều
chếLiều dùng 1ngày (g)
Phenacemide(2-230) (Epiclase, Neophedan, Phenurone)
H 1933 0,5-2
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 74/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 75/466
-75-
Valproic acid (2-233) trị được các loại động kinh, đặc biệt là thể nhỏ khôngcó cơn co giật.
Beclamide (2-234) trị động kinh thể lớn và để ngừng các cơn động kinh thểtâm thần vận động (nay ít dùng) Acetazolamide (2-236) trị động kinh đa trị, lợi tiểu, glocom. Cacbamazepine(2-240) điều trị bệnh động kinh thể tâm thần vận động và
đau thần kinh. Progabide(2-241): có tác dụng trên mọi loại thần kinh
*Tổng hợp progabide (2-241)
2.2.5. CÁC THUỐC GIẢM ĐAU2.2.5.1. ĐẠI CƯƠNG-Đau là gì?-Các tác dụng gây đau.-Chu kì xử lý của hệ thần kinh trung ương khi cơ thể bị kích thích.-Các phương thức làm giảm đau của thuốc:+Làm tê liệt cảm giác của các chi (tại chỗ)+Làm giảm khả năng dẫn truyền của thần kinh trung ương.
+Làm giảm độ nhạy cảm của thần kinh trung ương nâng cao mức (ngưỡng)chịu đau.Thuốc giảm đau đầu tiên là nhựa thuốc phiện (opium) ,mà hoạt chất chínhlà morphineCác nguyên nhân gây đau của cơ thể:+Đau do co hẹp mạch máu (thiếu oxi) (chất giãn mạch)+Đau do co cơ hệ thống tiêu hóa (thuốc giãn mạch)+Đau do cơ thể giải phóng ra oligopeptit lạ hoặc prostaglatin E 1,E2.Phân loại các nhóm thuốc giảm đau:+Giảm đau mạnh(gây nghiện)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 76/466
-76-
+Giảm đau hạ nhiệt.+Gỉam đau chống viêm.
2.2.5.2. CÁC THUỐC GIẢM ĐAU MẠNH2.2.5.2.1. Morphine và các dẫn xuất Ưu điểm và nhược điểm của Morphine Nguyên liệu để sản xuất Morphine Thành phần của nhựa thuốc phiện chủ yếu là ancaloit, lượng ancaloit toàn
phần 20-25%, có 25-30 ancaloit.Cấu trúc ancaloit thuốc phiện chia thành hai nhóm
1
2
3
45
6
789
10
11
12
13
14
phenantren
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 77/466
-77-
Hình 2.2. Cấu trúc không gian của morphine và enkafeline Morphine là ancaloit chính của nhựa thuốc phiện
Đặc điểm cấu trúc của morphine Vấn đề morphine và morphinic trong cơ thể, cấu trúc morphine vàenkafeline
Thụ thể opiatLiên quan đến cấu trúc và tác dụng giảm đau các dẫn xuất của morphine:
Khi ankyl hóa nhóm OH phenilic (codeine, ethomorphine) thì tác dụng gâyngủ, chống co giật, giảm thống, tính nghiện giảm có lẽ OH phenolic gâynên tính nghiện.
Khi axyl hóa (heroine) tác dụng giảm đau tăng nhưng độc tính và tác dụnggây nghiện cũng tăng.
Khi hydro hóa nối đôi, oxi hóa OH ancol thành oxo (dihidromorphine) tácdụng giảm đau tăng nhưng độc tính cũng tăng. Vạch kép và các nhóm OH trong phân tử morphine quyết định tác dụng
giảm đau và gây nghiện của morphine. Nhóm metyl trên N của morphine cũng ảnh hưởng đến tác dụng giảm đau,
gaay nghiện của morphine. Thay metyl bằng allyl (nalorphine) tạo ra hợp chất vừa có tác dụng chủ vận
và tác dụng đối kháng morphine. Sản phẩm oxi hóa và thế allyl trên N (naloxone) có tác dụng đối kháng
hoàn toàn được sử dụng làm chất chống nghiện và giải độc morphine.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 78/466
-78-
Bảng 2-11. Các dẫn xuất thế tại O của morphine.
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 Liều dùng 1lần (mg)
Morphine(2-244) H H 10Codeine (2-245)(Tussipan)
CH3 H 120
Ethomorphine (2-251)(Dionin, Cosylan) C2H5 H 20
Benzylmorphine(2-252)
C6H5CH2 H -
Phocodine (2-253)(Codylin,Pectolin)
H 5
diacetylmorphine(2-254)
OCCH3 OCCH3 4
Thebacone (2-255) CH3 OCCH3
Bảng 2-12. Các dẫn xuất dihidro-morphinon
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3 Liềudùng 1lần(mg)
hidromorphone(2256)
(Dimorphone,Dilandid,Novolaudon)
H H H 1,5
Hidrocodone (2-257) (Bekadid,Dicodid, Hycodan)
CH3 H H 5
Oxomorphone(2-258) H OH HOxycodone(2-259) (Percodan,Eucodale)
CH3 OH H 10
Metopone(2-260) H H CH3 3,5
Bảng 2-13. Một số dẫn xuất thế trên N của morphine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 79/466
-79-
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 R 3Morphine(2-244) H H CH3
Normorphine(2-262)(Desmetylmorphine)
H H H
Norcodeine(2-263)(N-demetylcodeine)
CH3 H H
N-allyl norcodeine(2-264) CH3 H CH2CH=CH2
Nalorphine(2-265)(Nalline,Norfin,Anarcon)
H H CH2CH=CH2
Nalorphine dinicotinate(2-266)(Nimelan)
C5H4 NCO C5H4 NCO CH2CH=CH2
Bảng 2-14. Một số dẫn xuất có tác dụng đối kháng của morphine
Tên chất và biệt dược R 1 R 2 Naloxone(2-267)(Narcon Narcan, Narlone)
O CH2-CH=CH2
Naltrexone(2-268) O
Nalbuphine(2-269) OH
Các phương pháp chưng chiết các ancaloit thuốc phiện chính:1. Phương pháp Robertson-Gregory:
a. Chiết nước 250C các ancaloit dạng muối meconat và sunfat. b. Dịch muối meconat + CaCl2 Ca-meconat ancoloit.HCl.
Cô dịch ancoloit.HCl kết tinh “muối gregory” : morphin.HCl+codein.HCl
c. Nước cái của b được pha loãng và thêm amoniac tủa tạo ra là hỗnhợp thebaine + papaverin + narcotine.
d. Nước cái của c, chứa chủ yếu narceine.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 80/466
-80-
e. Xử lý “muối gregory”: hòa tan trong 10 phần nước, dùng amoniac kiềmhòa tan (pH=8) morphine tủa, nước cái dùng dung dịch NaOH để kiềm
codeine kết tủa.f. Xử lý hỗn hợp thebaine, papaverine và narcotine thu từ c.Thu c phiện + nước
NARCOTINE2-247
Bã Dung dịch + CaCl2
Kết tủa(canxi sunfat và meconat, nhựa) Dung dịch clohidratalkaloid
B c hơit0<500C, chân không
Nước cái
Kết tinh
Hòa tan vào H2O + NH4OH loãng
+ NH4OH
Kết tủa MORPHINE
2-244
+ KOH
CODEINE2-245
Kết tủa gồm Thebaine, Papaverine và Narcotine (ít)
Dung dịch chứa
+ KOH
Phần không tan
NARCOTINE2-247
Ph n dung dịch trunghòa bằng
AcOH + (AcO)2Pb
Kết tủa hợp chất chì
PAPAVERINE2-248
Dung dịch
THERBAINE
2-246
Tinh thể “muối Gregory” clohidratmorphine và clohidrat codeine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 81/466
-81-
Hình 2-4. Sơ đồ tóm tắt phương pháp chiết tách các ancaloit chính củathuốc phiện theo Robertson-Gregory
Phương pháp Canhepskaia – Kliatskin Nguyên tắc: thuốc phiện chiết nhiều lần bằng nước nóng, sau đó bốc hơi dung dịchnày đến đậm đặc, dùng amoniac để tủa ancaloit bazơ tách riêng các ancaloit nàynhờ vào độ hòa tan và độ bền vững khác nhau của muối ancaloit đó.Sơ đồ chiết xem hình 2-5
NARCEINE2-249
Dịch lọc (c n-nước-amoniac)Papaverin, Therbain, Codeine
Thuốc phiện + nước nóng
CODEINE2-247
Bốc hơi cô đặc dịch lọc
Dịch lọcMorphine dạng muối
AcOH + benzen
TủaMorphine + Narcotine
+ NH4OH 25% + etanol
Axit axetic
K t tủa
NARCOTINE
2-247 + NH 4OH
MORPHINE2-244
Dung dịch nướcThebaine, Codein
(dạng muối)
Dung dịch chứa
KOH
Dịch lọc
Dung dịch benzenPapaverin
Cất loại benzen
PAPAVERINE2-248
Tủa
THERBAINE2-246
+ NH 4OH
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 82/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 83/466
-83-
ORO OH
N CH3
p.u. Braun Thuy phân
2-245, R= CH 32-244, R= H
ORO OH
N CN
2-272, R= H 2-273, R=C H 3
ORO OH
N CH3
2-262, R= H normorphine2-263, R= CH 3 norcodeine
BrCN
ORO OH
N CH3
BrCH2-CH=CH2
2-265, R= H naorphine2-264, R= CH 3 N-allylnorcodeine
Thay nhóm metyl trên N bằng các nhóm allyl (nalorphine). Xuất hiện tác
dụng đối kháng làm chất giải độc.*Tổng hợp chất có tác dụng đối kháng opiat: naloxone (2-267)
- Bán tổng hợp oxymorphone
- N-demetyl hóa và N-allyl hóa.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 84/466
-84-
*Tổng hợp naltrexone(2-268) và nalbuphine(2-269)
*Bán tổng hợp metopon (2-260): chất có tác dụng giảm đau mạnh, dùng được theođường uống tốt.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 85/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 86/466
-86-
Buprenorphine (2-295) có hoạt tính gấp morphine 12000 lần, là chất được coi làgiảm đau mạnh nhất.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 87/466
-87-
2.2.5.2.2. Các thuốc tổng hợp trên cơ sở đơn giản bộ khung của morphineMục đích: tìm kiếm hợp chất có tác dụng giảm đau như morphine nhưng khônggây nghiện và không ức chế hô hấp, có cấu trúc đơn giản hơn.Sự “gọt đẽo” bộ khung dẫn đến tìm ra 4 nhóm hợp chất sau:
Các hợp chất thuộc bộ khung morphinan(I) Các hợp chất thuộc bộ khung benzomorphan(II) Các hợp chất chứa khung phenyl- piperidin(III) Các hợp chất chứa khung phenyl propyl amin(IV)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 88/466
-88-
OHO OH
N
morphine
CH3
N
C O
N
morphinan (I) phenyl-piperridin (III)
O
N N
benzomorphan (II) phenyl-propylamin (IV)
A
B
C
D
E
A
B
C
E
A
E
Hình 2.6. Các bộ khung cơ bản trên cơ sở “gọt đẽo” khung morphine 2.2.5.2.3.1. Các dẫn xuất của morphinan(I)Các hợp chất có cấu trúc giống morphine nhưng ít hơn morphine 1 vòng do A.Grewe tổng hợp ra vào năm 1948.Bảng 2-15. Một số dẫn xuất của morphan đã được sử dụng làm thuốc giảm đau vàđối kháng morphine
R1
N R3
R2
A
B
C
Tên chất,biệt dược R 1 R 2 R 3 Tác dụng giảm
đau
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 89/466
-89-
(morphine=1)Morphinan (2-305) H H H 0
N-metyl morphinan(2-306) H H CH3 0,2Racemorphan(2-307)(Dromoran,Cetarin)
OH H CH3 >1
Levorphanol(l-isome)(2-308)(Levodromoran)
OH H CH3 6
Levallorphan(2-309)(Lorphan)
OH H CH2-CH=CH2
15
Cyclorphan(2-310) OH H
Butorphanol (2-311)(Stadol, Torate)
OH OH 10
*dạng racemic*tổng hợp N-methyl morphinan(2-306)
*Tổng hợp racemorphan (2-307) và levorphanol(2-308):Tách đồng phân L ta khỏi raxemic bằng tạo muối với L-tactarat để đượclevorphanol (2-308) . Levorphanol có hoạt lực giảm đau mạnh hơn morphine 6-8lần. Hợp chất 2-323 là dextromorphan có tác dụng ngăn chặn cơn ho làm thuốctrị ho.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 90/466
-90-
*Tổng hợp levallorphan (2-309) và các hợp chất có tác dụng đối kháng morphine.
2.2.5.2.3.2. Các dẫn xuất benzomorphan(II)Là các hợp chất có cấu trúc morphinan thiếu vòng C được điều chế ra từ nhữngnăm 1947-1955. Các thuốc trong nhóm này gồm các chất trong bảng 2-16Bảng 2-16. Một số dẫn xuất benzomorphan được sử dụng trong điều trị
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 91/466
-91-
N R
HO
CH3
CH3
Tên chất, biệt dược R Năm
điềuchế
Tác dụng giảm đau(morphin=1)
Metazocine(2-331), benzomorphan CH3 1957 0,7Phenazocine(2-332)(Prinadol,Narphen) CH2CH2C6H5 1959 3Pentazocine (2-333)(Talwin, Fortral) CH2CH=C(CH3)2 1962 0,3Cyclazocine(2-334) 1962 40
*Tổng hợp phenarocine(2-332), pentazocine(2-333), cyclazocine(2-334)
2.2.5.2.3.3. Các dẫn xuất của phenyl-piperidin (III)Bộ khung cơ bản gồm các phần sau:
Có một vòng thơm (a) Vòng thơm ……………………. Có chứa một N bậc ba nằm cách cacbon bậc bốn một khoảng cách khoảng
hai nguyên tử cacbon (c).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 92/466
-92-
C
N
III(a)
(b)
(c)
Bảng 2-17. Một số dẫn xuất của phenylpiperidin và các chất có cấu trúctương tự
I. Dẫn xuất
pethidine
1956 0,2
1959 0,2
1960
II. Dẫn xuất giống với pethidine
1939
III. Các prodin (este nghịch đảo)
R= H
1950
1957
IV. Các hợp chất vòng có số cạnh 5 hoặc 7
1954
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 93/466
-93-
1956
V. Các hợp chất có nito xen giữa mạch
1964
*Tổng hợp các thuốc giảm đau nhóm phenylpiperidina, pethidine, meperidine(2-341):(Dolatin)
b, ketobemidone(2-345) và bemidone(2-375)Bên cạnh những dẫn xuất trên cơ sở normeperidine còn điều chế ra nhữngdẫn xuất có chứa nhóm thế trong nhân thơm. Các nhóm thế vị trí m có tácdụng mạnh hơn. Ketomidone có tác dụng giảm đau ngang morphine nhưngđộc tính và tác dụng gây nghiện thấp hơn nhiều.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 94/466
-94-
ketomidone
CH2CN
(ClCH2CH2)2 NCH3
2-357
2-372H3CO
+ (ClCH2CH2)2 NCH3
H3CO
NC
N CH3
C2H5MgBr
2-374H3CO
C2H5OC
N CH3
2-345HO
C2H5OC
N CH3
2-372 HBr
HOHOOC
N CH3
HOC2H5OOC
N CH3
2-375 bemidone
c, Alphaprodine(2-346)
Là “meperidine ngược”
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 95/466
-95-
d, Fentanyl(2-350): tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine 80 lần.
2.2.5.2.3.4. Các dẫn xuất của phenyl-propylamin (IV)Các dẫn xuất hiện đang dùng làm thuốc giảm đau ở bảng 2-18Bảng 2-18. Một số dẫn xuất có tác dụng giảm đau chứa bộ khung
phenylpropyl amin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 96/466
-96-
Tên chất, biệt dược Cấu trúc Năm điềuchế ra
Tác dụnggiảm đau
(morphin=1)
R 1 R 2 R 3Methadone(2-395)(Amidon,Depridol,Poliamidon)
C6H5 COC2H5 1941 2
Phenadoxone(2-396)(heptalgin,
Heptalin,Supralgin)
C6H5 COC2H5 1948 2
Dipipanone(2-397)(Fenidon,Pamedone,Pipadone)
C6H5 COC2H5 1950 2
Isomethadone(2-398)(isoadonone, Liden)
C6H5 COC2H5 1948 1
Imepheptanol(2-399)(methadol, Pangerin)
C6H5 1949 1,5
Dextromoramide(2-400)(Dimorlin,Jetrium,Palfium)
C6H5 1956 2,5
Piritramide(2-401)(Dipidolor, piridolan)
C6H5 CN 1961 1
Diphenoxylate(2-371)Diarsed,Lomotil,Reasec
C6H5 CN 1959 0
D-propoxyphene (2-403)(Darvon, Develin,Propox)
C6H5CH2 OCOC2H5 1953 0,2
Henoperidine (2-344)(Operidine, Lealgin)
H OH 1960 0,2
Metofoline (2-405)(Versidyne) 1960 0,1
Tramadol (2-406)(Cripsin) 1965 0,2
*Tổng hợp methadone(2-395)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 97/466
-97-
Methadone được E.M.Schultz (người Đức ) tổng hợp ra vào năm 1947 theosơ đồ phản ứng sau:
2-409
CHCN +
CH
CH3
Cl
CH2 N
CH3
CH3
2-407
CHH3C
CH2
N
H3C CH3
Cl(-)
CNC CH
CH3
CH2N(CH3)2 CNC CH
CH3
CHN(CH3)2+
CH3
2-408
2-410
CC2H5CO CH
CH3
CH2N(CH3)2
1. C2H5MgBr
2. H2O/H(+)1. C2H5MgBr
2. H2O/H(+)
CC2H5CO CH2 CHN(CH3)2
CH3
2-398isomethadone
2-395methadone
Trong đó hợp chất trung gian 2-410 được điều chế theo phương pháp đặc biệt sau:
*Tổng hợp dẫn xuất methadone: dimepheptanol (2-399), acetylmethadone(2-413)
*Tổng hợp dextromoramide(2-400)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 98/466
-98-
*Tổng hợp D-propoxyphene(2-403)Là thuốc giảm đau loại trung bình, được sử dụng khá rộng rãi.
Đồng phân L không có tác dụng giảm đau nhưng là chất có tác dụng giảmho nên được sử dụng làm thuốc ho với các biệt dược Novrad, Letusin,Contratus.
*Tổng hợp trâmdol(2-406) và nexeridine(2-437)
2.2.5.2.3.4. Các thuốc có tác dụng giảm đau mạnh khác:Các thuốc giảm đau có bộ khung khác nhau nhưng có đặc tính gắn kết vàothụ thể morphine giống nhau, có chung chuỗi cấu trúc Ar-N-C-C (gầngiống như phenylpropylamin)Bảng 2-19. Một số hợp chất có tác dụng giảm đau, có cấu trúc khác nhau
Tên và biệt dược Cấu trúc Nămđiều
chế
Tác dụnggiảm đau(morphin=1
)Phenampromide(2-438) 195
90,1
Diampromide(2-439) 1959
1
Propiram(2-420)(Algeril)
1963
0,1
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 99/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 100/466
-100-
+Thuốc tăng tỉnh táo (amphetamine)+Thuốc kích thích tâm thần(cafeine).
*Nhóm 3: Thuốc điều hòa hoạt động tâm thần.*Nhóm 4: Các chất gây loạn thần (gây rối loạn hoạt động tâm thần, gây ảogiác):ma túy(axit lysergic).- Các vùng tác dụng của từng loại thuốc ở não2.2.6.2. CÁC THUỐC AN THẦN THỨ YẾU (AN THẦN)- Đặc điểm chung- Các thuốc an thần cổ điển+ Các loại thảo mộc+Rượu+Opinen (nhựa thuốc phiện) hậu quả nghiện rượu và ma túy.+Các hóa chất đơn giản: cloral hidrat, paraandehit.+Các thuốc an thần hiện đại: cacbamat, benzodiazepin thuốc an thần
phát triển mạnh cả về số lượng, chủng loại cũng như số bằng phát minhsáng chế.Ví dụ trong năm 1986: trong số 50 mặt hàng có sức tiêu thụ lớn thì có 3 mặthàng của benzodiazepin+Valium(diazepam): 279 triệu USD/năm+Xanax(alpraropam): 245 triệu USD/năm+Ativan (lorazepam): 220 triệu USD/nămVề bằng sáng chế (1772/8480): bảng 2.21Bảng 2-21. Bảng đăng kí phân bố phát minh sáng chế về dược phẩm năm
1985 trên toàn thế giới.Loại thuốc Số lượng bằng phát minh sáng chế
1. Thuốc thần kinh2. Thuốc hệ hô hấp3. Thuốc về trao đổi chất4. Thuốc diệt vi trùng5. Thuốc kháng sinh6. Thuốc tuần hoàn7. Các chế phẩm máu8. Thuốc dạ dày – ruột
9. Các vitamin10. Các thuốc chống ký sinh
trùng
177214821409867805724591525
202103
Tổng cộng 8480 patent = 23patent/ngày
2.2.6.2.1.Các dẫn xuất carbamatBảng 2-22. Một vài carbamat làm thuốc an thần thứ yếuTên và biệt dược Cấu tạo Năm điều
chếLiều dùng1 ngày (g)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 101/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 102/466
-102-
Hidroxyzine (2-458)(Atarax, Vistaril) C6H5 CH N N(CH2)2O(CH2)2OH
Cl
1956 50-100
Azacyclonol (2-459)(Ataractan,Frenquel)
1957 60-300
Captodiamine(2-460)(Covatix, Suvren)
1958 150-450
*Tổng hợp Benactyzine (2-457) và Hidroxyzine (2-458).
HN NCOOCH
CO CH
OHOH
(C6H5)2C COOH
OH
(C6H5)2C COOCH2CH2N(C2H5)2
2-461 2-462 2-457 benactizine
C6H5
CH NCl NH + O
H2CH2C
HOH2CH2C
ClC6H5
CH NCl N CH2CH2O(CH2)2OH
C6H5
CH NCl N CH2
CH3
C6H5
CH NCl N CH2 C(CH3)3
C6H5
CH ClX +
C6H5
CH NX NR
2-466, X= Cl, R= COOH2-463, X=Cl, R= H
2-4632-458
hydroxyzine
2-464meclizine
2-465buclizine
2.2.6.2.4. Các thuốc an thần thứ yếu thuộc các nhóm cấu trúc khác:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 103/466
-103-
*Điều chế benoctamine(2-476) và buspirone(2-477)
COOHCOX
2-480 X= OH 2-481 X= Cl 2-485 X= NHCH 3
CH2NHCH3
2-476 benoctamine
N
N
Cl
N
N
N
N R
O
O
O2-486
N
N (CH2)4 N
N
N
O
O
2-477 buspirone (1970)(Bespar, Buspar )
NH
O
O
2-488
N
O
O
R
2-489 R = (CH2)4Cl
2-490 R= (CH2)4 NH(CH2)2 NH2
2-483 R= H2-484 R= (CH2)3CN2-485 R= (CH2)4 NH2
N(CH2)4NHCH2CH2NH
O
O
N
N
2-491
2.2.6.3. CÁC THUỐC AN THẦN THỨ YẾU- Định nghĩa.- Các đặc điểm cơ bản của thuốc an thần chủ yếu.- Phân chia theo hóa học có 5 loại2.2.6.3.1. Các ancaloit cây ba gạc (nay ít dùng vì có nhiều thuốc tốt hơn).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 104/466
-104-
Các tai biến khi dùng reserpine thời gian lâu: Ức chế tâm thần quá mức, mất khả năng tư duy.
Hội chứng ngoài bó tháp mạnh. Rối loạn nội tiết: chảy sữa, mất tình dục, liệt dương. Dấu hiệu cường phó giao cảm, loét dạ dày..2.2.6.3.2. Các thuốc an thần nhóm phenolthiazinLịch sử phát minh tìm ra thuốc an thần nhóm phenolthiazin+ Otto Unvedorben: thu được anilin khi phân hủy indigo tưởng nhầm là tấtcả thuốc nhuộm tự nhiên đều đi từ anilin.+Công nghệ thuốc nhuộm đi từ anilin:
1856 W.H.Perkin tìm ra thuốc nhuộm màu tím mauvein(2-496) bằngcách oxi hóa anilin với kali bicromat.
1876 H. Caro phát minh ra xanh metylen (2-497) chất nhuộm màucác dây thần kinh.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 105/466
-105-
Năm 1945 Halpern đưa nhóm hợp chất phenolthiazin vào thử nghiệm có tácdụng diệt giun sán, kháng histamin (rất hấp dẫn lúc này!)Charpentier (Rhone- Poulence) điều chế ra promethazine (2-498), fenethazine (2-499), chlorpromazine (2-500).
Bảng 2-24. Một số thuốc liệt thần thuộc nhóm phenothiazin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 106/466
-106-
Tên, biệt dược R 1 R 2 Năm
điềuchế
Liềudùng
(mg/ngày)
I. Các dẫn xuất của amino-ankylPromazine (2-501)(Sparin,Verophene)
H CH2CH2(CH3)2 1950
300-1000
Chlorpromazine(2-500) (Hibernal,Thorazine)
Cl CH2CH2(CH3)2 1952
300-800
methopromazine(2-502)(Mopazine,Tentone)
OCH3
CH2CH
2(CH
3)
2 195
250-500
acetylpromazine(2-503)( Notensil,Soprintin)
COCH3 CH2CH2 N(CH3)2 1957
150-200
triflupromazine(2-504)(Nivoman,Vesprin)
CF3 CH2CH2 N(CH3)2 1957
100-150
levopromazine (2-505)(Neurcil,Tisercin)
OCH3 CH(CH3)2CH2 N(CH3)2 1957
50-100
II. Các dẫn xuất của piperidin-ankylThioridazine(2-506)(Mellaril,Melleril)
SCH3 N
H3C
H2C
1958
200-600
Mesoridazine(2-507)(Lidanil,Serentil)
SOCH3 N
H3C
H2C
1963
75-300
pipamazine(2-508)(Mometine,
Nausidol)
Cl 1960
20-30
Pericyazine (2-509)(Neuleptil,
Neulactil)
CN 1960
III. Các dẫn xuất của piperazinyl - ankyl
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 107/466
-107-
Perazine (2-510)(Taxilan,
Teusilan)
H 1957
50-100
Prochlorperazine(2-511)(Nipodal,Compazin)
Cl 1957
15-40
Trifluoperazine(2-512)(Stelazine,Terfluzine)
CF3 1959
6-20
Thioproperazine(2-513)(Majeptil,Vontil)
SO2 N(CH3)2
1959
20-60
Butaperazine(2-514)(Magalectil,Randolectil)
CO(CH2)2CH3
1961
30-50
Perphenazine(2-515)(Fentazin,Trifalon)
Cl 1956
8-32
Metofenazate(2-516)(Frenolon)
Cl 1962
50-80
Fluphenazine(2-517)(Dapotum,Prolixin)
CF3 1960
1-20
Acetophenazine(2-518)(phentoxate,Tindal)
COCH3 1961
60-120
Pipotiazine(2-519)(piportil, RP
19552)
SO2 N(CH3)2
1970
10-20
*Đặc điểm cấu trúc :- khoảng cách N của nhân với N mạch nhánh là 3C (khác với anti-histaminchỉ có 2C)- N mạch nhánh phải bậc 3- Gỉam 1 nhóm ankyl ở mạch nhánh thì giảm tác dụng.- Vị trí C có nhóm thế hút điện tử (Cl, OCH3) tăng tác dụng an thần
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 108/466
-108-
- Khung phenolthiazin tan trong mỡ, mạch nhánh tan trong nước, tỉ lệ tantrong mỡ/ nước có vai trò quan trọng.
CHLORPROMAZINEa, Tác dụng dược lý: Trên hệ thần kinh trung ương. Trên hệ thần kinh thực vật. Trên hệ nội tiết . Có tác dụng kháng histamin nhưng yếu.
b, Tương tác thuốc: Làm tăng tác dụng của thuốc ngủ. Có tác dụng đối kháng với các thuốc kích thích thần kinh tâm thần
(amphetamine)
Không có tác dụng hiệp đồng tăng mức.c, Cơ chế tác dụng:d, Dược động họce, Tác dụng không mong muốnf, Áp dụng lâm sàng (có tác dụng đa dạng được dùng ở nhiều khoa: tâmthần, khoa sản, gây me, khoa nội, da liễu)g, Chuyển hóa:Chlorpromazine trong cơ thể tìm thấy 12 loại chất chuyển hóa
*Các phương pháp chung để tổng hợp các dẫn xuất của phenothiazin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 109/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 110/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 111/466
-111-
N
S
COCH3
SCH3
NH
SCH3
NH
S
SCH3
SCH3
+
NH
S
COOH
Cu/t0
Cl
NH2
nung nóng
COOH
nung nóng
- CO2
NH
SCH3
nung nóng
S + I2
SCH3
2-532
2-533 2-531
NH
S
SCH3
2-531
CH3OCl 1. R-COOH (oxh)
2. deaxetyl hóa
N CH2 CH2Cl
2-530 N aNH 2
CH3
N
S
SCH3
H2C N
N
H3C
H2C
2-507 mesoridazine
II. Mạch nhánh chứa vòng piperazin*Tổng hợp pepazine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 112/466
-112-
*Tổng hợp các dẫn xuất phenazin
2.2.6.3.3. Các dẫn xuất của thioxanthen:Câu hỏi đặt ra liệu thay phenolthiazin bằng thioxanthen thì tác dụng an thần cócòn không? . C10=C có tác dụng mạnh hơn C10-C., cis có tác dụng mạnh hơn trans
Bảng 2-25. Một số thuốc liệt thần nhóm thioxanthen
Tên chất, biệtdược
R 1 R 2 Năm điềuchế
Liều dùngngày(mg)
I. Dẫn xuất amino-ankyl
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 113/466
-113-
Prothixene (2-543)(Prothixenum)
H N(CH3)2 1960
Chlorprothixene(2-544) (Taractan,Truxal)
Cl N(CH3)2 1960 50-400
II. Dẫn xuất piperazinyl-ankylThiothixene (2-545)(Navane,Orbinamon)
SO2 N(CH3)2 1964 6-30
Clopenthixol (2-546)(Ciatyl,Sordinol)
Cl 1962 5-50
Flupentixol(2-547)(Fluanxol,Siplarol)
CF3 1963 3-6
*Tổng hợp prothixene (2-543) và chlorprothixene(2-544)
*Tổng hợp clopenthixol (2-546) và flupentixol (2-547)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 114/466
-114-
Có thể điều chế theo cách khác:
*Tổng hợp thiothixene(2-545)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 115/466
-115-
+
S
SO2N(CH3)2
H2CH2CN NCH3
S
Y
2-545
thiothixene
2-555, X = SO2Cl
2-556, X= SO2 N( CH 3 ) 2
Br
COOH
S
2-557,X = SO2 N ( CH 3 ) 2
C6H5SH/Cu/
SO2N(CH3)2
2-558 Y=O
2-559, X = H 2 ,
N aBH 4
COOH
HSO3Cl
X
Br
COOH X
HN(CH3)2
cc. H2SO4
hoac SOCl2
1. Bu Li
2. CH3COOCH3
S
C
SO2N(CH3)2
O CH3
2-560 NH2-NH2/NaOH
p.u Mannich
CH2O/N metyl piperidin
O
S
SO2N(CH3)2
CHH2CH2CN NCH3
HO
POCl3/piridin
- H2O
1. Br-MgCH2CH2Cl
2. HN N-CH3
3. Ac2O/ (-H2O)
2.2.6.3.4. Các thuốc an thần dẫn xuất butirophenonCác thuốc nhóm này thuộc nhóm liệt thần. Cơ chế tác dụng của chúng gần giốngvới các thuốc nhóm phenolthiazin, các hợp chất này cũng ngăn cản các thụ thể D2 và còn có tác dụng giảm đau, chống tiết cholin, chống nôn. Các chất sử dụng xem
bảng 2-26.Bảng 2-26. Một số thuốc liệt thần nhóm butirophenon
Tên chất, biệt dược R Năm điều chế Liều dùng ngày
(mg)I. Nhóm dẫn xuất phenylpiperidin
Haloperidol (2-563)(Haldol,serenase)
1959 5-15
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 116/466
-116-
Methylperidol (2-564) (Morperone,
Luvatren)
1959 5-15
Anisoperidone(2-565)
1961 40-100
Aceperone(2-566)(Acetabutone)
1961
Trifluperidol(2-567)(Trisedyl,Triperidol)
1962 1-2
Paraperidide(2-568)(Amiperone)
1962 5-40
Haloperidide(2-569)
N
CO N
Cl
1962 5-30
Methylperidide (2-570)(Meperidide)
1962 5-40
Fluropipamide(Dipiperon,Propitan)
1962 20-60
II. Dẫn xuất piperidyl- imidazolin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 117/466
-117-
Spiroperidol (2-571)(Spiperone,
Spiropitan) NN
C6H5
NH
O
1964 0,5-3
Benperidol(2-572)(glianimon,Frenactyl)
N N NH
O
H
1963 0,5-1,5
Droperidol (2-573)(Inapsine,Dridol)
N N NH
O
1964 5-20
III. Các dẫn xuất của piperazinButrropipazone (2-574)
1961 100-400
Fluanisone(2-575)(Haloanisone,Sedalande)
NN
H3CO
1961 5-60
*được dùng vào neuroleptanalgeziaHALOPERIDOL là thuốc tiêu biểu của nhóm butirophenol này:
Là thuốc an thần kinh đa năng, chống thao cuồng. Cấu trúc hóa học haloperidol gần giống vơi GABA – là chất trung gian hóa
học của các quá trình ức chế thần kinh trung ương. Tác dụng an thần mạnh là do ức chế receptor dopaminegic trung ương.
a, Tác dụng dược lý: ức chế phản xạ, ức chế kích thích tâm thần vận động,ức chế thao cuồng, ức chế hoang tưởng.
b, Chuyển hóa : chuyển hóa chủ yếu qua gan do quá trình khử ankyl-oxihóa.c, Chỉ định :
Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng, loạn tâm thần cấp và mãn, phânlập.
Chống nôn.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 118/466
-118-
d, cần thận trọng: không dùng chung với thuốc cường hệ dopaminergic(levodopa)
e, Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, rối loạn nội tiết.f, Liều lượng.*Tổng hợp haloperidol (2-563) và trifluperidol (2-567)
Trong đó quá trình 2-580 a-e xảy ra như sau:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 119/466
-119-
Y
X
CH2H3C
Y
X
H3C
NH
CH3OH + NH4ClH HOCH2 NH2 HOCH2 NHCH2OH HOCH2 NHCH2
+
HOCH2 NHCH2
+
HO
(+)
-H(+)
Y
X
H3C
HN
O
2-577 a-e
Bz: C6H5CH2 -
Y
X
H3C
H2C
NH
(+)
/ H+
- H2O
Y
X
H2C
HN
H2C(+)
Y
X
HN
/ H+
H (+)
2-578 a-e
2-576 a-e
Bz: NH2 -
1. CH2=CH- CN
2. CH2=CH- CN
3. EtOH/H+
N
Bz-N
OEt
O
COOEt
DickmanN OBz
1. H2O/H+
MgX
Y
X2.
2-580 a-e
* Tổng hợp haloperidol (2-563)
*Tổng hợp aceperone (2-566): đi từ phenylaxetonitrin đi qua thuốc giảmđau loại morphin là normeperidine (2-360)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 120/466
-120-
*Tổng hợp paraperidide (2-568), haloperidide(2-570)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 121/466
-121-
*Tổng hợp droperidol (2-574) và benperidol (2-572)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 122/466
-122-
*Tổng hợp fluanisone(2-575) và butropipazone (2-574)
2.2.6.3.5. Các thuốc liệt thần có cấu trúc kháca, Các dẫn xuất của diphenyl-butyl piperidin:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 123/466
-123-
p-FC6H4OC(H2C)3 N
OH
Cl
2-563: haloperidol (Haldol, Serenase)
(p-FC6H4)2HC(H2C)3 N
CH
HN
N
O
H
2-606: f luspirilane(Imar, redeptin)
liêu dùng 2-6 mg/tuân
(p-FC6H4)2HC(H2C)3 N
R1
R 2
2-607:pimozide (1965), R 1= H, R 2=( Opiran, Orap)
2-608:penf luridol (1973), R1= OH, R2=(Semap)
N
NH
O
Cl
CF3
*Tổng hợp fluspirilene (2-606)
*Tổng hợp pimozide(2-607)
*Tổng hợp penfluridol (2-608)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 124/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 125/466
-125-
2.2.7. CÁC THUỐC GIÃN CƠ2.2.7.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HOẠT ĐỘNG CỦA CƠ
2.2.7.2. CÁC THUỐC CÓ TÁC DỤNG GIÃN CƠ.a, Dẫn xuất của propandiol và etylendiol
2-617 phenylglyceryl ether (Autodyne)
OCH2 CH CH2OH
OH
OCH2 CH CH2OCONH2
OH
CH3
2-619 me phenesin carbamate(Tolseram)
CH CH2OCONH2
OH
2-621 styranmate(Linaxar, Sinaxar)
2-618 mephenesin(Atesin, Myodetensin)
OCH2 CH CH2OH
OH
CH3
2-620 chlorphenesin carbamate(Maolate)
OCH2 CH CH2OCOCH2
OH
Cl
CH CH2NH
OH N
2-622 phenylramidol (Elan, Miodar)
CH3CH2CH2 C
CH2OCONH2
CH2OCONH
CH3
CH(CH3)2
2-623 carisopidol (Carisoma, Flexal, Soma)
*Tổng hợp mephenesin(2-618) và mephenesin carbamat (2-619)
*Tổng hợp phenyramidol (2-622)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 126/466
-126-
*Tổng hợp carisoprodol(2-623)S
b, Dẫn xuất của benzoxazol
c, Dẫn xuất của GABA và hidrazon
HC
2-627
dantrolen(Dantamacrin, Dantrium)
2-626 baclof en
(Baclon, Liosenal)
Cl
CH2 COOHH2CH2N
O2N
O
CH=N NHN
O
*Tổng hợp baclofen (2-626):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 127/466
-127-
*Tổng hợp dantrolen(2-627)
2-633, X= H
2-634, X= N(+) Cl(-)
O2N NX
O
O2N CHO
2-635
CH2 COOC2H5NHH2N
NHN
O
H2N
O
O
O2N CH N NHN
O
O
2-627 dantrolen2-638
CH2
COOC2
H5
N
H2N
O NH2 N
HO
H2N
O
O
O2N CHO
2-635
2-637 2-638
2.2.8. CAC THUỐC CHỮA BỆNH PARKINSON2.2.8.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH PARKINSONDo hậu quả thương tônt thoái hóa một số nhân xám kiểm tra các hoạt động
bán tự động và tự động ở não cũng như xơ cứng mạch máu não ảnhhưởng tới hệ vận động gây nên các triệu chứng như làm mất các động táccần sự tham gia của ý muốn, tạo ra các động tác tự động, gây run tăngtrương lực cơ gây nên tư thế cứng nhắc, nguyên nhân là do giảm sút hàmlượng dopamine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 128/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 129/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 130/466
-130-
3. Tổng hợp L-dopa từ 3-(3,4-metylen dioxiphenyl)-1-alanin
b, Các chế phẩm phối hợp levodopa và thuốc phong tỏa dopa-decacboxylase là beserazide (2-640) và carbidopa (2-641)Sự phối hợp này làm giảm sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làmtăng lượng levodopa xâm nhập vào não.c, Các chất làm tăng khả năng giải phóng dopamineCác thuốc nhóm này gồm có : amantadine(2-642), memantine (2-643) vàtolperisone (2-644).Các thuốc này làm giải phóng dopamine từ các ngọn dây thần kinh hệdopaminergic ở cả ngoại biên và cả trung ương, nồng độ dopamine trong cácnhân xám trung ương tăng cao.*Tổng hợp amantadine (2-642): đi từ adamantan(2-645)
2-645, R=H
2-646, R=Br2-647, R=Cl
2-642, R=H2-648, R’=COCH3
amantadine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 131/466
-131-
d, Các thuốc cường hệ dopaminergic khácCòn kể đến apmorphine (2-649), bromocriptrine (2-540)
Apmorphine bromocriptrine
2.2.8.2.2. Các thuốc hủy phó giao cảm trung ươnga, Các thuốc hủy phó giao cảm là hợp chất thiên nhiên
b, Các thuốc hủy phó giao cảm loại tổng hợpBảng 2-28. Một vài số liệu về các loại thuốc hủy phó giao cảm tổng hợpTên hợp chất (biệtdược)
Công thức cấu tạo Nămđiềuchế
Liều dùngngày (mg)
I. Dẫn xuất của phenylpropanolpiperidin
Pridinol (2-653)(Parks,Ridinol)
1949 10-20
Trihexyphenidyl(2-654)(Artane, Parkan)
1949 1-20
Cycrimine (2-655)(Pagitane)
1950 1-20
Biperiden(2-656)(Akineton,Dekinet)
1957 1-10
II. Dẫn xuất của diphenylmetanEtanautiene(2-657)(Antiparkin,Rigidyl)
1946 10-100
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 132/466
-132-
Benztropine(2-658)(Cobrentin, Cogentin)
1952 1-4
Orphenadrine(2-659)(Myophane,
Parekin)
1955 25-200
III. Dẫn xuất phentiazin và tioxantenDiethazine(2-660)(Antipar, Diparcol)
1947 50-200
Ethopropazine(2-661)(Parkisol,Parsitan)
1952 60-150
Methixene(2-662)(Tremaril,Tremoquil)
1958 5-20
Các chất này vừa có tác dụng kháng histamin bên cạnh tác dụng ứcchế axetylcholin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 133/466
-133-
Cl-
Các thuốc hủy phó giao cảm quan trọng đang sử dụng
Bao gồm: pridinol(2-653), trihexylphenidyl(2-654), orphenadrine(2-659),diethazine(2-660).a, Nhóm I: phenylpropanolpiperidin*Tổng hợp pridinol(2-653)CH2=CHCOOC2H5 +
pridinol*Tổng hợp Trihexyphenidyl(2-654) và Cycrimine (2-655)
2-667 Trihexyphenidy2-655 R=Cycrimine
b, Nhóm II: diphenylmetan ete của diaminoetylen*Tổng hợp Orphenadrine(2-659)
c, Nhóm III: phentiazin
*Tổng hợp Diethazine(2-660)
Xilen
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 134/466
-134-
2.3. CÁC THUỐC KÍCH THÍCH HỆ THÀN KINH TRUNG ƯƠNG Định nghĩa: kích thích thần kinh là tăng cường hoạt động của các tế bào
gây ra sự tăng nhanh các quá trình khuyêch tán trong tế bào
hình thành nên các phản ứng bất thường để chống lại sự tăng nhanh đó.Sự kích thích hệ thần kinh trung ương được sinh ra dưới hai dạng:
- Kích thích tâm thần- Kích thích thần kinh vận động co cơ, mức độ cao là gây nên sự co giật
(động kinh Có hai khả năng để sinh ra sự co giật đó là:
- Co giật do sự kích thích sơ cấp các trung tâm vận động của não (động kinhvỏ não)
- Co giật do kích thích tế bào hạch và các quỹ đạo của dây thần kinh cảm thụ.
Các chất sảng khoái đầu tiên từ cây cỏ:- Chè- Cà phê
CoffeinDo Runge phân lập 1819Medicus xác định vào 1875Emil Fischer tổng hợp 1895
Phân nhóm các thuốc kích thích thần kinh trung ương:- Thuốc hồi sức- Thuốc kích thần- Thuốc chống trầm cảm- Thuốc gây loạn tâm thần
2.3.1. THUỐC HỒI SỨC Định nghĩa
Những thuốc có tác dụng kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch đượcgọi là thuốc hồi sức. Cũng các loại thuốc này khi sử dụng liều cao sẽ gâynên sự co giật do đó các thuốc hồi sức chỉ được sử dụng trong nhữngtrường hợp khi mà cơ thể bị ngộ độc hoặc bị nhiễm trùng, dẫn đến sự đedọa làm tê liệt các trung tâm quan trọng của cơ thể.
Các thuốc hồi sức- Nguồn gốc từ thực vật
+ Coffein (2-672), campho(2-675), picrotoximin(2-676) (Barth và Kretschy phân lập ra năm 1880), cấu trúc hóa học được Conroy và Craven xác địnhvào những năm 1951-1960), strychnine(2-677)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 135/466
-135-
- Các chất tổng hợp khác :+ nikethamide(2-678), pentetrazol(2-679), etamivan(2-680), doxapram(2-
681), bemegride(2-126)
Pentetrazol(2-679) tác dụng kích thích các trung tâm hô hấp và tuần hoàn ởhành não.
*Sử dụng :- Trợ tim mạch và hô hấp trong trường hợp ngộ độc thuốc ngủ.- Gây co giật để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hay rối loạn tâm thần.*Tổng hợp pentetrazol
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 136/466
-136-
750C
3%NH3/
Doxapram (2-681)*Tác dụng : kích thích hô hấp, tác dụng trực tiếp đến trung khu hô hấp
(kích thích sự thông gió ở phế nang, tăng thể tích không khí luân chuyển,cải thiện các trao đổi khí).*Tổng hợp doxapram(2-681)
doxapram Bemegride (2-126): tác dụng kích thích trực tiếp các trung khu hô hấp và
tuần hoàn trên hành não, làm tăng nhịp tim, tăng huyết áp, tăng biên độ hôhấp.
*Tổng hợp: xem phần 2.2.3.2.6. thuốc ngủ nhóm dẫn xuất dioxopiperazin2.3.2.CÁC THUỐC KÍCH THẦNLịch sử phát hiện ra:
- D (-)treo-ephedrine(2-688)(Miura,1887)- D(-)adrenaline(2-689)(Aldrich,Takemine,1901)- D-(+)amphetamine(2-690)(Edelesno 1867,1927)
2-688
D -(-)ephedrine(:R; :S)
2-689
D-(-)adrenaline(:R)1 - epinefrine
2-690
D-(+)amphetamineDexedrin,Dextroamphetamin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 137/466
-137-
Bảng 2-30. Các sản phẩm chuyển hóa của amphetamine
Bảng 2-29. Một vài số liệu của một số hợp chất có tác dụng kích thần nhómdẫn xuất của amphetamine
Tên(biệtdược)
Công thứccấu tạo
Năm đ-chế Liều dùngngày(mg)
I. Các phenyl-etylaminAmphetamine(2-690)(Aktedron,Benzedrine)
1887 5-30
metamphetamine(2-691)(Fetamin, Pervitin)
1929 5-15
Fenproporex(2-692)(Gacilin, Solvolip)
1966 10-20
Mefenorex(2-693)(Doracil, Pondinil)
1966 40-80
Phentermine(2- 1946 20-40
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 138/466
-138-
694)(Duromine,Ionamine)
Phenpentermine(2-695)(Liprodéne,Modatrop)
1964 10-20
Chlorphentermine(2-696)(Desopimon, Pre-State)
1954 50-75
Chlortermine(2-697)(Voranil)
1965 25-50
Norpseudoephedrine(2-698)(Adiposetten, Thinz)
1927 30
Dimepropion(2-699)(Medulor)
1928 50-100
Diethylpropion(2-700)(Tenuate, Tepanil)
1928 50-75
Benzphetamine(2-701)(Didrex, Inapetyl)
1957 50-150
Clobenzorex(2-702)(Dinintel, Rexigen)
1966 30-60
Furfenorex(2-703)(Frugal, Frugalan)
1965 80-120
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 139/466
-139-
Fenfluramine(2-704)(Ponderax,Pondimin)
1963 60-120
II. Các piperidinMethylphenidate(2-705)(Centedrin, Ritalin)
1944 10-60
Pipradrol(2-706)(Detaril,Meratran)
1948 3-6
Levophacetoperane(2-707)(Lidépran)
1960 15-45
III. Các morfolinPhenmetrazine(2-708)(Gracidin, Preludin)
NH
O
CH3
1958 25-75
Phendimetrazine(2-709)(Dietrol, Plegine) 1956 70-100
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 140/466
-140-
Fenbutrazate(2-710)(Cafilon, Filon)
1962 50-100
IV. Các oxazolinAminorex(2-711)(Apiquel, Minocil)
1963 5-10
Clominorex(2-712)
Fluminorex(2-713)
Pemoline(2-714)(Cylert,Tradon)
1913 20-60
V. Các cấu trúc khácMazindol(2-715)(Sanorex, Teronac)
N
N
HO Cl
1969 1-3
Fluoxetine (2-716)(Prozac)
1974 40-80
*Loại trừ fenfluramine ra thì các hợp chất nhóm này vừa có tác dụng gâychán ăn vừa có tác dụng an thần.**Chất này do tác dụng phụ nên bị loại ra khỏi thị trường do đó hai dẫnxuất tương tự của nó cũng vậy.***Chất này cũng được sử dụng như là thuốc chống trầm cảm
Tổng hợp phentermine(2-694)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 141/466
-141-
- Điều chế chlorphentermine(2-696)
2-720
- Tổng hợp phenmetrazine(2-708) và phendimetrazine(2-709)
Người ta cũng có thể tổng hợp phenmetrazine đi từ 2bromo-1-oxo-1- phenyl-propan theo sơ đồ phản ứng sau.
2-696chlorphentermine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 142/466
-142-
2.3.3.THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (PSYCHOENERGETICUM)- Là thuốc tâm thần có tác dụng hưng thần (thymolepticum) hoặc thuốc dùng đểđiều trị bệnh trầm cảm nội (endogen depression).- Các dạng bệnh trầm cảm:- Các lý thuyết về nguyên nhân trầm cảmCác lý thuyết về nguyên nhân trầm cảm do thiếu hụt:+ noradrenalin (NA)+serotonine+dopamine(DA)+giảm phenyletylamin(tiền catecholamone)Quá trình tổng hợp adrenaline và các chất liên quan trong cơ thể.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 143/466
-143-
CH2
HC - NH2
COOH
CH2
HC - NH2
COOH
OH
CH2
HC - NH2
COOH
OH
OH
CH2
CH2
NH2
CH2
CH2
NH2
CH2
CH2
NH2
OHOH
OH
CH2
COOH
HC - OH
CH2
NH2
HC - OH
CH2
NH2
OH
HC - OH
CH2
NH2
OH
OH
HO CH-CH2 NHCH3
OH
OH
phenyl alanin
tirosin DOPA
axit phenyl axeticphenyl - etylamin
tiramin
dopamine(DA)
phenyl etanol amin
octopamin noradrenaline
adrenaline(A)
Hình 2-11. Quá trình tổng hợp adrenaline và các chất liên quan trong cơ thể.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 144/466
-144-
CÁC THUỐC KÍCH THẦN
Có hai nhóm chính sau:- Nhóm các thuốc ức chế monoaminooxidase(IMAO)- Nhóm các hợp chất chống trầm cảm loại ba vòng và những cấu trúc khác.
2.3.3.1. Các thuốc ức chế Monoaminooxidase (IMAO)- Lịch sử phát hiện ra các thuốc chống trầm cảm loại IMAOBác sĩ Selikoff (bệnh viện Sea View trên đảo Staten Island thuộc thành phố NewYork)+ Dùng –INH (isonicotinic-hidrazit) để điều trị bệnh lao cải thiện tâm thần+Zeller phát hiện rằng INH ngăn cản hoạt động của enzim monoaminooxidase(MAO) các dẫn xuất INHBảng 2.3.1. Số liệu về một số chất ức chế MAOTên chất Cấu tạo Năm điều chế Liều
dùngmg/ngày
I. Các dẫn xuất hidrazinIproniazid(2-728)(Euphozid,Marsilid)
1953
100
Nialamide(2-729)(Espril,Niamid, Nuredal)
1959
100
Isocarboxazid(2-730)(Marplan)
1959
30
Phenelzine(2-731)(Kalgan, Nardil, Stinerval)
1932
30
Pheniprazine(2-732)(Catrol,Catron, Cavodil)
1958
6
Mebanazine(2-733)(Actomol) 195
8
40
Phenoxypropazine(2-734)(Drazine)
1963
15
II. Các aminTranylcypromine(2-735)(Parnate,Parnitene,Tylciprine)
1948
30
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 145/466
-145-
Etryptamine(2-736)(Monase) 1960
45
Pargyline(2-737)(Eudatin,Eutonyl,Supirdyl)
1962
25
Clorgiline(2-738) 1962
20
L-deprenylselegiline(2-739)(Eldepryl,Jumex)
1964
15
*Các chất này đã bị đình chỉ sử dụng Tác dụng phụ của IMAO:- Tác dụng hạ huyết áp- Tác dụng chống đau thắt ngực- Kéo dài tác dụng của barbiturat Các độc tính của IMAO- Các độc tính gây nên do kích thích thần kinh trung ương:
+ Run, mất ngủ, vã mồ hôi, kích thích thao cuồng, lú lẫn, ảo giác, tăng phảnxạ, co giật.+ Tụt huyết áp khi đứng.
+ Viêm gan nhiễm độc, tổn thương nặng tế bào gan, thường không liênquan đến liều lượng và thời gian dùng thuốc.
- Độc tính do tương tác thuốc với thức ăn+ Khi MAO bị ức chế thì nhiều amin nội sinh và ngoại sinh không bị khửamin oxi hóa sẽ gây ra các triệu chứng bất thường.+ Cơn tăng huyết áp kịch phát: (do các amin đưa vào theo thức ăn)+ Tạo cơn nhức đầu khi dùng các đồ uống có rượu Các thuốc IMAO sử dụng bị hạn chế.
Thuốc phong tỏa IMAO có hai loại:- Loại phong tỏa MAO-A: làm giảm giáng hóa NA, 5-HT
- Loại phong tỏa MAO-B: làm giảm giáng hóa phenyl etylamin Sử dụng thuốc phong tỏa MAO-A thì tác dụng có tính chọn lọc, ít tác
dụng phụ.*Thuốc phong tỏa MAO-A: 2-742 và 2-743
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 146/466
-146-
*Thuốc phong tỏa MAO-B: 2-741Tổng hợp một số hợp chất IMAO:
*Tổng hợp iproniazid (2-728) và nialamide(2-729)
*Tổng hợp tranulcypromine(2-735)
*Tổng hợp etryptamine(2-736)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 147/466
-147-
*Tổng hợp moclobemide(2-743)
2.3.3.2. Các thuốc chống trầm cảm loại các hợp chất ba vòng và những cấu trúckhác
- Là loại sử dụng phổ biến nhất trong điều trị bệnh trầm cảm hiện nay.- Phát hiện ra nhóm này từ việc sử dụng phentiazine làm thuốc an thần imipramine (2-756)Bảng 2-32. Các thuốc chống trầm cảm quan trọng nhất thuộc nhóm cấu trúc bavòng 6-7-6Tên Công thức cấu tạo Nă
mđiềuchế
Liềudùngmg/ngày
I. Các dẫn xuất dibenzozepin
Imipramine(2-756)(Antideprin,Melipramin, Tofranil)
1951
150
Clomipramine(2-757)(Hydiphen,Anafranil)
1961
20-30
Trimipramine (2-758)(Sapilent,Stangyl, Surmontil)
1961
150
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 148/466
-148-
Desipramine(2-759)(Irene, Norpramin,Pertofran)
1962
75
Opipramol (2-760)(Dinsidon,Insidon, Nisidana)
1961
100
II. Các dẫn xuất dibenzosuberonAmitryptyline(2-761)(Elavil,Saroten, Teperin)
1960
100
Nortryptyline(2-762)(Allegron,Aventyl,Nortrilen)
1962
40
Butryptyline (2-763)(Centrolyse,Evadene,Evadyne)
1962
100
Noxiptiline (2-764)(Agedal, Nogédal)
1965
100
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 149/466
-149-
Amineptine (2-765)(Survector,Manecon)
NH - (CH2)6COOH
1970
200
Protryptyline(2-766)(Concordin,Maximed, Vivactil)
1962
30
III. Các chất có cấu trúc khácDoxepin (2-
767)(Curatin,Novoxapin,Sinequan)
196
2
120
Dothiepin (2-768)(Altapin,Depresym,Prothiaden)
1962
100
Dibenzepin (2-769)(Ansiopax,Deprex, Noveril)
1963
100
Amoxapine (2-
770)(Áendin,Demolox)
O
N N
NH
Cl
196
7
250
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 150/466
-150-
Iprindole (2-771)(Galatur,Prondol,Tertran)
1963
90
Bảng 2-33. Các thuốc chống trầm cảm quan trọng nhất thuộc nhóm cấu trúc bavòng 6-6-6 và bốn vòng liên hợpTên Công thức cấu
tạo Năm điều chế Liều dùng
mg/ngàyI. Các chất ba vòng
Dimethacrine(2-772)(Istonil,Linostil)
N
CH3
H3C
(CH2)3 -NCH3
CH3
1963 150
Melitracen(2-773)(Dixeran,Trausabun)
1963 75
Danitracen (2-774) OHH
N
CH3
1965 3
II. Các chất bốn vòngMianserin (2-775)(Athymil,Bolvidon,Tolvin)
1967 50
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 151/466
-151-
Maprotiline (2-776)(Ludiomil)
1969 100
Bảng 2-34. Các thuốc chống trầm cảm thuộc nhóm các chất có cấu trúc khác nhauTên Công thức cấu tạo Năm
điềuchế
Liềudùngmg/ngày
Tofenacin (2-777)(Elamol, Tofacine)
1963 200
Zimelidine (2-778)(Normud, Zelmid)
1972 200
Fluoxetine (2-779)(Prozac)
1974 50
Nomifensine (2-780) (Alival,Hostalival,Merital)
1969 150
Trazodone (2-781)
( Desyrel,Molipaxin,Tombran)
1968 150
Caroxazone (2-782) (Timostenil)
1968 450
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 152/466
-152-
Thozalinone (2-783) (Stimsen)
1962 100
Viloxazine (2-784)(Vivalan)
1969 200
Bupropion (2-785)(Wellbutrin)
1971 300
2.3.3.2.1. Cơ chế tác dụng của các hợp chất loại ba vòng Ngăn cản tái thu hồi các amin sinh học – chất chuyển tải nơron giải phóng ra đivào các hạt tiền sinap- Ức chế sự thu hồi serotonine chống được tâm trạng buồn rầu thất vọng,
muốn tự sát.- Ức chế sự thu hồi noradrenaline (NA), làm tăng năng tính hoạt động.- Kháng cholinergic trung ương và ngoại biên.Tác dụng chống trầm cảm chỉ xuất hiện sau 10-20 ngày dùng thuốc. Dấu hiệusớm của chống trầm cảm là trở lại ăn ngon miệng.2.3.3.2.2. Những tác dụng dược lý khác của nhóm các chất ba vòng:- Trên thần kinh trung ương: có tác dụng tương tự như chlorpromazine- Trên thần kinh thực vật: tăng tác dụng của adrenaline và noradrenaline, đối
kháng tác dụng với các thuốc cường giao cảm, có tác dụng hủy phó giaocảm, làm giãn đồng tử và nhu động ruột; có tác dụng kháng histamin
- Trên hệ tim mạch: liều cao ức chế cơ tim, giảm cung lượng tim và hạ huyếtáp. Có tác dụng chống loạn nhịp tim, liều cao gây block nhĩ thất.
2.3.3.2.3. Cấu trúc một số thuốc chống trầm cảm loại ba vòng và những cấutrúc khác
- Dẫn xuất dibenzodiazepin (I)- Dẫn xuất dibenzosuberon (II)
- Các chất có cấu trúc khác (IIIa,IIIb)
N
C - C - C - N
I II
C - C - C - N
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 153/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 154/466
-154-
Tổng hợp desipramine (2-759)
Tổng hợp amitriptyline (2-761) [156]
Tổng hợp doxepin (2-767)
Tổng hợp miaserin (2-775)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 155/466
-155-
Tổng hợp maprotiline (2-776)
Tổng hợp fluoxetine (2-779) và nisoxetine (2-817)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 156/466
-156-
Điều chế trazodone (2-781)
2.3.4. CÁC CHẤT GÂY RỐI LOẠN TÂM THẦN
Định nghĩa: các chất có khả năng gây ra ở trên người bình thường một số triệuchứng của bệnh loạn tâm thần và các ảo giác được gọi là các chất loạn thần(loạn tâm thần).2.3.4.1. Nguồn gốc của các chất loạn tâm thần:- Đa số là có nguồn gốc từ thực vật và phần nhiều là các hợp chất ancaloit.
Bảng 2-35. Một số chất có tác dụng loạn thần đã biếtTên Công thức cấu tạo Năm
điềuchế
Liềudùngmg/ngày
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 157/466
-157-
Ergotamine (2-829)
NH
N CH3
OC-NH
N
OH3C
O
OH
N
H CH2C6H5
O
H
Lysergide (2-830)
(LSD-25,Delysid)
NH
N CH3
C
O
NC2H5
C2H5
1938 0,05-0,1
Ibogain (2-381)
(Ibagin)
1901 300-400
Harmin (2-832) 1841 300-400
Harmalin (2-833) 1941 300-400
Psilocibine (2-834) 1958 4-8
Bufotenin (2-835) 1934 15-20i..v
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 158/466
-158-
Imethyltryptamine(2-836) (DMT)
1955 50-100i.v.
Diethyltryptamin (2-837) (DET)
1957 50-100
Adrenochrome (2-838)
1937 20-50i.v.
Adrenolutin (2-839) 1949 50-70
Mescalin (2-840) 1896 300-500
Myristicine (2-841) 1909 400-600
Axit ibotennic (2-842)
1964 70-100
Muscimol (2-843) 1964 10-15
Tetrahidrokannabinol(2-844) (THC)
1964 20-30
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 159/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 160/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 161/466
-161-
MỤC LỤC
CHƯƠNG 1: MỘ SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC ............................ 11.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai ........................................................ 1
1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học ........ 5
1.3. Khái niệm về dược lý học ................................................................................... 5
1.4. Tiến trình nghiên cứu đưa một thuốc mới vào sử dụng ................................... 27
CHƯƠNG 2: CÁC THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
2.1. Đại cương về hệ thần kinh trung ương và hoạt động của nó ........................... 30
2.2. Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương........................................................ 302.2.1. Các thuốc gây tê .............................................................................................. 31
2.2.2. Các thuốc mê ................................................................................................... 34
2.2.3. Các thuốc gây ngủ ........................................................................................... 41
2.2.4. Các thuốc chữa động kinh ............................................................................... 68
2.2.5. Các thuốc giảm đau ......................................................................................... 75
2.2.6. Các thuốc tâm thần .......................................................................................... 99
2.2.7. Các thuốc giãn cơ ........................................................................................... 1252.2.8. Các thuốc chữa bệnh Parkinson.................................................................... 127
2.3. Các thuốc kích thích hệ thần kinh trung ương ................................................. 134
2.3.1. Thuốc hồi sức ................................................................................................. 134
2.3.2. Thuốc kích thần .............................................................................................. 136
2.3.3. Thuốc chống trầm cảm ................................................................................... 142
2.3.4. Các chất gây rối loạn tâm thần ...................................................................... 156
Tài liệu tham khảo .................................................................................................... 160
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 162/466
1
CHƯƠNG 3. THUỐC TÁC DỤNG TỚI HỆ THẦN KINH THỰC VẬT
3.1. Cấu tạo và hoạt động của hệ thần kinh thực vật
Phần của hệ thần kinh phục vụ cho sự bảo tồn, sinh sản và sinh trưởng của cơ thể được gọi làhệ thần kinh thực vật. Hệ thần kinh thực vật trực tiếp điều khiển hoạt động của các cơ quan
tim, mạch máu, tiêu hóa, hô hấp, bài tiết và sinh sản. Hoạt động của các bộ phận nêu trên có
liên quan đến các hoạt động ngoài ý muốn, nó có vai trò điều hòa để giữ cho cơ thể giữ được
sự ổn định trong khi môi trường sống luôn luôn thay đổi. Do tính độc lập ít nhiều không phụ
thuộc một cách tuyệt đối vào hệ thần kinh trung ương của nó nên hệ thần kinh thực vật còn
được gọi là hệ thần kinh tự động.
Hệ thần kinh thực vật có cả phần trung ương và phần ngoại biênHệ thần kinh thực vật hình thành từ những trung tâm trong não vào tủy sống đi tới các tạng
(gan, thận, lách …) mạch máu và cơ trơn. Trước lúc tới các cơ quan thu nhận, các sợi này
đều dừng lại tại hạch sinap. Vì vậy, có sợi trước hạch (hay tiền hạch) và có sợi sau hạch (hay
hậu hạch). Khác với các bộ phận do hệ thần kinh trung ương điều kiển, các cơ quan do hệ
thần kinh thực vật chi phối vẫn có thể hoạt động khi cắt đứt những sợi thần kinh dẫn đến
chúng.
Hệ thần kinh thực vật được chia thành hai hệ: hệ giao cảm và hệ phó giao cảm. Hai hệ nàykhác nhau cả về giải phẩu và về chức phận sinh lý, chúng chi phối lẫn nhau.
Về mặt giải phẩu, hai hệ này có đặc điểm khác nhau:
Về điểm xuất phát:
Hệ giao cảm xuất phát từ những tế bào thấn kinh sừng bên của tủy sông từ đốt sống cổ thứ
bảy đến đốt sống lưng thứ ba (C7-L3).
Hệ phó giao cảm xuất phát từ não, hành não và tụy cùng. Ở não giữa và hành não, các sợi
phó giao cảm đi cùng với các dây thần kinh trung ương: dây III đi vào mắt, dây VII vào các
tuyết nước bọt, dây X vào các tạng trong ngực và trong ổ bụng. Ở tủy cùng, xuất phát từ đốt
sống cùng thứ II đến thứ IV (S2-S4) để chi phối các cơ quan trong hố chậu.
Về hạch:
Hệ giao cảm: có ba nhóm hạch:
Nhóm chuỗi hạch cột sống nằm ở hai bên cột sống.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 163/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 164/466
3
Khi ta kích thích các dây thần kinh (trung ương và thực vật) thì ở đầu mút của các dây đó sẽ
tiết ra những chất hóa học làm trung gian cho sự dẫn truyền giữa các dây tiền hạch với hậu
hạch, hoặc giữa dây thần kinh với các cơ quan thu nhận. Chất hóa học làm trung gian cho sựdẫn truyền đó gọi là chất dẫn truyền thần kinh hay chất trung gian hóa học.
Hệ thống thần kinh của người có hàng chục tỷ nơron. Sự thông tin giữa các nơron đó cũng
dựa vào các chất dẫn truyền thần kinh. Các thuốc ảnh hưởng đến chức phận thần kinh
thường là thông qua các chất dẫn truyền thần kinh đó. Chất dẫn truyền thần kinh ở hạch giao
cảm, phó giao cảm và hậu hạch phó giao cảm đều là acetylcholin, còn ở hậu hạch giao cảm
là noradrenalin, adrenalin và dopamin (gọi chung là catecholamin). Các chất dẫn truyền thần
kinh tác động đến màng sau xinap làm thay đổi tính thấm của màng với ion Na +, K+ hoặcCl- do đó gây ra hiện tượng biến cực (khử cực hoặc ưu cực hóa). Ion Ca++ đóng vai trò quan
trọng trong sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh.
Hình 3.1. Sinap và chất trung gian hóa học
Các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó được lưu trữ
dưới thể phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây thần kinh để tránh bị phá huỷ.
Dưới tác dụng của những luồng xung tác thần kinh, từ các hạt dự trữ đó, chất dẫn truyền
thần kinh được giải phóng ra dưới dạng tự do, có hoạt tính để tác động tới các receptor. Sauđó chúng được thu hồi lại vào chính các ngọn dây thần kinh vừa giải phóng ra, hoặc bị phá
huỷ rất nhanh bởi các enzym đặc biệt. Acetylcholin bị cholinesterase thuỷ phân, còn
noradrenalin và adrenalin thì bị oxy hóa và khử amin bởi catechol - oxy- methyl- transferase
(COMT) và mono - amin- oxydase (MAO).
Một số điều đặc biệt đáng ghi nhớ trong hệ thần kinh thực vật là:
Dây giao cảm đi tới tuỷ thượng thận không qua một hạch nào cả. Ở tuỷ thượng thận, dây này
tiết ra acetylcholin để kích thích tuyến tiết ra adrenelin. Vì vậy, thượng thận được coi như
một hạch giao cảm khổng lồ.
Các ngọn dây hậu hạch giao cảm chi phối tuyến mồ hôi đáng lẽ phải tiết noradrenalin, nhưng
lại tiết ra acetylcholin.
Các dây thần kinh vận động đi đến các cơ xương (thuộc hệ thần kinh trung ương) cũng giải
phóng ra acetylcholin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 165/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 166/466
5
Các receptor của hệ cholinergic còn được chia làm 2 loại:
Loại nhận các dây hậu hạch (ví dụ tim, các cơ trơn và tuyến ngoại tiết) còn bị kích thích bởi
muscarin và bị ngừng hãm bởi atropin, nên được gọi là hệ cảm thụ với muscarin (hay hệ M).Loại nhận dây tiền hạch còn bị kích thích bởi nicotin, nên còn được gọi là hệ cảm thụ với
nicotin (hay hệ N), hệ này phức tạp, bao gồm các hạch giao cảm và phó giao cảm, tuỷ
thượng thận, xoang động mạch cảnh (bị ngừng hãm bởi hexametoni) và bản vận động cơ vân
thuộc hệ thần kinh trung ương (bị ngừng hãm bởi d - tubocurarin).
Cũng trên những cơ sở tương tự, các receptor của hệ adrenergic được chia làm 2 loại: alpha (
α) và beta (β).
Các thuốc kích thích có thể tác động theo những cơ chế:. Tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh
. Phong toả enzym phân huỷ chất dẫn truyền thần kinh
. Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kinh về ngọn dây thần kinh.
. Kích thích trực tiếp các receptor
Mối liên hệ của hệ thống thần kinh ngoại biên có thể thấy trong sơ đồ sau:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 167/466
6
3.3. Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật.
Tùy thuộc thuốc tác dụng tới hệ cholinergic hoặc adrenergic mà chia thành hai nhóm chính
sau:3.3.1 Các thuốc tác dụng lên hệ cholinergic
Các thuốc thuộc nhóm này còn được phân ra theo đặc tính tiếp nhận chúng của receptor.
Loại receptor đó bị kích thích bởi muscarine (hệ muscarinic M) hay bởi nicotine (hệ
nicotinic N).
3.3.1.1. Các thuốc tác dụng lên hệ muscarinic (hệ M)
Tùy thuộc vào tác dụng kích thích hay kìm hãm của thuốc lên hệ M mà ta có thuốc cường hệ
M hay ngừng hãm hệ M.1. Các thuốc cường hệ M (cường hệ phó giao cảm)
Các thuốc này có tác dụng kích thích các tế bào thần kinh hệ M giống như chất trung gian
hóa học acetylcholine hoặc có tác dụng làm tăng hoạt hóa acetylcholine ở trong tế bào, ngăn
cản việc thủy phân của acetylcholine bằng việc làm tê liệt các emzim cholinesterase, kết quả
trực tiếp làm cho nồng độ acetylcholine tăng lên và duy trì kéo dài.
Các thuốc cường hệ M thường được sử dụng bao gồm các nhóm hợp chất sau: Acetylcholine
(3-1) và các dẫn xuất: bentanechol (3-2), cacbachol (3-3), metacholine (3-4), oxaproponium(3-5), muscarine (3-6), pilocarpine (3-7), furtretonium-propionat (3-8), oxotreponium (3-9).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 168/466
7
CH3COOCH2CH2 N(CH3)3H2 N
OOC
HC CH2N(CH3)3
CH3
3-2: betanechol
3-1: acetylcholine
H2 NCOOCH2CH2 N(CH3)3
H3COOC
HC CH2N(CH3)3
CH3
3-4: metacholine
3-3: cacbachol
O
CH
O
CH2N(CH3)3
O
CH
HO
H3CCH2N(CH3)3
3-5: oxaproponium
3-6: muscarine
O
O
C2H5
H2C
N
N
CH3
CH3OCH2CH2 N(CH3)3
3-7: pilocarpine (Pilocapinum)3-8: furtretonium-propionat
Acetylcholine là một chất trung gian hóa học quan trọng trong cơ thể người và động vật,
được tổng hợp từ choline và acetyl coenzim A với xúc tác enzim choline-acetyltranferase, nó
được sợi sau hạch phó giao cảm tiết ra từ các ngọn các sợi tiết cholin (thần kinh vận động,
xương cơ, sợi trước hạch phó giao cảm và phó giao cảm). Sau khi tổng hợp, acetylcholine
được lưu trữ trong các nang đường kính khoảng 300-600A0 ở ngọn dây cholinergic dưới
dạng phức hợp không hoạt tính. Dưới ảnh hưởng của xung thần kinh và của ion Ca 2+,
acetylcholine được giải phóng ra dạng tự do, lúc đó nó đóng vai trò một chất trung gian hóa
học, tác dụng lên các receptor cholinergic ở màng sau sinap, rồi bị thủy phân mất hoạt tínhrất nhanh dưới tác dụng của enzim cholinesterase để thành cholin và axit axetic.
Quá trinh tổng hợp acetylcholine có thể bị ức chế bởi hemi-cholin, còn độc tố của vi khuẩn
batulinus ức chế việc giải phings acetylcholine ra dạng tự do.
Tác dụng dược lý của acetylcholine:
Với liều thấp (10mg/kg tĩnh mạch cho chó), chủ yếu là tác dụng trên hậu hạch phó giao cảm
(hệ muscarinic): làm chậm nhịp tim, giãm mạch, hạ huyết áp, tăng nhu động ruột, co thắt
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 169/466
8
phế quản, gây cơn hen, co thắt đồng tử, tăng tiết dịch nước bọt và mồ hôi. Atropne làm mất
hoàn toàn những tác dụng này.
Với liều cao acetylcholine kích thích các hạch thực vật tủy thượng thận (hệ N), làm tăngnhịp tim, co mạch tăng huyết áp và kích thích hô hấp.
Áp dụng lâm sàng:
Vì acetylcholine bị phá hủy rất nhanh trong cơ thể nên ít được dùng trong lâm sàng. Chỉ
dùng để làm giãn mạch trong bệnh tím tái đầu chi (bệnh Raynaud) hoặc các biểu hiện hoại
tử.
Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp 0,05 – 0,1g, mỗi ngày 2-3 lần.
Tổng hợp:Acetylcholine được tổng hợp bằng việc acetyl hóa dimetylamino-etanol bằng acetyl clorua
hoặc anhidric acetic sau đó cho este thu được tạo muối với metyl clorua để được
acetylcholine clorid.
CH3COCl + HOCH2CH2 N(CH3)2 CH3COOCH2CH2 N(CH3)2
CH3COOCH2CH2 N(CH3)3Cl
Acetylcholine chloride
CH3Cl
Betanechol (3-2), cacbachol (3-3) là dẫn xuất cacbamat, có thời gian tác dụng kéo dài hơn do
các thuốc này không bị enzim cholinesterase phân hủy.
Bentanechol tác dụng chọn lọc trên ống tiêu hóa và tiết niệu, dùng để điều trị chướng bụng,
đầy hơi và bí đái sau khi mổ (uống 5-30mg, 3-4 lần một ngày). Còn cacbachol dùng để chữa
bệnh tăng nhãn áp, nhỏ dung dịch 0,5-1%.
Cacbachol còn được dùng làm chậm nhịp tim trong các cơn nhịp nhanh kịch phát, rối loạn
tuần hoàn ngoại biên (viêm động mạch, bênh Raynaud), táo bón, trướng bụng, bí đái sau mổ.Uống 0,5-2mg/ngày. Tiêm dưới da 0,5-1,0mg/ngày.
Tổng hợp:
(H3C)2NH2C
HC
R
OH + CO(Cl)2 (H3C)2NH2C
HC
R
OCOCl
NH3(H3C)2N
H2C
HC
R
OCONH2
CH3Cl(H3C)3N
H2C
HC
R
OCONH2
Cl
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 170/466
9
R = CH3: bentanechol; R = H: cacbachol
2. Các thuốc ngừng hãm hệ muscarinic (hệ M) hay còn gọi là các chất hủy phó giao cảm
(parasympatholiticum)Tác dụng hủy phó giao cảm có được là do ngăn cản tác dụng của acetylcholine giải phóng ra
một cách sinh lý ở trong các đầu dây thực vật thụ cảm. Các chất có tác dụng kiểu này gồm
có:
Các hợp chất ancaloit nhân tropan: bao gồm atropine (3-9), scopolamine (3-10).
Các hợp chất tổng hợp có bộ khung tropan gồm homatropine (3-11)
Các hợp chất tổng hợp không có bộ khung tropan đó là propanthelin bromide (3-12),
methantheline bromide (3-13)
N
CH3
OOC C
H
CH2
OH
N
CH3
OOC C
H
CH2
OH
O
3-9: atropine 3-10: scopolamine
N
CH3
OOC C
H
OH
3-11: homatropine
O COOCCH2CH2N
CH3
CH(CH3)2
CH(CH3)2
Br
3-12: propantheline bromide
O
COOCH2CH2N(C2H5)2Br
CH3
3-13: methantheline bromide
Atropine (3-9) là ancaloit của lá cây Atropa belladona, cà độc dược, thiên niên tử.
Độc bảng A.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 171/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 172/466
11
Làm giảm nhu động ruột khi ruột bị tăng nhu động và co thắt.
Làm giãn cơ trơn, gây hạ huyết áp.
- Ức chế tác dụng của acetylcholine trong hệ thần kinh trung ương.Áp dụng lâm sàng:
Làm thuốc nhỏ mắt atropin sunfat 0,5-1% dùng trong soi đáy mắt hoặc điều trị viêm mống
mắt, viêm giác mạc.
Do tác dụng làm giãn cơ trơn nên được dùng để cắt cơn hen, cơn đau túi mật, cơn đau thận,
đau dạ dày.
Tiêm trước khi gây mê để tránh tiết nhiều đỡm dãi, tránh ngừng tim.
Điều trị ngộ độc do mấn độc loại muscarin và ngộ độc các thuốc phong tỏa enzimcholisnestase.
Chống chỉ định: bệnh tăng nhãn áp, bí đái do phì đại tuyến tiền liệt.
Điều chế atropin: chiết xuất từ rễ cây Atropa belladona.
Scopolamine (3-10): là ancaloit của cây Scopolia carniolica.
Tác dụng gần giống atropine. Thời gian tác dụng ngắn hơn. Trên thần kinh trung ương
atropine kích thích còn scopolamine thì ức chế cho nên dùng chữa bệnh Parkinson, các cơn
co giật của bệnh liệt rung, phối hợp với thuốc kháng histamin để chống nôn khi say tàu xe,say sóng. Uống hoặc tiêm dưới da 0,25-0,5mg. Liều tối đa mỗi lần 0,5 mg, 1,5mg/ngày.
Viên Aeron chứa 0,1mg scopolamin camphonat và 0,4mg hyoscyamine camphonat dùng để
chống say sóng, say tàu xe.
Uống 1 viên trước lúc khởi hành 30 phút.
Sản xuất scopolamine :
Rễ hoặt hạt dược liệu (Datura innoxia, Scopolia carniola...) được xay nhỏ, ngâm trong êt dầu
hỏa để tách dầu, sáp. Sau đó ngâm ướt bột này với 60-70% trọng lượng dung dịch natri
cacbonat 10%, sấy khô trong hai giờ. Kế đó, chiết với ete nóng trong hệ thống thiết bị kín
theo phương pháp của chemnitius (một mẻ khoảng 500kg dược liệu). Chiết đi chiết lại 4-5
lần. Lọc thu lấy dịch chiết, cất thu hồi ete, cặn được hòa tan trong dung dịch axit acetic 5%,
lọc loại chất không tan sau đó chiết 3 lần với ete. Pha nước muối chứa axetat của ancaloit
được kiềm hóa với dung dịch natri cacbonat bão hòa sau đó chiết 3 lần với ete. Dịch ete đem
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 173/466
12
cất thu hồi ete. Cặn thu được có màu vàng là bazơ scopolamin. Hòa tan cặn trong etanol và
tạo muối brom hidrit (kết tinh bằng việc hòa loãng với aceton).
Homatropin (3-11) :Độc bảng A. Là chất được tổng hợp từ tropanol và axit mandelic với sự có mặt của khí HCl
(este hóa). Kết quả thu được homatropin hidroclorua. Thường sử dụng dưới dạng muối
hidrobromua.
Homatropin có tác dụng giãn đồng tử thời gian ngắn hơn atropine. Dùng soi đáy mắt, dung
dịch 0,5-1%.
Propantheline bromide (3-12) là hợp chất tổng hợp không chứa bộ khung tropan.
O
COOH
O
O
O
OOO
COOHCOOCH2CH2N[CH(CH3)2]2COOCH2CH2N[CH(CH3)2]2Br
CH3Br
propantheline bromide
3-14 3-15 3-16
3-173-183-12
3.3.1.2. Các thuốc tác dụng lên hệ nicotinic (hệ N)
Các thuốc tác dụng trên hệ N cũng có loại thuốc cường hoặc hãm hệ N.
1. Các thuốc kích thích hệ nicotinic (cường hệ N)
Các thuốc này ít được dùng trong điều trị nhưng lại quan trong về mặt dược lý vì được dùng
để nghiên cứu các thuốc tác dụng trên hạch. Thuốc kích thích hạch được chia làm hai nhóm,nhóm thứ nhất là kích thích trên các receptơ nicotinic (hệ N) của hạch bị hexametoni ức chế.
Còn nhóm thứ 2 là các thuốc kích thích các receptơ muscarinic (hệ M của hạch, không bị
hexametoni ức chế mà bị atropine ức chế.
Các thuốc kích thích hệ N gồm có nicotine (3-19), lobeline (3-20), tetramethylanmonium
bromide (3-21, TMA), 1,1-dimethyl-4-phenyl-piperazinium iodide (3-22, DMPP).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 174/466
13
N
N
CH3
3-19: Nicotin
NH2COC
C6H5
CH3
H2C
HC
C6H5
OH
3-20:lobelin
N
H3C
H3C
CH3
CH3
Br
3-21: tetrametylamonium bromide
N N
CH3
CH3
I
3-22: DMPP
Nicotin (3-19) : thuốc độc bảng A
Nicotin có trong thuốc lá, thuốc lào (0,5-8%). Khi hút thuốc lá, nicotin được giải phóng ra
dưới dạng bazơ tự do. Liều gây chết khoảng 69 mg (hút một điếu thuốc lá hấp thu khoảng 1-
3 mg nicotin). Trên hạch thực vật, liều hẹ gây kích thích, liều cao làm tê liệt hạch do gây
biến cực và sau đó là tranh chấp với acetylcholine.
Tác dụng :
Trên tim mạch gây tác dụng 3 pha : hạ huyết tạm thời, tăng huyết áp mạnh rồi cuối cùng là
hạ huyết áp kéo dài.
Trên hô hấp : kích thích làm tăng biên độ và tần số.
Giãn đồng tử, tăng tiết dịch, tăng nhu động ruột.
Nguyên nhân của những tác dụng đó là do :
Lúc đầu nicotin kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm ức chế tim ở hành não nên làm
tim đập chậm, hạ huyết áp nhưng sau đó nicotin kích thích hạch giao cảm, trung tâm vận
hạch và các cơ trơn làm cho tim đập mạnh, tăng huyết áp, giãn đồng tử và tăng nhu động
ruột. Đồng thời kích thích tủy thượng thận (nơi được coi là hạch giao cảm khổng lồ) làm tiếtadrenalin, qua các receptơ nhận cảm hóa học ở xoang cảnh, kích thích phản xạ lên trung tâm
hô hấp, cuối cùng là giai đoạn liệt sau khi bị kích thích quá mức làm hạ huyết áp kéo dài.
Nicotin không dùng trong điều trị, chỉ dùng trong các phòng thí nghiệm hoặc để giết sâu bọ.
Nicotin gây nghiện nhưng khi cai thuốc thì không gây biến chứng như cai thuốc phiện.
Hút thuốc lá có hại đến tim, mạch, niêm mạc đường hô hấp, phổi vì trong khói thuốc có
CO2, nitơ bazơ, các axit bay hơi là những chất kích thích niêm mạc, ngoài ra còn có các chất
nhựa (có chứa 3,4-benzpyren, có thể là một trong các nguyên nhân gây ung thư).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 175/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 176/466
15
Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của hạch gồm có: các muối bậc 4 là tetraetylamoni
bromide (3-23), hecxametoni (3-24), azamethonium bromide (3-25), pentolonium tartarate
(3-26) và một số amin bậc hai, bậc ba như mecanylamine (3-27), pempidine (3-28).
N
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
Br
3-23: tetraetylamonium bromide
(H3C)3N (CH2)6N(CH3)3 2Br
3-24: hexametonium bromide
H3C N
C2H5
(CH2)2N
CH3
(CH2)2
CH3
N(CH3)2 2Br
C2H5
3-25: azamethonium bromide
CH3
CH3
CH3
HN CH3
3-27: mecamylamine
N
CH3
(CH2)5N
COO
HC
HC
COOH
OH
OH
H3C
2
3-26: pentolonium tartarate
N
CH3
H3C
H3C
CH3
CH3
3-28: pempidine
Điều chế Mecamylamine:
CH3
CH3
CH2
HCN + H2SO4
PU Ritter
CH3
CH3
CH3
NHCHO
LiAlH4
CH3
CH3
CH3
HN CH3
*Các thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân.
Thuốc làm ngừng hãm hệ nicotinic của cơ vân gồm có curae và chế phẩm của nó mà hoạt
tính sinh học của curae là d-tubocurarine chloride. Các cura là thuốc độc bảng B.
Các cura này có tác dụng ưu tiên trên hệ nicotinic của các cơ xương (cơ vân) làm ngăn cản
luồng xúc tác thần kinh tới cơ ở bản vận động nên làm giãn cơ. Dưới tác dụng của các thuốc
cura các cơ không bị liệt cùng lúc mà lần lượt bị liệt theo thứ tự sau: các cơ mi (gây sụp mi),
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 177/466
16
cơ mặt, cơ cổ, cơ chi trên, cơ chi dưới, cơ bụng, các cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành
làm bệnh nhân ngừng hô hấp và chết.
Vì tác dụng ngắn nên nếu được hô hấp nhân tạo kịp thời thì chức phận các cơ sẽ được phụchồi theo thứ tự ngược lại.
Ngoài ra, các cura cũng có tác dụng ức chế trực tiếp trung tâm hô hấp ở hành não và làm
giãn mạch gây hạ huyết áp hoặc co thắt khí quản do giải phóng histamin.
Hầu hết các thuốc đều chứa nhóm chức muối amin bậc bốn nên rất khó thấm vào thần kinh
trung ương, không hấp thu qua thành ruột.
Các cura theo cơ chế tác dụng có thể chia làm hai loại:
• Loại tranh chấp với acetylcholine ở bản vận động làm cho bản vận đọng không khử cựcđược gọi là loại khử cực (antidepolarisant) hoặc loại giống cura (curarimimetic). Giải độc
thuốc này bằng các thuốc phong tỏa cholinesterase (physostignin, prostignin).
Các thuốc này gồm có d-tubocurarine (3-29) và gallamine triethiodide (3-30).
N
O
OH
N
OOCH3
H3C H
H
CH3H3C
H
3-29d-tubocurarine chloride
2Cl
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3
OCH2CH2N(C2H5)3
3I
3-30gallamine thietthiodide
d-tubocurarine (3-29) là loại ancaloit lấy từ các loại cây Chondodendron tementosum
Strychnos mà thổ dân Nam Mỹ đã dùng để tẩm tên độc. Tác dụng kéo dài vài giờ.
Gallamine (3-30) là thuốc tổng hợp, có thêm tác dụng giống atropine nên tim đập chậm,
không giải phóng histamine và kém độc hơn d-tubocurarine 10 đến 20 lần. Tác dụng phát
triển chậm trên các nhóm cơ khác nhau, thời gian làm giãn cơ bụng đến liệt cơ hoành khá dài
nên giới hạn an toàn rộng hơn.
Loại tác động như acetylcholine:
Các thuốc này làm bản vận động khử cực quá mạnh, các tác động giống acetylcholine nên
được gọi là loại giống acetycholin (acetylcholinomimetic). Các thuốc phong tỏa
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 178/466
17
cholinesterase làm tăng độc tính của loại thuốc này. Không có thuốc giải độc, tuy d-
tubocurarine có tác dụng đối kháng.
Các thuốc loại này gồm có decamethonium bromide (3-31) và succunylcholine iodide (3-32).
(H3C)3N (CH2)10N(C)3 2Br
H2C
H2C COOCH2CH2N(CH3)3
COOCH2CH2N(CH3)3
2I
3-31decamethonium bromide
3-32succinylcholine iodide
Decamethonium bromide (3-31) gây giật cơ và đau cơ, có thể gây tai biến ngừng thở kéo
dài nên ngày nay có xu hướng dùng succinylcholin thay thế
Sucinylcholin iodide tác dụng rất ngắn, khoảng 5-10 phút do thuốc chuyển hóa nhanh trong
cơ thể. Liều cao có thể gây tác động trên tim và tuần hoàn giống acetylcholine.
• Các thuốc làm giãn cơ vân do cơ chế trung ương:
Các thuốc nhóm này có tác dụng ức chế chọn lọc trên các nơron trung gian kiểm tra trương
lực của cơ ở não hoặc tủy sống, do đó làm giảm trương lực của cơ vân và gây giãn cơ. Khác
với các loại thuốc curare là ngay cả với liều độc cũng không ảnh hưởng đến truyền thần kinh
cơ.
Các thuốc này được chỉ định trong trường hợp co thắt do thấp khớp hoặc thần kinh, viêm đa
khớp, thoái hóa khớp, viêm thần kinh tọa, động kinh, choáng điện hoặc trong điều trị chỉnh
hình.
Các thuốc này một phần đã đề cập trong phần thuốc có tác dụng giãn cơ như mephenesine
(2-618), mephenesine carbamate (2-619), ngoài ra còn có thêm methocarbamol (3-33).
OCH3
OCH2CH
OH
CH2OCONH2
3-35methocarbamol
Tổng hợp mephenesine (2-618), mephenesine carbamate (2-619), methocarbamol (3-33)
được thực hiện theo dãy phản ứng sau:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 179/466
18
R
OH
+ClH2C C
HCH2OH
OH
R
OCH2CH
OH
CH2OH
R
OCH2CH
OH
CH2OCONH2
1) COCl2
2) NH4OH
R = CH3 2-619R = OCH3 3-33
3.3.1.3. Các thuốc phong tỏa cholinesterase
Cholinesterase là enzim thủy phân làm mất tác dụng của acetylcholine (thủy phân
acetylcholin thành cholin và axit acetic).
Các thuốc phong tỏa cholinesterase làm mất hoạt tính của enzim nên làm bền vững
acetylcholine nội sinh gây các triệu chứng cường hệ cholinergic ngoại biên và trung ương.
Các thuốc phong tỏa cholinesterase được chia thành hai loại: loại phong tỏa có hồi phục
(được sử dụng trong điều trị) và loại phong tỏa không hồi phục hoặc rất khó hồi phục (dùng
làm thuốc diệt côn trùng hoặc chất độc chiến tranh).
1. Các thuốc phong tỏa cholinesterase có hồi phục
Các thuốc này kết hợp với cholinesterase hoặc chỉ ở một vị trí anion (ở N +) như
edrophonium hoặc ở cả hai vị trí tác dụng của enzim (ở cả N+ lẫn CO của cacboxyl).
Trong nhóm này các thuốc thường hay sử dụng gồm có physostigmine (3-34), neostigmine
(3-35), edrophonium bromide (3-36), galanthanmine (3-37).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 180/466
19
N N
CH3 CH3
H3CNHCOO
H
CH3
3-34 physostigmine
N(CH2)3BrH
OCON(CH3)2
3-35neostigmine bromide
OH
N(CH3)2Br
C2H5
3-36edrophonium bromide
N
CH3
H3CO
O
OH
3-37galanthamine
Physostigmine (3-34) là ancaloit của hạt cây Physostigma venenosum. ĐỘc bảng A. Vìtrong phân tử có chứa N amin bậc ba nên dễ hấp thu và thấm đuợc cả vào thần kinh trung
ương.
Thuốc được sử dụng để chữa tăng nhãn áp hoặc dùng để kích thích nhu động ruột (tiêm dưới
da).
Khi ngộ độc dùng atropine liều cao.
Neostigmine (3-35): là thuốc tổng hợp, độc bảng A.
Vì trong phân tử có muối amin bậc 4 nên không thấm được vào thần kinh trung ương, có áilực mạnh hơn với acetylcholinesterase. Tác dụng nhanh, ít tác dụng trên mắt, tim và huyết
áp. Ngoài tác dụng phong tỏa cholinesterase, neostigmine còn kích thích trực tiếp cơ vân, tác
dụng này không bị atropine đối kháng.
Chỉ định:
Chỉ định tốt trong bệnh nhược cơ bẩm sinh vì thiếu hụt acetylcholine ở bản vận động cơ vân,
còn dùng trong các trường hợp teo cơ, liệt cơ.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 181/466
20
Liệt ruột, bí đái sau khi mổ.
Nhỏ mắt chữa tăng nhãn áp.
Chữa ngộ độc các thuốc cura loại tranh chấp với acetylcholin.Edrophonium chloride (3-36) là thuốc tổng hợp có tác dụng gần giống với neostigmine.
Galanthamine (3-37): là ancaloit của cây Galanthus woronowi và galanthus nivalis. Độc
bảng A nhưng ngộ độc tổng hợp hơn physostigmin.
Chỉ định giống như neostigmin.
2. Các thuốc phong tỏa cholinesterase không phục hồi hoặc khó phục hồi
Các chất nhóm này đều là dẫn xuất của photpho hữu cơ, các chất này liên kết với
cholinesterase ở vị trí cacbonyl của este, các enzim bị photphoryl hóa rất bền, khó bị thủy phân để phục hồi trở lại nên đòi hỏi cơ tổng hợpể phải tổng hợp lại cholinesterase mới.
Các chất phong tỏa cholinesterase loại photpho hữu cơ có công thức chung là:
P
R1
R2
O
X
Trong đó R 1, R 2 là các ancoxy
X có thể là halogen, xianua, thioxianat, ancoxy, thiol, pyrophotphat.Trong số các hợp chất loại này có isoflurophate (3-38) và echo thiophate (3-39) được dùng
là thuốc nhỏ mắt chữa tăng nhãn áp còn các dẫn xuất khác chủ yếu được dùng làm thuốc trừ
sâu (TEPP, parathion…) hoặc sử dụng làm hơi độc chiến tranh (tabun, sarin, soman).
P
(H3C)2CHO
(H3C)2CHO
O
F
P
C2H5O
C2H5O
O
SCH2CH2N(CH3)3I
3-38isiflurophate
3-39echothiophate iodide
Có thể giải phóng được các enzim bị các thuốc photpho hữu cơ phong tỏa bằng một số tác
nhân nucleophin như hydroxyl amin (NH2OH), axit hydroxamic (R-CONH-OH) và oxim
(R-CH=N-OH). Chất thường hay được sử dụng là muối clorua hay bromua của pralidoxime
(3-40).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 182/466
21
N
CH3
HC N OH
X=Cl, I, CH3SO3
3.3.2. Các thuốc tác dụng trên hệ adrenegic
Hệ adrenegic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hóa học gọi chung là
catecholamin. Các catecholamin gồm có adrenaline (được sản xuất chủ yếu ở tủy thượng
thận), noradrenaline (được tạo ra ở các đâu mút các sợi giao cảm) và dopamine (ở một số
vùng trên thần kinh trung ương).
3.3.2.1. Chuyển hóa của catecholamin
Các catecholamine được sản xuất chủ yếu các tế bào ưa chrom của tuyến tuỷ thượng thận và
các sợi hậu hạch của hệ thống thần kinh giao cảm. Dopamine tác động như một chất dẫn
truyền thần kinh (neurotransmitter) ở hệ thống thần kinh trung ương, được sản xuất trong
thân các tế bào thần kinh ở vùng của thân não. Các catecholamine được sinh tổng hợp từ L-
tyrosine và L-phenylalanine theo con đường sau:
Tyrosine → L-DOPA → Dopamine → Noradrenaline → AdrenalineCác phản ứng trên được xúc tác bởi các enzyme sau: (1) tyrosine hydroxylase, (2) L-amino
acid decarrboxylase, (3) dopamine-β-hydroxylase và (4) phenylethanolamine-N-
methyltransferase.
Các catecholamine trong cơ thể được thoái hoá thành metaadrenaline và metanoradrenaline
cuối cùng thành vanillylmandelic acid (VMA) nhờ xúc tác của các enzyme catechol-O-
methyltransferase (COMT) và monoaminooxidase (MAO) để được bài xuất ra nước tiểu.
Vai trò chính của catecholamines là giúp cơ thể thích ứng với stress cấp tính và mạn tính.Adrenaline chủ yếu ảnh hưởng đến các cơ tim và chuyển hóa, trong khi noradrenaline hoạt
động như một chất gây co mạch (vasoconstrictor) ở các động mạch ngoại vi. Các
catecholamine có tác dụng làm tăng nhịp tim, huyết áp, nhịp thở, trương lực cơ và tăng cảm
giác trí tuệ. Chúng cũng làm giảm khối lượng máu đến da và làm tăng lượng máu đến các cơ
quan nội tạng chính như não, tim và thận.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 183/466
22
CH2
C
COOH
H NH2
CH2
C
COOH
H NH2
OH
CH2
C
COOH
H NH2
OH
OH
CH2
C
H
H NH2
OH
OH
HC
CH2
NH2
OH
OH
OH HC
CH2
NH
OH
OH
OH
Phehidroxilaza Tyhidroxilaza
DOPA-decarboxilasea
L-Phenylalanin
L-tyrozin
3,4-dihidroxi-phenylalanin (DOPA)dopamine (DA)
Noradrenaline (NA)
dopaminhidroxilase
PEA-N-metyltransferase
HC
COOH
OH
OH
OH
HC
CH2
HN
OHOCH3
OH
HC
CH2
OH
OH
OCH3
OH HC
COOH
OH
OCH3
OH
CH3
CH3
MAO
MAO
COMT
COMT
adrenaline (A)epinefrin
axit 3,4-dihidroxi--mandulic
3-metoxi-4-hidroxi- phenylglicol
MHPG
3-metoxi-4-hidroximandulic(VMA)
metanefrin
3.3.2.2. Thuốc cường hệ adrenegic (kích thích hệ adrenegic)Là những thuốc có tác dụng giống adrenalin và noradrenalin , kích thích hậu hạch giao cảm
nên còn gọi là thuốc cường giao cảm. Theo cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc này làm
hai loại:
• Loại tác dụng trực tiếp trên các receptor adrenergic sau xinap như adrenalin, noradrenalin,
isoproterenol, phenylephrin
• Loại tác dụng gián tiếp do kích thích các receptor trước xinap, làm giải phóng
catecholamin nội sinh như tyramin (không dùng trong điều trị), ephedrin, amphetamin và
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 184/466
23
phenyl - ethyl- amin. Khi dùng reserpin làm cạn dự trữ catecholamin thì tác dụng của các
thuốc đó sẽ giảm đi. Trong nhóm này, một số thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung
ương theo cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ (như ephedrin, amphetamin), reserpin không ảnhhưởng đến tác dụng này; hoặc ức chế mono - amin- oxydase (MAOI), làm vững bền
catecholamin.
Còn theo vị trí tác dụng trên các loại receptor thì phân thành bốn loại sau: loại tác dụng cả
trên receptor và , loại tác dụng trên receptor , tác dụng trên receptor , thuốc cường
giao cảm gián tiếp.
1. Thuốc cường receptor và
Là các thuốc tác dụng trực tiếp trên cả các receptor lẫn . Trong nhóm này gồm có cácchất sau đây: Adrenalin (3-41), Noradrenalin (arterenol)
(3-42), dopamine (3-43).
Cả ba hợp chất này đều là dẫn xuất của dihidroxiphenyl-etanolamin.
Tổng hợp: Do trong phân tử có 1 C bất đối nên có hai đồng phân quang học. Đồng phân
quay phải (D-) có tác dụng kém hơn đồng phân quay trái (L-) 20 lần. Trong cơ thể, L-
adrenaline được sinh ra ở phần tủy của tuyến thượng thận.
HO
HO
CH CH2NHCH3
OH
HO
HO
CH CH2NH2
OH
HO
HO
H2C CH2NH2
3-41epinephrine, adrenaline
3-42norepinephrine, noradrenaline
3-43dopamine
• Epinephrine, adrenaline (3-41)
+ ClOC CH2Cl HO
HO
COCH2Cl
CH3 NH2HO
HO
COCH2NHCH3 HO
HO
CH NaBH3
HO
CH2NHCH3
HO
HO
H
3-44 3-45
3-46 3-41adrenaline
Độc bảng A.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 185/466
24
Là hormon của tuỷ thượng thận, lấy ở động vật hoặc tổng hợp. Chất tự nhiên là đồng phân tả
tuyền có tác dụng mạnh nhất.
Adrenalin tác dụng cả trên α và β receptor.• Trên tim mạch: Adrenalin làm tim đập nhanh, mạnh (tác dụng β) nên làm tăng huyết áp tối
đa, tăng áp lực đột ngột ở cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh. Mặt khác,
adrenalin gây co mạch ở một số vùng (mạch da, mạch tạng - receptor α) nhưng lại gây giãn
mạch ở một số vùng khác (mạch cơ vân, mạch phổi - receptor β...) do đó huyết áp tối thiểu
không thay đổi hoặc có khi giảm nhẹ, huyết áp trung bình không tăng hoặc chỉ tăng nhẹ
trong thời gian ngắn. Vì lẽ đó adrenalin không được dùng làm thuốc tăng huyết áp.
Tác dụng làm giãn và tăng lưu lượng mạch vành của adrenalin cũng không được dùng trongđiều trị co thắt mạch vành vì tác dụng này lại kèm theo làm tăng công năng và chuyển hóa
của cơ tim.
Dưới tác dụng của adrenalin, mạch máu ở một số vùng co lại sẽ đẩy máu ra những khu vực ít
chịu ảnh hưởng hơn, gây giãn mạch thụ động ở những nơi đó (như mạch não, mạch phổi) do
đó dễ gây các biến chứng đứt mạch não, hoặc phù phổi cấp.
• Trên phế quản:
Ít tác dụng trên người bình thường. Trên người bị co thắt phế quản do hen thì adrenalin làmgiãn rất mạnh, kèm theo là co mạch niêm mạc phế quản, làm giảm phù cho nên ảnh hưởng
rất tốt tới tình trạng bệnh. Son g adrenalin bị mất tác dụng rất nhanh với những lần dùng sau,
vì vậy không nên dùng để cắt cơn hen.
• Trên chuyển hóa:
Adrenalin làm tăng huỷ glycogen gan, làm tăng glucose máu, làm tăng acid béo tự do trong
máu, tăng chuyển hóa cơ bản, tăng sử dụng oxy của mô.
Áp dụng điều trị:
• Chống chảy máu bên ngoài (đắp tại chỗ dung dịch adrenalin hydroclorid 1% để làm co
mạch).
• Tăng thời gian gây tê của thuốc tê vì adrenalin làm co mạch tại chỗ nên làm chậm hấp thu
thuốc tê.
• Khi tim bị ngừng đột ngột, tiêm adrenalin trực tiếp vào tim hoặc truyền máu có adrenalin
vào động mạch để hồi tỉnh.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 186/466
25
• Sốc ngất: dùng adrenalin để tăng huyết áp tạm thời bằng cách tiêm tĩnh mạch theo phương
pháp tráng bơm tiêm.
Liều trung bình: tiêm dưới da 0,1- 0,5 ml dung dịch 0,1% adrenalin hydroclorid. Liều tối đa:mỗi lần 1 ml; 24 giờ : 5 ml Ống 1 ml = 0,001g adrenalin hydroclorid
• Noradrenalin (3-42):
Độc bảng A.
Là chất dẫn truyền thần kinh của các sợi hậu hạch giao cảm. Tác dụng mạnh trên các
receptor α, rất yếu trên β, cho nên:
• Rất ít ảnh hưởng đến nhịp tim, vì vậy không gây phản xạ cường dây phế vị.
• Làm co mạch mạnh nên làm tăng huyết áp tối thiểu và huyết áp trung bình (mạnh hơnadrenalin 1,5 lần).
• Tác dụng trên phế quản rất yếu, vì cơ trơn phế quản có nhiều receptor β2.
• Tác dụng trên dinh dưỡng và chuyển hoá đều kém adrenalin. Trên nhiều cơ quan, tác dụng
của NA trên receptor α kém hơn adrenalin một chút. Nhưng do tỷ lệ cường độ tác dụng giữa
α và β khác nhau nên tác dụng chúng khác nhau rõ rệt.
Trên thần kinh trung ương, noradrenalin có nhiều ở vùng dưới đồi. Vai trò sinh lý chưa hoàn
toàn biết rõ. Các chất làm giảm dự trữ catecholamin ở não như reserpin, α methyldopa đềugây tác dụng an thần. Trái lại, những thuốc ức chế MAO, làm tăng catecholamin thì đều có
tác dụng kích thần.
Điều hòa thân nhiệt phụ thuộc vào sự cân bằng giữa NA, serotonin và acetylcholin ở phần
trước của vùng dưới đồi.
Có thể còn tham gia vào cơ chế giảm đau: thuốc làm giảm lượng catechola min tiêm vào não
thất ức chế được tác dụng giảm đau của morphin.
Chỉ định: nâng huyết áp trong một số tình trạng sốc: sốc nhiễm độc, nhiễm khuẩn, sốc do dị
ứng...
Chỉ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 1 - 4 mg pha loãng trong 250 - 500 ml dung dịch glucose
đẳng trương. Không được tiêm bắp hoặc dưới da vì làm co mạch kéo dài, dễ gây hoại tử tại
nơi tiêm.
Ống 1 ml = 0,001g
• Dopamin:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 187/466
26
Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất trung gian hóa học của hệ
dopaminergic. Có rất ít ở ngọn dây giao cảm. Trong não, tập trung ở các nhân xám trung
ương và bó đen vân.Trên hệ tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều:
• Liều thấp 1- 2 μg/ kg/ phút được gọi là “liều thận”, tác dụng chủ yếu trên receptor
dopaminergic D1, làm giãn mạch thận, mạch tạng và mạch vành. Chỉ đ ịnh tốt trong sốc do
suy tim hoặc do giảm thể tích máu (cần phục hồi thể tích máu kèm theo).
• Tại thận, “liều thận” của dopamin làm tăng nước tiểu, tăng thải Na +, K+, Cl-, Ca++, tăng
sản xuất prostaglandin E 2 nên làm giãn mạch thận giúp thận chịu đựng được thiếu oxy.
• Liều trung bình > 2 - 10 μg/ kg/ phút, tác dụng trên receptor β1, làm tăng biên độ và tần sốtim. Sức cản ngoại biên nói chung không thay đổi.
• Liều cao trên 10 μg/ kg/ phút tác dụng trên receptor α1, gây co mạch tăng huyết áp. Trong
lâm sàng, tuỳ thuộc vào từng loại sốc mà chọn liều.
Dopamin không qua được hàng rào máu não.
Chỉ định: các loại sốc, kèm theo vô niệu.
Ống 200 mg trong 5 ml. Truyền chậm tĩnh mạch 2 - 5 μg/ kg/ phút. Tăng giảm số giọt theo
hiệu quả mong muốn.Chống chỉ định: các bệnh mạch vành.
2. Thuốc cường receptor α
Trên cơ sở về hình thái học, các receptor được chia thành hai loại tiền sinap và hậu sinap.
• Các receptor hậu sinap được gọi là 1: kích thích 1 co kéo cơ trơn, hạ HA.
• Các receptor tiền sinap được gọi là 2: kích thích 2 ngăn cản giải phóng noradrenalin nội
sinh làm hạ HA và cũng làm hạ nhãn áp.
• Các chất chủ vận chọn lọc trên receptor 1 bao gồm các hợp chất sau: metaraminol (3-47),
phenylephrine (3-48), heptaminol (3-49), amidephrine (3-50), methoxamine (3-51).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 188/466
27
HO
CH
CH
CH3
OH NH2
3-47metaraminol
HO
CH
H2C NH
OH
3-48 phenylephrine
C (CH2)3CH
NH2
CH3
CH3 H3C
CH3
CH3
3-49heptaminol
HO
CH
H2C NH
OH
3-50amidephrine
HO
CH CH
NH2
3-51methoxamine
CH3
OH
CH3
Trừ heptaminol còn lại đều là dẫn xuất của phenyl etyl amine. Trong đó, metaraminol,
phenylephrine tác dụng ưu tiên trên receptor 1, heptaminol cường receptor 1 và là chất
được sử dụng phổ biến hơn cả.
• Metaraminol (Aramin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor α1, làm co mạch mạnh và lâu hơn adrenalin, có thể còn do
kích thích giải phóng noradrenalin, không gây giãn mạch thứ phát. Làm tăng lực co bóp của
cơ tim, ít làm thay đổi nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương, không ảnh hưởng
đến chuyển hóa. Vì mất gốc phenol trên vòng benzen nên vững bền hơn adrenalin.Dùng nâng huyết áp trong các trường hợp hạ huyết áp đột ngột (chấn thương, nhiễm khuẩn,
sốc).
Tiêm tĩnh mạch 0,5- 5,0 mg trong trường hợp cấp cứu. Truyền chậm tĩnh mạch dung dịch 10
mg trong 1 ml. Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Ống 1 ml= 0,01g metaraminol bitartrat.
• Phenylephrin (neosynephrin)
Tác dụng ưu tiên trên receptor α1. Tác dụng co mạ ch tăng huyết áp kéo dài, nhưng không
mạnh bằng NA. Không ảnh hưởng đến nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương,không làm tăng glucose huyết.
Chỉ định: như noradrenalin
Tiêm bắp 5- 10 mg. Truyền chậm vào tĩnh mạch 10 - 15 mg trong 1000 mL dung dịch
glucose đẳng trương. Còn dùng để chống xung huyết và giãn đồng tử trong một số chế phẩm
chuyên khoa.
Tổng hợp pheylephrine (3-48):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 189/466
28
C6H5H2CO
CHO
C6H5H2CO
CH
CH2COR
OH
C6H5H2CO
CH CH2
OH N
C
O
3-523-53 R = OC2H5
3-54 R = NHNH2
3-55
C6H5H2CO
CH
3-56
CH2
NH
CO
O
C6H5H2CO
CH
3-57
CH2
N
CO
O
CH3 C6H5H2CO
CH
H2C
OH
NHCH3
3-48 phenylephrine
Việc tổng hợp xuất phát từ 3-benzyloxi-benzadehyt (3-52) bằng phản ứng Reformatski vớietyl brom-kẽm axetat thu được este 3-53, sau đó xử lý hợp chất này với hidrazin nhận được
hidrazi 3-54. Tiếp đó bằng phản ứng chuyển vị Curtius tạo ra hợp chất trung gian isocianat
3-55 (xử lý hợp chất 3-54 với axit nitro). Hợp chất 3-55 tự thực hiện cộng nội phân tử giữa
nhóm hydroxyl với nhóm C=O của isocianat tạo thành hợp chất vòng oxazolidon 3-56 sau
đó N-metyl hóa hợp chất này bằng metyl iodua trong sự hiện diện của natri amidua thu được
hợp chất 3-57. Cuối cùng xử lý hợp chất 3-57 với ãait mạnh đồng thời vừa tách loại cả nhóm
benzyl lẫn cacbonat vòng để thu được phenylephrine 3-48.
• Các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α2 được biết đến gồm: guanabenz (3-58),
moxonidine (3-59).
CH
Cl
Cl
N NH
C
NH
NH2
N
N
N
Cl
OCH3
CH3C
NH
HN
3-58guanabenz
3-59moxonidine
• Các chất chủ vận cả trên thụ thể α1 và α2 có tác dụng như noradrenalin, adrenalin, α-metyl-
noradrenalin gồm có clonidine (3-60), aplonidine (3-61), tramazoline (3-62), guanfacine (3-
63), 2,3,6-tricloro-clonidine (364).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 190/466
29
HO
HO
CH
HO
HC
HN R2
R1
3-41, R 1 = H, R 2 = CH3 : adrenaline
3-42, R 1 = H, R 2 = H : noradrenaline
R 1 = CH3, R 2 = H : - metyl-noradrenaline Cl
Cl
N C
NH
HN
3-60clonidine
Cl
Cl
N C
NH
HN
3-61aplonidine
H2N
Cl
N C
NH
HN
3-62tramazoline
Cl
Cl
CH2CONH
3-63guanfacine
Cl
Cl
N C
NH
HN
3-642,3,6-tricloroclonidin
NH
NH2
Trong các hợp chất trên clonidine là quan trọng hơn cả.
Clonidin (dicloro - 2, 6 phenyl- amino- imidazolin) có tác dụng cường receptor α 2 trước
xinap ở trung ương vì thuốc qua được hàng rào máu- não. Tác dụng cường α 2 sau xinap
ngoại biên chỉ thoáng qua nên gây tăng huyết áp ngắn. Sau đó, do tác dụng cường α2 trung
ương chiếm ưu thế, clonidin làm giảm giải phóng NA từ các nơron giao cảm ở hành não, gâygiảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm, giảm lưu lượng máu ở não, tạng, thận và mạch
vành, đưa đến hạ huyết áp.
Clonidin làm cạn bài tiết nước bọt, dịch vị, mồ hôi, làm giảm hoạt tính của renin huyết
tương, giảm lợi niệu. Đồng thời có tác dụng an thần, giảm đau và gây mệt mỏi. Một số tá c
giả cho rằng clonidin gắn vào receptor imidazolin ở thần kinh trung ương, là loại receptor
mới đang được nghiên cứu.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 191/466
30
Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, khô miệng.
Chỉ định: tăng huyết áp thể vừa và nặng (xin xem bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”).
Chống chỉ định: trạng thái trầm cảm.Không dùng cùng với guanetidin hoặc thuốc liệt hạch vì có thể gây cơn tăng huyết áp.
Liều lượng: viên 0,15 mg. Uống liều tăng dần tới 6 viên một ngày, tác dụng xuất hiện chậm.
Dùng cùng với thuốc lợi niệu, tác dụng hạ huyết áp sẽ tăng.
Tổng hợp clonidine (3-60) và các dẫn xuất có cấu trúc tương tự arylimino-imidazolidine như
moxolidine (3-59), aplonidine (3-61), tramazoline (3-62), 2,3,6-tricloronidine (3-64).
Ar
H
N CHO Ar NH2
B
HCOOH or HCOOH/Ac2O +
N
NH
X
3-65
3-66
3-67
B
A
X = Cl, OCH3, SCH3
Ar N C
Cl
Cl
H2N CH2
CH2H2N
+
Ar N C
NH
HN
Ar N C
Y
Y
H2N CH2
CH2H2N
+
C
B
C
NaOCH3or NaSCH3
aryl-imino-imidazolidin
3-68
3-69
3-70
Y = OCH3, SCH3
Ar N C
NH
Y
H2N CH2
CH2H2N
+
3-71
Ar HN C
NH
HN3-72
H2C CH2NH2
Y = Cl, OCH3, SCH3 Bắt
đầu từ dẫn xuất aryl-amin 3-65, cho hợp chất này phản ứng với imidazolidin chứa nhóm tách
loại 3-66 theo con đường A hoặc trước đó phản ứng với axit focmic hoặc anhydric hỗn tạp
của axit acetic và axit focmic để được dẫn xuất N-formyl 3-6, sau đó cho hợp chất mới tạo
thành tác dụng với hỗn hợp sunfinyl điclorua và sunfinyl diclorua thu được aryl-imino-
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 192/466
31
cacbonic axit diclorua 3-68, cuối cùng cho hợp chất 3-68 đóng vòng với etylen diamin 3-69
(con đường B) hoặc trước đó cho hợp chất 3-68 tác dụng với natri metylat hoặc natri
thiometylat để tạo ra di-este của aryl –imino-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồisau đó ngưng tụ đóng vòng với etylen diamin-cacbonat hoặc aryl-imino thiometylat 3-70, rồi
sau đó ngưng tụ đóng vòng với etylendiamin 3-69 (con đường C0 để nhận các hợp chất
mong muốn loại aryl-imino-imidazolidin 3-59, 3-60, 3-61, 3-62, 3-64.
Tổng hợp guanabenz (3-58):
Cl
CHO
Cl
H2N
H
N C
NH
NH2
Cl
CH
Cl
N NH C
NH
NH2
+
3-58guanabenz
3. Thuốc cường receptor β
Các thụ thể β được chia ra thành hai loại β1 và β2.
• Các thụ thể β1 gồm cơ tim và cơ trơn ruột.
• Các thụ thể β2 gồm các cơ trơn khác trong đó có các thụ thể ở phế quản, cơ tử cung, cơ
mao mạch.Có 4 tác dụng dược lý chính:
• Tác dụng giãn phế quản, dùng chữa hen: loại cường β2.
• Tác dụng giãn mạch: loại cường β2
• Tác dụng kích thích β1 làm tăng tần số, tăng lực co bóp của cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền
trong cơ tim, tăng tưới máu cho cơ tim.
• Trên tử cung có chửa, thuốc cường β2 làm giảm co bóp được dùng chống dọa xẩy thai.
Trong các chất tác dụng chọn lọc trên thụ thể β1 thì đáng chú ý nhất là các dẫn xuất củadopamine (3-73), cũng như những năm gần đây, người ta tìm ra một số chất có tác dụng
chọn lọc trên thụ thể β1 β2 thuộc dẫn xuất aryloxi propanolamin như xamoterol (3-74),
cicloprolol (3-75).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 193/466
32
HO
HO
CH2CH2NH CH(CH3)CH2CH2 OH
3-73dobutamine
HO OCH2
3-74xamoterol
CH
OH
CH2NH CH2CH2NHOC N O
CH2O CH2CH2 O OCH2CH
OH
CH2NH CH(CH3)2
3-75cicloprolol
Trong số nhiều chất cường thụ thể chọn lọc loại β2 thì đáng chú ý là các dẫn xuất của
isoprenoline (3-76).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 194/466
33
HO
HO
CHCH2NH
HO
CH(CH3)2
3-76isoprenaline, isoproterenol
HO
HOH2C
CHCH2NH
HO
C(CH3)3
3-77salbutarol
HO
H3CO2SHN
CHCH2NH
HO
CH(CH3)2
3-78seterenol
HO
H2NOCHN
CHCH2NH
HO
C(CH3)3
3-79carbuterol
HO CHCH2NH
HO
CH(CH3)2
3-80quinterenol
HO
HO
CHCNH2
HO
CH(CH3)2
3-81isoetarine
N
C2H5
HO
HO
CH
HO
3-82rimiterol
CHCH2NH
HO
CH(CH3)2
3-83metaproterol
CH
HN
HO
HO
CHCH2NH
HO
C(CH3)3
3-84terbutaline
HO
HO
CHCH2NH
HO
CH
3-85fenoterol
HO
HO
CH3
CH2
OH
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 195/466
34
HO CHCHNH
HO
CH2CH2
CH3
OH
3-86ritodrine NH
H2C
OCH3
OCH3
OCH3
HO OH
3-87tretoquinol
HO
HO
CHCH2NH
OH
CH(CH3)CH2
O
O
3-88 protokylol
Các chất từ 3-76 đến 3-82 được gọi là cường thụ thể β2 nhóm I (mạnh). Các chất từ 3-83 đến
3-88 được gọi là cường thụ thể β2 nhóm II (yếu hơn).
• Isoprenaline (3-76) được chọn làm chất chuẩn về tác dụng cường thụ thể β2, có tác dụng
giãn phế quản, giãn cơ trơn, làm giãn co căng thành mạch, làm hạ huyết áp.
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng:
Để hợp chất có tác dụng cường β2 thì trong phân tử cần phải hội tụ đủ:
• Trong hợp chất có chứa một nhân thơm, trong nhân thơm có chứa nhóm hydroxyl ở vị trí
para hoặc meta.
• Có nhóm OH ancol (đồng phân L có hoạt tính cao hơn đồng phân D)
• Trong phân tử có chứa nhóm amino và trên amino có nhóm thế iso-propyl hoặc tert-butyl
thì sẽ tăng tác dụng.
• Nếu trên nhóm amino có nhóm thế trực tiếp nối với CH2 thì hiệu lực tác dụng bị giảm và
lúc này hoạt tính chọn lọc / β sẽ tăng theo hướng ưu tiên đối với thụ thể β.
Do đó, các hợp chất cường β1, β2 đều là dẫn xuất của hydroxiphenyl etanolamin hoăcj
hidroxiphenyl-etylamin.Tác dụng dược lý: các thuốc này có 4 tác dụng dược lý chính sau đây
• Tác dụng giãn phế quản, dùng chữa hen: loại cường β2.
• Tác dụng giãn mạch: loại cường β2
• Tác dụng kích thích receptor β1 làm tăng tần số, tăng lực co bóp của cơ tim, tăng tốc độ
dẫn truyền trong co tim, tăng tưới máu cholinesterase cơ tim.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 196/466
35
• Trên tử cung có thai thuốc cường β2 làm giảm co bóp, được dùng trong trường hợp có sự
đe dọa sẩy thai.
Tổng hợp các thuốc nhóm cường β1 • Dobutamine (3-73): Công thức gần giống dopamin: tác dụng ưu tiên trên β1 receptor. Tác
dụng phức tạp do dobutamin raxemic có 2 đồng phân; đồng phân ( -) dobutamin có tác dụng
cường α1 mạnh, gây tăng huyết áp; trong khi đồng phân (+) dobutamin lại có tác dụng đối
lập hủy α1. Cả hai đồng phân đều có tác dụng cường β, nhưng đồng phân (+) 10 lần mạnh
hơn đồng phân ( -). Tác dụng của dobutamin raxemic là tổng hợp của cả hai đồng phân.
Trên tim, do dobutamin làm tăng co bóp mạnh và ít làm tăng nhịp, vì vậy không làm tăng
nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim. Tác dụng kém isoproterenol. Ít tác dụng trên mạch nhưnglàm giãn mạch vành. Tác dụng lợi niệu chủ yếu là do tăng lưu lượng tim.
Dùng trong hoặc sau phẩu thuật tim, bệnh về cơ tim, suy tim kèm nhồi máu cơ tim.
Vì thời gian bán thải chỉ khoảng 2 phút nên chỉ dùng bằng đường truyền chậm tĩnh mạch.
Chế phẩm: Dobutamin hydroclorid (Dobutrex) lọ 20 mL chứa 250 mg dobutamin. Khi dùng,
hòa loãng trong 50 ml dung dịch dextrose 5%, truyền tĩnh mạch với liều 2,5 - 10 μg/ kg/
phút. Nếu nhịp tim tăng nhanh, giảm tốc độ truyền.
Tổng hợp:
H3CO CH
CHCOCH3
Raney-Ni/H2H3CO
H2C CH2COCH3
HOH2C CH2NHCH
2. H2/XT
1.HO
HO
CH2CH2NH2
HO
CH2CH2
CH3
OCH3
HBr HO
H2C CH2NHCH
HO
CH2CH2
CH3
OH
3-73dobutamine
• Xamoterol (3-74)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 197/466
36
C6H5H2CO OHepiclorohidrin C6H5H2CO O
H2
C CH
O
CH2
O N COCl
3-89 3-90
NH2CH2CH2 NH2O N C NHC2H4NH2
O
HO OCH2CH CH2NHC2H4NH C N
O
O
OH
3-92
3-74xamoterol *
Cicloprolol (3-75):
C6H5H2CO OH
3-89
CH3SO3CH2CH2OCH2
RO OC2H4OCH2
3-93
3-94, R = CH2C6H53-95, R = H
ClH2C C
HCH2
O
HO
H2C OCH2CH2O O
H2C
HC
O
CH2
3-96
H2N CH(CH3)2 H2C OCH2CH2O O
H2C
3-75cicloprolol
CH
OH
CH2NH CH(CH3)2
*
Phương pháp chung tổng hợp các dẫn xuất aryl-etanolamin (isoprenaline (3-76), salbutamol
(3-77), soterenol (3-78), cabuterol (3-79), quinterol (3-80), isoetarine (3-81), metaproterenol
(3-83), terbutaline (3-84), fenoterol (3-85), ritodrine (3-86), protokylol (3-88)).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 198/466
37
Ar C CH2R1
O
SeO2
F Ar C C
O
R1
O
Ar CHC
O
R1
Br R2 NH2
Ar CHC
O
R1
HN R2
H2/XT
Ar CH
HC
OH
R1
HN R2
Br 2 DMSO
E
E,F
1. R 2 NH2
2. H2/XT
Ar CHC
O
R1
N R2
CH2C6H5
3-97 3-103
A A
B
B
H2/XTR 2 NHCH2C6H5
3-983-99
3-100
Ar CH
HC
OH
R1
Br
3-101
NaBH4
C
C
R 2 NH2
Ar CH
CH
O
R1
KOH/EtOH
3-102
D R 2 NH2
Cách khác đi từ dẫn xuất clorua axit 3-104:
Ar C
O
Cl Cu(CN)2 Ar C
O
CN H2/XT Ar HC
OH
CH2NH2 R
1
R
2
CO/H2XT Ar HC
OH
CH2NR1R2
3-104 3-105 3-106 *
Tổng hợp Rimiterol (3-82):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 199/466
38
H3CO
H3CO
CHO +
N COOH
p-ximen
H3CO
H3CO
C
HN
OH
KMnO4
H3CO
H3CO
C
N
Occ HBr
HO
HO
CH
HN
OHPtO2/H2
3-107
HO
HO
C
N
O
3-108
3-109
3-82rimiterol
• Tổng hợp Tretoquinol:
HO
HO
NH2
+ H3CO
H3CO
H3CO
CH
CH
O
COONa
AcOH/HCl pH = 2,3/115h
NH
H2C
OCH3
OCH3
OCH3
HO
HO
3-110 3-111
3-87tretoquinol
4. Thuốc cường giao cảm gián tiếp
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 200/466
39
Là thuốc vừa có tác dụng gián tiếp làm giải phóng catecholamin ra khỏi nơi dự trữ, vừa có
tác dụng trực tiếp trên receptor.
Thuốc có tác dụng như thế trong nhóm này là ephedrin (3-112) và là chất hay được sử dụngnhất.
CHHC
CH3
OH
NH CH3
3-112ephedrine
• Ephedrin (ephedrinum )
Độc, bảng B.
Ephedrin là alcaloid của cây ma hoàng (Ephedra equisetina và Ephedra vulgaris).
Hiện nay đã tổng hợp được. Trong y học, dùng loại tả tuyền và raxemic.
Là thuốc vừa có tác dụng gián tiếp làm giải phóng catecholamin ra khỏi nơi dự trữ, vừa có
tác dụng trực tiếp trên receptor.
Trên tim mạch, so với noradrenalin, tác dụng chậm và yếu hơn 100 lần, nhưng kéo dài hơntới 10 lần. Làm tăng huyết áp do co mạch và kích thích trực tiếp trên tim. Dùng nhiều lần
liền nhau, tác dụng tăng áp sẽ giảm dần.
Thường dùng chống hạ huyết áp và để kích thích hô hấp trong khi gây tê tuỷ sống, trong
nhiễm độc rượu, morphin, barbiturat.
Kích thích trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn phế quản nên dùng để cắt cơn hen, tác
dụng tốt trên trẻ em.
Trên thần kinh trung ương, với liều cao, kích thích làm mất ngủ, bồn chồn, run, tăng hô hấp.Ephedrin dễ dàng hấp thu theo mọi đường. Vững bền với MAO. C huyển hóa ở gan, khoảng
40% thải trừ nguyên chất qua nước tiểu.
Dùng dưới thể muối clohydrat hoặc sulfat dễ hòa tan. Uống 10- 60 mg / ngày. Liều tối đa
24h là 150 mg.
Tiêm dưới da, bắp thịt hoặc tĩnh mạch 10 - 20 mg/ ngày
Nhỏ niêm mạc (mắt, mũi) dung dịch 0, 5- 3%
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 201/466
40
Ống 1 ml = 0,01g ephedrin clohydrat
Viên 0,01g ephedrin clohydrat
Pseudoephedrin là đồng phân lập thể của ephedrin, ít gây tim nhanh, tăng huyết áp và kíchthích thần kinh trung ương hơn ephedrin. Thường được dùng trong các chế phẩm nhỏ mũi
chống xung huyết niêm mạc.
Tổng hợp ephedrine (3-112): có thể sử dụng các phương pháp chung để tổng hợp các dẫn
xuất aryl-etanol-amin đã mô tả trong phần thuốc cường receptor với chất khởi đầu la
propiophenon.
3.3.2.3. Thuốc hủy hệ adrenergic (adrenergic blocking agents)
Là những thuốc làm mất tác dụng của adrenalin và noradrenalin. Các thuốc này thường đượcdùng điều trị chứng tăng huyết áp, bệnh Raynaud, loạn nhịp tim, hội chứng cường tuyến
giáp (tim nhịp nhanh, lồi mắt, giãn đồng tử, tăng hô hấp; chính là những dấu hiệu cường
giao cảm).
Các thuốc được chia thành hai nhóm:
• Thuốc hủy giao cảm (sympatholytic): là những thuốc phong toả nơron adrenergic trước
xinap, làm giảm giải phóng catecholamin, không có tác dụng trên receptor sau xinap, khi cắt
các dây hậu hạch giao cảm thì thuốc mất tác dụng. Do thiếu chất dẫn truyền thần kinh nội
sinh, tính cảm thụ của các recept or sau xinap với catecholamin ngoại lai sẽ tăng lên.
• Thuốc huỷ adrenalin (adrenolytic) là những thuốc phong toả ngay chính các receptor
adrenergic sau xinap, cho nên khi cắt đứt các sợi hậu hạch giao cảm, tác dụng của thuốc
không thay đổi. Catecholamin cả nội sinh ngoại lai đều bị mất tác dụng.
1.Thuốc huỷ giao cảm
Các thuốc hủy giao cảm thùy thuộc vào việc thuốc tác dụng vào khâu nào mà có thể phân
thành bốn nhóm sau:
a. Ức chế tổng hợp catecholamin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 202/466
41
H2C C
CH3
COOH
3-113-metyldopa
HO
NH2
HO
Thuốc hay được dùng là α methyl dopa (3-113) phong tỏa dopa decarboxylase, làm dopa
không chuyển thành dopamin và 5 - hydroxytryptophan không chuyển thành 5 -
hydroxytryptamin (5 HT - serotonin). Do đó số lượng catecholamin và serotonin ở cả ngoại
biên và thần kinh trung ương đều giảm. Mặt khác còn ngăn cản khả năng gắn catecholamin
vào các hạt lưu trữ. Ngoài ra, trong cơ thể α methyldopa còn có thể chuyển thành α methyl noradrenalin, tác
dụng như một chất trung gian hóa học giả chiếm chỗ của noradrenalin (xem bài “Thuốc chữa
tăng huyết áp”)
Tác dụng phụ: mơ màng, ức chế tâm thần, chóng mặt, nhức đầu, khô miệng, phù.
Không dùng khi có rối loạn tuần hoàn não và mạch vành, các trạng thái trầm cảm, rối loạn
gan, thận.
Liều lượng: uống viên 250 mg. Có thể dùng tới 8 viên/ ngày. Chế phẩm: Dopegyt viên 0,25g α methyl dopa.
Carbidopa và bemerazid, ức chế dopa decarboxylase ở ngo ại biên. Được dùng phối hợp với
l - dopa để điều trị bệnh Parkinson.
Tổng hợp methyldopa:
H2C C
CH3
COOH
3-113-metyldopa
HO
NH2
HO
H2C C
CH3
CN
3-115
H3COC
NH2
H3COCH2C C
O
CH3
H3COC
H3COC
3-114
b. Ngăn cản giải phóng catecholamin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 203/466
42
Thuốc sử dụng: bretylium tosylate (3-116).
H2
C
Br
N C2H
5
CH3
CH3
SO3
3-116 bretylium tosylate
Cơ chế chưa thật rõ. Ức chế giải phóng catecholamin, nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng
của adrenalin và noradrenalin ngoại lai. Có thể là bretylium đã làm cho màng các hạt lưu trữ
giảm tính thấm với ion Ca ++ mà làm cho catecholamin không được giải phóng ra.
Có tác dụng gây tê tại chỗ.
Vì có nhiều tác dụng phụ (như xung huyết niêm mạc mũi, khó thở, ỉa lỏng, hạ huyết áp,
nhược cơ) cho nên còn ít được sử dụng ở lâm sàng.
c. Làm giảm dự trữ catecholamin trong các hạt
Thuốc có tác dụng kiểu này gồm: reserpine (2-493), guanethidine (3-118).
NH
N
H
H3COOC O
H
H
OCH3
H3CO
C
O
OCH3
OCH3
OCH32-493
reserpine
N CH2CH2NH C NH2
NH
3-118guanethidine
* Reserpin:
Làm giải phóng từ từ catecholamin từ các hạt lưu trữ ra ngoài bào tương để MAO phá huỷ,do đó lượng catecholamin giảm ở cả trên thần kinh trung ương (gây an thần), cả ở ngoại biên
(làm hạ huyết áp). Reserpin còn cản trở quá trình gắn catecholamin (cả nội sinh lẫn ngoại
sinh) vào các hạt lưu trữ.
• Guanetidin (Ismelin)
Chiếm chỗ noradrenalin trong các hạt lưu trữ và trở thành chất trung gian hóa học giả. Khác
reserpin là lúc đầu guanetidin gây tăng nhẹ huyết áp do làm giải phóng nhanh noradrenalin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 204/466
43
ra dạng tự do, mặt khác guanetidin không thấm được vào thần kinh trung ương nên không có
tác dụng an thần.
Tác dụng tối đa xuất hiện sau 2 - 3 ngày và mất đi 6 - 10 ngày sau khi ngừng thuốc.Không dùng cho người bệnh có loét dạ dày, suy mạch vành, suy thận. Không dùng cùng với
clonidin.
Liều lượng: lúc đầu uống 10 mg/ ngày, sau đó tăng dần tới 50 - 75mg/ ngày
Chế phẩm: viên 10 và 20 mg.
Tổng hợp guanethidine:
O
1. HCN2. LiAlH4
CH2NH2
OH HNO2
O N
NH2OH
OH
CVBeckman
NH
O
NHNCH2CNNCH2CH2NH2
3-1193-1203-121
NCH2CH2NH
3-118guanethidine
C
NH
NH2
d. Thay thế catecholamin bằng các chất trung gian hoá học giả.
Một số chất không có tác dụng dược lý, nhưng chiếm chỗ của catecholamin và cũng được
giải phóng ra dưới xúc tác kích thích dây giao cảm như một chất trung gian hóa học, được
gọi là chất trung gian hóa học giả. Các thuốc loại này gồm có:• α methyldopa tạo thành α methyl noradrenalin.
• Thuốc ức chế MAO: tyramin chuyển thành octopamin.
• Guanetidin (3-118)
2. Các thuốc huỷ adrenalin
Các thuốc phong tỏa tác dụng trên receptor tương đối đặc hiệu hơn thuốc kích thích, nghĩa là
nhiều thuốc kích thích có tác dụng cả trên hai loại receptor α và β, còn thuốc phong toả
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 205/466
44
thường chỉ tác dụng trên một loại receptor mà thôi. Do đó thuốc loại này được chia thành hai
nhóm: thuốc huỷ α và thuốc huỷ β adrenergic.
a. Thuốc huỷ α- adrenergicVì phong toả các receptor α nên làm giảm tác dụng tăng huyết áp của noradrenalin, làm đảo
ngược tác dụng tăng áp của adrenalin. Không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim
của các thuốc cường giao cảm vì đều là tác dụng trên các receptor β. Hiện tượng đảo ngược
tác dụng tăng áp của adrenalin được giải thích là các mao mạch có cả hai loại receptor α và
β, adrenalin tác dụng trên cả hai loại receptor đó, nhưng bình thường, tác dụng α chiếm ưu
thế nên adrenalin làm tăng huyết áp. Khi dùng thuốc phong toả α, adrenalin chỉ còn gây
được tác dụng kích thích trên các receptor β nên làm giãn mạch, hạ huyết áp.Các thuốc hủy - adrenergic còn được phân thành các nhóm:
• Thuốc tác dụng chọn lọc trên receptor 1
• Thuốc tác dụng trên cả 1 và 2
Nhóm thuốc này được chỉ định trong các cơn tăng huyết áp, chẩn đoán u tuỷ thượng thận,
điều trị bệnh Raynaud. Hiện đang nghiên cứu thuốc huỷ α1A để điều trị phì đại lành tính
tuyến tiền liệt. Nhược điểm chung là dễ gây hạ huyết áp khi đứng, nhịp tim nhanh, xung
huyết niêm mạc mũi, co đồng tử, buồn nôn, nôn và tiêu chảy do tăng nhu động dạ dày - ruột.
Các thuốc chỉ khác nhau về cường độ tiêu chảy và thời gian tác dụng.
• Thuốc tác dụng đối kháng trên 2: thuốc chống trầm cảm.
• Các thuốc có tác dụng hủy chọn lọc trên 1 đang được sử dụng gồm prazosin (3-122),
doxazosin (3-123), trimazosin (3-124), tiadazosin (3-125), labetalol (3-126), ketanserin (3-
127) và urapidil (3-128).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 206/466
45
N
NH3CO
H3CO
N NOC
O
NH2 N
NH3CO
H3CO
N N
NH2
O
O
O
3-123doxazosin
3-122 prazosin
N
NH3CO
H3CO
N NOC
NH2 3-124trimazosin
OCH2 C(CH3)2
OH
HO
H3CO
CH
OH
CH2NHCH
CH3
CH2CH2
3-126labetalol
N
NH3CO
H3CO
N N
NH2
O
3-125tidazosin
O
NN
SCH3
NH
N
O
O
CH2CH2 N CO F
3-127ketanserin
N N CH2CH2CH2
OCH3
HN
NH
N
O
O
CH3
3-128urapidil
Prazosin (Minipress): chất điển hình phong toả α1.
Dùng điều trị tăng huyết áp, uống 1 – 20 mg một ngày.
• Các thuốc hủy - adrenegic tác dụng vừa cả trên receptor 1 lẫn trên receptor 2
Các chất này có tác dụng làm tăng trương lực, hạ huyết áp.
Gồm các chất phentolamine (3-147), tolazolin (3-148) và phenoxy benzamine93-149).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 207/466
46
N CH2
NH
N
3-147 phentolamine
H2C
NH
N
3-148tolazolin
H2C N
CH
CH2CH2Cl
CH3
CH2O
3-149 phenoxybenamine
• Các chất có tác dụng đối kháng chọn lọc trên 2
Gồm các chất yohimbine (3-153) và rauwolscine (3-154) là đồng phân cấu trúc của
corynanthine (3-155), imiloxan (3-156), idazoxan (3-157).
NH
N
H
H H
C OH
O
CH3
ONH
N
H
H
OH
H
H
O
CH3
C
O3-153yohimbine
3-154rauwolscine
NH
N
H
H H
OH
3-155corynanthine
C
OOCH3
O
O H2C
N
N
C2H5
3-156imiloxan
O
OH2C
NH
N
3-157idazoxan
b. Thuốc huỷ β adrenergicCòn gọi là thuốc “phong toả β” (“β blocking agent”) có tác dụng ức chế tranh chấp với
isoproterenol ở các receptor. Chất đầu tiên được tìm ra là dicloisoproterenol (Powell và
Slater, 1958). Được dùng nhiều trong lâm sàng.
• Tác dụng dược lý: có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc:
• Khả năng huỷ giao cảm β: là tính chất chung duy nhất của tất cả các thuốc huỷ β:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 208/466
47
• Trên tim: làm giảm nhịp tim (20 - 30%), giảm lực co bóp của cơ tim, giảm lưu lượng tim,
giảm công năng và giảm sử dụng oxy của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút.
Chủ yếu là do huỷ β1.• Trên khí quản: làm co, dễ gây hen. Chủ yếu là do huỷ β2, gây tác dụng không mong muốn.
• Trên thận: làm giảm tiết renin, hạ huyết áp trên người có HA cao.
• Trên chuyển hóa: ức chế huỷ glycogen và huỷ lipid
• Tác dụng làm ổn định màng: giống quinidin, làm giảm tính thấm của màng tế bào với sự
trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim.
• Có hoạt tính nội tại kích thích receptor β: một số thuốc phong toả β khi gắn vào các
receptor đó lại có tác dụng kích thích một phần. Hiệu quả thực tế ít quan trọng, nhưng có thểhạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co khí quản của chính nó.
• Tính chọn lọc: nhiều thuốc phong toả β đối lập với tất cả các tác dụng cường giao cảm của
β (β1: tim và β2: mạch, khí quản). Nhưng một số thuốc lại chỉ phong toả được một trong hai
loại receptor (β1 hoặc β2), vì thế phân biệt thành các loại phong toả chọn lọc trên giao cảm β:
• Loại tác dụng chọn lọc trên β1 hay loại chọn lọc trên tim (“cardioselectifs”), như practolol,
acebutalol, atenolol. Thường dùng metoprolol (Lopressor) và atenolol (T enormin). Lợi ích
của loại thuốc này là: Do rất kém tác dụng trên β2 của khí quản nên hạn chế được tai biến cothắt khí quản. Kém tác dụng trên β2 của thành mạch sẽ có lợi cho điều trị cao huyết áp (giảm
co mạch ngoại biên). Do rất kém tác dụng trên β2 của thành mạch vành nên không bộc lộ tác
dụng cường α- adrenergic (tác dụng co mạch vành của CA tuần hoàn trong máu). Bình
thường, do có tác dụng β thì tác dụng của α bị lu mờ. Khi β bị phong toả thì tác dụng của α
sẽ được bộc lộ ra. Do không ảnh hưởng đến các receptor trong huỷ glycogen nên không làm
nặng thêm tình trạng hạ đường huyết. Loại có tác dụng chọn lọc trên β2, đứng đầu là
Butoxamin, ít có ý nghĩa trong lâm sàng.
• Chỉ định chính:
• Cơn đau thắt ngực, chủ yếu do làm giảm sử dụng oxy của cơ tim. Trong nhồi máu cơ tim,
tiêm tĩnh mạch ngay từ giờ đầu sẽ làm giảm lan rộng ở nhồi máu và cải thiện được tiên
lượng bệnh.
• Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, tim cường giáp, cuồng động nhĩ do
nhiễm độc digital.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 209/466
48
• Tăng huyết áp: do làm giảm lưu lượng tim, giảm sức cản ngoại biên, giảm tiết renin và
giảm giải phóng noradrenalin (xin xem thêm bài “Thuốc chữa tăng huyết áp”)
- Một số chỉ định khác; cường giáp, migren, glocom góc mở (do làm giảm sản xuất thuỷdịch), run tay không rõ nguyên nhân.
• Chống chỉ định:
• Suy tim là chống chỉ định chính vì nó ức chế cơ chế bù trừ của tim.
• Bloc nhĩ - thất vì thuốc có tác dụng làm giảm dẫn truyền nội tại trong cơ tim.
• Hen phế quản. Loại có tác dụng chọn lọc trên receptor β1 dùng cho người hen ít nguy hiểm
hơn, nhưng với liều cao, trong điều trị tăng huyết áp thì cũng bị mất tính chọn lọc.
• Không dùng cùng với insulin và các sulfamid hạ đường huyết vì có thể gây hạ đường huyếtđột ngột.
• Có thai: không chống chỉ định tuyệt đối, nhưng đã gặp trẻ mới đẻ bị chậm nhịp tim, hạ
đường huyết, suy hô hấp, thai chậm phát triển.
• Các tác dụng không mong muốn Được chia làm hai loại:
• Loại tai biến là hậu quả của sự phong toả receptor β.
• Tim: suy tim do làm yếu co bóp của cơ tim, chậm nhịp tim, nhĩ thất phân ly.
• Mạch: hội chứng Raynaud, tím lạnh đầu chi, đi khập khiễng, (thường gặp với propranolol,do β bị phong toả thì α sẽ cường). Các thuốc chọn lọc trên β 1 và có hoạt tính kích thích nội
tại thì ít tai biến này hơn.
• Phổi: các thuốc có tác dụng huỷ β2 > β1 sẽ gây co khí quản, khó thở. Không dùng cho
người hen.
• Thần kinh trung ương: mệt mỏi, mất ngủ, hay ngủ mê, ảo ảnh, trầm cảm, thường gặp hơn
với các thuốc dễ tan trong mỡ vì dễ thấm vào tế bào thần kinh (propranolol, metoprolol), loại
ít tan trong mỡ (atenolol, nadolol) ít tai biến hơn.
• Chuyển hoá: làm hạ đường huyết (cần thận trọng với người bị đái tháo đường), tăng
triglycerid trong máu.
• Loại tai biến không liên quan đến tác dụng phong toả β.
• Hội chứng mắt - da- tai: xuất hiện riêng hoặc phối hợp với các tổn thương của mắt (viêm
giác mạc, viêm củng mạc), da (sẩn ngứa lòng bàn tay, bàn chân, dầy da), tai (điếc và viêm
tai nặng). Đã gặp với practolol, điều trị trong 1 - 2 năm.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 210/466
49
• Viêm phúc mạc xơ cứng: đau cứng bụng phúc mạc có những màng dày do tổ chức xơ . Sau
khi ngừng thuốc hoặc điều trị bằng corticoid sẽ khỏi. Gặp sau khi điều trị kéo dài trên 30
tháng.• Trên thực nghiệm, đã gặp ung thư tuyến ức, ung thư vú, lymphosarcom. Do đó cần theo
dõi trên người khi dùng liều cao kéo dài.
• Tương tác thuốc:
• Các thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hóa ở gan như phenytoin, rifampin,
phenobarbital, hút thuốc lá, sẽ làm tăng chuyển hóa, giảm tác dụng của thuốc huỷ β.
• Các muối nhôm, cholestyramin làm giảm hấp thu.
• Các thuốc huỷ β có tác dụng hiệp đồng với thuốc chẹn kênh calci, các thuốc hạ huyết áp.• Indomethacin và các thuốc chống viêm phi steroid làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các
thuốc huỷ β.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 211/466
50
CHƯƠNG 4. THUỐC TÁC DỤNG TỚI TIM
4.1. Cấu tạo, hoạt động của hệ tim mạch
Hệ tim mạch (bao gồm tim và hệ tuần hoàn) là mạng lưới phân phối máu đến khắp các nơitrong cơ thể. Bằng mỗi nhát đập của tim, máu đi đến từng nơi trên cơ thể để thực hiện quá
trình trao đổi khí (cung cấp oxy cho tế bào và lấy lại cacbonic) và trao đổi chất (cung cấp
chất dinh dưỡng cho tế bào và thu gom chất thải từ tế bào). Có khoảng 7.571 lít máu chảy
suốt chiều dài 96.500km qua lại các mạch máu mỗi ngày.
Tim là cơ quan chính trong hệ tuần hoàn, tim nhận thông tin nhu cầu từ các bộ phận trong cơ
thể và điều chỉnh nhịp đập nhằm đáp ứng lượng máu cần thiết. Khi ngủ hoặc khi nghỉ ngơi,
tim vẫn đập nhưng chỉ đủ để cung cấp một lượng oxy vừa đủ cho nhu cầu cơ thể.Các mạch máu dẫn máu có nhiều khí oxy từ tâm thất trái đến nuôi các cơ quan gọi là động
mạch. Tĩnh mạch có chức năng thu hồi máu chứa nhiều khí cacbonic từ các bộ phận đổ vào
tâm nhĩ. Thành tĩnh mạch và động mạch đều có cấu tạo 3 lớp nhưng thành tĩnh mạch không
có nhiều cơ như động mạch mà nó có nhiều van rải rác suốt chiều dài để ngăn chặn tình
trạng máu chảy ngược trở lại.
Một hệ thống các mạch máu li ti tạo thành một mạng lưới nối các tiểu động mạch và tiểu
tĩnh mạch gọi là hệ thống mao mạch. Tuy nhỏ nhưng mạng lưới mao mạch là nơi rất quantrọng diễn ra quá trình trao đổi khí và trao đổi chất với tế bào.
Chức năng của hệ tuần hoàn: Nếu hệ tuần hoàn không hoạt động, chúng ta không thể nào
sống sót. Những thông số về nhịp tim, huyết áp được gọi là các dấu hiệu sinh tồn cho sự
sống. Hệ tuần hoàn làm việc rất chặt chẽ với các hệ thống khác trong cơ thể. Nó cung cấp
oxy và dưỡng chất cho cơ thể, đồng thời nó vận chuyển các chất thải từ cơ thể đến các cơ
quan tương ứng để thải ra ngoài. Ngoài ra, hệ tuần hoàn còn phân phối các chất cần thiết như
nội tiết tố, vitamin, khoáng chất và các chất dẫn truyền thần kinh cho mọi hoạt động cơ bản
của tế bào.
• Một số bệnh lý thường gặp.
Các bệnh lý tim mạch là những bệnh lý thường gặp và có tỷ lệ tử vong rất cao. Đừng nghĩ
rằng bệnh lý tim mạch chỉ xảy ra ở người lớn tuổi, dưới đây là một số bệnh lý tim mạch
thường thấy ở tuổi trẻ:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 212/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 213/466
52
Thuốc trợ tim.
4.2.1. Thuốc chữa cơn đau thắt ngực
Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng bằnggiữa sự tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành.
Cơ tim chỉ chiếm 0,5% trọng lượng cơ thể, nhưng khi nghỉ ngơi cũng lưu giữ 5% lưu lượng
tim. Cơ tim lấy 80- 90% oxy của dòng máu qua cơ tim. Khi cố gắng, khi xúc động hoặc
dùng catecholamin, tim phải làm việc tăng, nhu cầu oxy chỉ được thoả mãn bằng tăng lượng
máu cung cấp cho tim.
Từ lâu, để chống cơn đau thắt ngực, vẫn dùng thuốc làm giãn mạch vành. Tuy nhiên, nhiều
thuốc ngoài tác dụng làm giãn mạch vành, lại đồng thời làm giãn mạch toàn thân, vì vậy mộtkhối lượng máu đáng lẽ cần cung cấp cho tim thì lại chảy ra các vùng khác. Mặt khác, áp lực
tĩnh mạch giảm, đòi hỏi tim phải làm việc nhiều hơn, và vì vậy lại càng tăng sử dụng oxy
của tim. Khi một phần mạch vành bị tắc, vùng dưới chỗ tắc bị thiếu máu, chuyển hoá lâm
vào tình trạng kỵ khí, làm tăng tạo thành acid lactic, adenosin, kali là những chất gây giãn
mạch mạnh tại chỗ. Nếu cho thuốc giãn mạch, sự cung cấp máu sẽ tăng lên ở vùng lành,
không có lợi gì cho vùng bị thiếu máu, trái lại, sự tưới máu cho vùng bị thiếu máu lại còn bị
giảm đi. Hiện tượng này được gọi là “lấy trộm của mạch vành” (“vol coronarien”). Trongcơn đau thắt ngực mà nguyên nhân là do thiếu máu đột ngột của cơ tim thì việc cần trước hết
là làm giảm nhu cầu oxy của cơ tim, và hơn nữa là loại trừ tất cả những tác động đòi hỏi tim
phải làm việc nhiều lên và chuyển hoá tăng lên.
Vì vậy, các thuốc chống cơn đau thắt ngực tốt cần đạt được những yêu cầu sau:
a) Tăng cung cấp oxy, tưới máu cho cơ tim.
• Bằng cách dùng thuốc hoặc dùng dụng cụ để can thiệp làm giãn mạch vành (dùng ống đặt
vào mạch vành).
• Giảm áp suất của tâm trương hoặc giải quyết bằng phẩu thuật
b) Giảm sử dụng oxy bằng cách giảm công năng tim (tình trạng co bóp của cơ tim, nhịp
tim).
• Làm giảm tần số của tim.
• Làm giảm áp suất động mạch (thận trọng).
• Làm giảm nhẹ lực co bóp của tim (những trường hợp tim yếu thì không sử dụng được).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 214/466
53
• Làm giảm hiệu lực của tim (giảm lưu lượng máu ở tĩnh mạch hoặc làm tăng thể tích trên
phút).
c) Làm giảm cơn đau. Tuy nhiên cần thấy rằng vị trí của vùng thiếu máu ở cơ tim khônghoàn toàn có liên quan đến sự có mặt hoặc mức độ của cảm giác đau, nghĩa là có thể thiếu
máu ở cơ tim mà không có đau.
Các thuốc điều trị (theo cơ chế tác dụng) được chia thành bốn loại:
• Loại điều trị cơn đau, giãn mạch: các este nitrat và nitrit hữu cơ. Loại thuốc này độc.
• Nhóm ức chế kênh canxi: có tác dụng làm giảm mạch, giảm công năng, nhịp đập của tim,
giảm sự co bóp của tim.
• Nhóm thuốc phong toả recptor β – adrenergic: có tác dụng điều trị, củng cố, giảm côngnăng của tim, tiết kiệm sử dụng oxi của tim, ức chế trao đổi chất.
• Những nhóm khác: có tác dụng tăng cường dòng chảy của mạch vành.
4.2.1.1. Các este hữu cơ nitrat, nitrit
Các nitrat hữu cơ là các este polyol của acid nitric, còn các nitrit hữu cơ là các este của acid
nitơ. Este nitrat (C -O-NO2) và este nitrit (C -O-NO) được đặc trưng bởi chuỗi C -O-N,
trong khi các hợp chất nitro là C -NO2. Như vậy, nitroglycerin là tên gọi không đúng của
glyceryl trinitrat và không phải là hợp chất nitro, nhưng do dùng quen và quá phổ biến nênkhông sửa được.
Các thuốc nhóm này hoặc là dung dịch bay hơi (amylnitrit 4-1), hoặc là dung dịch bay hơi
nhẹ (nitroglycerin 4-2), hoặc là thể rắn (isosorbid dinitrat). Tất cả các hoạt chất trong nhóm
này đều giải phóng nitric oxid (NO) tại mô đích ở cơ trơn thành mạch.
Các loại thường dùng ở lâm sàng là:
Tên Công thức cấu tạo Thời gian tác dụng
Amyl nitrit (4-1) (CH3)2CH CH2CH2 ONO 3-5 phút
Nitroglycerine (4-2) CH CH2
ONO2
H2C
ONO2O2NO
10-30 phút
8-12 giờ
24 giờ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 215/466
54
Isosorbit dinitrate (4-3)
H2CHC C
HCH C
HCH2
ONO2
ONO2
O
O
2-4 giờ
12 giờ
Pentaerytrol (4-4) H2C
C
CH2
H2C
CH2
ONO2
ONO2
O2NO
O2NO
4-5 giờ
12 giờ
Nicorandil (4-5)
N
OC
HN CH2CH2 ONO2
* Tác dụng dược lý:
• Nitrat làm giãn mọi loại cơ trơn do bất kỳ nguyên nhân gây tăng trương lực nào. Không tác
dụng trực tiếp trên cơ tim và cơ vân.
• Trên mạch, nitrat làm giãn mạch da và mặt (gây đỏ mặt) làm giãn mạch toàn thân. Tĩnh
mạch giảm, làm giảm dòng máu chảy về tim (giảm tiền gánh). Động mạch giãn, làm giảm
sức cản ngoại biên (giảm hậu gánh). Mặc dù nhịp tim có thể nhanh một chút do phản xạ giãnmạch, nhưng thể tích tâm thu giảm, công năng tim giảm nên vẫn giảm sử dụng oxy của cơ
tim.
• Trên cơ trơn khác, nitrat làm giãn phế quản, ống tiêu hoá, đường mật, đường tiết niệu sinh
dục.
• Dược động học
Các nitrat hữu cơ chịu ảnh hưởng rất mạnh của enzim gan glutathion - organic nitrat
reductase, thuốc bị khử nitrat từng bước và mất hoạt tính.
Nitroglycerin đặt dưới lưỡi, đạt nồng độ tối đa sau 4 phút, t/2 = 1 -3 phút. Chất chuyển hoá
dinitrat có hoạt tính giãn mạch kém 10 lần và t/2 khoảng 40 phút.
Isosorbid dinitrat đặt dưới lưỡi có pic huyết tương sau 6 phút và t/2 = 45 phút. Các chất
chuyển hoá ban đầu là isosorbid - 2 - mononitrat và isosorbid - 5 - mononitrat vẫn còn tác
dụng và có t/2 là từ 2 - 5 giờ.
• Độc tính.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 216/466
55
Độc tính cấp tính liên quan đến tác dụng giãn mạch: tụt huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh,
đau nhói đầu. Các chế phẩm nitrat vẫn có thể dùng cho người có tăng nhãn áp, tuy nhiên
không dùng được cho người có tăng áp lực nội sọ.• Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của các nitrat – nitrit.
• Trong phân tử thường chứa 2-4 nhóm nitrat mới có tác dụng.
• Trong phân tử nếu còn có nhóm hydroxyl tự do thì làm giảm tác dụng.
• Các chất có tính thân dầu có tác dụng tốt hơn các chất có tính thân nước.
• Các hợp chất nitrat vô cơ có tác dụng kém hơn các nitrat của các ancol mạch thẳng.
• Các phương pháp chung điều chế: tạo este của axit nitrit và nitrơ.
R OH
R ONO
R ONO
R ONO
N2O3
ONCl/piridin
NaNO2/H
R OH R ONO2
HNO3
Nicorandil (4-5) có ưu điểm hơn so với nitroglycerin (4-2) là thời gian tác dụng dài hơn, ít
tác dụng phụ hơn. Cơ chế tác dụng của nó cũng có điểm khác là nó tăng cường hoạt động
của kênh kali, chính vì thế gây nên sự giãn mạch.
Điều chế nicorandil (4-5):
N
COCl
H2 N(CH2)2ONO2
N
CO NH CH2CH2 ONO2
nicotin 4-5nicorandil
+ HCl
4.2.1.2. Thuốc chẹn dòng calci
Thuốc chẹn dòng calci còn gọi là thuốc ức chế calci, thuốc đối kháng với calci, thuốc chẹn
kênh chậm calci.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 217/466
56
Trong hiệu thế hoạt động của tim, Ca2+ có vai trò trong giai đoạn 2 (giai đoạn cao nguyên)
và đặc biệt là trong khử cực của nút dẫn nhịp (pacemaker), nút xoang và nút nhĩ thất. Calci
vào tế bào theo kênh chậm. Trong cơ tim, Ca
2+
gắn vào troponin, làm mất hiệu quả ức chếcủa troponin trên bộ co thắt, do đó actin và myosin có thể tương tác với nhau để gây ra co cơ
tim. Vì thế, các thuốc chẹn kênh calci làm giảm lực co bóp của cơ tim làm chậm nhịp tim và
giảm dẫn truyền nhĩ thất.
• Cơ chế tác dụng chống cơn đau thắt ngực:
• Các thuốc chẹn kênh calci do làm giảm lực co bóp của cơ tim nên làm giảm nhu cầu oxy
của cơ tim (cơ chế chính).
• Trên thành mạch, các thuốc làm giãn mao động mạch, làm giảm sức cản ngoại biên, giảmhuyết áp và giảm áp lực trong tâm thất, giảm nhu cầu oxy.
• Đối kháng với co thắt mạch vành. Tác dụng tốt trong điều trị các cơn đau thắt ngực chưa
ổn định.
• Tác dụng phân phối lại máu trong cơ tim, có lợi cho vùng dưới nội mạc, là vùng rất nhạy
cảm với thiếu máu.
• Chỉ định
• Dự phòng các cơn co thắt mạch vành• Cơn đau thắt ngực do co thắt mạch vành (Prinzmetal) là chỉ định tốt nhất.
• Cơn đau thắt ngực do co thắt ngực không ổn định: tác dụng tương tự với thuốc chẹn β.
Có thể dùng phối hợp với các dẫn xuất nitro
• Tác dụng không mong muốn: Các tác dụng không mong muốn thường liên quan đến tác
dụng giãn mạch như nhức đầu, cơn bốc hoả, tụt huyết áp thế đứng. Nặng hơn là các dấu hiệu
ức chế trên tim: tim nhịp chậm, nhĩ thất phân ly, suy tim sung huyết, ngừng tim.
• Các thuốc hay sử dụng:
Bảng 4.2: So sánh cường độ tác dụng trên tim và mạch của một số thuốc
Chất Cơ tim Tổ chức dẫn truyền Cơ thành mạch
Nifediprime (4-6) ++ + ++++
Verapamil (4-12) +++ +++ +++
Diltiazem (4-13) ++ ++ ++
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 218/466
57
Qua bảng trên cho thấy nifedipin và các thuốc cùng nhóm (xem “Thuốc chữa tăng huyết
áp”) làm giãn mạch vành mạnh, ít ảnh hưởng đến hoạt động của cơ tim. Verapamil ức chế
hoạt động của cơ tim mạnh nhất, dùng tốt cho điều trị loạn nhịp tim.Các thuốc đối kháng với calci có tác dụng đến tế bào của cơ tim và tế bào cơ trơn thành
mạch dựa vào cấu tạo hóa học được phân thành 5 nhóm:
• Nhóm I: dẫn xuất của 1,4 – dihidropiridin (nifedipine) (4-6).
• Nhóm II: dẫn xuất của verapamil (4-12).
• Nhóm III: dẫn xuất của diltiazem (4-13).
Ba nhóm này td chủ yếu đến kênh calci của cơ tim.
• Nhóm IV: dẫn xuất của diphenyl-ankyl-amin (cinnarizin (4-14), fendiline (4-16). Loại nàytác dụng yếu hơn, độ chọn lọc thấp hơn ba nhóm trên.
• Nhóm V: Nhóm cấu trúc khác.
Bảng 4-3. Các thuốc chẹn dòng calci quan trọng đang sử dụng.
Tên (biệt dược) Năm điều chế Sử dụng
1. Các dẫn xuất 1,4 – dihidropiridin
N
COOR5
R4H3C
R2OOC
R3
R1
Nifedipine (4-6) 1968 Mạch vành cấp và mãn, đau thắt ngực, tăng trương
lực
Nitrendipine (4-7) 1972 Đau thắt ngực, các dạng khác nhau của tăng trương
lực
Nisoldipine (4-8) 1979 Đau thắt ngực, trương lực có dương tính, khôngảnh hưởng đến tần số tim
Nimodipine (4-9) 1981 Đau thắt ngực và giãn mao mạch não
Darodipine (4-10) 1987 Đau thắt ngực
Nicardipine (4-11) 1974 Đau thắt ngực, huyết áp cao
II. Dẫn xuất amin bậc ba của diarakyl
Verapamil (4-12) 1966 Đau thắt ngực, loạn nhịp tim, cao huyết áp do đọng
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 219/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 220/466
59
Darodipine
(4-10) N
N
C2H5 HCH
3 C2H5
felodipine 2,3-Cl2C6H3 CH3 HCH
3 C2H5
FR 7534 3-NO2C6H4 C2H5 H
CH
2O
H
C2H5
Nilvadipnie 3-NO2C6H4
CH(CH3
)2 H CN
isradipineN
N
CH(CH3
)2 H
CH
3 CH3
flordipine 2-CF3C6H4 C2H5N(H2C)2
CH
3 C2H5
PO 219 3-NO2C6H4 CH3 HCH
3
N N(H2C)2 C6
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng
• Các dẫn xuất 1,4-dihidropiridin:
- Thường mất tác dụng khi H trên N của piridin thay bằng một nhóm thế khác. (trừ trường
hợp của flordipine).
- Các nhóm cacboxylat ở vị trí C3 và C5 thay bằng các nhóm đẳng điện cấu điện tử sinh học
khác (CN, SOR, NO2, SO2R) thì đều dẫn đến các hợp chất có tác dụng yếu hơn.
- Các hợp chất có ưu thế về tác dụng khi R 2 = R 5
- Nhóm phenyl ở C4 có thể thay bằng nhóm dị vòng nhưng chỉ có một số nhóm có tác dụng.
- Trong nhóm phenyl ở C4 có thể thay bằng nhóm NO2 hoặc CF3 ở vị trí 2 hoặc 3 mới có ảnh
hưởng tốt.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 221/466
60
- Ở vị trí C2 có mạch nhánh ancoxi thì thường làm cho hợp chất có thời gian tác dụng kéo
dài hơn.
- Các đồng phân quan học có tác dụng sinh hóa và dược học khác nhau.• Các chất thương tự của verapamil (4-12):
H3CO
H3CO
C (CH2)3
CH(CH3)2
CN
N
CH3
(CH2)2 OCH3
OCH3
Các dẫn xuất và chất tương tự của verapamil muốn có tác dụng dược lý thì cần thiết phải có
mặt đồng thời cả hai vòng thơm và chứa nhóm isopropyl ở cạnh nhóm phenyl.
Tác dụng của các đồng phân không gian của verpamil không giống nhau: đồng phân S (-) có
tác dụng chặn dòng canxi mạnh hơn đồng phân R.
Nhóm amino trên mạch nhánh bị tạo muối bậc bốn thì hợp chất mất tác dụng.
• Các chất tương tự của diltiazem (4-13)
S
N
OCH3
OCOCH3
O
(CH2)2
N(C2H5)2
Diltiazem về mặt hóa học là dẫn xuất nhóm benzo- (1,5) tiazepin
Để cho hợp chất có tác dụng thì trên nguyên tử N phải có nhóm thế (nhóm thế tốt nhất là(C2H5)2 N(CH2)2.
Vòng thơm gắn với tiazepin phải là vòng benzen gắn theo kiểu ngưng tụ và trong nhân
benzen không được chứa bất kỳ nhóm thế nào.
Nhóm axetoxi và 4-metoxiphenyl thì đồng phân cis và đồng phân (+) có tác dụng tốt hơn.
Vị trí nhóm axetoxi thay bằng nhóm axyl khác vẫn có thể có tác dụng.
• Các hợp chất là dẫn xuất của diphenyl-ankylamin (biệt dược stugeron)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 222/466
61
Cấu trúc chung của các hợp chất này là nhất thiết phải có nhóm điphenylmetyl và trong nhân
benzen nếu có nhóm thế thì phải là nhóm có hiệu ứng không gian bé.
CH
HC
CH2
N N R R' = R'' = H
CH
HC
CH2
N N R R' = R'' = F
cinnazine (4-14)
flumarizine (4-15)CH
R'
R"'
R =
CH
CH3
NH (CH2)2 R
fendiline (4-16)
R' = R'' = H
H2C CH NH
prenylamine (4-17)
CH3
(CH2)2 RR' = R'' = H
• Các thuốc chẹn dòng canxi thuộc nhóm cấu trúc khác:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 223/466
62
CHH2C
C6H11
C6H11
HN
perhexiline (4-18)
C NO
H3CO
Cl
Cl
O (CH2)2N(C2H5)2
gallopamil (4-19)
SO2O2S
(CH2)3
H3CO
H3CO
N
CH3
(CH2)2
OCH3
OCH3
tiopamil (4-20) O(H3C)2CHO
O
C6H5
ipriflavone (4-22)
C6H5
H2C N
C6H5
H2C
HC
N
CH2
OCH2CH(CH3)2
bepridil (4-21)
Tổng hợp các thuốc chẹn kênh canxi:
• Nhóm I: các dẫn xuất 1,4-dihidropiridin:
Các dẫn xuất 1,4-dihidropiridin thường được điều chế theo phương pháp tổng hợp piridin
của Hantzsch hoặc theo một dạng cải tiến của phương pháp. Phương pháp này là phương
pháp đầu tiên nhưng là phương pháp tốt nhất về kinh tế, hiệu suất 70-75%.
Từ etyl axetoaxetat, axetandehyt với sự có mặt của amoniac hợp chất 3,5 – etoxi-cacbonyl-
2,4,6-trimetyl – 1,4-dihidropiridin (4-23) được tạo thành.
C2H5OCO
H3C O
CH3
CHO
NH3
+
OCOC2H5
CH3O
+
NH
CH3
CH3H3C
C2H5OOC COOC2H5
4-23
-3H2O
Nếu thay axetandehyt bằng các andehyt khác nhau và etyl axetoaxxetat bằng dẫn xuất khác
thì thu được một loạt các dẫn xuất 1,4-dihidropiridin (4-24) khác.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 224/466
63
R2OCO
R1 O
R
CHO
NH3
+
OCOR4
R3O
+
NH
R
R3R1
R2OOC COOR4
4-24
-3H2O
Với R làNO2
và R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = CH3 thì thu được infedipin, là thuốc quan trọng
nhất trong nhóm này.
Hợp chất 1,4-dihidropiridin cũng có thể được tổng hợp từ 4-25 và 4-26
X
O
R2OCO
H3C
+
COOR4
H2N CH3
NH CH3
R2OOC
H3C
COOR4
X
4-25 benzilidin axetoaxetat
4-26amin croton este
4-27
• Nhóm II: Verafamil (4-12)Một trong những phương pháp tổng hợp verapamil là xuất phát từ 3,4-dimetoxiphenyl-
axetonitrin (4-28) qua hai con đường khác nhau tạo hai sản phẩm trung gian là 4-29 và 4-30.
Cho hai hợp chất này tác dụng với nhau để thu được verapamil (4-12).
H3CO
H3CO
CH2CN NaOC2H5
(H3C)2HC Br
H3CO
H3CO
CH
CN
CH(CH3)2
H3CO
H3CO
C
CN
CH(CH3)2
(CH2)3OHH3CO
H3CO
C
CN
CH(CH3)2
(CH2)3Cl
Cl(CH2)3OH
SOCl2
4-29
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 225/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 226/466
65
H3CO CHO + (CH3CO)2O H3CO CH
HC COOCOCH3
PBAor m-Cl PBA
H3CO CH
CH COOCOCH3
O
PBA:
C
O
OOH
H2O/HH3CO C
HCH COOH
O
H3CO CH
CH COOCH3
O
CH3OH/H2SO4
4-31
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 227/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 228/466
67
CHCl3 + C6H6
CH Cl + HN N COOC2H5 CH N N COOC2H5
4-364-35H2O/H
CH N NH
4-37
CH N N
4-38
COCH CH
C6H5 CH CHCOCl
cinnametyl clorua
CH N N
CH2CH C
H
4-14cinnarizine
C6H5CH=CHCHO: cinnadehytLiAlH4
Prenylamine (4-17): benzadehyt và malonitrin este tổng hợp xianoeste 4-39. Tiếp theo đưa
nhóm phenyl vào bằng cách cộng phenyl magie bromua vào nối đôi của 4-39 thu được 4-40.
Sau đó thủy phân và decacboxyl hóa thu được 4-41, khử hóa nhóm nitrin thành amin 4-42,
cuối cùng ankyl hóa amin cới 2-cloro-1-phenyl-propan thu được prenylamin. Hoặc đem 4-42
phản ứng với phenylaxeton rồi khử hóa với H2/Pd.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 229/466
68
CHO H2C
CN
COOC2H5
HC
CN
COOC2H5
CHHC
CN
COOC2H5
C6H5
C6H5
CHH2CC6H5
C6H5
CN
CHH2CC6H5
C6H5
H2C NH2
CH H2CC6H5
C6H5
H2C NH CH
CH3
H2C C6H5
1) Phenyl xeton
2) H2/Pd
Ph-MgBr
1) H2O
2) - CO2
ClCH(CH3)CH2C6H5
4-39
4-404-41
4-424-17
LiAlH4
CHH2CC6H5
C6H5
H2C NH2
4-42
CHHC
CN
COOC2H5
C6H5
C6H5
4-40
C6H5 C C6H5
O
1) BrMgCH2CN
2) H2O/H
3) -H2O4) H2/Pd
1) CNCH2COOEt2) H2/Pd
• Nhóm V: các cấu trúc khác Tổng hợp bepridil (4-21):
HOH2C C
HCH2O
H2C CH(CH3)2 N
H2C C
HCH2O
H2C CH(CH3)2C6H5H2C
C6H5
1) SOCl2
2) Benzylanilin4-43
4-21
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 230/466
69
H3C CH
CH2
Cl2/3000C H2C C
HCH2Cl
H2C CH CH2Cl
O
H2O2
H2C CH CH2O
O
H2C(H3C)2HC
HOCH2CH(CH3)2
NH
H2C CH CH2O
H2C(H3C)2HC
OHN4-43
OHH2C C
HCH2
O
2) ClCH2CH(CH3)2
NH
1)
4.2.1.3. Các thuốc chữa đau thắt ngực loại hủy - adrenegic
Cơ chế: tác dụng chống đau thắt ngực liên quan đến việc ức chế - receptor của tim, không
liên quan đến tác dụng ổn định màng và gây tê tại chỗ, làm giảm công năng của tim, tiết
kiệm sử dụng oxi cho cơ tim, ức chế quá trình trao đổi chất của cơ tim.
Không dùng cho người có suy thất trái, vì có thể gây trụy tim mạch đột ngột. Không nên
ngừng thuốc đột ngột và có thể gây hiện tượng “bật lại” làm nhồi máu cơ tim, đột tử.
Các thuốc sử dụng:
CH2COCH3
O
OH
NH
iPr
4-44atenolol
HN
O
OH
NH
iPr
4-45acebutolol
NH
O
OH
NH
iPr
4-46 practolol
COCH3
COCH2CH2CH3 COCH3
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 231/466
70
O
OH
NH
iPr
4-47 propranolol
O
OH
NH
iPr
4-49alprenolol
O
OH
NH
iPr
4-48oxprenololH2C
HC CH2
O
CH2
Tổng hợp practolol: có hai phương pháp
• Phương pháp 1:
Việc tổng hợp các hợp chất dẫn xuất ete của 1-aminoprophan -2,3-diol tương đối giống
nhau, đều có chung giai đoạn tạo ete giữa nhóm phenolat và ankyl-halogenua. Ngoài ra, mỗi
hợp chất khác nhau thì có thêm những bước phản ứng khác nhau để đưa những nhóm thế
vào nhân benzen.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 232/466
71
H2C
HC
H2C OH
OH
OH
ClSO2 CH3
H2C
HC
H2C OH
OH
OSO2 CH3
+
H2C
HC
H2C O
O
OSO2 CH3
C CH3
CH3
H2C
HC
H2C O
O
O NHCOCH3
C CH3
CH3
p-CH3 NHC6H4ONa
H2C
HC
H2C OH
OH
O NHCOCH3 H2C
HC
H2C
O NHCOCH3
O
1) p-CH3C6H4SO2Cl/piridin
2) NaOH
NHCOCH3ONH
(H3C)2HC
HO
iPr-NH2
deaxetyl
axetyl hóa
4-46 practolol
Việc tổng hợp các hợp chất 4-44, 4-45, 4-47, 4-48 đều có thể tiến hành theo phương pháp
tương tự.
Phương pháp 2: không cholinesterase glyxerin phản ứng trực tiếp với ArONa vì phản ứng
không xảy ra hoặc xảy ra rất chậm.
OH
+O
O
O
NaOHRNH2H2C
Cl Ar OH2C C
H
OH
H2C
HN R
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 233/466
72
O Cl
OH
NaOH, t0
O
O
O
HN
CH
OH
CH3
CH3
propranolol
iPr-NH2
4.2.1.4. Các thuốc có tác dụng chống đau thắt ngực khác
• Thuốc từ thảo mộc: khelline và visnadine
• Thuốc tổng hợp: carbocromum, amiodarone, dipyridamole
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 234/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 235/466
74
4.2.2.1. Đại cương về hoạt động của tim
Suốt cả cuộc đời tồn tại của một quả tim, nó thực hiện bơm một khối lượng 160.000m3 máu
(trung bình 4.900 cm
3
/phút). Để thực hiện được chức năng này, cần thiết tim phải đập đềuđặn.
Khi sự co bóp, phối hợp của các cơ tim không đồng đều sẽ gây ra loạn nhịp tim. Loạn nhịp
tim có hai loại: đập nhanh hoặc đập chậm hơn. Do loạn nhịp tim, lưu lượng máu/1 phút bị
biến đổi, do đó công suất của tim cũng thay đổi. Nặng hơn thì tim có thể ngừng hoạt động và
có thể gây chết bất thình lình.
Cơ tim có khả năng phát ra các xung tác tự động theo chu kỳ do có khử cực tự phát trong
thời kỳ tâm trương sau đó là tái khử cực. Khử cực và tái khử cực là kết quả của sự trao đổicác ion Na+, K +, Ca2+ qua màng tế bào.
4.2.2.2. Cơ chế hình thành sự loạn nhịp và các thuốc chống loạn nhịp
1. Loạn nhịp
Loạn nhịp tim là sự rối loạn hoạt động điện sinh học của tim về ba mặt: sự tạo thành xung
động, dẫn truyền xung động, sự phối hợp giữa tạo thành và dẫn truyền xung động.
Rối loạn nhịp tim có nhiều loại, gặp ở tất cả các khoa lâm sàng và ngay cả ở những người
bình thường, một người bệnh cùng một lúc có thể gặp nhiều loại rối loạn nhịp tim khácnhau, mặt khác từ rối loạn nhịp tim này có thể chuyển thành các rối loạn nhịp tim khác.
Ngay cả các thuốc điều trị rối loạn nhịp tim cũng có thể gây rối loạn nhịp tim. Nếu phân tích
kỹ lưỡng từng trường hợp có loại loạn nhịp tim cần thiết phải điều trị, nhưng cũng có khi có
những rối loạn nhịp tim không cần phải điều trị, những vấn đề này các thầy thuốc cần phải
nắm vững để đáp ứng yêu cầu thực tiễn trong lâm sàng.
Các nguyên nhân gây rối loạn nhịp tim:
Rối loạn nhịp tim chức năng: xuất hiện ở những người bình thường có rối loạn tâm lý; lao
động gắng sức; liên quan đến ăn uống; hút thuốc lá; uống chè, rượu, cà phê...
Rối loạn nhịp tim thực thể do tổn thương thực thể tại tim như: thiếu máu cơ tim, nhồi máu
cơ tim, viêm cơ tim, các bệnh van tim, các bệnh tim bẩm sinh...
Rối loạn nhịp tim do bệnh của các cơ quan khác, ví dụ: cường chức năng tuyến giáp, bệnh
viêm phổi-phế quản cấp hay mạn tính, thiếu máu, rối loạn thăng bằng kiềm-toan và điện
giải, do thuốc ...
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 236/466
75
Biểu hiện lâm sàng của rối loạn nhịp: Lâm sàng của rối loạn nhịp tim cũng phức tạp và phụ
thuộc vào từng thể bệnh, từng loại và bệnh gây ra rối loạn nhịp. Một số rối loạn nhịp tim
luôn phải cấp cứu vì có tỉ lệ tử vong cao do rối loạn huyết động nặng nề. Ví dụ: nhịp nhanhthất, rung thất, blốc nhĩ-thất cấp III, yếu nút xoang...
Phân loại rối loạn nhịp tim: Dựa vào cơ chế bệnh sinh của rối loạn nhịp tim, người ta chia
thành 3 nhóm:
Rối loạn quá trình tạo thành xung động: nhịp xoang nhanh hoặc chậm, ngoại tâm thu, cuồng
động và rung...
Rối loạn quá trình dẫn truyền xung động: blốc xoang nhĩ, blốc nhĩ-thất, blốc trong thất...
Kết hợp giữa rối loạn tạo thành xung động và dẫn truyền xung động: phân ly nhĩ- thất, hộichứng quá kích thích dẫn truyền sớm...
2. Các thuốc chữa loạn nhịp tim
Thuốc có tác dụng điều hòa tim và chống suy tim. Có 4 nhóm I, II, III, IV.
Cấu tạo của các thuốc chữa loạn nhịp tim
O NHCH(CH3)2
R1
R2
OH
R 1 = CH2CONH2; R 2 = H: atemololR 1 = NHCOiPr; R 2 = COCH3: Acetantolol
• Nhóm IA:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 237/466
76
N
H3CO
H N
HC CH2
HO
4-52quinidine
N
N
CH3
OH
HH
HO
C2H5
4-53aJmaline
N
CH2C
C6H5
CONH2
CH2N(CH(CH3)2)2
4-54disipyramide
OH2C
HC
OH
H2C NH C3H7
OC
H2C
H2CC6H5
4-55 propafenone
H2N CONHCH2CH2N(C2H5)2
4-56 procainamide
F3CH2CO
CONHCH2
OCH2CF3
HN
4-57flecainide
• Nhóm IB:
CH3
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
4-58lidocaine
N CH2CH2CH2N(C2H5)2
C6H5
4-59aprindine
(C2H5)2C
CO
NH
HN
O
4-60 phenytoin
CH3
OCH2
CH3
CH
CH3
NH2
4-61mexiletine
NC6H5H2CCON
C6H5
CH(CH3)2
4-62lorcainide
CH3
NH
CH3
CO
HC
4-63tocainide
CH3
NH2
• Nhóm III:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 238/466
77
O(CH2)3CH3
CO
I
I
OCH2CH2N(C2H5)2
4-47aminodarone
H3CO2SHN CH
OH
H2C NHCH(CH3)2
4-64sotalol
• Tổng hợp một số hợp chất có tác dụng chữa loạn nhịp.
Disopyramide:H2C CN
N Br
+ NaNH2
N
HC
C6H5
CN
ClCH2CH2 N[CH(CH3)2]2
NaNH2
NC
CN
C6H5
[(H3C)2HC]2NH2CH2C
NC
CONH2
C6H5
[(H3C)2HC]2NH2CH2C
H2O/H
4-54disopyramide
FlecainideOCH2CF3
OCH2CF3
CO2CH2CF3
N CH2NH2
t0
OCH2CF3
OCH2CF3
CONHCH2
N
H2/Pd
OCH2
CF3
OCH2CF3
CONHCH2
HN
4-57flecainide
Aprindine (4-59)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 239/466
78
O H
N
PhNH2/NaBH4
N
(C2H5)2 N(CH2)3Cl
C6H5
(CH2)3N(C2H5)2
4-59aprindine
Lorcainide (4-62)
NH2
Cl
+ NO COOC2H5
N
Cl
N COOC2H5
1) NaBH42) C6H5CH2COCl
N
Cl
N COOC2H5
COCH2C6H5
N
Cl
N COOC2H5
COCH2C6H5 1) H2O/H
2) (H3C)2HC I4-62
lorcainide
Sotalol (4-64)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 240/466
79
NH2
+ H3C SO2Cl
NHSO2CH3
Cl C
O
CH3
AlCl3
NHSO2CH3
OC CH3
NHSO2CH3
ACl2/AS
A C CH2Cl
O
H2N CH
CH3
CH3
A CH2C
O
H2N CH
CH3
CH3
Benzyl
C6H5CH2ClBenzyl NH CH
CH3
CH3
HN CH
CH3
CH3
H2/RoneyBenzyl
A CH2C
O
HN CH
CH3
CH3
+
A CH2C
O
N CH
CH3
CH3
Benzyl
4.2.3. Các thuốc trợ tim
4.2.3.1. Đại cương
• Nhiệm vụ của tim: cung cấp máu cho tất cả các bộ phận của cơ thể và đáp ứng đầy đủ nhu
cầu về dinh dưỡng.
• Suy tim là tình trạng bệnh lý do cơ tim hoạt động không hiệu quả. Các chuyên gia tim
mạch ví tim như các máy bơm. Bị suy tim là chức năng của tim không hoàn thành, không
đưa máu đủ nuôi cơ thể như bình thường. Khi đó, sự thiếu hụt này lại bắt tim bơm máu
nhiều hơn. Hậu quả là máu tích tụ lại trong các mạch máu ngoại vi của phổi và làm cho
người bệnh thường bị khó thở. “Suy tim bên T” (phù phổi) so với “suy tim bên P” (tăng áp
lực tĩnh mạch cảnh, gan to ứ huyết, phù ngoại biên).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 241/466
80
• Có hai loai suy tim:
• Cấp tính: đột ngột, gây sốc.
• Mãn tính:• Khi bạn cảm thấy mau mệt hơn đặc biệt khi đi lại hay làm một việc mà trước đây bạn cảm
thấy bình thường.
• Bạn không thể nằm đầu thấp để ngủ dù trước đây bạn ngủ rất tốt với tư thế ấy. Có khi bạn
có những cơn khó thở vào lúc nữa đêm và muốn ngồi dậy để thở.
• Bạn có thể phù chân (phù và ấn lõm vùng cẳng chân, bàn chân…), có thể kèm tĩnh mạch ở
cổ dãn rõ rệt.
Những nguyên nhân nào thường gặp trong suy tim?Suy tim thường có nguyên nhân gây ra như huyết áp cao không điều trị, bệnh cơ tim thiếu
máu, nhồi máu cơ tim, bệnh van tim (hẹp, hở van 2 lá, hẹp hở van động mạch chủ), bệnh tim
bẩm sinh không điều chỉnh bằng phẫu thuật (thông liên thất, thông liên nhĩ, tứ chứng fallot,
hẹp van động mạch phổi, còn ống động mạch…), viêm cơ tim, cường giáp không điều trị,
suy thận mạn, loạn nhịp tim kéo dài…
Các cấp độ suy tim: theo hội tim New york có 4 cấp độ.
Cấp độ 1: tim còn chưa giảm công suấtCấp độ 2: Với tải trọng lớn mới làm giảm công suất
Cấp độ 3: với tải trọng nhỏ đã làm giảm công suất
Cấp độ 4: trong trạng thái nghỉ đã bị giảm công suất.
Có mấy cách thức được dùng để điều trị suy tim?
1. Sử dụng thuốc : là phương thức bắt buộc cho các bệnh nhân như trình bày ở trên vì các
thuốc này giúp cải thiện triệu chứng, tăng khả năng gắng sức, giảm nhập viện và kéo dài
cuộc sống.
2. Cấy máy tạo nhịp-khử rung: là phương pháp áp dụng cho người có loạn nhịp và người có
nguy cơ đột tử cao. Khi có loạn nhịp, máy sẽ phóng ra dòng điện đủ để xoá đi loạn nhịp giúp
bệnh nhân không bị đột tử.
3. Tái đồng bộ tim: là phương pháp đặt điện cực vào buồng tim phải và xoang vành tim giúp
tim kích thích đồng bộ, có tác dụng giảm triệu chứng, cải thiện chức năng tim và giảm tỉ lệ
tử vong.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 242/466
81
4. Phẩu thuật:
• Phẩu thuật điều trị nguyên nhân như phẩu thuật thay van tim nếu bệnh van tim, phẩu thuật
điều chỉnh tim bẩm sinh, phẩu thuật bắt cầu động mạch vành cho bệnh tim thiếu máu và nhồimáu cơ tim, phẩu thuật bóc cơ tim cho bệnh cơ tim phì đại…
• Phẩu thuật ghép tim là biện pháp cuối cùng cho bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối.
Thuốc trợ tim là những thuốc có tác dụng làm tăng lực co bóp của cơ tim, dùng trong các
trường hợp suy tim. Các thuốc được chia làm 2 nhóm:
• Thuốc loại glycosid được chỉ định trong suy tim mạn.
• Thuốc không phải glycosid dùng trong suy tim cấp tính.
4.2.3.2. Các glycosid trợ timCác thuốc loại này đều có 3 đặc điểm chung:
• Tất cả đều có ng uồn gốc từ thực vật: các loài Digitalis, Strophantus…
• Cấu trúc hoá học gần giống nhau: đều có nhân steroid nối với vòng lacton không bão hòa ở
C17, gọi là aglycon hoặc genin, có tác dụng chống suy tim. Vị trí C 3 nối với một hoặc nhiều
phân tử đường (ose), không có tác dụng dược lý nhưng ảnh hưởng đến dược động học của
thuốc.
• Hiện chỉ còn digoxin và digitoxin được dùng ở lâm sàng. Digitoxin khác digoxin là khôngcó OH ở C12 vì thế ít tan trong nước hơn.
• Các thuốc tác dụng trên tim theo cùng một cơ chế. Đây là tác dụng chủ yếu: digitalis làm
tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại. Nhờ đó, tim được nghỉ nhiều
hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu
cầu oxy giảm. Do đó bệnh nhân đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường. Digitalis còn
làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trợ của cơ tim nên nếu tim bị loạn nhịp, thuốc có thể
làm đều nhịp trở lại.
Ngoài ra còn có các tác dụng khác:
• Trên thận: digitalis làm tăng thải nước và muối nên làm giảm phù do suy tim.
Cơ chế của tác dụng này là: một mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên nước qua cầu
thận cũng tăng; mặt khác, thuốc ức chế ATPase ở màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu
natri và nước.
• Trên cơ trơn: với liều độc co thắt khí quản và tử cung (có thể gây xảy thai).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 243/466
82
• Trên mô thần kinh: digitalis kích thích trực tiếp trung tâm nôn ở sàn não thất 4 và do phản
xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ.
• Áp dụng lâm sàng• Chỉ định:
• Giãn tâm thất.
• Nhịp nhanh và loạn.
• Suy tim do tổn thương van.
• Chống chỉ định:
• Nhịp chậm.
• Nhịp nhanh tâm thất, rung thất.• Viêm cơ tim cấp (bạch hầu, thương hàn...)
• Nghẽn nhĩ thất.
• Không dùng cùng với các thuốc sau, có thể gây chết đột ngột hoặc tăng độc của digitalis:
calci (nhất là khi tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin.
Một số loại glucozit có tác dụng chữa suy tim:
• Scilaren (4-65):
H3C R2
H3C
OH
RO
O
R1
O
H
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
4-65 R 1 = OH, R 2 = H, R = scilabioz scilaren4-66 R 1 = H, R 2 = H, R = H scilarenin
4-67 R 1 = -OAc, R 2 = OH, R = -glucose scilliroside
Scilaren có trong cây hành biển.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 244/466
83
• Bufodienolit gồm bufalin, bufogenin, bufotalin và bufotoxin có trong da cóc.
H3C H
H3C
OH
RO
O
O
H
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
4-68 R 1 = H, R = H bufalin4-69 R 1 = OH, R = H bufogenin4-70 R 1 = -OAc, R = H bufotalin4-71 bufotoxin
R 1 = -OAc, R =
H
R1
CHO(CH2)6CONHCH (CH2)3NH
COOH
C
NH2
NH
• Adonitoxin (4-73): có trong cây cỏ phúc thọ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 245/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 246/466
85
OHC H
H3C
OHH
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
HO
RO
O
O
4-76 R = -glucose ramnozhellebrin
OHC H
H3C
OHH
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
HOHO
4-77strophanthidin
O
O
4-
76 được chiết tách trong cây Hellebunomiger còn 4-77 được chiết từ hạt cây sừng trâu.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 247/466
86
HO HO
H3C
OHH
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
HO
RO
4-78ouabain
O
O
HO
R =
O
CH3
OH
OH OH4-79 R = Houabagenin
H3C H
H3C
OHH
12
3
4
56 7
8
9
10
11
12
13
14
15
17
H
R1
RO
O
O
R2
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 248/466
87
tt tên tên R R 1 R 2
1 4-80 digitalin
O
OH
HO
CH2OH
O
O
OCH3
CH3
OH
OH H
2 4-81 Diginatigenin H OH OH
3 4-82 digitoxigenin H H H
4 4-83 digitoxigenin H H OH
5 4-84 digitoxin
O
HO
OH
CH3
3
H H
6 4-85 gitoxin
O
HO
OH
CH3
3
OH H
7 4-86 gitoxigenin H OH H
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 249/466
88
Thành phần đường:
O O OHO
RO
CH3
O
H3C
HO
HOOH
O
HO
HO
CH2OH
OH
O
digitoxoz (R = H)axetyldigitoxoz (R = Ac) ramnosit glucosit
Điều chế glucosit A (4-87) và glucosit B (4-48) từ digitalis purpurea: Thông thường,
glucozit A và B được chiết từ cây D-purpurea nhưng rất khó do bị enzim phân hủy thành
digitoxin và gitoxin.
H3C
H3C
OHH
HO
O
O
zoxotigid
digitoxoz
digitoxoz
glucoz
enzim
-glucoz
digitoxin (4-84
glycozit A (4-87)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 250/466
89
H3C
H3C
OHH
H
O
O
O
zoxotigid
digitoxoz
digitoxoz
glucoz
enzim
-glucozgitoxin (4-85)
glycozit B (4-87)
H OH
Digitalis lanata: chứa 3 genin glycozit, các hợp chất này được gọi là lanatosit (digilanit ) A
(4-89), B (4-90) và C (4-91) được chiết từ D lanato.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 251/466
90
H3C
H3C
OHH
HO
O
O
zoxotigid
digitoxoz
digitoxoz
glucoz
H3C
H3C
OHH
HO
O
O
zoxotigid
digitoxoz
digitoxoz
glucoz
H OH H3C
OH
HO
O
O
zoxotigid
digitoxoz
digitoxoz
glucozacetyl acetyl acetyl
HOH3C
lanatosit A (4-89) lanatosit B (4-90) lanatosit C (4-91)
deaxetyl hóaglycozit A
4-87
- glucozdigitoxin
4-84
- tridigitoxozdigitoxigenin
4-82lanatosit A
dd Ca(OH)2enzim enzim
deaxetyl hóaglycozit B
4-88
- glucozgitoxin
4-85
- tridigitoxozgitoxigenin
4-86lanatosit B
dd Ca(OH)2enzim enzim
deaxetyl hóalanatosit A
4-89
- glucozdigitoxin
4-84
- tridigitoxindigoxigenin
4-83lanatosit A
dd Ca(OH)2enzim enzim
Minh họa cấu trúc của lanatosit A (4-89):
O
O O
O O
O O
O
O
O
HO
HO
CH2OH
OCOCH3
CH3
OH
CH3
OH
CH3 H
CH3
H
H
OH
CH3
A
BC D
4.2.3.2. Các thuốc trợ tim không phải loại digitalis
Vì sao phải nghiên cứu tìm các thuốc trợ tim không phải là digitalis?
• Do glycosit trợ tim có độc tính cao, vùng điều trị hẹp.
• Độ tích lũy trong cơ thể cao.
• Do glycosit trợ tim chỉ điều trị được bệnh tim mãn tính, không dùng được cho người bị
bệnh tim cấp tính.
Do đó các thuốc tổng hợp cần đạt được các tiêu chí sau:
• Chi phối một cách hiệu quả các triệu chứng lâm sàng của bệnh suy tim.
• Thuốc có thể dùng theo đường uống.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 252/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 253/466
92
R'
R
HN R''
Phương pháp điều chế chung:
HO
OH
HCHO + HCl
clo metyl hóa
HO
OH
CH2Cl
HO
OH
CH2CN
HO
OH
CH2CH2NH2
NaCN khu hóa
RX
HO
OH
CH2CH2NHR
dopamin
tt Tên thuốc R R’ R’’
1 Dopamine (4-92) OH OH H
2 Dobutamine (4-93) OH OH
H2CC
H2
HC
CH3
OH
3 Dopexamine (4-94) OH OH (CH2)2NH
(CH2)6
4 Ibopamine (4-95) OCOCH(CH3)2 OCOCH(CH3)2 CH3
* Nhóm II: phenyl etanol amin
R
R'
HN
OH
R''
tt Tên gọi R R’ R’’
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 254/466
93
1 isoproterenol OH OH CH(CH3)2
2Butopamine
(4-96)
OH H OHH2C
H2CCH
CH3
3Denopamine
(4-97)OH H
OCH3
H2C
H2C
OCH3
Các phương pháp điều chế chung:
R'
R
Cl C CH3
O
+
R'
R
C
O
CH3
R'
R
C
O
CH2ClAlCl3 Cl2/AS
R'
R
C
O
CH2CN NaBH4
R'
R
HC
OH
CH2
H2C NH2
NaCN
• Nhóm III: phenoxi pronanol amin
R
R'
O
OH
HN R''
tt Tên gọi R R’ R’’
1 Prenalterol(4-98)
OH H CH(CH3)2
2xamoterol
(4-99)OH H N OCNH
O
(H2C)2
Tổng hợp một số chất đại diện của nhóm tác dụng trên adrenergic receptor:
• Dobutamin (4-93):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 255/466
94
H3CO CH
CH
COCH3 H3COH2C
H2C COCH3
hidro hóa
H2C
OCH3
OCH3
H2CH2N1)
2) Khu hóa3) HBr
HOH2C
H2C C
H
CH3
NHCH2CH2
OH
OH
4-93dobutamine
• Butopamine (4-96)
AcO CH2
H2C COCH3 AcO C
H2
H2C CH
NH2
CH3
OAcCH
OH
HOOCDCC
AcO CH2
H2C CH
CH3
NH COHC
OH
OAc
HO CH2
H2C CH
CH3
NH COHC
OH
OH
4-96 butopamine
• Các nhược điểm chính của các thuốc trợ tim tác dụng chủ vận tới 1:
• Cũng làm tăng cường sự tiêu thụ oxi của cơ tim.
• Thường các loại thuốc này không có hiệu quả đường uống.
• Có khuynh hướng loạn nhịp tim.
Do các nhược điểm này mà phạm vị sử dụng của các loại thuốc trên chủ yếu bị giới hạn tới
các trường hợp bệnh cấp tính.
b) Các thuốc tác dụng chủ vận trên thụ thể H2 (H2-receptor agonists)
• Tác dụng của các chất trợ tim liên hệ mật thiết với việc tăng cAMP.
• Thuốc phải có sự chọn lọc vì thụ thể H2 có cả loại thụ thể của tim và có cả loại thụ thể
histamin (H1 và H2).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 256/466
95
• Tác dụng chủ vận trên thụ thể H2 đối kháng với H1 (vì đối kháng với H1 gây nên việc giãn
mạch vành).
Thuốc loại này có impromidine (4-100) và 4-101.
HN N
(CH2)3NH C
NH
HN (CH2)2S CH2
N NH
CH3
4-100impromidine
HN N
(CH2)3NH C
NH
HN (CH2)3
4-101
HN N
c) Các chất hoạt hóa enzim adenylat-cyclase
2. Các thuốc tác dụng gián tiếp tới cAMP
Các thuốc trợ tim tác dụng gián tiếp tới cAMP gồm ba loại:
• Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh canxi.
• Các chất làm tăng cường độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp theo hướng ion canxi.
• Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh natri.a) Các chất tác dụng chủ vận tới kênh canxi
N
N N
N
O
O
H3C
CH3
CH3
4-105caffeine
b) Các chất làm tăng cường độ nhạy cảm của các yếu tố co bóp theo hướng ion canxi
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 257/466
96
X
Y N
HN
H3CO
SO
CH3
4-114, X = CH, Y = Nsulmazole4-115, X = N, Y = CHisomazole
NH
CH3
O4-116
NHN
OHN N
4-117
c) Các chất có tác dụng chủ vận tới kênh natri
NH
OH2C C
H
OH
H2C N N CH(c6H5)2
CN
4-118DPI-201-206
• Điều chế DPI-201-206
NH
OH2C C
H
OH
H2
C N N CH(c6H5)2
CN
4-118DPI-201-206
ClH2CHC CH2
O
NH
OH
CN
NH
OCH2CH
CN
CH2
O
HN N CH(C6H5)2
3) Các hợp chất có tác dụng co bóp dương tính ở các điểm tấn công khác
Sau khi phát hiện ra tác dụng co bóp dương tính (trợ tim) của taurine (4-119), người ta đã
kiểm tra tác dụng của các hợp chất có cấu trúc tương tự (4-120, 4-121), kết quả cho thấy các
chất này cũng có tác dụng tương tự taurine.
H2N CH2CH2SO3H
4-119taurine
H2NHC CH2SO3H
COOH
SO3H
NH24-120 4-121
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 258/466
97
Cơ chế tác dụng của taurine (và của các hợp chất tương tự) là tăng nồng độ ion canxi trong
tế bào.
Tác dụng co bóp dương tính và tác dụng giãn mạch của berberine (4-123) cũng được khẳngđịnh. Tác dụng này có thể là do kết quả tác dụng tới hệ thống cAMP.
N
O
O
H3CO
OCH3
4-123 berberine
Chất này chiết trong cây vàng đắng.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 259/466
98
CHƯƠNG 5. CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP
• Huyết áp là gì?
Huyết áp là số đo về lực tác động của máu lên thành động mạch. Huyết áp phụ thuộc vào lực bơm máu của tim, thể tích máu được bơm, kích thước cũng như độ đàn hồi của thành động
mạch.
Huyết áp liên tục thay đổi tùy theo hoạt động, nhiệt độ, chế độ ăn, cảm xúc, tư thế, và sử
dụng thuốc.
Huyết áp bao gồm 2 thông số:
Số trên (huyết áp tâm thu): Là trị số huyết áp cao nhất khi tim co bóp
Số dưới (huyết áp tâm trương): Là trị số huyết áp thấp nhất khi tim nghỉ ngơi.
• Huyết áp bình thường là bao nhiêu? Ở người lớn, huyết áp tâm thu dưới 120mmHg và
huyết áp tâm trương dưới 80mmHg.
• Các tình trạng làm ảnh hưởng đến huyết áp?
Trị số huyết áp có thể bị ảnh hưởng khi bệnh nhân có môt trong các yếu tố sau đây:
Bệnh lý tim mạch
Bệnh lý thần kinh
Các rối loạn về thận và đường tiết niệu
Tiền sản giật ở phụ nữ mang thai
Các yếu tố về tâm lý như stress, giận dữ, sợ hãi...
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 260/466
99
Cao huyết áp áo choàng trắng (Bệnh nhân cảm thấy lo lắng khi được thăm khám)
• Khi nào thì chẩn đoán là cao huyết áp?
Khi huyết áp tâm thu từ 140 mmHg trở lên hoặc huyết áp tâm trương từ 90 mmHg trở lênthì chần đoán là cao huyết áp.
Giá trị nằm giữa huyết áp bình thường và cao huyết áp (Huyết áp tâm thu từ 120-139 mmHg
hoặc huyết áp tâm trương từ 80-89 mmHg) thì được gọi là tiền cao huyết áp.
Dấu hiệu sớm của tăng huyết áp:
Đa số những người bị tăng huyết áp ở giai đoạn đầu đều không có biểu hiện gì. Một số
người có thể có những dấu hiệu sớm sau:
Đau đầu, đau giật giật ở hai bên thái dương, trán, hai hố mắt, lan dọc đỉnh đầu xuống gáy,đau từng cơn hoặc liên tục.
Choáng váng, giảm khả năng tập trung, rối loạn trí nhớ và mất ngủ, mặt nóng bừng.
Hồi hộp đánh trống ngực.
Giảm thị lực, dấu hiệu ruồi bay.
Chảy máu mũi...
Nguyên nhân của tăng huyết áp:
Đa số các trường hợp tăng huyết áp ở người lớn là không có căn nguyên hay còn gọi là tănghuyết áp nguyên phát, chiếm tới trên 95% số người bị tăng huyết áp. Số còn lại có thể có
căn nguyên (tăng huyết áp thứ phát), tức là có nguyên nhân do bị mắc các bệnh lý về thận,
bệnh nội tiết, bệnh lý tim mạch...
Có nhiều yếu tố có thể dẫn đến tăng huyết áp như:
- Hút thuốc lá.
- Thừa cân.
- Béo phì.
- Ăn mặn - ăn nhiều mỡ động vật.
- Căng thẳng thần kinh.
- Uống nhiều bia rượu.
- Tiền sử gia đình có người bị tăng huyết áp, tuổi từ 40 trở lên....
Những biến chứng và hậu quả thường gặp của tăng huyết áp:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 261/466
100
Tăng huyết áp rất nguy hiểm bởi các biến chứng của nó có thể gây tử vong hoặc để lại
những di chứng nặng nề (tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận...) ảnh hưởng đến chất
lượng cuộc sống của người bệnh và là gánh nặng cho gia đình, xã hội.Tăng huyết áp có thể dẫn đến:
- Các bệnh tim mạch: Nhồi máu cơ tim, suy tim, phù phổi cấp...
- Các bệnh về não: Đột quị, xuất huyết não, nhũn não...
- Các bệnh về thận: Đái ra máu, đái ra protêin, suy thận...
- Các bệnh về mắt: Giảm thị lực hoặc mù lòa...
Cách phòng chống tăng huyết áp: Mọi người có thể phòng bị tăng huyết áp bằng cách:
- Thực hiện lối sống lành mạnh:Hằng ngày luyện tập thể dục thể thao, đi bộ 30-45 phút.
Hạn chế uống rượu bia.
Không hút thuốc lá.
Hạn chế ăn uống các chất béo, đặc biệt là mỡ động vật.
Hạn chế ăn mặn.
Hạn chế thức ăn có đường, giàu năng lượng.
Có chế độ làm việc, nghỉ ngơi hợp lý.Thường xuyên kiểm tra huyết áp. Mọi người cần nhớ số đo huyết áp như nhớ số tuổi của
mình.
Duy trì cân nặng hợp lý, không thừa cân (BMI 18,5 - 23).
• Khi nào thì chẩn đoán là hạ huyết áp?
Hạ huyết áp (huyết áp thấp) được chẩn đoán khi huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg hoặc giảm
25 mmHg so với bình thường.
Huyết áp thấp thực chất không phải là một bệnh, mà là một triẹu chứng gặp trong một số
bệnh nhưng cũng có thể gặp ở người bình thường.
Huyết áp thấp thường là do rối loạn chức năng của vỏ não của trung khu thần kinh vận
mạch.
• Nguyên nhân hay gặp:
• Do cấu tạo cơ thể: Có những người thường xuyên có huyết áp thấp nhưng không trở ngại
gì trong sinh hoạt, loại này không có triệu chứng gì trừ trường hợp bị ngất.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 262/466
101
- Do các bệnh tim mạch.
• Tình trạng sốc do bât cứ nguyên nhân gì ví dụ như mất máu vì chấn thương, nôn liêm tục,
ỉa chảy nhiều làm mất nước...• Suy tuyến thượng thận...
• Các bệnh nhiễm khuẩn kéo dài hoặc nhiễm khuẩn cấp tính
• Các bệnh gây suy mòn cho cơ thể.
Có ba loại huyết áp thấp sau:
• Hạ huyết áp kịch phát: Người bệnh ở trong tình trạng sốc do các nguyên nhân đã kể ở trên,
chân tay thường lạnh, thân nhiệt hạ, tim đập yếu, huyết áp đột nhiên xuống thấp thậm chí
không đo được.• Hạ huyết áp kéo dài: người bệnh luôn cảm thấy mệt mỏi, dễ ngất, nhất là khi lao động chân
tay, tinh thần không minh mẫn. Thường gặp trong các bệnh suy tim, hẹp vanđộng mạch chủ,
suy tuyến thượngthận, lao, xơ gan...
• Hạ huyết áp tư thế đứng: Người mắc chứng này thường đang nằm mà đứng dậy đột ngột
thì huyết áp hạ xuống thấp làm cho người bệnh lim đi, có khi ngất, dồng thời tim đập nhanh.
Tất cả các triệu chứng qua đi nếu bệnh nhân lại nằm xuống. Người ta cho rằng, do tụ máu ở
các tạng, chi dưới, đồng thời có rối loạn thần kinh giao cảm làm mất khả năng co mạch nênhuyết áp hạ khi người bệnh đứng. Có thể gặp những bệnh này ở nhữngngười cắt đoạn thần
kinh giao cảm thắt lưng, nnhững người giãn tĩnh mạch chi dưới quá mức, người có thai,
người thiếu máu, nhược cơ...
5.1. Các yếu tố quyết định tới huyết áp ở cơ thể người
Về cơ quan của cơ thể: tim, thận
Về hệ thần kinh: Bộ phân điều phối vận mạch huyết áp (TKTW).
Hệ thần kinh thực vật
Bộ phân nhận cảm áp
Về mạch: Động mạch chủ
Động mạch chủ vòng
Các mao mạch vùng ngoại vi: các ống dẫn máu từ tim ra: động mạch, tĩnh mạch.
Về máu: Độ nhớt của máu: loãng, đặc. Khi máu loãng hồng cầu trong máu giảm,
độ nhớt của máu giảm. Khi máu đặc, ngược lại
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 263/466
102
Về các chất trung gian:
Các chất chuyển tải, nơron thần kinh, adrenergic, các thụ thể
Các chất trung gian hóa học: A, NA, DHệ các enzim, renin – angiotensin
Hocmon chống bài trừ nước tiểu
Thăng bằng muối và dịch thể
Huyết áp tăng được chia thành hai loại:
Tăng huyết áp thứ phát: khi huyết áp tăng chỉ là một triệu chứng của những tổn thương ở
một trong các cơ quan như: thận, nội tiết, tim, mạch, não… Điều trị nguyên nhân, huyết áp
sẽ trở lại bình thường.Tăng huyết áp nguyên phát: khi nguyên nhân chưa rõ, lúc đó được gọi là bệnh tăng huyết áp.
Điều trị khó.
Tất cả các thuốc chữa bệnh cao huyết áp đều là thuốc chữa triệu chứng chứ không chữa được
nguyên nhân.
Cơ chế của bệnh tăng huyết áp: Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rất phức tạp, nhìn chung
huyết áp phụ thuộc vào 2 yếu tố chính: - Cung lượng tim
• Sức cản ngoại viTăng huyết áp xảy ra khi có tăng cung lượng tim hoặc tăng sức cản ngoại vi, hoặc tăng cả
hai yếu tố đó. Các nghiên cứu cơ bản cho tới nay đều cho thấy hai yếu tố này phụ thuộc vào
hàng loạt các yếu tố khác: Hệ TKTW, hệ TKTV, tủy, thượng thận, hocmon, các ion Natri và
Canxi cùng với hệ Remin – Angiotensin trong việc điều hòa huyết áp.
Các nhóm thuốc chữa tăng huyết áp:
• Nhóm tác dụng lên trung ương: tác dụng lên hành não, tủy, cơ quan điều hòa huyết áp.
• Nhóm tác dụng thông qua hệ TKTV: tác dụng lên receptor , của tim, thận,mạch máu.
• Nhóm tác dụng làm giãn mạch: tác dụng lên adrenalin 1, 2.
• Nhóm ức chế hệ rennin – angiotensin: điều hòa rennin, giữ lại các ion để tăng HA sau đó
đào thải để hạ HA.
• Hệ các chất có tác dụng tới các vị trí khác: gây giãn mạch
5.2. Thuốc chữa tăng HA là những chất tác dụng lên TKTW
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 264/466
103
Nhóm thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương: Gồm có Reserpin, Methyldopa,
Clonidin... Cơ chế của thuốc là hoạt hóa một số tế bào thần kinh gây hạ huyết áp. Hiện nay ít
dùng do tác dụng phụ gây trầm cảm, khi ngừng thuốc đột ngột sẽ làm tăng vọt huyết áp.Hai thụ thể tiếp nhận adrenalin là thụ thể , :
- có 1 và 2. 1 có tác dụng co mạch còn 2 là chủ thể tiền sinap điều hòa HA.
- có 1 và 2. 1 chủ thể ở tim còn 2 là chủ thể ở mạch.
• Các chất chủ vận trên : có tác dụng hạ HA lên 1, 2 hay cả 1 và 2.
và
CHCH2NHCH3
OH
phenylephrine
CH
OH
OCH3
HC
CH3
H2C NH2
OCH3
methoxamine
OCH2
NH
N
cirazoline
NR
X
N
NH2
R = CH2 = CHCH2, X = Stalipexole
R = CH2CH3, X = OGuanabenz (5-3)
N
N
Br HN
N
N
H
brimonidine
HO
HO
N(CH3)2
clonidine (5-1)
guanfacine (5-4)
xylazine (5-8)
HO
OH
CH
OH
CHNHR2
R1
R 1 = R 2 = H Noradrenaline
R 1 = H, R 2 = CH3
adrenaline
R 1 = CH3, R 2 = H
-metyl-noradrenaline
Loại tác dụng trên cả 1 và 2 có ở hậu sinap có tác dụng điều hòa lưu lượng tim, hiện
đang được sử dụng nhiều
• Các chất đối kháng :
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 265/466
104
và
parazosine (5-35)
labetalol (5-45)
O
O CH2NH(CH2)2O
H3CO
H3CO
N
NCOOCH3
OHH
corynanthine
O
O
NH
N
indazoxane (5-32)
N
N
H
OH
COOCH3
rauwolscine
N
N
OHH H3COOC johimbine
phentolamine (5-32)
tolazoline (5-31)
phenoxybenzamine (5-34)
* Các thụ thể tiền xinap phần lớn thuộc loại thụ thể 2.
• Các thụ thể hậu xinap thì thuộc loại vừa là thụ thể 1 vừa cả thụ thể 2. Các thụ thể này ở
trong các cơ quan khác nhau thì có vai trò khác nhau:
- 2: tiền sinap điều hòa HA
- 1, 2: hậu sinap trong cơ trơn thành mạch điều hòa trương lực (1 co mạch nhanh, không
phụ thuộc vào ion canxi; 2 chỉ co mạch khi có dòng ion canxi vận chuyển vào tế bào).
Các hoạt chất có tác dụng hạ HA tấn công tới TKTW quan trọng nhất và hiện đang được sử
dụng nhiều nhất trong điều trị.
Bảng 5.1. Các hoạt chất quan trọng hạ HA thuộc loại tấn công vào TKTW
tên Sử dụng, các tác dụng phụ
Clonidine
(5-1)
Trước hết là dùng cho các trường hợp tăng trương lực mức độ trầm trọng ở
loại nhẹ và trung bình, đôi khi dùng để điều trị nhức nửa đầu, giảm nhãn áp.
Tác dụng phụ là an thần và trầm cảm, ức chế bài tiết, gây tăng glucoz-máu,
ngủ gà, tím tái. Các chất chống trầm cảm có thể chặn đứng được tác dụng hạ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 266/466
105
HA. Dừng thuốc đột ngột có thể gây nên sự tăng HA một cách đột ngột
Liều lượng: ngày đầu uống 1 viên 0,1 mg, liều duy trì 2-4 viên.
Methyldopa(5-2)
Sử dụng trong các trường hợp tăng trương lực mức độ trầm trọng loại nhẹ vàtrung bình còn tăng trương lực mức độ trầm trọng loại năng thì kết hợp với
các thuốc khác (ví dụ guanethidine). Tác dụng phụ: an thần gây nên sự tổn
hại cho gan, đôi khi gây nên bất lực.
Guanabenz
(5-3)
Dùng trong tăng trương lực mức độ trầm trọng loại nhẹ và trung bình. Tác
dụng phụ: khô miệng, an thần.
Guanfacine
(5-4)
Dùng trong tăng trương lực tất cả các dạng, trong trương lực mức độ trầm
trọng nặng thì dùng kết hợp.
Công thức cấu tạo các chất hạ HA tấn công vào TKTW
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 267/466
106
N
Cl
Cl
NH
HN
5-1clonidine
Cl
Cl
CH
N NH C
NH
NH2
5-3guanabenz
H2C
NH
N
5-5
CH3
N
CH3
S
HN
5-8
Cl
Cl
OHC
CH3NH
N
5-9
HO
HO
H2C C COOH
NH2
CH3
5-2methyldopa
CH2CO
Cl
Cl
NH C NH2
NH
5-4guanfacine
X2
X1
N
NH
HN
5-6, X1 = 2-Cl, X2 = 4-CH3
5-7, X1 = 2 - CH3, X2 = 5 - F
HO
HO
CH
OH
CH
CH3
NH2
5-10-methyl-noradrenaline
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng:
• Clonidine:
• Trong clonidine thay phenyl bằng dị vòng nên tác dụng kém hơn
• Thay dị vòng 5 cạnh bằng dị vòng khác không có tác dụng tốt hơn.
• Methydopa: R = OH và X = H
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 268/466
107
HO
R
H2C C
NH2
H2C X
COOH
R = OCH3, OCH2CH3, CH2OHX = OH, F
Tác dụng của các hợp chất này không đat tới cường độ tác dụng như methyldopa.
Tổng hợp một số hợp chất:
• Clonidine (5-1)
Cl
Cl
NH2 +
N
NH
H3CS
Cl
Cl
HN
NH
N
5-115-12
5-1clonidine
X1
X2
NH2
1) HCOOH/Ac2O
2) SOCl2/SO2Cl2
X1
X2
N C
Cl
Cl
axyl hóa
cloro hóa
H2NH2C
H2C NH2
X1
X2
HN
NH
N
• Methyldopa (5-2):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 269/466
108
vanilin
H3CO
HO
CH2COCH3
5-13
H3CO
HO
H2C C CN
CH3
NH2KCN/NH4Cl 1) tách dông phân
2) Thuy phân H2O/HCl3) HBr (-CH3)
HO
HO
pu stracker
H2C C COOH
H2N
H3C
5-2methyldopa - ÐP L
H3CO
HO
H2C
H3CO
HO
CHOH3CO
HO
CH2Br
H2/Pd
HBr
NaCN
H3CO
HO
CH2CN
CH3MgBr
C
NMgBr
CH3
H2O/H
H3CO
HO
H2C C
O
CH3
Tổng hợp Guanabenz (5-3):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 270/466
109
Cl
CHO
Cl
+ H2NHN C
NH
NH2
Cl
CH
Cl
NHN C NH2
NH
CH3
HNO3
CH3
NO2
Cl2/Fe
CH3
NO2
Cl Cl
[H]
CH3
NH2
Cl Cl
HNO2/HCl
CH3
N2Cl
Cl Cl
HPO3/t0
CH3
Cl Cl
N2 + HCl +
CHO
N2Cl
Cl Cl
KMnO4
Tổng hợp guanfacine (5-4):
CH3Cl
CH2COOCH3
Cl
Cl
CH2CONH
Cl
C
NH
NH2
H2N C
NH
NH2
5-4guanfacine
5.3. Thuốc hạ HA tác dụng thông qua hệ thần kinh thực vật
Các thuốc hạ HA tác dụng thông qua hệ thần kinh thực vật tùy theo vị trí và tính chất tác
dụng của chúng có thể phân thành năm nhóm nhỏ sau:
5.3.1. Các chất đối kháng - adrenoceptor
Thụ thể có thụ thể 1 (tim) và 2 (phổi, hệ mạch).
Các thuốc đối kháng có tác dụng chữa đau thắt ngực, chống loạn nhịp còn tác dụng hạ HA
mới được phát hiện ra sau này và được chỉ định chủ yếu.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 271/466
110
Sự tạo ra tác dụng hạ HA của chúng có vai trò của nhiều yếu tố:
- Ức chế sự điều chỉnh HA trung ương.
- Giảm công suất của tim (do sự ức chế của thụ thể ).- Ngăn chặn sự giải phóng rennin bằng việc phong tỏa các thụ thể (-receptor) có trong
thận.
- Chi phối tới thụ thể cảm áp (baroreceptor)
- Giảm trương lực giao cảm (có khả năng là tác dụng thông qua tiền sinap)
- Tăng cường sự nhạy cảm của hệ thống mạch, ngược với các chất giãn mạch nội sinh.
Cách sử dụng của các chất phong tỏa : các chất phong tỏa ngoài việc sử dụng để điều trị
bệnh đau thắt ngực, chống loạn nhịp và các bệnh cao huyết áp trên các loại động vật cònđược sử dụng để điều trị các loại bệnh khác như nhức nửa đầu, u tuyến thượng thận, rối loạn
phát triển tim, rung tim.
Các thuốc quan trọng thường được sử dụng trong điều trị được tổng kết lại trong bảng 5.2,
công thức cấu tạo trong bảng 5.3.
Bảng 5.2. Những đặc trưng dược lý và sử dụng của các chất phong bế -receptor quan trọng
Tên Hiệu lực
Lấy propranolol = 1
T1/2
trong huyết
tương
Sử dụng
a) các chất phong bế không chọn lọc (1 + 2)
Aprenolol (5-15) 0,3 6 Triệu chứng rối loạn tuần hoàn
tim, đau thắt ngực, tăng trương
lực.
Bunolol (5-16) 50 2-3 Nadolol (5-17) 0,5 14-18 Tăng trương lực (ngày một lần),
đau thắt ngực.
Oxprenolol (5-18) 0,5-1 1-2 Rối loạn tuần hoàn nguồn gốc thần
kinh giao cảm, loạn nhịp do dùng
quá liều digitalis trợ tim
Penbutolol (5-19) 5-10 26
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 272/466
111
Pindolol (5-20) 5-10 3-4 Tăng trương lực, bệnh mạch vành
sau nhồi máu cơ tim, loạn nhịp
Propranolol (5-21) 1 3-5 Tăng trương lực, đau thắt ngực,rung tim, nhức nửa đầu
Sotalol (5-22) 0,3 5-12 Tăng trương lực, tăng vận động
đau thắt ngực, nhịp tim nhanh
Timolol (5-23) 5-10 4 Tăng trương lực (thiên đầu thống)
ngăn chặn ngừng tim và tái nhồi
máu cơ tim.
Cloranolol (5-24) 5-10 4 Tăng trương lực, loạn nhịp. b) Các chất phong bế chọn lọc (1)
Acebutolol (5-25) 0,3 3 Tăng trương lực, tăng vận động,
triệu chứng tim.
Atenolol (5-26) 1 6-8 Tăng trương lực, không gây nên
giảm glucose huyết, nhịp tim
nhanh, rối loạn nhịp.
Celiprolol (5-27) 1 4-5 Tăng trương lực, đau thắt ngực
(giãn phế quản).
Metoprolol (5-28) 0,5-2 3-4 Tăng trương lực, đau thắt ngực,
sau nhồi máu cơ tim.
Practolol (5-29) 0,3 5-10 Các bệnh mạch vành
Tolamolol (5-30) 0,3-1 3-6 Đã bị đình chỉ sử dụng vì gây mù
mắt.
Cấu trúc chung:
Ar OH2C C
H
OH
CH2NH R
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng: về mặt hóa học, các chất phong tỏa (chẹn
hay ức chế ) cơ bản đồng nhất hơn chất phong tỏa . Các chất hiện dùng trong điều trị đại
bộ phận là cấu trúc của 1-amino-3-(aryloxi)-2-propanol.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 273/466
112
Ar OCH2CH
OH
CH2NHR
aryloxi-propanol amin
Ar CHCH2
OH
NHR
aryl etanol amin Ar: aryl hoặc dị vòng thơm
R: iso-propyl hoặc tert-butyl
C4
C5
O
C3H2C2
C
HOH
RHN
H
H R R
C2
C1
H
HO
H
RHN
H
III
O
C3H2C2
C
HOH
RHN
H
H
N
C
R
R
IIIR = ankyl
C2
C1
H
HO
H
RHN
H
CH2
O
C
O
R
IVR = aryl, ankyl
Hình 5.4. Sự so sánh cấu hình các nhóm hợp chất khác nhau có tác dụng phong tỏa
receptor.
Cấu trúc III và IV cũng tương tự như cấu trúc I và II. Do đó các chất phong tỏa không cần
thiết phải có aryl mà có thể là mạch thẳng nhưng thực tế chưa tìm được chất nào có tác dụng
này.
Cấu hình S có tác dụng mạnh hơn cấu hình R.
Tổng hợp các chất I:
* Với các dẫn xuất phenol
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 274/466
113
X
OH
ClH2C CH CH2
O
X
OH2C CH CH2
O
[OH]
R NH2
X
OH2C
HC CH2NHR
OH
I
* Với các dẫn xuất dị vòng thơm thì xuất phát từ halogenua aryl:
N
R CN
Cl
+ O NR'
HO
H Ph
1) Na/DMF
2) H2O/H
N
R CN
O
OH
NHR'
DMF: dimetyl formamide.
* Tổng hợp các đồng phân lập thể:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 275/466
114
HO
HO
NH
R'
O
CH
C6H5
O NR'
TsO
H
(A)
+
OH
+
O
N
H
TsO
CH3
CH3
SR
Ph(B)
1) Na/DMF
2) H2O/H
OOH
OH
H
1) TsCl/piridin (ho?t hóa)
2) NaOMe (t?o oxit)
3) R'NH2
2R - I
X
O
O
N
CH3
CH3
H
1) TsCl/piridin
2) NaOMe
3) R'NH2
Ph
2S-I
* Tổng hợp các dẫn xuất aryl-(etanol-amin) II:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 276/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 277/466
116
Prazosin (5-35)
N
N N N CO
O
NH2
Tăng trương lực nhẹ
và trung bình
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng:
a) Các chất tương tự phenoxybenzamine (5-34)
Để hợp chất có tác dụng phong tỏa thì cấu trúc của chúng cần phải có các yêu cầu
sau:
- Tối thiểu phải chứa một nhóm halogeno - etyl- Cần phải chứa nito là amin bậc ba hoặc muối bậc 4 của nó
- Cần phải có mặt của nhân thơm.
b) Các chất tương tự prazosin (5-35)
Trong hàng trăm chất là dẫn xuất quinazolin người ta đã chọn lọc được prazosin.
Trong quá tình chọn lọc đó, người ta đã rút ra được những kết luận quan trọng liên quan đến
cấu trúc và tác dụng như sau:
- Thông thường các hợp chất chứa nhóm đẳng cấu điện tử sinh học ở vị trí thứ hai
của piperazin đều có hoạt tính.
- Các nhóm metoxi ở trong nhân thơm được thay thế bằng ankoxi khác hoặc hidroxi
thì hợp chất điều chế ra có tác dụng bị giảm đi một cách đáng kể.
- Trong số các dẫn xuất của prazoxin thì trimazosin (5-36), tiodazosin (5-37) và
doxazosin (5-38) có tác dụng đối kháng trên -receptor chọn lọc hơn prazosin.
- Phần cấu trúc amidin của prazosin thay bằng sunfoximin cũng nhận được hợp chất
có tác dụng tương tự.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 278/466
117
N
N N N CO
O
NH2
5-37tiodazosin
N
N N NOC
NH2
H3CO
H3CO
OCH2 C(CH3)2
OH
SCH3
H3CO
H3CO5-36trimazosin
N
N N N CO
O
NH2
N
N N NOC
NH2
H3CO
H3CO
O
O
5-38doxxazosin
S
N
N N N CO
O
O CH3 5-39
12
345H3CO
H3CO
Tổng hợp:
* Tolazoline (5-31):
CH3
CH2Cl
NaCN
CH2CN
CH3OH/H H2C
NH
OCH3
HCl khí
H2C
NH
N
5-32tolazolin5-40
phenyl axetonitrin5-41
NH2(CH2)2 NH2
* Phentolamine (5-32):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 279/466
118
N HHO
H3C CH2O/HCN
N CH2CNHO
H3C
NH2
CHO
H3C
NH
N
5-32 phentolamine
ClH2C
NH
N
NH2(CH2)2 NH2
* Phenoxybenzamine (5-34):
OH
ClCH2CH(OH)CH3
OCH2CH
OH
CH3
NaOH/t0
5-42
1) SOCl2
2) NH2(CH2)2OH
OCH2CH
CH3
NH CH2CH2OH
1) PhCH2Cl
2) SOCl2
OCH2
HC
H3C
N
H2C
H2C CH2Cl
5-34 phenoxybenzamine
* Prazosin (5-35)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 280/466
119
vanilin(CH3)2SO4/OH
or CH3I/OH
R
R CHO
1) HNO3
2) Oxi hóa
3) Amit hóa
R
R CONH2
NO2
1) Kh? hóa
2) (NH2)2CO or COCl2
R
R
NH
HN
O
O
5-44
1) POCl3
2) NH3 (1:1)
R
R
N
N
NH2
Cl
1) Piperazin
2) Axyl hóa
NHHN
R
R
N
N
NH2
N NOC
O
5-35 prazosin
5.3.3. Các chất đối kháng cả trên và -adrenoceptor
Đặt vấn đề: Các chất ức chế không chọn lọc trên -receptor ngoại biên có một tác
dụng phụ khó chịu đó là làm nhịp tim nhanh. Với việc sử dụng đồng thời các chất có tác
dụng ức chế có thể chi phối một cách có hiệu quả tới tần số của tim, có thể duy trì được ở
giá trị sinh lý bình thường. Trên cơ sở hiểu biết này, người ta cố gắng điều chế ra những hợp
chất mà trong phân tử của nó mang tính chất phong tỏa cả lẫn ( làm nhanh còn làm
chậm, hai yếu tố này bì trừ cho nhau.
Labetalol có được tác dụng phong tỏa cả lẫn .
Các thuốc đang sử dụng:
* Labetalol:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 281/466
120
HO
H2NOC
CH
OH
H2C
HN CH
CH3
CH2CH2
5-45labetalol
Trong labetalol có hai nguyên tử C* nên có 4 đồng phân quan học đối quang nhau, sử dụng
thuốc ở dạng hỗn hợp của 4 đồng phân. Labetalol có tác dụng phong tỏa cả lẫn được
dùng để điều trị tăng trương lực u tế bào.
N
N
O
CH3
O
H3C
HN (CH2)3N N
H3CO5-46
urapidil
Urapidil phong tỏa 1 và 1, có tác dụng tới TKTW, kích thích nhẹ 2-receptor.
Tổng hợp một số hợp chất:
COOH
OH
CONH2
OH
NH4OHCONH2
OH
CH3COCl
FeCl3
H3COC
Br 2/AS
CONH2
OH
BrH2COC
1) Kh? hóa
2)H2N CH
CH3
(CH2)2PhHO
H2NOC
CH
OH
H2C
HN CH
CH3
CH2CH2
5-45labetalol
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 282/466
121
N N
N
N
usotrophin - hecxametylen tetraamin
Các cách hình thành liên kết C-N:
C N
C Cl H2N
NH2 O CKh? hóa
Cách khác điều chế 5-45:
H3C C
O
H2C COOEt
NaOEt
PhCH2Br H3C C
O
HC COOEt
CH2Ph
Ki?m -axit loãng
H3C C
O
H2C CH2Ph
usotrophin
CONH2
OH
BrH2COC CONH2
OH
H2COCH2N
5-45
HO
H2NOC
CH
OH
H2C
HN CH
CH3
CH2CH2
5-45labetalol
5.3.4. Các chất phong tỏa thần kinh adrenegic
Các thuốc thuộc nhóm tác dụng này gồm các hợp chất có tác dụng hạ HA trên cơ sở ngăn
chặn sự giải phóng noradrenaline từ các tiền hạch thần kinh giao cảm.
Các thuốc có tác dụng phong tỏa thần kinh adrenegic:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 283/466
122
CH3
CH3
O CH2CH2 N(CH3)3X
5-47xiclo polin
Br
H2
C N
CH3
CH3
C2H5 O3S C6H4CH3
5-48 bretylinm tosylate
N CH2CH2 NH C
O
NH2
5-49guanethidine
N C
NH
NH2
5-50dipriroquin
Cl
Cl
OCH2CH2NHHN C
NH
NH2
5-51guancolin
O
OH2C
HN C
NH
NH2
5-52guanxan
O
O
H2C
HN C
NH
NH2
5-53guanadrol
NH
CH2NH C
NH
NH2
5-54guanozidine
NH
N
H
H3COOC
OCO
H
H
OCH3
H3CO
OCH3
OCH3
OCH3
5-55reserpine
* Tổng hợp guanethidine (5-49):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 284/466
123
O + H2NOH NOHH2SO4
CVNH
O
O
O
RCOOOH
Lacton
Lactam
LiAlH4
NH
1) ClCH2CN
2) Kh? hóa
N
CH2CH2NH2
H3CS
NH2
NH
N
CH2CH2NH C
NH
NH2
5-49guanethidine
* Tổng hợp bretylinm tosylate 5-48:
CH3
Br
Cl2/AS
CH2Cl
Br
(CH3)2 NH
Br
H2C N
CH3
CH3
C2H5 Cl
Br
H2C N
CH3
CH3
C2H5 Cl
NaHCO3
Br
H2C N
CH3
CH3
C2H5OHl
H3C SO2Cl
Br
H2C N
CH3
CH3
C2H5 O3S C6H4CH3
5-48 bretylinm tosylate
5.3.5. Các hợp chất phong bế hạch
Các thuốc có tác dụng này gồm các chất ngăn cản tác dụng của acetylcholine trên tế bào thần
kinh hậu hạch.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 285/466
124
Các hợp chất có tác dụng hạ HA trên cơ sở ngăn cản hạch gồm có trimethaphan (5-56),
mecamylamine (5-57), pempidine (5-58).
S N
N
H2C
H2C
5-56trimethaphan
CH3
CH3
HN
CH3
CH3
5-57mecamylamine
N
CH3
CH3
CH3H3C
H3C
5-58 pempidine
* Trimethaphan (5-56) là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp biotin, đượcđiều chế ra vào những năm của thập kỷ năm mươi. Nó cũng đã được sử dụng để xửa lý các
trường hợp nguy kịch tăng trương lực và tăng phản xạ tự động.
* Mecamylamine (5-57) được điều chế ra vào năm 1955, đi từ campho với phản ứng
Ritter thu được dẫn xuất N-formyl, sau đó khử amit với LiAlH4 để thu được amin 5-57.
CH3
CH3
CH2
HCN/H2SO4
PW Rilter
CH3
CH3
CH3
HN CHO
CH3
CH3
CH3
HN CH3
LiAlH4
5-57mecamylamine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 286/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 287/466
126
Minoxidil (5-61)
N
N
N
H2N
NH2
O
Tăng trương lực trung bình và trầm trọng,
bệnh thân kèm theo tăng trương lực.
Tác dụng phụ: mọc tóc, mọc râu. Sau nàydùng làm thuốc mọc tóc cho người hói.
Diazoxide (5-62)
S
NH
N
Cl
OO
CH3
Tăng trương lực nguy kịch, tăng insulin
huyết
Odium
nitropussid (5-63)
Na2[Fe(CN)5 NO] Tăng trương lực nguy kịch, giảm chảy
máu tới mức tối thiểu khi phẩu thuật.
Bổ trợ trong trường hợp thiểu năng tim
cấp tính
Các dẫn xuất của piridazin 5-66, 5-67, 5-68 có tác dụng hạ huyết áp mạnh hơn hydralazine
còn budralazine (5-64) và endralazine (5-65) thì có nhiều ưu điểm hơn vì ít gây tác dụng làm
nhanh nhịp tim. Riêng 5-69 thì người ta thất rằng tác dụng hạ HA mạnh hơn và ít độc tính
hơn hydralazine.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 288/466
127
N
N
HN N
HN NH2
C
CH3
CH
C(CH3)2
5-64 budralazine
N
N
N
C6H5OCHN NH2
5-65endralazine
N
N
X
HN NHR
5-66: R = H, X = N(CH2)2OH
5-67: R = H, X = N(CH3)CH2CH(CH3)OH
5-68: R = COOC2H5, X = N(CH3)CH2CH(CH3)OH
N
N
N
O
HN N C
CH2COOCH(CH3)2
CH3
5-69
* Tổng hợp hydralazine (5-59): có tác dụng trực tiếp làm giảm cơ tim, thành mạch. Có
thể là di kích thích các paraceptor -drenegic làm tăng nhịp tim do cơ chế phản xạ.
COOH
CHO
hydrazin.H2O
N
NH
O
N
NH
Cl
POCl3
hydrazin.H2O
N
NH
HN NH2
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 289/466
128
COOH
COOH
hydrazin.H2O
NH
NH
O
N
NH
Cl
POCl3
hydrazin.H2O
N
NH
HN NH2
O Cl
HN NH2
COOH
COOH
hydrazin.H2O
NH
NH
O
N
NH
Cl
POCl3
hydrazin.H2O
N
NH
HN NH2
O Cl
HN NH2
O C
HC C
CH3
CH3
CH3
N
N
HN N
HN NH2
C
CH3
CH
C(CH3)2
5-64 budralazine
Các dẫn xuất của minoxidil (5-61):
N
N
N
NH2
NH2
O
5-61minoxidil
N
N
N
NH2
NH2
O
R
O
O
S
S
R =
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 290/466
129
5-61 ngoài tác dụng giãn mạch thì thuốc này còn có tác dụng gây mọc lông (bất lợi cho phụ
nữ) nên còn được dùng trong điều trị hói đầu.
Tổng hợp minoxidil (5-61):
N
N
HO
NH2
H2N
H2C
C
OC2H5C
N
C
H2N
H2N
NH
O
POCl3
N
N
Cl
NH2
H2N
1) mCPBA
2) piperidin
N
N
N
NH2
H2N O
5-61minoxidil
meta-Chloroperoxybenzoic acid
Diazoxide (5-62) có tác dụng làm giãn cơ trơn thành mạch theo cơ chế chưa rõ, có thể là do
tương tác với Ca2+.
Tổng hợp diazoxide:
Cách 1:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 291/466
130
Cl Cl
HNO3
Cl Cl
NO2
PhCH2SH
HO
Cl SCH2Ph
NO2
1) Cl2/H2O, H
2) NH3
Cl SO2NH2
NO2
kh? hóa
Cl SO2NH2
NH2
Cl N
NH
S
OO
CH3
5-62diazoxide
CH3C(OC2H5)3
Cách 2:
NH2 NHAc NHAc
Cl1) HSO3Cl
2) NH4OH
Cl SO2NH2
NH2
ClN
NH
S
OO
CH3
5-62diazoxide
CH3C(OC2H5)3
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 292/466
131
NH2 NHAc NHAc
NO2
Cl2/Fe
NHAc
NO2
ClCl
H2O
NH2
NO2
ClCl
Diazo hóa
NO2
ClCl
[H]
NH2
ClCl
HPO3, t0Diazo hóa
HPO3, t0
ClCl
Các chất có tác dụng hạ huyết áp loại giãn mạch xuất hiện thời gian sau này phải kể đến
pinacidil (5-73) và levcromakalin (5-74).
NH C
N CN
NHHC
CH3
C(CH3)3
5-73 pinacidil
O
NC
N
CH3
CH3
OH
O
5-74levcromakalim
Tổng hợp pinacidil (5-73):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 293/466
132
NH C
N CN
NHHC
CH3
C(CH3)3
5-73 pinacidil
N
NH2
N
HN C NHR
S
-H2S
COCl2
N
N C NR
H2 N CN
R:HC
CH3
C(CH3)3
H2 N CN
DCC
5.5. Các chất ức chế hệ Renin- angiotensin5.5.1. Vai trò của hệ renin-angiotensin
Hệ renin-angiotensin (viết tắt tiếng Anh là RAS) hay còn gọi là Hệ renin-angiotensin-
aldosterone (viết tắt tiếng Anh là RAAS) là một hệ thống các hormon làm nhiệm vụ điều hòa
cân bằng huyết áp và (dịch ngoại bào) trong cơ thể người.
Khi thể tích máu trong cơ thể người hạ thấp khiến huyết áp giảm, thận sẽ bài tiết một men có
tên là renin. Renin là enzyme protease xúc tác chuyển angiotensinogen thành angiotensin I,
sau đó men chuyển ACE (angiotensin converting enzym) biến angiotensin I thành
angiotensin II.
Angiotensin I là 1 decapeptid (chuỗi 10 peptid), angiotensin II là octapeptid (chuỗi 8 acid
amin) và angiotensin III là heptapeptid (chuỗi 7 acid amin). Heptapeptid giúp tăng tiết
aldosterone là một khoáng-cocticoit (mineralocorticoid) điều hòa chuyển hóa natri (sodium)
và kali (potassium). Điều đó sẽ dẫn tới việc tăng lượng nước trong cơ thể, phục hồi huyết áp.
Nếu hệ renin-angiotensin-aldosterone luôn ở tình trạng hoạt động thì huyết áp sẽ lên quá
cao. Người ta đã bào chế ra nhiều loại thuốc tác động lên các bước khác nhau trong hệ này
để làm giảm huyết áp. Những thuốc thuộc loại trên là một trong những phương pháp được
dùng để điều trị chứng cao huyết áp trong các bệnh suy thận, suy tim, và các biến chứng của
bệnh tiểu đường.
Hệ thống này có thể được hoạt hóa khi có sự giảm thiểu thể tích máu hay sụt giảm huyết áp
(như trong xuất huyết).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 294/466
133
1) Nếu lưu lượng nước qua các tế bào cận tiểu cầu nằm trong phức hợp cận tiểu cầu ở thận
giảm xuống, sau đó các tế bào cận tiểu cầu giải phóng enzyme renin.
2) Renin sẽ tác động lên một protein trong huyết tương là angiotensinogen vốn đang ở dang bất hoạt bằng cách cắt một đoạn zymogen, chuyển nó thành angiotensin I .
3) Angiotensin I sau đó được chuyển đổi thành angiotensin II bởi enzyme chuyển đổi
angiotensin (viết tắt tiếng Anh là ACE)[4] được tìm thấy chủ yếu ở mao mạch phổi.
4) Angiotensin II là chất có tác dụng sinh học cao của hệ renin-angiotensin, sẽ gắn lên các
thụ thể nằm trên màng tế bào nội mô mao mạch, làm cho các tế bào này co thắt và mạch máu
quanh chúng dẫn đến sự giải phóng aldosterone từ vùng cung ở thượng thận vỏ. Angiotensin
II hoạt động như là hormon nội tiết, tự tiết, cận tiết, và kích thích tố nội bào.Tổng hợp sinh học của angiotensin theo 2 đường khác nhau: đường cổ điển biết từ lâu gồm
renin và men chuyển ACE, và một đường khác mới biết sau này gồm những enzym khác,
men chymase giữ vai trò như men chuyển và những enzym khác biến trực tiếp
angiotensinogen thành engiotensin II.
Angiotensinogen là 1 glycoprotein trọng lượng phân tử từ 50 000 đến 100 000, do gan tổng
hợp và phóng thích trong huyết tương và gắn vào glbulin. Điều đó sẽ dẫn tới việc tăng lượng
nước trong cơ thể, phục hồi huyết áp.Các chất ức chế hệ renin-angiotensin được chia thành hai nhóm:
- Chất đối kháng angiotensin II
- Chất ức chế enzin chuyển hóa ACE
5.5.2. Các chất đối kháng angiotensin II
Chất tiêu biểu nhất là saralasin (5-75) một chất đối kháng angiotensin II là một
angiotensin II tương tự. Công thức phân tử C42H65 N13O10, phân tử lượng 912,06 được điều
chế năm 1972, là một octapeptid, các axit amin nối nhau theo thứ tự:
Sar – Arg – Val – Tyr – Val – His – Pro – Ala
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 295/466
134
Khác với các octapeptit khác, saralasin có tác dụng đối kháng thì thứ tự cấu trúc củacác axit amin phải là Alanin ở vị trí thứ nhất và Sarcosin ở vị trí thứ 8, sự có mặt của
sarcosin trong phân tử không chỉ làm chậm sự phân hủy hà còn làm tăng hoạt tính thụ thể
của hợp chất.
Losartan là một chất đối kháng angiotensin II receptor loại thuốc sử dụng chủ yếu để điều
trị huyết áp cao (tăng huyết áp) . Losartan là các chất đối kháng thụ thể angiotensin II đầu
tiên được bán trên thị trường.
5.5.3. Các thuốc ức chế enzim chuyển hóa angiotensin
Cơ chế của thuốc là ức chế một enzym có tên là men chuyển angiotensin (angiotensin
converting enzym, viết tắt ACE) bằng cách gắn ion kẽm (Zn) của men chuyển vào các gốc
của ức chế men chuyển. Nhờ men chuyển angiotensin xúc tác mà chất sinh học angiotensin I
biến thành angiotensin II và chính chất này gây co thắt mạch làm THA. Nếu men chuyển
ACE bị thuốc ức chế (làm cho không hoạt động) sẽ không sinh ra angiotensin II, gây ra hiện
tượng giãn mạch và làm hạ huyết áp. Thuốc hữu hiệu trong 60% trường hợp khi dùng đơn
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 296/466
135
độc (tức không kết hợp với thuốc khác). Là thuốc được chọn khi bệnh nhân bị kèm hen
suyễn (chống chỉ định với chẹn beta), đái tháo đường (lợi tiểu, chẹn beta).
Nhiều công trình nghiên cứu chứng minh được tác dụng có lợi của nhóm thuốc ức chế menchuyển angiotensin (ABCD trial; CAPPP; FACET): giảm nhồi máu cơ tim 63%, giảm tử
vong do mọi nguyên nhân 62%. Thuốc còn có ưu điểm không gây rối loạn mỡ máu, đường
máu, acid uric khi dùng kéo dài.
Gồm có captopril, enalapril, benazepril, lisinopril, perindopril, quinepril, tradola-pril...
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng: Là dẫn xuất của L-proline + amino propanoic
Proline (viết tắt là Pro hay P) là một α- amino acid, các đồng phân L phổ biến hơn S.
N
H
CO
COOH
HSH2C
H3C H
5-76capropril
N
H
CO
COOH
NH
H3C H
5-77enalapril
C
H2CH2C
H3CH2COOCH
N
H
CO
COOH
NH
H2C H
5-78lisinopril
CH2CH2C
HOOCH
(H2C)3
NH2
NH
5-79cilazapril
CH2CH2C
H3CH2COOC H
N
N
HO
H
COOH
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 297/466
136
N
H
CO
COOH
C
NH
H3C H
5-80enalaprilat
CH
2CH
2C
HOOCH
N
H
H
H
CO
C
NH
C
H3CH2CH2C
H3CH2COOC H3C H
COOH
H
5-81 perindopril
N
CO
C
NH
H3C H
5-82quinapril
CH2CH2C
H3CH2COOCH
COOH
H
N
H
CO
CONH
C
H3CCOSH2C
H3C H
5-83alacepril
C
COOH
H2C H
S
N
H
COOH
H
OH
COCH2CH2 SH
5-84fentlapril
N
H
CO
C
NH
C
H3C
H3CH2COOC H3C H
COOH
H
5-85 pentopril
Tác dụng bất lợi là ho khan dai dẳng 10- 20% và 1% bị phù mạch (là tác dụng phụ khiến
nhiều người bệnh bỏ thuốc không tiếp tục dùng). Nguyên do là vì men chuyển ACE không
chỉ xúc tác biến angiotensin I thành angiotensin II gây THA mà còn có vai trò trong sự phân
hủy một chất sinh học khác có tên là bradykinin. Nếu ức chế men ACE, bradykinin không
được phân hủy ở mức cần thiết sẽ thừa và gây nhiều tác dụng, trong đó có ho khan. Thay vì
ức chế men ACE, hướng nghiên cứu mới là tìm ra các thuốc có tác dụng ngăn không cho
angiotensin II gắn vào thụ thể của nó (angiotensin II receptors, type 1) nằm ở mạch máu,
tim, thận do đó sẽ làm hạ huyết áp.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 298/466
137
Tổng hợp captopril 5-76:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 299/466
138
CHƯƠNG 6. THUỐC TÁC DỤNG TỚI CÁC CƠ QUAN TẠO MÁU VÀ TỚI MÁU
6.1. Vai trò sinh học của máu
Máu là một tổ chức di động được tạo thành từ thành phần hữu hình là các tế bào (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) và huyết tương.
Chức năng chính của của máu là cung cấp các chất nuôi dưỡng và cấu tạo các tổ chức cũng
như loại bỏ các chất thải trong quá trình chuyển hóa của cơ thể như khí carbonic và acid
lactic.
Máu cũng là phương tiện vận chuyển các của các tế bào (cả tế bào có chức năng bảo vệ cơ
thể lẫn tế bào bệnh lý) và các chất khác nhau (các amino acid, lipid, hormone) giữa các tổ
chức và cơ quan trong cơ thể. Các rối loạn về thành phần cấu tạo của máu hay ảnh hưởngđến sự tuần hoàn bình thường của nó có thể dẫn đến rối loạn chức năng của nhiều cơ quan
khác nhau.
Thành phần cấu tạo của máu:
Thành phần hữu hình chiếm đến 40% thể tích máu toàn bộ. Huyết tương chiếm 60% thể tích
còn lại của máu.
Các thành phần hữu hình gồm:
Hồng cầu: chiếm khoảng 96%. Ở động vật có vú, hồng cầu trưởng thành mất nhân vàcác bào quan. Hồng cầu chứa haemoglobin và có nhiệm vụ chính là vận chuyển và phân
phối ôxy.
Bạch cầu: chiếm khoảng 3% là một phần quan trọng của hệ miễn dịch có nhiệm vụ
tiêu diệt các tác nhân gây nhiễm trùng và phát động đáp ứng miễn dịch của cơ thể.
Tiểu cầu: chiếm khoảng 1%, chịu trách nhiệm trong quá trình đông máu. Tiểu cầu
tham gia rất sớm vào việc hình thành nút tiểu cầu, bước khởi đầu của quá trình hình thành
cục máu đông trong chấn thương mạch máu nhỏ.
Huyết tương là dung dịch chứa đến 96% nước, 4% là các protein huyết tương và rất nhiều
chất khác với một lượng nhỏ, đôi khi chỉ ở dạng vết. Các thành phần chính của huyết tương
gồm:
Albumin
Các yếu tố đông máu
Các globulin miễn dịch (immunoglobulin) hay kháng thể (antibody)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 300/466
139
Các hormone
Các protein khác
Các chất điện giải (chủ yếu là Natri và Clo, ngoài ra còn có can xi, kali, phosphate. Các chất thải khác của cơ thể.
Trong cơ thể, dưới tác động của cơ tim, hệ thần kinh thực vật và các hormone, máu lưu
thông không theo quy luật của lực trọng trường. Ví dụ não là cơ quan nằm cao nhất nhưng
lại nhận lượng máu rất lớn (nếu tính theo khối lượng tổ chức não) so với bàn chân, đặc biệt
là trong lúc lao động trí óc.
Chức năng của máu
Hô hấp: Huyết sắc tố lấy oxi từ phổi đem cung cấp cho tế bào và vận chuyển khí CO 2 từ tế bào ra phổi để thải ra ngoài.
Dinh dưỡng: Máu vận chuyển các chất dinh dưỡng: Axít amin, axit béo, glucose từ
những mao ruột non đến các tế bào và các tổ chức trong cơ thể.
Bài tiết: Máu đem cặn bã của quá trình chuyển hóa đến các cơ quan bài tiết.
Điều hòa hoạt động của cơ thể: Máu chứa các hormon do các tuyến nội tiết tiết ra có
tác dụng điều hòa trao đổi chất và các hoạt động khác.
Điều hòa thân nhiệt: Máu chứa nhiều nước có tỷ lệ nhiệt cao, có tác dụng điều hòanhiệt ở các cơ quan trong cơ thể.
Bảo vệ cơ thể: Trong máu có nhiều loại bạch cầu có khả năng thực bào, tiêu diệt vi
khuẩn. Máu chứa kháng thể và kháng độc tố có tác dụng bảo vệ cơ thể.
6.2. Các chất có tác dụng tới quá trình tạo máu
Quá trình tạo máu hay bị thiếu máu cũng là quá trình tạo hồng cầu hoặc thiếu hồng
cầu. Trong quá trình này thì muối sắt, vitamin B12 và axit folic là những chất đóng vai trò
sinh học rất quan trọng là những yếu tố không thể thiếu trong quá trình tạo máu.
6.2.1. Các muối sắt
Đời sống của người và động vật không thể thiếu được sắt vì sắt giữ hai chức năng vô cùng
quan trọng đối với cơ thể sống:
- Sự hô hấp của tế bào (đóng vai trò là chất xúc tác trong các quá trình oxi hóa).
- Làm cầm máu cho các tế bào hồng cầu, tạo ra hemoglobon (hình thành màng tế bào ở tủy
xương).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 301/466
140
Có thể phân chia các hợp chất của sắt thành hai nhóm:
- Sắt II (ferro): các hợp chất muối ferro có pH trung tính, không làm kết tủa anbumin, do đó
không ảnh hưởng đến màng nhầy cơ thể, được hấp thu qua dạ dày và ruột vì các hợp chấtferro thường có thể hòa tan được trong lipoit.
- Sắt III (ferri): dung dịch nước của hợp chất ferri phân ly mạnh do đó trong một chừng mực
nào đó có tính axit làm kết tủa anbumin, tấn công vào màng nhầy của dạ dầy gây ra đau đớn
và rối loạn tiêu hóa. Nồng độ đậm đặc có thể có tính ăn mòn mạnh vì nó kết tủa anbumin
dưới dạng ferrianbuminat. Tác dụng này của hợp chất ferri được sử dụng để làm giảm chảy
máu bề mặt.
Ferrihem: sắt hồng cầu huyết tố.- Sắt được vận chuyển đi nhờ các anbumin.
- Hemoglobin là chất quan trọng trong vận chuyển sắt (một phân tử chứa 4 nguyên tử sắt)
ngoài ra còn có các anbumin khác ferritin, hemosiderin và tranferrin.
- Mức tiêu thụ sắt hằng ngày ở người bình thường là 30-40mg.
Khi cơ thể thừa sắt, gan giảm sản xuất apoferritin làm cho apoferritin trong máu và mật giảm
và cũng làm giảm hấp thu sắt. Trong trường hợp ăn quá nhiều sắt, sắt vào máu nhiều dẫn đến
lắng đọng hemosiderin trong các tế bào võng - nội mô, gây độc hại cho tế bào này.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 302/466
141
Các muối sắt hay dùng: ferrosunfat.7H2O (chứa 20% sắt), ferrofumarat (19% sắt),
ferolactat, ferrihydroxit + dextran (tiêm).
6.2.2. Vitamin B12
1. Đại cương
Vitamin B12 dùng đơn thuần có thể đồng nghĩa với cyanocobalamin, dạng dược chất thường
dùng nhất trên thực tế của vitamin B12. Vitamin B12 tham gia phản ứng tổng hợp
Dự trữ và vận chuyển
Sắt từ thức ăn
Dạ dày
Tá tràng(hấp thu 1mg
Fe2+ hoặc Fe3+
Fe3+ HCl Fe3+
Fe + + anbumin ferritin
Thải ra ngoài
ở máu3 mg Fe/ngày
Fe3+ + apotransferrin transferrin
Tủy xươngTạo hồng cầu25 mg/ngày
Các tế bào hồngcầu tuần hoàn
Hệ thống nội mô25 mg/ngày
Bào tương
Gan
Thải ra ngoài
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 303/466
142
thymidylate, một thành phần trong phân tử ADN, cung cấp nguyên liệu để tổng hợp ADN,
góp phần vào quá trình phân chia tế bào và trưởng thành tế bào trong cơ thể.
Vitamin B12 thuộc nhóm vitamin hòa tan trong nước - Vitamin B12 có công thức cấu tạo rất phức tạp, Vitamin B12 cũng là chất khó phân tích nhất trong thực phẩm dinh dưỡng bởi vì
lượng vitamin B12 hiện diện trong hợp chất quá thấp, nên đòi hỏi phải có những phương
pháp để cô đọng và loại bỏ những tạp chất không cần thiết, trước khi vitamin B12 được phân
tích. Thiếu hụt vitamin B12 gây ra thiếu máu ác tính, xáo trộn hệ thần kinh
Vitamin B12 được phân lập đầu tiên từ gan vào năm 1948 do hai nhóm nghiên cứu của
Folker và Smith, cũng trong năm này E.L.Rickes cũng phát hiện ra chủng Steptomyces cũng
sản sinh ra Vitamin B12, đây là yếu tố mở ra khả năng đưa vào sản xuất quy mô công nghệsau này.
Cấu trúc của Vitamin B12 được tìm thấy vào năm 1955.
Trọng lượng phân tử: 1355.36
Công thức hóa học: C63H88CoN14O14P
Tên theo hệ thống IUPAC: α-(5,6-dimethylbenzimidazolyl)cobamidcyanide
Tên theo hệ thống CAS: Cyanocobalamin
Phân tử chứa nguyên tử coban, khi thủy phân nó cho một nucleotit trong đó bazơ là 5,6-dimetyl-benzimidazol, đường ribose và một phân tử H3PO4, một nhóm ciano, hệ vòng lớn
chứa nguyên tố coban ở trung tâm có tên là corin. Công thức cấu tạo của Vitamin B12:
Corin: - 8 nhóm CH3
- 4 nhóm propionyl amit
- 8 axetyl amit
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 304/466
143
corin
Vitamin B12 do vi khuẩn tổng hợp từ thiên nhiên, sau đó mới đi vào chu trình thức ăn của
các động vật, chủ yếu từ các động vật ăn cỏ. Ðộng vật và thực vật không tự tổng hợp được
vitamin B12. Trong thực phẩm của chúng ta, vitamin B12 có trong thức ăn nguồn gốc động
vật như thịt (nhất là nội tạng, đặc biệt là gan), trứng, sữa. Các thức ăn thực vật như rau, trái
nếu không "dính" vi khuẩn thì không có vitamin B12.
Vitamin B12 trong thức ăn đều ở dạng phức hợp với protein. Trong chế biến, vitamin B12
khá bền vững với nhiệt độ, trừ khi trong môi trường kiềm và nhiệt độ quá 100 0C. Thịt luộc ở
1700C trong 45 phút mất 30% B12. Sữa nấu sôi 2-5 phút mất 30% B12. Khi có sự hiện diện
Đường ribosse
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 305/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 306/466
145
Tác hại của việc thiếu vitamin B12:
Biểu hiện thiếu vitamin B12: Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu, các triệu chứng thần kinh và
những triệu chứng khác.Thiếu máu do thiếu vitamin B12 là thiếu máu nguyên bào khổng lồ. Loại thiếu máu này có
những đặc trưng về hình thể tế bào máu thấy trên xét nghiệm. Trên thực tế, hầu hết các
trường hợp thiếu máu nguyên bào khổng lồ là do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic. Người
bệnh xanh xao, yếu, dễ mệt, ăn mất ngon, hồi hộp đánh trống ngực, đau đầu, khó thở, ngất
xỉu.
Các biểu hiện về thần kinh thể hiện đối xứng trên cơ thể và kéo dài nhiều tháng, gồm:
- Dị cảm, tức có những cảm giác tê rần, nhột nhạt như kiến bò.- Giảm cảm nhận về cảm giác rung.
- Giảm cảm giác vị thế đưa đến chứng thất điều, đi đứng xiêu vẹo.
- Khả năng trí óc giảm sút. Thậm chí có thể hoang tưởng.
Những triệu chứng khác:
- Lở lưỡi, đau lưỡi.
- Táo bón.
- Hạ huyết áp thế đứng.Khi được điều trị, các triệu chứng thần kinh cải thiện chậm nhất.
Các nguyên nhân dẫn đến thiếu vitamin B12:
Trong thực tế, thiếu vitamin B12 rất hiếm gặp. Hầu hết thiếu vitamin B12 ở người là do kém
hấp thu B12, do thiếu yếu tố nội tại hay giảm hoặc mất chức năng hấp thu đặc hiệu của đoạn
cuối ruột non.
Những người dễ bị thiếu vitamin B12 gồm:
- Những người ăn chay trường, hoàn toàn không ăn thịt cá, trứng, sữa trong nhiều năm.
- Người có bệnh ở dạ dày, đặc biệt là bị viêm teo niêm mạc dạ dày.
- Người đã cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày.
- Người có bệnh ở ruột non, phần ruột bệnh bao gồm cả phần cuối ruột non như bệnh Celiac,
bệnh Sprue, bệnh viêm ruột vùng, đã cắt đoạn ruột hoặc nối tắt ruột.
- Người uống viatmin C nhiều.
- Người nghiện rượu mãn tính, thiếu tất cả các vitamine nhóm B.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 307/466
146
- Người lớn tuổi.
- Những người được điều trị lâu bằng các thuốc tác động đến chuyển hóa vitamine B12 như
Metformin (glucophage, ghicinan) một thuốc điều trị tiểu đường. Thuốc chống loét dạ dàynhư: cimetidine hay ranitidine. Colchicin được dùng để chữa bệnh gout.
Neomycin. Thuốc ngừa thai làm giảm lượng vitamine B12.
Chỉ định và cách thức dùng tùy theo triệu chứng và nguyên nhân.
- Thiếu cung cấp được điều chỉnh dễ dàng bằng cách bổ sung bằng đường ăn uống.
- Thiếu bởi bệnh của chuyển hóa, cũng có thể chữa lành bằng đường ăn uống.
- Thiếu do kém hấp thu, đòi hỏi phải dùng đường tiêm.
Chỉ định dùng B12 rất nhiều, kết quả từ các quan sát lâm sàng, người ta sử dụng thườngxuyên vitamine B12, đơn độc hay kết hợp, với B1 và B6:
- Để hỗ trợ chống đau do bệnh thần kinh, đau thần kinh tọa, đau thần kinh cổ, cánh tay, bệnh
thần kinh gây đau, viêm dây thần kinh thị giác.
- Để hoạt hóa chuyển hóa chung, chống mệt mỏi (liều cao).
- Bệnh xơ cứng rải rác.
- Khử độc cyanure.
- Thuốc nhỏ mắt trong viêm kế mạc là vết thương giác mạc.- Nhưng nhu cầu sử dụng thường gặp là bổ sung thêm để ngừa tính biến đổi của hoạt động
trí tuệ ở những người lớn tuổi, giống như B9.
Dùng Vitamine B12 thường xuyên hay dùng liều cao hơn khuyến cáo của bác sĩ có
nguy hiểm không?
Ở người, không ngộ độc do quá liều. Tuy nhiên, với người trưởng thành đã nhận kéo dài liều
cao vitamine B12, có nghiên cứu cho rằng có sự xuất hiện kháng thể chống B12. Cũng phải
tính đến rằng ở liều cao có nguy cơ phát triển u ác tính, vì hoạt động của vitamine lên quá
trình phát triển của u.
Có một vài phản ứng miễn dịch dị ứng (biểu hiện da) sau khi tiêm như: ngứa, nổi mề đay, đỏ
da, trứng cá, nước tiểu có màu đỏ, đau chỗ tiêm. Một vài người cũng dị ứng với vitamine
B12 bằng đường tiêu hóa.
6.2.3. Axit folic B9
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 308/466
147
Axít folic (hay Vitamin M và Folacin), và Folat (dạng anion) là các dạng hòa tan trong nước
của vitamin B9, cần thiết cho dinh dưỡng hằng ngày của cơ thể người để phục vụ các quá
trình tạo mới tế bào. Nhu cầu về chất này tăng cao ở phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh. Chấtnày có mặt tự nhiên trong thức ăn và cũng có thể thu từ thuốc uống bổ trợ.
N
HN
N
N
O
H2N
HN
HN
O
COOH
COOH6-2axit folic
Danh pháp IUPAC:
N-[4(2-Amino-4-hydroxy-pteridin-6-ylmethylamino)- benzoyl]-L(+)-glutamic acid.
Tên khác: Axít pteroyl-L-glutamic, Vitamin B9, Vitamin M, Folacin
Công thức phân tử: C19H19 N7O6
Đặc trưng của axit folic là tham gia trong các phản ứng chuyển tải nhóm metyl trong quá
tình trao đổi chất, tham gia vào quá trình sinh tổng hợp axit thymonucleic- một chất quan
trong trong phát triển thành tế bào. Trong quá trình tổng hợp axit thymonucleic trong cơ thể
từ uracil vừa có vai trò xúc tác của axit folic vừa có cả vai trò của xúc tác vitamin B12:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 309/466
148
HN
NH
O
O
HN
NH
O
O
CH3
HN
NO
O
CH3
O
OH
OHHN
NO
O
CH3
O
O
OH
PO3H2
uracil
axit folic Vitamin B12
thimine
thymidine
axit thymonucleic
Cả axit folic lẫn vitamin B12 đều là chất xúc tác sinh học cực kỳ quan trọng, khi thiếu chúngsẽ gây nên những rối quan nghiêm trọng trong đời sống của tế bào.
Các nguyên nhân gây thiếu hụt axit folic:
Acid folic có nhiều trong tự nhiên.
1. Trong rau xanh (màu xanh càng đậm càng tốt như rau dền, củ cải, bông cải…), trong
nấm, đậu lima, bánh mì bằng bột mì nguyên chất, bắp, đậu Hà Lan, đậu nành, cà rốt, cà
chua, chuối, cam, chanh, bưởi, gan, thận, trứng, đậu, sữa… Tất cả những phụ nữ muốn mang
thai nên ăn thêm những thực phẩm này hàng tháng trước khi có thai.2. Trong thuốc viên liều 400 microgram, uống ngày 1 viên từ 3 tháng trước khi có thai đến
khi sinh.
3. Trong dạng axit folic uống, 1 bịch khoảng 1 ly đầy chứa đủ lượng axit folic cần dùng
hàng ngày. Dạng này thích hợp cho những người không muốn dùng thuốc viên.
Một chú ý nhỏ là axit folic rất dễ bị hủy hoại qua nhiệt độ và ánh sáng. Nguyên nhân gây
thất thoát thành phần axit folic trong nguồn thực phẩm xanh là: Ngâm, rửa quá kỹ; luộc rau
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 310/466
149
cải quá lâu. Điều đó gây ra sự thiếu hụt nguồn dự trữ axit folic trong cơ thể, cho dù bạn có
một chế độ dinh dưỡng hoàn toàn hợp lý.
Nguyên nhân thiếu acid folic: + Trong khẩu phần ăn thiếu acid folic
+ Quá trình tổng hơp acid folic bị rối lọan …
+ Nhu cầu tăng ở phụ nữ mang thai và trẻ em đang bú…
+ Nghiện rượu…
+ Một số chất gây ức chế men dihidrofolatreductase như methotrexat, trimethoprim
cũng gây nên sự thiếu hụt axit folic.
Hậu quả của thiếu acid folic:+ Thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ ở trẻ em, có biểu hiện: giảm bạch cầu, tiểu cầu,…
+ Tiêu chảy do thiếu acid folic và đạm động vật, bệnh hay gặp ở vùng nhiệt đới : Bệnh gây
thiếu máu và rối lọan hấp thu mỡ. Có bỉểu hiện: viêm lưỡi, viêm miệng, thiếu máu hồng cầu
khổng lồ, thiếu dịch vị, tiêu chảy phân mỡ…
+ Dị tật ống thần kinh: thai nhi sẽ thiếu một phần não, chẻ đôi đốt sống, nứt đốt sống, có khi
thai vô sọ dẫn đến tình trạng chết trước hay ngay sau khi sinh.
+ Khẩu phần ăn phụ nữ mang thai thiếu acid folic: thiếu máu hồng cầu to, bong nhau thaiNgừa thiếu acid folic:
+ Chăm sóc thai sản và chế độ dinh dưỡng cho phụ nữ mang thai cho con bú. Phu nữ mang
thai sử dụng đủ chất đạm, rau xanh, trái cây, sữa có bổ sung các dưỡng chất, acid folic…
ngừa thiếu máu, dị tật ống thần kinh thai nhi.
+ Khẩu phần ăn cho trẻ đủ các chất dinh dưỡng, cân đối và hợp lý. Trong khẩu phần ăn luôn
đủ rau xanh và trái cây để cung cấp các vitamin C, nhóm B và acid folic, sữa có bổ sung các
dưỡng chất, acid folic, ngừa thiếu máu…
+ Theo dõi sức khỏe thường xuyên mỗi tháng cho trẻ dưới 2 tuổi và mỗi 3 tháng cho trẻ trên
2 tuổi. Sử dụng và thực hiện chấm biểu đồ tăng trưởng cân nặng và chiều cao cho trẻ nhỏ
mỗi tháng.
Dùng axit folic quá liều
Mặc dù axit folic rất cần thiết cho cơ thể, tuy nhiên nếu dùng quá nhiều, axit folic có thể gây
tác hại không nhỏ cho sức khỏe. Nó gây tăng sinh tế bào. Sự tăng sinh nhanh chóng sẽ dẫn
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 311/466
150
đến thoái hóa tủy sống bán cấp. Đối với những người có khối u, axit folic cũng gây tăng sinh
tế bào, làm cho khối u phát triển nhanh hơn.
Thừa axit folic còn có thể gây ra chứng ngứa, nổi ban, mề đay và rối loạn tiêu hóa. Trên thựctế, có thể rất nhiều người (đặc biệt là trẻ em) đã gặp các phản ứng này nhưng không biết
nguyên nhân là do thừa axit folic.
Tuy nhiên, cách “giải độc” chất này lại rất đơn giản. Axit folic là một sinh tố tan được trong
nước, chỉ cần uống thật nhiều nước để lượng axit dư thừa được thải ra ngoài cơ thể qua
đường tiểu.
Chỉ định:
- Thiếu máu hồng cầu to. Ở những bệnh nhân này khi điều trị cần kiểm tra dấu hiệutổn thương thần kinh do thiếu hụt vitamin B12 vì axit folic không điều trị được tổn thương
thần kinh do thiếu vitamin B12 gây ra.
- Phòng và điều trị sự thiếu hụt axit folic do một số thuốc ức chế
dihidrofolatreductase như methotrexat, trimethoprim và thuốc hạn chế hấp thu và dự trữ axit
folic (thuốc tránh thai).
- Axit folic làm giảm tác dụng của một số thuốc chống động kinh nên thận trọng khi
dùng phối hợp.- Ngoài ra, thuốc còn được dùng trong các trường hợp giảm bạch cầu, mất bạch cầu
hạt, đái ra porphyrin.
6.2.4. Erythropoietin
Erythropoietin (EPO) là chất kích thích chính yếu của quá trình tạo hồng cầu để đáp ứng với
tình trạng thiếu ôxy. Thiếu vắng hormon này, tình trạng thiếu ôxy không làm tăng hoặc làm
tăng không đáng kể hoạt động tạo hồng cầu. Bình thường, tình trạng thiếu ôxy sẽ làm tăng
đáng kể sự sản xuất erythropoietin, kéo theo là sự tăng sản xuất hồng cầu cho đến khi tình
trạng thiếu ôxy được giải quyết.
Ở người bình thường, 90% lượng erythropoietin trong cơ thể được sản xuất ở thận (phần còn
lại chủ yếu được sản xuất ở gan).
Erythropoietin do thận sản xuất ở dạng chưa hoạt động gọi là erythogenin. Nhờ kết hợp với
một globulin (do gan sản xuất) erythogenin chuyển thành erythropoietin hoạt động.
Vai trò:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 312/466
151
- Kích thích tạo tế bào tiền nguyên hồng cầu từ tế bào gốc.
- Kích thích tổng hợp hemoglobin
- Kích thích vận chuyển hồng cầu lưới từ tủy xương ra máu ngoại vi.Chế phẩm: Epoetinalpha (Epogen, Eprex) Dung dịch tiêm-2000IU-4000iu và 10.000 iu.
Tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da.
Nhóm Dược lý: Thuốc tác dụng đối với máu
Thành phần: Erythropoietin người tái tổ hợp
Chỉ định:
- Điều trị thiếu máu liên quan đến bệnh nhân suy thận mãn bao gồm bệnh nhân lọc máu và
bệnh nhân không lọc máu.- Thiếu máu ở bệnh nhân HIV.
- Thiếu máu ở bệnh nhân ung thư do sử dụng hoá trị liệu.
- Giảm sự truyền máu ở bệnh nhân phẫu thuật.
- Thiếu máu ở trẻ sinh non.
Chống chỉ định:
Không dùng thuốc cho các bệnh nhân:
- Cao huyết áp động mạch không kiểm soát.- Có tiền sử mẫn cảm với human albumin.
- Có tiền sử mẫn cảm với các chế phẩm có nguồn gốc từ tế bào động vật có vú.
- Tương tác với thành phần của thuốc.
Tác dụng phụ:
Đau đầu, đau khớp, mệt mỏi, buồn nôn, tiêu chảy.
Chú ý đề phòng:
Thận trọng với bệnh nhân có tai biến co giật.
6.2.5. Các kim loại và vitamin khác có tác dụng chống thiếu máu
* Đồng: nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm, thiếu đồng kèm theo giảm hấp thu sắt ở đường
tiêu hóa và giảm giải phóng sắt từ hệ thống liên võng nội mô, kết quả làm giảm tổng hợp
hemoglobin và cytochromoxydase gây thiếu máu.
Đồng sunfat dùng uống 0,1mg/kg thể trọng hoặc 1-2mg trong 24h.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 313/466
152
* Coban clorid: uống 200-300mg trong 24h. Trong cơ thể, ion coban kích thích giải phóng
Erythropoietin làm tăng số lượng hồng cầu.
* Vitamin B6: tăng sinh hồng cầu ở những bệnh nhân thiếu máu do rối loạn tổng hợphemoglobin và sự tích tụ sắt trong các tế bào tiền hồng cầu nhưng không tác dụng ở những
trường hợp thiếu máu do cloramophenicol và chì.
* Riboflavin: uống vitamin B2 làm tăng sinh số hồng cầu và huyết sắc tố trong máu.
6.3. Các dịch thay thế huyết tương
Khi thể tích huyết tương bị giảm do mất nước và muối đơn thuần (tiêu chảy, nôn nhiều) thì
chỉ cần truyền nước và điện giải là đủ. Nhưng nếu do mất nhiều máu hoặc huyết tương như
trong sốc xuất huyết, bỏng nặng, thì phải truyền máu, huyết tương hoặc các dịch thay thế cóáp lực keo cao.
Các sản phẩm thiên nhiên (máu, huyết tương của người) là tốt nhất, nhưng đắt và có nhiều
nguy cơ (phản ứng miễn dịch, lan truyền viêm gan siêu vi khuẩn B hoặc C, lan truyền
AIDS).
Vì vậy, các dịch thay thế huyết tương đã được nghiên cứu và sử dụng. Các dịch này cần phải
có bảy tính chất sau:
- Tồn tại trong tuần hoàn đủ lâu, nghĩa là có áp lực keo tương tự với huyết tương, có trọnglượng phân tử tương đưong với albumin huyết tương ( ~ 40.000).
- Không có tác dụng dược lý khác.
- Không có tác dụng kháng nguyên, không có chí nhiệt tố.
- Không có tương tác hoặc phản ứng chéo với nhóm máu.
- Giữ ổn định lâu khi bảo quản hoặc thay đổi của nhiệt độ môi trường.
- Dễ khử khuẩn
- Độ nhớt thích hợp với sự tiêm truyền.
Dưới đây là một số dịch truyền đạt tiêu chuẩn hiện đang được dùng:
- Gelatin đã biến tính.
- Các loại dung dịch polime: polivinyl pyrolydon, dextran.
6.3.1. Các chế phẩm của máu người
Máu người đã được phân theo nhóm máu và đã xử lý với các tác nhân bảo quản
(thường dùng dung dịch mang tính axit giữa citrat + dexotroz). Máu tươi của người không
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 314/466
153
chứa các đại tế bào, giàu abumin được làm lạnh sâu (-20 0C). Ngay trước lúc sử dụng được
hâm nóng lên 370C.
Ưu điểm: đủ các tính chất của máu, đủ chất dinh dưỡng nhưng có nhược điểm làmáu dễ bị nhiễm bệnh và khó bảo quản.
6.3.2. Gelatin đã được biến tính
Được sản xuất từ colagen của xương, thuỷ phân cho tới khi đạt được các phân tử protein có
trọng lượng phân tử khoảng 3.000. Có nhiều dạng:
- Plasmion: chứa 30g gelatin lỏng trong 1 lít, có thêm thành phần các ion Na +, K+, Mg++
và Cl- tương tự như huyết tương, không có Ca++. Chất đệm là lactat. Đựng trong lọ 500 mL.
- Plasmagel: chứa 30g gelatin lỏng trong 1 lít dung dịch muối đẳng trương, thêm 27 mEqCa++ (cho nên không được dùng cho bệnh nhân đang được điều trị bằng digitalis). Không
có chất đệm. Đựng trong lọ 500 mL.
- Plasmagel không muối, có đường (Plasmagel désodé glucosé): chứa 25 g gelatin trong 1 lít
dung dịch glucose đẳng trương, không có muối, Ca ++ và chất đệm (tránh bị thừa muối).
Đựng trong lọ 500 mL.
+ Ưu điểm của gelatin lỏng là dễ bảo quản, không cần xác định nhóm máu trước khi truyền.
+ Nhược điểm:- Không giữ được lâu trong cơ thể, khoảng 75% bị thải trừ qua nước tiểu trong 24h.
- Vẫn còn phản ứng kháng nguyên: dị ứng biểu hiện ở da, hiếm gặp phản ứng tim mạch.
- Có rối loạn đông máu: giảm protrombin, fibrinogen, tiểu cầu, kéo dài thời gian chảy máu.
- Gây protein- niệu giả. Nếu dùng Plasmagel, chú ý có thể làm tăng calci huyết.
- Phải hâm nóng trước khi dùng vì rất quánh khi gặp lạnh.
6.3.3. Các polime
Các polime được sử dụng để làm dung dịch thay thế huyết tương có dextran và
polyvinyl pyrolidone.
1. Polyvinyl pyrrolidone
Polyvinyl - pyrrolidone (PVP) là chất tổng hợp, có trọng lượng phân tử khoảng 40.000.
Đựng trong lọ 500 mL
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 315/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 316/466
155
- Nhược: dễ gây toan máu do lượng Cl- cao. Truyền nhiều và nhanh dễ gây ứ nước ngoại
bào và phù phổi cấp.
* Ringer lactat (dung dịch Hartman)- Vào cơ thể, lactat chuyển thành bicarbonat (do gan) và kiềm hóa máu (chỉnh được toan
nhẹ).
- Có thêm K+ và Ca2+.
- Truyền 1 lít sẽ tăng được 200- 300 mL thể tích tuần hoàn, vì vậy cần truyền 1 lượng gấp 3
lần thể tích bị mất. Nhưng không được giữ lâu trong máu nên cần truyền liên tục.
* Dung dịch ưu trương
- Các loại dung dịch: NaCl 1,2- 1,8- 3,6- 7,2- 10 và 20%. Trên thị trường có sẵn loại 10-20%, ống 10- 20 mL. Khi dùng, pha với glucose 5% để đạt nồng độ mong muốn.
Đặc điểm:
- ASTT quá cao, dễ gây phù.
- Làm giảm kết tập tiểu cầu, tăng nguy cơ chảy máu.
- Làm giãn mạch nội tạng: thận, tim. Tăng co bóp tim
- Làm giảm phù não, giảm tăng áp lực nội sọ tốt hơn so với dung dịch keo
6.4. Các thuốc tác dụng đến đông máu6.4.1. Đại cương
Đông máu là phản ứng bảo vệ, giữ cho cơ thể khỏi bị mất máu khi bị thương. Hiện
tượng đông máu chỉ xảy ra ở nơi mạch máu bị tổn thương. Máu chảy trong mạch không bị
đông là do bề mặt bên trong thành mạch máu trơn nhẵn, tiểu cầu không bị vỡ, và do đó
không có tromboplastin nội sinh tham gia quá trình đông máu, đồng thời các tế bào lót thành
mạch máu có khả năng tiết ra chất chống đông máu tự nhiên.
Bản chất của quá trình đông máu là một loạt những phản ứng hoá học, mà kết quả của
phản ứng này là chất hoạt hoá cho phản ứng sau, cuối cùng hình thành sợi tơ huyết. Các sợi
tơ huyết đan xen vào nhau thành tấm lưới, giữ lấy các tế bào máu, tạo thành cục máu nhỏ bít
kín vết thương.
6.4.2. Cơ chế đông máu
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 317/466
156
Đông máu là một quá trình lí hoá phức tạp gồm nhiều phản ứng liên tiếp với sự tham
gia của 13 yếu tố. Theo quy ước quốc tế, các yếu tố đông máu được đánh số La Mã từ I đến
XIII , như bảng sau:Các
yếu tố
Tên gọi và vai trò
I Fibrinozen, là một loại globulin, do gan tổng hợp đưa vào máu
II Protrombin, là 1 protein huyết tương do gan sinh ra. Sự tổng hợp protrombin liên
quan chặt chẽ đến sự hấp thụ vitamin K. Nếu rối loạn hấp thụ vitamin K ở đường
tiêu hóa sẽ dẫn đến giảm protrombin.
III Tromboplastin - enzim tạo ra khi tiểu cầu bị vỡ, hoặc mô bị tổn thương
IV Ion Ca++ có trong huyết tương, có tác dụng hoạt hóa protrombin
V Proaccelerin, một loại globulin, do gan sinh ra, làm tăng tốc độ đông máu
VI Dạng hoạt hoá của yếu tố V
VII Proconvectin, yếu tố xúc tiến tạo Trombin
VIII Yếu tố chống chảy máu A, có trong huyết tương, có vai trò quan trọng trong sự
tạo thành tromboplastin nội sinh. Nếu thiếu yếu tố này, máu vẫn đông nhưng cụcmáu mềm, dễ di động.
IX Yếu tố chống chảy máu B, cũng là 1 protein huyết tương, cần cho sự tạo thành
tromboplastin.
X Yếu tố stuart, có trong huyết tương, do gan sinh ra tương đối bền vững có tác
dụng trong sự tạo thành tromboplastin và chuyển protrombin thành trombin.
XI Protromboplastin - có sẵn trong huyết tương, có vai trò tập trung tiểu cầu
XII Yếu tố hageman, có trong huyết tương, có tác dụng hoạt hoá sự đông máu
XIII Yếu tố ổn định fibin, có sẵn trong huyết tương, có tác dụng củng cố sợi fibrin
thêm vững chắc.
Đông máu là một quá trình phức tạp và thể chia thành 3 giai đoạn chính:
+ Giai đoạn 1. Hình thành và giải phóng Tromboplastin nội sinh và ngoại sinh hoạt
động (hay trombokinaza), với sự tham gia của các yếu tố IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 318/466
157
Khi tổ chức bị tổn thương, tiểu cầu chạm vào mép vết thương, bị vỡ ra, giải phóng
Tromboplastin chưa hoạt động (là Tromboplastin nội sinh)
Mặt khác, các mô ở bờ vết thương cũng giải phóng ra Tromboplastin (gọi làTromboplastin ngoại sinh)
Các tromboplastin này dưới tác dụng của các ion Ca2+ và protein trong huyết tương,
được biến đổi thành trombokinaza (là dạng Tromboplastin hoạt động)
+ Giai đoạn 2. Hoạt hoá protrombin thành trombin
Nhờ sự tham gia của yếu tố V, tromboplastin dạng hoạt hoá. Dưới tác dụng của
tromboplastin hoạt động và các yếu tố V, VIII, IX, XII, vitamin K, protrombin do gan tiết ra
ở dạng chưa hoạt động, được biến đổi thành trombin hoạt động (yếu tố V được hoạt hóathành accelerin, tác dụng với tromboplastin thành protrombinaza. Enzim này biến
protrombin thành trombin dạng hoạt động)
+ Giai đoạn 3. Tạo thành sợi fibrin
Dưới tác dụng của trombin và các yếu tố IV, XIII, chất fibrinozen ở dạng hoà tan liên
kết lại với nhau thành các sợi mảnh fibrin (sợi tơ huyết). Các sợi tơ huyết đan xen vào nhau
thành mạng lưới, quấn lấy các tế bào máu thành cục máu, bít kin lỗ vết thương. Sau khi hình
thành một thời gian, cục máu sẽ co lại và trên mặt cục máu đông sẽ có dịch trong, màu vàngnhạt, đó là huyết thanh. Huyết thanh là huyết tương bị lấy đi fibrinogen cùng với một số yếu
tố đông máu khác.
6.4.3. Các thuốc làm đông máu
Có hai loại: đông máu toàn thân và đông máu tại chỗ
6.4.3.1. Thuốc làm đông máu toàn thân
1. Nhóm vitamin K
Vitamin K là một cái tên tập hợp mà bản thân nó bao gồm các dẫn xuất của
naphtoquinon có tác dụng làm giảm khả năng chảy máu. Trong số đó thì vitamin K 1 (2-
metyl-3-phityl-1,4-naphtoquinon) là có ý nghĩa hơn cả.
Vitamin K sử dụng trong làm đông máu có ba dạng:
- Vitamin K 1 (phytomenadionen (6-5), phylloquinon) có nguồn gốc thực vật.
- Vitamin K 2 (menaquinon (6-6)) do vi khuẩn gram âm đường ruột tổng hợp.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 319/466
158
- Vitamin K 3 (menadion (6-7)) có nguồn gốc tổng hợp.
Vitamin K tan trong lipid, nhưng riêng vitamin K 3 ở dạng muối natribisulfit hoặc
muối tetra natri tan trong nước vào cơ thể bị chuyển hóa thành vitamin K 3.CH3
CH3 CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
6-5 phytomenadione
CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
6-6menaquinone
O
O
CH3
6-7menadione
Vai trò sinh lý: Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như
prothrombin (II), VII, IX và X.
Dấu hiệu của sự thiếu hụt: Nhu cầu hàng ngày khoảng 1µg/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất
hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong
sọ.
Dược động học: Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại
tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp
vào máu. Vitamin K 1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K 2, K 3 được hấp thu nhờ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 320/466
159
khuyếch tán thụ động. Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh
thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.
Độc tính: Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu vàchết do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K 3. Vitamin K 3 còn gây kích
ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD.
* Tổng hợp vitamin K:
Vitamin K 1 (phylloquinone (6-5)) ngoài việc chiết xuất từ các loại rau xanh thì vào
những năm 1939, người ta cũng đã tổng hợp nó từ 2-metyl-naphtoquinon:
O
O
CH3
6-7menadione
Br
CH3 CH3 CH3
CH3
CH3+
phytol bromua
Zn/AlCl3
CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
O
O
CH3
6-5 phytomenadione
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 321/466
160
NH2
CH3
O
O
CH3
+
HC
HC
CH2
CH2
1000C/CH3
COOH
O
O
CH3
[O]
O2/CH3COOH
O
O
CH3
6-7menadione
toluy quinon
Quy mô công nghiệp:
CH3
CrO3/CH3COOH
CH3
O
O
2. Các thuốc làm đông máu khác
- Calci clorid CaCl2: Ca+2 cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X để chuyển
prothrombin sang thrombin.
- Coagulen: Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng
trong ngoại khoa ở người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy
máu, đi ngoài ra máu v.v...).
- Carbazochrom (Adrenoxyl): Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành
mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu. Tác dụng sau khi tiêm 6 - 24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5
mg mỗi ngày hoặc uống 10 - 30 mg mỗi ngày). Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc
phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 322/466
161
- Ethamsylat và dobesilat calci: Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm
thành mạch. Dùng phòng chảy máu cấp trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến
tiền liệt, rong kinh.- Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):
+ Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm
thành mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của drenalin, và ức
chế COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này. Hoạt tính vitamin P biểu hiện rõ
trên sự tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein của mô liên kết.
6.4.3.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ
1. Enzym làm đông máuCó hai loại enzim:
- Thrombokinase (prothrombinase): Là tinh chất của phủ tạng người và động vật,
thường lấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa thrombokinase và cả những yếu tố đông máu
khác. Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường
xuyên (chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với
băng chặt).
- Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymerkhông tan trong huyết tương. Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch (vì máu đang
chảy sẽ gây đông máu nguy hiểm). Uống để chữa chảy máu dạ dày.
2. Những loại khác không phải enzim
- Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu: Pectin, albumin v.v...
- Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu
đông nhanh hơn.
- Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein
khác của máu. Hay dùng dung dịch FeCl3 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl3 đắp lên vết
thương.
- Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ, nên chống đông. Thường dùng tanin, muối
Al, Pb, Zn hoặc KMnO4 pha loãng.
6.5. Các thuốc chống đông máu
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 323/466
162
Cục máu đông là kết quả của một loạt các hiện tượng xảy ra trong quá trình cầm
máu với 3 giai đoạn chính là: co mạch, kết tập tiểu cầu, đông máu. Cục máu đông được hình
thành trong cơ thể do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra các cơn đau thắt ngực, nhồi máucơ tim, đột quỵ, thuyên tắc khối tĩnh mạch... và đều để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân,
thậm chí có thể gây tử vong. Do vậy, việc sử dụng thuốc chống đông máu trong dự phòng và
điều trị các bệnh do nguyên nhân huyết khối đóng vai trò rất quan trọng.
Có 3 nhóm thuốc chống đông máu chính được sử dụng trên lâm sàng với bản chất
và cơ chế tác dụng khác nhau.
6.5.1. Heparin và các chế phẩm tương tự
Được gọi là Heparin vì chất này đầu tiên được phát hiện thấy nhiều ở gan động vật. Ngoài gan ra, heparin còn được tìm thấy ở thận, phổi, hạch bạch huyết, niêm mạc ruột. Sau
này được tìm thấy ở dưỡng bào của các mô liên kết của cả gan, phổi, thận, tim, hạch bạch
huyết. Dưỡng bào thường tập trung gần mạch máu để khi có đông máu ở mạch, heparin sẽ
có ngay tại chỗ.
Hiện nay heparin được chiết xuất từ niêm mạc ruột lợn hoặc phổi trâu, bò hoặc bán
tổng hợp.
Heparin là một polisacharid (glucozaminoglican). Một đơn vị cấu trúc có tác dụngsinh học của heparin là tetrasacharid được tạo thành từ hai đisacharid là D-glucosamin-axit
L-iduronic (6-13) và D-glucosamin-axit D-glucoronic (6-14). Mỗi một mạch chứa 8-15 đơn
vị này. Heparin có tính axit mạnh.
O
O
ONaOOC
OSO3Na
H HO NH
SO3Na
H2C
OSO3Na
O
OH
On
L - iduronic D-glucosamin vàmuôi sunfonat
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 324/466
163
O
HO
NaOOC
OHO
H
O
HO
H2C
OSO3Na
HN
SO3Na
O
O
m
D-glucoronic
D-glucosamin
Trong thực tế điều trị hiện nay có 2 loại heparin: heparin thường (trọng lượng phân
tử trung bình 12.000 - 15.000) và heparin trọng lượng phân tử thấp (trọng lượng trung bình
5.000).
Cơ chế và tác dụng chống đông máu: Heparin có tác dụng chống đông máu nhanh
cả bên trong và ngoài cơ thể. Tác dụng của heparin tùy thuộc vào chiều dài chuỗi
polysaccharid, tức là phụ thuộc vào trọng lượng phân tử heparin. Tác động chính của thuốclà chống thrombine. Thuốc tăng cường tác động của đồng yếu tố protein, antithrombine,
trung hòa thrombine và như vậy nó chống lại sự chuyển dạng fibrinogen thành fibrin. Tác
dụng này xảy ra tức thì. Cường độ của nó phụ thuộc vào tỷ lệ giữa số lượng heparin lưu
hành và nồng độ thrombine hình thành. Ở nồng độ huyết tương cao(trên 30 microgam/ml)
heparin ngăng chặn hoàn toàn sự chuyển dạng nói trên. Ở nồng độ huyết tương thấp hơn (2-
10 microgam/ml) nó làm chậm đi sự hình thành fibrin và tạo điều kiện thuận lợi cho quá
trình tự bảo vệ sinh lý chống lại sự đông máu nội mạch và hình thành huyết khối. Heparin bị
bất hoạt trong trường hợp cơ thể nhiễm toan.
Ứng dụng lâm sàng: Heparin được dùng dự phòng và điều trị các bệnh do huyết
khối: dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu; điều trị thuyên tắc do huyết khối; dự phòng thành
lập cục máu đông trong chạy thận nhân tạo; kết hợp trong điều trị hội chứng mạch vành cấp.
Heparin trọng lượng phân tử thấp: Mặc dù heparin thường là một thuốc đã được sử dụng từ
lâu và có ưu điểm là giá thành rẻ. Nhưng hiện nay, nó đã dần được thay thế bằng các heparin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 325/466
164
trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, nadroparin) trong một số trường hợp do những ưu
điểm nổi bật của chúng. Enoxaparin tiện dụng hơn do có thể tiêm dưới da, trong khi heparin
thường phải tiêm tĩnh mạch; thời gian bán thải của enoxaparin dài hơn heparin thường 2 - 3lần nên chỉ cần dùng 1 lần/ngày. Enoxaparin tác dụng chọn lọc lên yếu tố xa nên tác dụng ổn
định, có thể dùng liều cố định theo cân nặng; còn heparin thường phải điều chỉnh liều theo
tác dụng chống đông. Hơn nữa, hiệu quả của enoxaparin bằng hoặc hơn heparin thường, mà
tác dụng phụ như chảy máu hay giảm tiểu cầu cũng ít gặp hơn.
6.5.1.2. Các heparinoit
Heparinoids là glycosaminoglycans là dẫn xuất của heparin, có nguồn gốc tự nhiên
cũng như bán tổng hợp hoặc tổng hợp toàn phần mà tác dụng của chúng tương tự nhưheparin.
6.5.1.3. Hirudin
Hirudin là macropeptide có 65 acid amin, trọng lượng phân tử 7000 - 9000 được
chứa trong tuyến đơn bào ở trong thực quản của đỉa, vắt, có tác dụng chống đông máu do
ngăn cản tác dụng của thrombin thông qua sự tạo phức với thrombin làm cho fibrinogen
không chuyển thành fibrin.
Trong một số trường hợp, hirudin có lợi thế hơn các thuốc chống đông máu, làm tanhuyết khối thường được sử dụng. Chẳng hạn như heparin, hirudin không can thiệp vào các
hoạt động sinh học của các protein huyết thanh cũng như hoạt động mà không cần sự có mặt
của antithrombin III.
6.5.2. Nhóm thuốc ức chế sự tổng hợp của các yếu tố đông máu ở gan (kháng vitamin K)
Đây là những thuốc chống hình thành cục máu đông dùng theo đường uống và có
thể điều trị lâu dài cho người bệnh. Tác dụng của chúng kéo dài hơn của heparin nhưng xuất
hiện muộn. Hơn nữa thế kỷ trước, người ta đã chứng minh các chất gây chảy máu cho các
loài động vật ăn cỏ có trong cây cỏ ngọt, kể từ đó bằng con đường tổng hợp đã điều chế ra
nhiều dẫn xuất có tác dụng chống đông máu. Có hai nhóm cấu trúc chính
- Các dẫn xuất của coumarine:4-hidroxicumarin (I), bishidroxycumarin
- Các dẫn chất của indanedione
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 326/466
165
O
OH
R
O O
OH
OO O
R' OH
R''
O
O
* Cơ chế tác dụng: Do dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống
vitamin K, nên ức chế cạnh tranh enzym epoxid -reductase làm cản trở sự khử vitamin K -
epoxid thành vitamin K (yếu tố cần thiết cho quá trình tạo các tiền yếu tố đông máu).
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành thrombine, tạo
thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có tác dụng phòng ngừa sự hình
thành huyết khối.
Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ prothrombine, thời
gian gần cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với
yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có được một sự giảm đông ổn định.
* Tác dụng phụ:
- Dùng liều cao, kéo dài gây rối loạn thẩm phân mao mạch, xuất huyết, rất nguy
hiểm ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng, chấn thương, cao huyết áp.- Dị ứng, rụng tóc, viêm gan, thận, tăng bạch cầu ưa acid, nhưng lại giảm hoặc
mất bạch cầu hạt.
- Nước tiểu đỏ màu da cam.
- Warfarin: diệt khuẩn
* Chỉ định :
+ Phòng hoặc chữa bệnh tắc nghẽn mạch như: viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi,
nhồi máu cơ tim.* Chống chỉ định: Phụ nữ có thai, cho con bú. Thuốc có thể đi qua rau thai, qua sữa.
Nồng độ thuốc trong rau thai và trẻ em bú mẹ cao có thể gây xuất huyết cho thai nhi và trẻ
bú mẹ. Nếu uống thuốc vào 3 tháng đầu thai kỳ có thể gây cho trẻ sơ sinh một số dị thường
ở mũi, mắt, xương; cao huyết áp, viêm tụy cấp; loét dạ dày - tá tràng tiến triển; tai biến
mạch máu não và tạng chảy máu.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 327/466
166
* Các thuốc chính: theo thời gian tác dụng được chia thành ba loại chính
- Loại có ái lực cao với receptor, liều dùng thấp nhưng tác dụng bền: warfalin (6-
15), dicumarol (6-16).- Loại có tác dụng trung bình: acenocumarol (6-17), phenindione (6-18).
- Loại có tác dụng nhanh: etyl biscoumacetate (6-19).
O
OH
O
CH3
O
6-15warfarin
O
OH
OO O
OH
6-16dicumarol
O
OH
O
CH3
O
6-17acenocoumarol
NO2
O
O
6-18 phenindione
O
OH
OO O
OH
6-19etyl biscumacetate
O O
CH3
* Tổng hợp một số dẫn xuất của cumarin và indandion:
Tổng hợp wafarin (6-15) va acenocoumarol (6-17):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 328/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 329/466
168
O
O
O
COOH
H2C RA-E
NaOEt-CO2 + H2O
O
HC
O
R
bazo
O
HC
O
R
bazo
O
O
R
6-27 6-28
6-29
6-18, R = H: phenindione6-30, R = OCH3: anisindandione6-31, R = Cl: chclorindadione
Tổng hợp etyl biscoumacetate:
O O
HO
H
CHO
COOC2H5
OO
OH
H
-H2O
6-19
6.5.3. Các thuốc chống kết dính tiểu cầu
Tiểu cầu là các đại bào của tủy sống, là những tế bào không nhân, hình đĩa, tích
điện âm mạnh, đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn khởi đầu của quá trình đông máu.
Trên bề mặt màng tiểu cầu có chứa các yếu tố đông máu I, V, VII và có các fibrinogen
receptor (Gp IIb/IIIa) có đặc tính kết dính và kết tụ nên khi thành mạch bị tổn thương các
tiểu cầu dính vào nơi bị tổn thương và dính vào nhau thành từng lớp tạo ra nút trắng tiểu cầu
còn gọi là đinh cầm máu Hayem. Trong quá trình kết dính, tiểu cầu còn giải phóng ra
phospholipid giúp thúc đẩy quá trình tạo ra phức hợp prothrombinase.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 330/466
169
Sự kết dính tiểu cầu là yếu tố tạo ra mảng xơ vữa động mạnh và gây nên tắc
mạch. Hiện có một số thuốc chống kết dính tiểu cầu được sử dụng trong lâm sàng để
phòng và điều trị huyết khối như: thuốc chống viêm phi steroid (aspirin), dipyridamol,ticlopidin, clopidogrel và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa.
COOH
OCOCH36-32
aspirin
N
S
Cl
6-33ticlopidine
N
NN
N(HOH2CH2C)2N
N
N
N(CH2CH2OH)2
6-34dipyridamole
* Aspirin (acid acetylsalicylic): Ngoài tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm,
aspirin còn có tác dụng chống đông vón tiểu cầu.
- Dùng liều thấp duy nhất 10mg/kg cân nặng, cách quãng 48 giờ, aspirin ức chế
90% cyclooxygenase của tiểu cầu, rất ít ảnh hưởng đến cyclooxygenase của nội mô mao
mạch nên ảnh hưởng không đáng kể sự tổng hợp của prostacyclin I 2. Do vậy, tác dụng
chống kết dính tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu ở liều này là tối đa. Dùng liều cao
aspirin không chỉ ức chế COX ở tiểu cầu mà còn ức chế COX ở nội mô mao mạch nên hiệu
quả chống kết dính tiểu cầu không cao.
- Ngoài ức chế COX ở tiểu cầu, aspirin còn làm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế
sự giải phóng ADP và phospholipid nên giảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy
máu.
- Chỉ định: dùng aspirin trong phòng và điều trị huyết khối động - tĩnh mạch với
liều duy trì 75 mg/ngày..
- Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn (xin xem bài thuốc hạ sốt, giảm
đau và chống viêm).
- Hết sức thận trọng khi phối hợp aspirin với thuốc chống kết dính tiểu cầu khác và
thuốc chống đông máu như heparin, dẫn xuất coumarin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 331/466
170
* Dipyridamol (Persantone, Peridamol): Vừa có tác dụng giãn mạch vành, vừa có
tác dụng chống đông vón tiểu cầu do :
- Ức chế sự nhập adenosin vào tiểu cầu và ức chế adenosin desaminase làm tăngadenosin trong máu. Adenosin tác động lên A 2-receptor làm giảm sự đông vón tiểu cầu.
- Ức chế phosphodiesterase làm tăng AMP v trong tiểu cầu.
- Chỉ định: thuốc được phối hợp với warfarin trong phòng huyết khối ở bệnh
nhân thay van tim nhân tạo.
* Ticlopidin (Ticlid): Do ticlopidin tương tác với glycoprtein IIb/III a receptor của
fibrinogen làm ức chế sự gắn fibrinogen vào tiểu cầu hoạt hóa, ngăn cản sự kết dính tiểu
cầu.6.5.4. Các thuốc làm tiêu fibrin
Cục máu đông có thể tan trở lại nhờ quá trình tiêu fibrin. Đó là quá trình ngược với
đông máu. Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không
hoạt tính gọi là plasminogen. Trong điều kiện nhất định, các chất hoạt hóa (kinase, activator)
được giải phóng ra khỏi tổ chức, hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin. Plasmin vừa tạo
thành giúp fibrin trở thành chất phân huỷ tan được.
Các thuốc làm tăng tiêu fibrin có hai loại:- Loại enzim phân hủy protein.
- Loại chất hoạt hóa plasminogen: chất hoạt hóa máu và hoạt hóa ở mô.
6.5.4.1. Các enzim thủy phân protein
Mỗi một loại men proteaz có nguồn gốc từ động vật và các chất độc từ nọc rắn có
nguồn gốc enzim phân hủy được fibrin (cả fibrinogen) nên về mặt lý thuyết có thể sử dụng
để phá tan các cục máu. Các proteaz có nguồn gốc lên men cũng phá hủy được fibrin nhưng
tất cả các enzim phân hủy anbumin này không chỉ phá hủy fibrin mà những nhân tố đông
máu khác cũng như những anbumin khác của huyết tương cũng bị phân hủy. Vì tác dụng
không đặc hiệu này của chúng mà không được sử dụng trong điều trị.
6.5.4.2. Các chất hoạt hóa plasminogen
Chất hoạt hóa plasminogen là những chất giúp giải phóng chất hoạt hóa (kinase,
activator) để hoạt hóa plasminogen hoặc tăng tổng hợp plasminogen và cuối cùng làm cho
fibrin trở thành chất phân hủy tan được. Thường dùng ethylestrenol, phenformin,
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 332/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 333/466
172
4. Chất hoạt hoá plasminogen mô (t-PA, Alteplase)
Là một protease sản phẩm của kỹ thuật tái tạo gen chứa 527 acid amin có tác dụng
trên plasminogen gắn với fibrin mạnh gấp vài trăm lần plasminogen tự do. Khi lượng fibrinthấp tác dụng chuyển plasminogen thành plasmin thấp. Thuốc có thời gian bán thải ngắn 5 -
10 phút. Trong nhồi máu cơ tim cấp tiêm tĩnh mạch 15 mg sau đó truyền tĩnh mạch 50 mg
trong 30 phút và trong 60 phút tiếp theo truyền 35 mg (tổng liều truyền trong 90 phút không
vượt quá 100 mg).
5. Reteplase (r-PA, Retavase, Rapilysin)
Là chất hoạt hoá plasminogen tái tổ hợp thuộc thế hệ thứ 3, tác dụng giống
Alteplase nhưng cường độ và thời gian xuất hiện tác dụng nhanh hơn. Thuốc được dùngtrong nhồi máu cơ tim cấp khởi đầu tiêm chậm tĩnh mạch 10 đơn vị trong 2 phút sau đó cứ
30 phút tiêm thêm 10 đơn vị.
6. Tenecteplase (Metalyse)
Thuốc mới có tác dụng tiêu fibrin và chỉ định như reteplase, tiêm tĩnh mạch toàn bộ
liều 500-600 mcg/kg nhưng không vượt quá 50mg.
Chỉ định và chống chỉ định của các thuốc tiêu fibrin
* Chỉ định:- Tắc nghẽn động, tĩnh mạch
- Nhồi máu cơ tim
- Viêm mủ, đọng máu màng phổi hoặc ở các khớp xương hay các hạch dùng
streptokinase tại chỗ.
- Bơm vào ống dẫn lưu mủ để tránh tắc (streptokinase).
* Chống chỉ định
- Sau khi phẫu thuật chưa quá 8 ngày; mới đẻ hoặc sảy thai chưa quá 4 ngày; cao
huyết áp nghiêm trọng, quá trình cầm máu bất thường; cơ địa dị ứng; mới dùng streptokinase
chưa quá 6 tháng; mới bị bệnh do liên cầu; có thai (thuốc không qua rau thai, nhưng đề
phòng bong rau sớm); chảy máu đường tiêu hóa nặng trong vòng 3 tháng; tiền sử tai biến
mạch máu não; viêm màng ngoài tim cấp; phẫu thuật động mạch chủ; viêm tụy cấp; bệnh
gan nặng.
6.5.5. Thuốc chống tiêu fibrin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 334/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 335/466
174
H2NCOOH
6-35axit -aminocaproic
H2CH2N COOH
6-36axit p-aminomethyl banzoic
H2N
H
H
COOH
6-37axit tranexamic
* Acid ω - aminocaproic
Có cấu trúc giống lysine có tác dụng chống tiêu fibrin nhờ hai nhóm amin vàcarboxyl cách nhau 0,7nm, ức chế sự hoạt hóa của plasminogen, kìm hãm không cho
plasmin tác động lên fibrin, làm cho fibrin không bị giáng hóa bởi plasmin nữa.
Thuốc không ức chế được các chất hoạt hóa plasminogen (kinase, activator). Thuốc
có thể uống 24 gam chia làm 4 lần trong ngày hoặc tiêm chậm tĩnh mạch 5 - 7,5g để dự
phòng hoặc điều trị chảy máu.
* Acid tranexamic (Cyclokapron) là đồng đẳng và có tính chất, tác dụng giống
acid ω - aminocaproic, có thể tiêm tĩnh mạch hoặc uống để phòng chảy máu sau mổ tuyến
tiền liệt, nhổ răng ở người bị hemophilia hoặc quá liều thuốc tiêu cục máu đông hoặc phụ nữ
bị đa kinh với liều 2 - 4g/24 giờ, chia làm 3 lần.
Áp dụng điều trị của thuốc chống tiêu fibrin
- Chỉ định: Dùng trong trạng thái tiêu fibri n nguyên phát, tiêu fibrin cấp, dự phòng
chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt v.v...
- Chống chỉ định: Độc tính của Acid ω - aminocaproic và acid tranexamic rất ít, tuy
nhiên cần dùng thận trọng khi suy thận nặng (có thể g ây tích luỹ thuốc), khi có tiền sử hoặc
đã có biểu hiện huyết khối tắc tĩnh mạch hoặc động mạch.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 336/466
175
CHƯƠNG 7. THUỐC TÁC DỤNG TỚI CÁC CƠ QUAN HÔ HẤP
7.1. Hệ hô hấp
Hệ hô hấp: gồm có mũi, thanh quản, khí quản, phế quản và phổi, có nhiệm vụ đưaô-xi trong không khí vào phổi và thải khí cac-bô-nic ra môi trường ngoài.
Hầu họng giống như một ngã tư giao nhau giữa một bên là mũi & khí quản, bên
còn lại là miệng & thực quản. Điều này có nghĩa là lượng không khí hít vào có thể mang
theo bụi bậm chứa mầm bệnh gây ra viêm nhiễm cho hệ hô hấp lẫn hệ tiêu hóa trên, mà cụ
thể là vùng hầu họng.
Thanh quản là đoạn đầu tiên của ống dẫn khí vào cơ thể. Thanh quản có chứa hai
dây thanh có chức năng chính trong việc phát ra các âm tiết khác nhau trong ngôn ngữ &
những âm thanh khác phát ra từ mũi miệng.
Khí quản là một ống có cấu tạo chủ yếu là sụn, bắt nguồn từ thanh quản rồi chạy
song song với thực quản bên trong lồng ngực. Đầu còn lại của khí quản được chia là hai
nhánh lớn để dẫn khí vào từng phổi qua vô số các nhánh dẫn khí được phân chia tiếp theo
(gọi là tiểu phế quản) đến từng vị trí trong mô phổi. Các tiểu phế quản dẫn khí đến phổi làm
thổi phồng các túi khí bên trong phổi (gọi là phế nang), nơi diễn ra quá trình trao đổi khí với
hồng cầu. Từ hai nhánh phế quản vào hai phổi, sự phân chia thành các tiểu phế quản & tiểu
tiểu phế quản cần thiết để dẫn khí cho cả 300-400 phế nang cho mỗi buồng phổi.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 337/466
176
Quá trình trao đổi khí xảy ra do việc tiếp xúc giữa hồng cầu với không khí giàu
oxy trong phế nang. Các hemoglobin có trong hồng cầu bắt giữ lấy các phân tử oxy & nhả ra
các phân tử CO2 vào phế nang. Đây là chức năng cơ bản và thiết yếu nhất của hệ hô hấp.Hiển nhiên CO2 sẽ bị thải ra ngoài trong thì thở ra, còn O2 được đem đến cung cấp
cho tế bào để đốt cháy nhiên liệu tạo ra năng lượng cho mọi hoạt động của cơ thể. Quá trình
này cứ tiếp diễn từng ngày, từng giờ, từng phút, từng giây để duy trì chức năng cơ bản của
sự sống.
Cơ hoành đóng vai trò chủ đạo trong quá trình hít thở. Một khi cơ hoành đẩy lên
trên, tạo ra một sức nén làm nhỏ lồng ngực lại và có tác dụng đẩy khí ra ngoài, gọi là thì thở
ra. Tương tự, để hít vào, cơ hoành sẽ hạ xuống làm gia tăng thể tích bên trong lồng ngực,kéo theo sự giãn nở của hai buồng phổi làm cho không khí tuồn đầy vào bên trong, gọi là thì
hít vào. Nín thở là một động tác cố gắng làm bất động cơ hoành và thể tích lồng ngực được
giữ nguyên, khí sẽ không lưu chuyển ra vào.
Những bệnh lý gặp phải ở hệ hô hấp:
Hen suyễn: Trên 20 triệu người Mỹ mắc chứng bệnh này và đây là nguyên nhân
chính làm gián đoạn việc học hành của trẻ. Suyễn lâu ngày dẫn đến tình trạng nhiễm trùng
phổi mạn tính gây ra tắt nghẽn, co hẹp đường thở. Tình trạng hen suyễn không chỉ là nhữngdạng trầm trọng như Bạn thường thấy. Những trường hợp có xuất hiện khó thở mỗi khi hít
phải các chất gây kích thích như khói thuốc lá, bụi bậm hoặc lông xúc vật cũng đã là tình
trạng của suyễn rồi.
Viêm phế quản: Viêm phế quản thường thấy ở những người hút thuốc hoặc làm
việc trong môi trường nhiều bụi bậm hoặc các hóa chất gây độc. Khi viêm phế quản, các
niêm mạc phế quản tăng tiết dịch quá mức gây ra tình trạng kích thích ho nhiều và tăng khạc
đàm dãi.
Cảm cúm: Cảm cúm gây ra bởi 200 loại virus khác nhau & gây viêm nhiễm ở
đường hô hấp trên (mũi, họng & thanh quản). Cảm cúm là bệnh thường thấy nhất gây ra
nhiễm trùng hô hấp. Các triệu chứng bao gồm sốt nhẹ, ho, đau đầu, chảy nước mũi, hắt hơi
& đau họng.
Ho: Ho là một triệu chứng chứ không phải là một bệnh lý. Có nhiều loại ho do
nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra. Triệu chứng ho có thể của một bệnh lý rất nhẹ hoặc
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 338/466
177
thậm chí của một bệnh lý trầm trọng như ung thư phổi chẳng hạn. Một số bệnh lý gây ho
thường gặp là cảm cúm, suyễn, viêm xoang, dị ứng, viêm phổi, ...
Bệnh tăng tiết đàm nhớt : là một bệnh lý có liên quan đến di truyền gây ra tìnhtrạng bất thường chất nhày ở bên trong lòng đường thở, gây hẹp đường thở gây ra khó thở &
phổi dễ bị nhiễm trùng hơn.
Viêm phổi : Viêm phổi là tình trạng nhiễm khuẩn sâu bên trong hai buồng phổi.
Viêm phổi có thể do virus (influenza), có thể do vi khuẩn (thường thấy do vi khuẩn
Streptococcus Pneumoniae). Viêm phổi gây ra sốt, tổn thương các nhu mô phổi, khó thở.
Thuốc sử dụng để điều trị các bộ phận của hệ thống hô hấp:
- Thuốc tác dụng tới niêm mạc mũi- Thuốc làm giãn phế quản
- Thuốc có tác dụng long đờm
- Thuốc chống ho
- Thuốc kích thích hô hấp, thuốc hồi sức hô hấp
- Thuốc chữa hen
7.2. Các nhóm thuốc tác dụng tới hệ hô hấp
7.2.1. Thuốc tác dụng tới niêm mạc mũiMũi như ngôi nhà không cửa, vì vậy bụi bặm vi trùng, virút gây bệnh thường xuyên
có mặt trong mũi của chúng ta. Nếu không làm vệ sinh hàng ngày, mũi sẽ dơ như nhà không
được quét dọn vậy. Cũng chính vì mũi thông với môi trường bên ngoài nên khi chữa hết
viêm mũi đợt này, sau đó không giữ gìn kỹ có thể bị tiếp đợt sau làm cho chúng ta nghỉ viêm
mũi, viêm xoang không điều trị hết.
Thường thì người ta nói viêm mũi, nặng nữa vào xoang thì nói viêm xoang. Khi
viêm mũi xoang thì niêm mạc mũi bị sung huyết sưng nề làm chảy mũi nghẹt mũi.
Viêm mũi có nhiều loại, viêm mũi do nhiễm khuẩn, viêm mũi do nhiễm virút, viêm
mũi do dị ứng thời tiết… Viêm mũi theo thời tiết gọi là viêm mũi dị ứng theo mùa. Khi cơ
thể khỏe mạnh thì thời tiết có thay đổi cũng ít bị bệnh. Nhưng khi người không khỏe lại
thêm có cơ địa dị ứng thì chỉ cần thay đổi thời tiết, hay hít phải bụi bặm hoặt hít phải hóa
chất cũng có thể sổ mũi, hắt hơi…
Triệu chứng của viêm mũi:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 339/466
178
Đau họng thường xuyên
Khàn giọng
Nghẹt mũi thường xuyên mà không có các triệu chứng khác. Thường phải thở bằng miệng (đặc biệt lúc ngủ) và hay gặp ở trẻ em.
Ngủ thường hay ngáy
Trẻ em hay bị nhiễm trùng tai giữa
Thường hay bị nhức đầu mà không có nguyên nhân khác
Ho, đặc biệt trẻ em lúc nằm ngủ ban đêm
Mũi mất cảm giác về mùi
Thường hay bị rối loạn giấc ngủ.Các thuốc tác dụng tới niêm mạc mũi: chia thành 3 nhóm cấu trúc
7.2.1.1. Các dẫn xuất của -phenyl-etylamin
Một số hợp chất quan trọng có tác dụng tới niêm mạc mũi
Epinephrine (7-1)
HO
HO
CH
OH
CH2NHCH3
Phenylephrine (7-2) HO
CH
OH
CH2NHCH3
Ephedrine (7-3)
C
H
OH
CHNHCH3
CH3
Norephedrine (7-4)
CH
OH
CHNH2
CH3
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 340/466
179
Mephentermine (7-5)
CH
OH
CNHCH3
CH3
CH3
Tổng hợp một số hợp chất:
* Norephedrine (7-4): từ 1-phenyl-1-hydroxy-propanon-2:
OH
C
CH3
O + NH3
H2/CH3OH/Ni
OH
CH
CH3
NH2
7-4norephedrine
* Ephedrine:
OH
C
CH3
O + CH3 NH2
H2/CH3OH/Ni
OH
CH
CH3
NHCH3
7-3ephedrine
7.2.1.2. Các dẫn xuất của ankyl –etylamin
Tên Công thứcPropylhexedrine (7-6)
H2C
HC
CH3
NHCH3
Cyclopentamine (7-7)H2C
HC
CH3
NHCH3
Tuaminoheptane (7-8)
H3C (CH2)4HC
CH3
NHCH3
Tổng hợp một số hợp chất:
* Propylhexedrine (7-6):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 341/466
180
CH
OH
CHNHCH3
CH3
H2
AcOH/PtO2
CH
OH
CHNHCH3
CH3
* Tuaminoheptan (7-7):
H3C (CH2)4HC
CH3
NHCH3H3C (CH2)4C
CH3
O + CH3NH2H2
EtOH/PtO2
7.2.1.3. Các dẫn xuất của imidazol
H2
C
NH
N
7-8naphazoline
C
H3C
H3C
H3C
H2C
NH
N
7-9xilometazoline
H2C
NH
N
7-8naphazoline
7-8naphazoline
CH2CN
C2H5OH/HCl
CH2C
NH.HCl
OC2H5 H2 NCH2CH2 NH2
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 342/466
181
(H3C)3C
CH3
CH3
CH2O/HCl
ZnCl2
(H3C)3C
CH3
CH3
CH2Cl NaCN
(H3C)3C
CH3
CH3
CH2CN1) C2H5OH/HCl
2) H2 NCH2CH2 NH2(H3C)3C
CH3
CH3
H2C
N
HN
7-9
xilometazoline 7.2.2. Thuốc làm giãn phế quản
Trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) và hen phế quản, ngoài
việc tránh các tác nhân kích thích niêm mạc hô hấp (khói thuốc lá, bụi, dị nguyên không
khí), sử dụng liệu pháp oxygen, thuốc kháng viêm và kháng sinh khi cần thiết; việc điều trị
chủ yếu vẫn phải dùng đến thuốc giãn phế quản (PQ) nhằm giảm triệu chứng khó thở và cải
thiện chức năng hô hấp.
Hiện nay, có ba loại thuốc giãn PQ chính được sử dụng trong lâm sàng:- Chủ vận b2
- Kháng-cholinergic
- Methyl-xanthin
7.2.2.1. Thuốc Chủ vận b2
Thuốc chủ vận b2 là thuốc được chọn đầu tay trong các bệnh hô hấp có hiện tượng
co thắt phế quản. Các thụ thể giao cảm b2 chủ yếu hiện diện trong phổi và được phân bố
khắp hệ thống đường dẫn khí và phế nang. Cơ chế gây giãn PQ của thuốc chủ vận b 2 là trực
tiếp gắn với các thụ thể b2 trên bề mặt tế bào cơ trơn, gây giãn cơ. Mặt khác, thuốc chủ vận
b2 còn ức chế sự phóng thích chất trung gian từ các tế bào viêm, cải thiện sự thanh thải chất
tiết ở đường hô hấp.
Các thuốc chính hiện dùng là salbutamol, terbutalin và fenoterol. Ða số đều là
những chế phẩm được dùng ở dạng thuốc hít. Tác dụng giãn PQ kéo dài khoảng 4 đến 6 giờ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 343/466
182
và được gọi là thuốc chủ vận b2 tác dụng ngắn, để phân biệt với những thuốc chủ vận b2 mới
hơn (salmeterol và formoterol), có tác dụng giãn phế quản dài đến 12 tiếng.
salbutamol
terbutalin
fenoterol
HO
HO
OH
HN
HO
HO
OH
HN
HO
HO
OH
HN
OH
Salbutamol là một thuốc chủ vận b2 có tính chọn lọc cao và là thuốc an toàn nhất
thuộc nhóm này. Terbutalin cũng có tính chọn lọc tương tự đối với thụ thể giao cảm b2 vàcòn được dùng dưới dạng thuốc uống (tiền dược bambuterol). Fenoterol có hiệu lực giãn PQ
mạnh như salbutamol.
Salmeterol khởi phát tác dụng chậm hơn (chừng 15 phút) so với các thuốc tác dụng
ngắn; do đó không thích hợp để dùng trong cơn hen cấp. Tác dụng kéo dài của nó thuận lợi
cho việc kiểm soát các cơn hen về đêm và ngừa khó thở khi gắng sức. Formoterol cũng là
một chủ vận b2 chọn lọc, có tác dụng giãn PQ khởi phát nhanh và kéo dài hơn salmeterol.
Trong hen phế quản, hiệu lực giãn PQ của formoterol khi dùng với liều hít 12-24 mg ngày 2
lần, tỏ ra bằng hoặc lớn hơn hiệu lực của salbutamol, fenoterol hoặc terbutalin.
Các tác dụng phụ của thuốc chủ vận b2 khi dùng đường uống hoặc tĩnh mạch
thường xảy ra hơn khi dùng dạng hít. Tác dụng phụ thường thấy là: nhịp tim nhanh (kích
thích phản xạ đối với các thụ thể b1 ở tim sau khi giãn kháng sực ngoại biên), run, tăng
đường huyết và giảm kali-máu. Khi dùng lâu dài, cơ thể sẽ quen dần với những tác dụng phụ
này. Tuy vậy, tác dụng phụ của chủ vận b2 có thể trở thành vấn đề quan trọng đối với số
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 344/466
183
đông bệnh nhân BPTNMT, ngay cả khi dùng thuốc hít, vì bệnh này phải cần đến thuốc giãn
PQ liều cao nhiều hơn so với hen phế quản.
7.2.2.2. Thuốc kháng-cholinergicThần kinh đối giao cảm ở đường hô hấp chủ yếu chi phối các đường dẫn khí lớn ở
phổi. Thuốc kháng-cholinergic ức chế tác động của acetylcholin được tiết ra ở đầu tận sợi
đối giao cảm trên cơ trơn - đó là một tác động thông qua thụ thể muscarinic M3 làm co cơ
trơn - nên có tác dụng giãn PQ nhờ giảm trương lực đối giao cảm của cơ trơn đường hô hấp.
Do vậy, thuốc kháng-cholinergic ít có tác dụng trên người bình thường mà chỉ thể hiện tác
dụng giãn PQ trên những bệnh nhân bị co thắt phế quản dưới tác động của kích thích đối
giao cảm.Thuốc kháng-cholinergic được dùng nhiều nhất hiện nay là ipratropium bromid.
Hợp chất này có hoạt tính tại chỗ và kém được hấp thu qua phổi và đường tiêu hóa, nên
thường được dùng dưới dạng hít. Một thuốc mới là oxitropium bromid, cũng là một chất đối
kháng thụ thể muscarinic không chọn lọc, có tác dụng dài hơn nhưng khởi phát muộn hơn và
không mạnh bằng ipratropium bromid.
OH
O
O
NBr
Thuốc kháng-cholinergic được xem là hữu hiệu trong điều trị BPTNMT hơn là
trong hen phế quản. Tuy nhiên, trong hen phế quản cũng có một trương lực đối giao cảm
nhất định, nhất là ở người già bị hen kèm viêm phế quản, nên cũng có đáp ứng với loại thuốc
này. Thuốc kháng-cholinergic vẫn hữu ích cho bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung
nạp được các thuốc giãn PQ khác dùng điều trị hen. Trong hen phế quản, nhóm thuốc này
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 345/466
184
không hiệu quả bằng thuốc chủ vận b2 vì chúng chỉ ngăn ngừa sự co thắt phế quản qua trung
gian đối giao cảm.
Ipratropium bromid ít được hấp thu nên không thấy độc tính toàn thân. Nhữngnghiên cứu lâm sàng còn thấy ipratropium bromid và oxitropium bromid không ảnh hưởng
đến sự thanh thải chất tiết ở phổi, hoặc trên thể tích và độ quánh của đàm trên bệnh nhân
BPTNMT.
Tác dụng phụ đáng lưu ý nhất là ức chế tiết nước bọt khi dùng liều cao hơn liều
điều trị. Ðôi khi có thể thấy co thắt phế quản nghịch thường do sự ức chế thụ thể M2 tiền tiếp
hợp trên sợi đối giao cảm (bình thường ức chế sự phân tiết acetylcholin).
Tiotropium bromid - một thuốc kháng-cholinergic mới - có tác dụng kéo dài, chỉcần dùng ngày một lần dưới dạng hít, đang được nghiên cứu sử dụng trong BPTNMT. Về
cấu trúc, đây là một hợp chất ammoni hóa trị có liên quan với ipratropium bromid. Do đó,
người ta hy vọng tiotropium bromid cũng hữu hiệu và an toàn khi dùng trong BPTNMT và
hen phế quản.
N
H2Si
O
OOH
S
SO
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 346/466
185
7.2.2.3. Các dẫn xuất xanthin
N
N N
N
O
H3C
O
CH3
7-10theophylamin
dimetyl xanthin
N
N N
N
O
H3C
O
CH3
(H3C)3N CH2CH2OH
choline theophylinate (7-11)
H3N CH2
CH2H2N
OHO
O
O O
OH
O
O
OH
O
O
Cromolyn natri-Cromoglicic axit
Theophyllin là thuốc cường giao cảm thông dụng nhất thuộc nhóm này, có dạng
uống và tiêm tĩnh mạch, nhưng không có dạng hít.- Những nghiên cứu giữa thập niên 90 cho
thấy ngoài tác dụng giãn PQ thuốc còn có tác dụng kháng viêm. Tuy vậy, theophyllin làm
giảm oxygen ở tuần hoàn não, nên có thể gây co giật khi dùng liều cao.
Những tác dụng khác của thuốc là: lợi tiểu, kích thích cơ tim và kích thích hô hấp.
Tác dụng phụ của thuốc bao gồm buồn nôn, nhức đầu, nhịp tim nhanh, khó ngủ.
Tác dụng giãn PQ của theophyllin không mạnh bằng tác dụng của thuốc chủ vận b2
và thuốc kháng-cholinergic. Hơn nữa, liều giãn PQ thường cao hơn liều chống hen và gần
với liều gây độc tính. Cơ chế gây giãn PQ của theophyllin nói chung chưa được hiểu rõ.
Hiện nay, theophyllin ít được dùng như một thuốc giãn PQ vì không an toàn bằng các thuốc
giãn PQ mới.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 347/466
186
Cromolyn natri thường được dùng như một điều trị bổ trợ trong hen phế quản. Cơ
chế tác dụng của thuốc vẫn chưa được biết rõ. Có giả thuyết cho rằng thuốc này có tác dụng
ổn định các tế bào viêm ức chế sự phóng thích các chất trung gian từ- những tế bào này,nhưng tác dụng này rất- khó chứng minh trên người. Thuốc chỉ có tác dụng dự phòng co thắt
phế quản, nhưng không hữu ích một khi tình trạng co thắt phế quản đã xảy ra. Trên lâm
sàng, cromolyn natri thường dùng dưới dạng thuốc hít cho bệnh nhân hen phế quản còn trẻ.
Ðối với bệnh nhân BPTNMT, thuốc có rất ít tác dụng.
Trong bệnh hen phế quản và BPTNMT, điều trị bằng thuốc giãn PQ chỉ là điều trị
triệu chứng, thường được chỉ định trong các đợt trở nặng hoặc có triệu chứng khó thở cấp do
co thắt phế quản. Xu hướng chung hiện nay trong việc sử dụng thuốc giãn PQ là:- Ít dùng methylxanthin vì những tác dụng phụ toàn thân khó kiểm soát, đặc biệt là
khi dùng đường tĩnh mạch trên bệnh nhân lớn tuổi hoặc ở trẻ em;
- Cromolyn natri chỉ có tác dụng dự phòng co thắt phế quản, được sử dụng hạn chế
trên bệnh nhân hen như một điều trị bổ trợ, chứ không phải là thuốc giãn PQ thật sự, và hoàn
toàn không có tác dụng trong BPTNMT;
- Thuốc chủ vận b2 có tác dụng chọn lọc được dùng như thuốc giãn PQ đầu tay
trong các bệnh đường hô hấp, đặc biệt trong hen phế quản, và tùy yêu cầu điều trị (cắt cơnnhanh, dự phòng cơn hen hoặc khó thở về đêm) mà chọn thuốc có tác dụng ngắn
(salbutamol, terbutalin) hoặc kéo dài (salmeterol. formoterol), nhưng không nên dùng dài
hạn vì sẽ bị lờn thuốc;
- Thuốc kháng-cholinergic (ipratropium bromid, oxitro-pium bromid, tiotropium
bromid) được ưu tiên sử dụng trong BPTNMT, có thể sử dụng dài ngày với hiệu quả cao khi
dùng phối hợp với thuốc chủ vận b2 dưới dạng hít;
- Các thuốc giãn PQ hiện đang thông dụng trên lâm sàng đều được dùng ở dạng khí
dung, nên bệnh nhân cần được hướng dẫn cách dùng đúng kỹ thuật để đạt hiệu quả cao nhất.
Hướng nghiên cứu hiện nay về thuốc giãn PQ là phát triển những thuốc mới có tác
dụng chủ vận chọn lọc hơn nữa trên thụ thể giao cảm b2 hoặc các thuốc ức chế chọn lọc thụ
thể đối giao cảm M2 và M3; đánh giá khả năng dung nạp khi điều trị lâu dài với thuốc kháng-
cholinergic và/hoặc phối hợp thuốc kháng-cholinergic với chủ vận b 2. Những nghiên cứu
này hiện nay chỉ mới được thực hiện trên một số ít bệnh nhân. Khả năng áp dụng thuốc giãn
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 348/466
187
PQ mới trên lâm sàng cho bệnh nhân hen và BPTNMT phải chờ cho đến khi có kết luận rõ
ràng.
7.2.3. Thuốc long đờmThuốc long đờm là những thuốc có tác dụng làm tăng bài tiết chất nhờn và làm dịu
bài tiết.
7.2.3.1. Thuốc làm tăng bài tiết chất nhờn (chất nhờn đặc)
HO C
H3C H
CH3
OH
CH3
terpin hydrat
Terpin hydrat là một chất long đờm, thường được sử dụng để làm lỏng chất nhầy
trong các bệnh viêm phế quản cấp tính hoặc mãn tính và bệnh liên quan. Nó có nguồn gốc
các loại dầu như tinh dầu nhựa thông, húng tây và bạch đàn.
HO C
H3C H
CH3
OH
CH3
terpin hydrat
CH3
H3C
H3C
H2O/H2SO4
Loại thuốc này thường được dùng dưới dạng kết hợp và bằng đường uống.
7.2.3.2. Thuốc làm dịu bài tiết chất nhờn loãng
Có nhiều nhóm cấu trúc khác nhau có tác dụng sinh hoc này. Một trong số nhóm
đó là các siro của cây ipecacuana (hoạt chất emetine), siro của antimony-kali-tartarat, natri
citrat, amoni clorua và kali iodua.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 349/466
188
7.2.3.3. Thuốc làm tan dịch nhầy
Thuốc tác động trên giai đoạn gel của niêm dịch bằng cách cắt đứt cầu nối disulfur
của các glycoprotein để tống ra ngoài.
HSH2C
HC
HN COCH3
COOH
7-12acetylcysteine
HOOCH2C S
H2C
HC
NH2
COOH
7-13carbocysteine
* Acetylcystein
- Dược động học: Sau khi hít qua miệng hoặc nhỏ thuốc vào khí quản, phần lớn thuốc thamgia vào phản ứng sulfhydryl - disulfid, số còn lại được biểu mô phổi hấp thu. Sau khi uống,
acetylcystein được hấp thu nhanh ở đường tiêu hóa và bị gan khử acetyl thành cystein và sau
đó được chuyển hóa.
- Tác dụng: Acetylcystein được dùng làm thuốc tiêu chất nhầy và thuốc giải độc
khi quá liều paracetamol. Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi có mủ hoặc không bằng
cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi để tống đờm ra ngoài bằng
ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 350/466
189
Acetylcystein cũng được dùng tại chỗ để điều trị không có nước mắt.
Acetylcystein dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều paracetamol,
bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion của gan là chất cần thiết để làm bấthoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan.
- Chống chỉ định : Tiền sử hen (nguy cơ phản ứng co thắt phế quản
với tất cả các dạng thuốc chứa acetylcystein). Quá mẫn với acetylcystein.
- Tác dụng phụ: Acetylcystein có giới hạn an toàn rộng. Tuy hiếm
gặp co thắt phế quản rõ ràng trong lâm sàng do acetylcys-tein, nhưng vẫn có thể xảy ra với
tất cả các dạng thuốc chứa acetylcystein. Thường gặp: buồn nôn, nôn. Ít gặp: Buồn ngủ,
nhức đầu, ù tai. Viêm miệng, chảy nước mũi nhiều. Phát ban, mày đay. Hiếm gặp: co thắt phế quản kèm phản ứng dạng phản vệ toàn thân. Sốt, rét run.
- Qúa liều : Quá liều acetylcystein có triệu chứng tương tự như triệu chứng của
phản vệ, nhưng nặng hơn nhiều đặc biệt là giảm huyết áp. Các triệu chứng khác bao gồm suy
hô hấp, tan máu, đông máu rải rác nội mạch và suy thận. Tử vong đã xảy ra ở người bệnh bị
quá liều acetylcystein trong khi đang điều trị nhiễm độc paracetamol. Quá liều acetylcystein
xảy ra khi tiêm truyền quá nhanh và với liều quá cao.
7.2.4. Thuốc chữa hoCó rất nhiều nguyên nhân gây ho và phản xạ ho là cơ chế tự vệ sinh lý quan trọng
của cơ thể để tống ra ngoài các dị vật ở phần trên của đường hô hấp có thể gây tắc đường thở
ra ngoài. Tuy nhiên, nếu ho quá mức thì việc điều trị triệu chứng ho là rất cần thiết.
Chỉ dùng thuốc giảm ho trong trường hợp ho không có đờm, ho nhiều làm người
bệnh mệt mỏi, mất ngủ. Không dùng thuốc làm giảm ho trong trường hợp ho có đờm (trong
bệnh viêm phế quản mạn, giãn phế quản...) vì ho được coi như cơ chế bảo vệ có lợi, làm
sạch đường thở.
Các thuốc giảm ho được chia làm 2 loại:
- Thuốc giảm ho ngoại biên
- Thuốc giảm ho trung ương
7.2.4. Thuốc giảm ho ngoại biên
Có tác dụng làm giảm nhạy cảm của các receptor gây phản xạ ho ở đường hô hấp.
Có thể dùng mật ong, glycerol (làm dịu ho do có tác dụng bảo vệ, bao phủ các receptor cảm
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 351/466
190
giác ở họng); benzonatat, bạc hà còn gọi là menthol (có tác dụng gây tê các ngọn dây thần
kinh gây phản xạ ho nên làm giảm ho).
C4H9HN COO (CH2CH2O)9CH3
7-14 benzoatate (menthol)
Benzonatat có tác dụng giảm ho. Nó có tác dụng gây tê tương tự benzocaine và làm
tê liệt cảm giác dãn trong phổi. Benzonatat xuất hiện tác dụng 15-20 phút sau khi uống, tác
dụng kéo dài giờ. Thuốc không liên quan đến các thuốc giảm đau gây nghiện như codein
(thường dùng để giảm ho).
Tác dụng phụ: phản ứng có hại hay gặp nhất khi dùng benzonatat là bình thản, đau
đầu, hoa mắt, táo bón, buồn nôn và nôn.
7.2.4.2. Thuốc giảm ho tác dụng lên trung ương
Các thuốc này ức chế trực tiếp trung tâm ho ở hành tuỷ, đồng thời có tác dụng an
thần nên ức chế nhẹ cả trung tâm hô hấp. Các thuốc loại này là các chất có cấu trúc là dẫn
xuất của ancaloit mocphin (các chất có tính gây nghiện) và một số cấu trúc không có tínhgây nghiện khác.
1. Các thuốc giảm ho có tính chất gây nghiện
O
N
H
CH3
H
HO
O
H3C
7-15codeine
O
N
H
CH3
H
O
O
H3C
7-16hidrocodone
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 352/466
191
H3CH2COC CH2C
C6H5
C6H5
CH
CH3
N(CH3)2
7-17methadone
H3CH2COC CH2C
C6H5
C6H5
H2C N(CH3)2
7-18normethadone
HO CH2C
C6H5
C6H5
H2C N(CH3)2
7-19clofenadone
C CH
C6H5
C6H5
7-20 prenoxdiazine
H
N
O
HN
CH2CH2 N
C CH
C6H5
C6H5
7-20 prenoxdiazine
H
N
O
HN
CH2CH2 NCH
H2C C
C6H5
C6H5 N
NH2
OH
C
OC2H5
O
CH2CH2 N Na/C2H5OH
HO CH2C
C6H5
C6H5
H2C N(CH3)2
7-19clofenadone
C6H5
C
C6H5
O CH3COOC2H5
Zn(C6H5)2C CH2COOC2H5
OH
(CH3)2 NH(C6H5)2C CH2CON(CH3)2
OH
LiAlH4
7.2.4.2.2. Các thuốc giảm ho không gây nghiện
Các thuốc giảm ho không gây nghiện bao gồm nhiều nhóm cấu trúc hóa học khác
nhau và có cơ chế tác dụng khác nhau. Chất giảm ho không gây nghiện hay được sử dụng
ngoài prenoxdiazine còn có dextromethorphane (7-21) và noscapine (7-22).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 353/466
192
N
O
O
O
O
CH3
H3C
O
O CH3
OH3C
H
H
7-22
noscapine
NH3C
H
OCH3
7-21dextromethorphane
Tác dụng giảm ho của dextromethorphane không mạnh bằng codeine nhưng không
gây nghiện nên ngày càng được ưa dùng. Thuốc không dùng cho người suy hô hấp, người
hen và trẻ em dưới 15 tuổi.
Noscaphine là ancaloit không có tác dụng giảm đau của thuốc phiện, có cấu trúc
isoquinolein như papaverin, có tác dụng giảm ho trung ương và ngoại biên nhưng cũng chỉ
bằng ½ của codeine. Không ức chế hô hấp và không gây nghiện.
7.2.4.3. Các thuốc giảm ho nhóm kháng histamin
Một số thuốc có tác dụng kháng histamin H1 trung ương và ngoại biên đồng thời
vừa có tác dụng chống ho do dị ứng đường hô hấp trên, kháng serotonin, kháng cholinẻgic
và an thần. Các chất loại này được dùng làm thuốc chống ho gồm trimeprazine 7-23 vàclocinizine có tác dụng làm khô các chất tiết, giảm lượng đàm sinh ra.
S
N
H2C CH(CH3)CH2N(CH3)2
7-23
trimeprazine
Cl CH
C6H5
N NH2C
HC C
HC6H5
7-25clocinizine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 354/466
193
Trong trường hợp khác, ví dụ như ho do viêm phế quản, kháng histamin có thể gây
nguy hiểm do làm khô chất tiết khiến khó khạc đàm. Tác dụng phụ là gây buồn ngủ, khô
miệng, táo bón, tiểu khó (có thể gây bí tiểu ở người bị u xơ tiền liệt tuyến).7.2.5. Các thuốc kích thích hô hấp, hồi sức hô hấp
Kích thích hô hấp là cách để điều trị hen phế quản (astma bronchiale) nhưng kích
thích hô hấp cũng có thể giữ một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ người bệnh khỏi tác
dụng của chất độc tới trung tâm hô hấp.
Suy hô hấp cấp là trạng thái suy sụp chức năng hô hấp hình thành nhanh chóng,
xảy ra trên một bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý hô hấp, đòi hỏi phải điều trị ngay, nếu
không sẽ đe dọa sinh mệnh bệnh nhân.Suy hô hấp có rất nhiều nguyên nhân khác nhau, nhưng trong mọi trường hợp cần
thực hiện các yêu cầu thực hiện các yêu cầu bắt buộc để đảm bảo lưu thông đường thở và
thông khí hỗ trợ.
Suy hô hấp là một trình trạng bệnh lý cấp cứu thường gặp trong các khoa hồi sức
cấp cứu, trong và sau mổ, trong một số các bệnh nội, ngoại khoa, lây, nhi ...
Kích thích có thể đạt được bằng cách tác dụng trực tiếp hoặc thông qua thụ thể điều
hành hô hấp và tuần hoàn. Nguyên nhân của suy hô hấp:
Gồm 2 hội chứng lớn:
1. Do tắc nghẽn đường hô hấp
2. Do các nguyên nhân từ trong lòng khí phế quản
* Triệu chứng của suy hô hấp:
+ Khó thở:
Khi thiếu oxy kèm theo tăng hay giảm CO2 đều gây khó thở.
Khi khó thở có thể chia làm 3 mức độ:
- Độ 1: khó thở khi gắng sức, nhịp thở chưa thay đổi, chưa co kéo các cơ hô hấp.
- Độ 2: khó thở liên tục, thường xuyên, co kéo các cơ hô hấp, cơ trên đòn, cánh mũi
phập phồng, nhịp thở thường tăng > 25 l/p, thở thường sâu, có khi có tiếng rít, khò khè ...
- Độ 3: khó thở dữ dội, như ai chẹn cổ, gắng sức mà thở, nhịp thở thường nhanh có
khi đến > 40 l/p, biên độ có khi rất sâu.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 355/466
194
- Có khi lại thở yếu, chậm nhịp thở giảm < 13 l/p, biên độ nông, có khi thở ngáp cá.
+ Xanh tím:
Khi khó thường kèm theo xanh tím có thể:- Xanh tím ở môi và các đầu chi khi Hb > 5g/100 ml PaO2 dưới 85% nhưng các đầu
chi còn ấm.
- Có thể có tím tái cả da,chân tay lạnh, có shock kèm theo.
- Có khi lại đỏ tía, vã mộ hôi: trong trường hợp thừa CO2.
+ Rối loạn tâm thần kinh:
Não tiêu thụ 1/5 số oxy toàn cơ thể dẫn đến khi thiếu oxy, não chịu hậu quả sớm
nhất, nhất là tình trạng thiếu O2 + CO2 giảm hoặc tăng trong máu.- Nếu nhẹ thì kích thích hốt hoảng, khó chịu.
- Nặng hơn: Giãy dụa, lẫn lộn, mất phản xạ.
- Rất nặng: Rối loạn ý thức, lờ đờ, li bì hoặc bán mê khi có hôn mê.
+ Rối loạn tim mạch:
- Nhịp tim: thường là nhanh xoang hoặc có nhịp nhanh bộ nối, có khi rung nhĩ
rung thất.
- HA lúc đầu có thể tăng cả tối đa + tối thiểu hoặc chỉ tăng tối đa, tiếu thiểu bình
thường, giai đoạn sau thì huyết áp giảm.
- Mạch nhanh theo nhịp tim, giai đoạn sau thì không bắt được.
- Ngừng tim: do thiếu oxy quá nặng hoặc PaCO2 tăng quá mức, cần cấp cứu ngay.
7.2.5.1. Các thuốc kích thích trực tiếp tới trung tâm hô hấp
Nồng độ CO2 của không khí tăng cũng làm cho hô hấp tăng và làm tăng độ sâu của
quá trình hô hấp. Người ta sử dụng hiện tượng này để kích thích hô hấp bằng việc sử dụng
CO2. Ngoài ra còn có các chất khác có tác dụng kích thích hô hấp nữa đó là pentetrazol (7-
25), atropine (7-26) thậm chí cả etyl ancol.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 356/466
195
NN
N
N
7-25 pentetrazol
N
CH3
O CO CH
CH2OH
7-26atropine
7.2.5.2. Các thuốc kích thích trung tâm hô hấp thông qua thụ thể điều hòa hô hấp và tuần
hoàn
Các hợp chất tác dụng loại này là gồm nhiều chất có cấu trúc hóa học khác nhau.Trong đó đáng chú ý nhất là lobeline (7-27), pimeclone (7-28), nalorphine (7-29)
HN
H2C
H2CC6H5
O
C6H5
OH
7-27
lobeline
O
CH2N
7-28 pimeclone
O
N CH2CH
HO OH
CH2
7-29nalorphine
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 357/466
196
O
+ CH2O + HN
H2O
1000C
O
N
7.2.5.3. Các thuốc dùng trong hồi sức hô hấp
Dùng cho người bị bệnh tim và bệnh trầm trọng.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 358/466
197
N N
N
O
O
H3C
CH3
CH3
7-30caffeine
N N
HN
O
O
H3C
CH3
7-31theophyline
O
H3C CH3
CH3
7-32camphor
NN
N
N
7-25 pentetrazol
N
CON(C2H5)2
7-33niketamide
NH
C2H5
C2H5
O
O7-34 begmeride
Nikethamid kích thích thần kinh trung ương ưu tiên trên hành tủy, đặc biệt trên
trung tâm hô hấp và tuần hoàn, làm tăng nhịp thở, tăng độ nhạy cảm CO2 của trung tâm hô
hấp, tăng sức co bóp cơ tim, tăng nhịp tim. Điều trị các trường hợp truy mạch, sốc, suy tuầnhoàn , trẻ sơ sinh bị ngạt thở, hô hấp và tuần hoàn bị suy yếu trong khi mắc các bệnh nhiễm
khuẩn nặng. Chứng tim bị suy nhược ở người già, người bị suy nhược. Cấp cứu cho các
trường hợp bị ngộ độc carbon oxyd, các barbituric...
Theophylline trực tiếp làm dãn cơ trơn của đường phế quản và các mạch máu phổi.
Người ta đã chứng minh rằng theophylline có hiệu lực trên tính co thắt của cơ hoành ở người
bình thường và vì đó cải thiện sự co thắt ở bệnh nhân bị bệnh tắc nghẽn đường thở mạn tính.
Theophylline cũng là một chất kích thích hô hấp trung ương. Chỉ định: Làm giảm triệuchứng hoặc phòng ngừa hen phế quản và tình trạng co thắt phế quản còn đảo
ngược được ở người viêm phế quản mạn tính và khí thũng phổi. Cơn ngừng thở ở trẻ thiếu
tháng.
Long não có tác dụng hưng phấn trung khu thần kinh, tăng cường hô hấp và tuần
hoàn, nhất là trung khu thần kinh đang ở trạng thái ức chế thì tác dụng càng rõ. Cơ chế tác
dụng là lúc chích dưới da thuốc kích thích tại chỗ gây phản xạ hưng phấn.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 359/466
198
7.2.6. Các thuốc chữa hen
Hen suyễn là bệnh viêm mạn tính đường dẫn khí (phế quản). Viêm mạn tính đi kèm
với sự quá nhạy cảm của đường dẫn khí dẫn đến các cơn suyễn tái đi tái lại của các triệuchứng khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, đặc biệt xảy ra vào ban đêm hay sáng sớm. Các
cơn suyễn đi kèm với việc lan rộng của sự tắc nghẽn đường dẫn khí bên trong phổi mà
thường là hồi phục tự nhiên hay do điều trị .
Hen suyễn là một bệnh lý mạn tính trên đường dẫn khí ở phổi. Các đường dẫn khí
này cũng được gọi là các phế quản (ngày xưa gọi là cuống phổi). Hen suyễn là một bệnh
mạn tính - bệnh mạn tính có nghĩa là nó không bao giờ mất đi cả.
Hen suyễn là một bệnh lý có hai vấn đề chủ yếu xảy ra sâu bên trong đường dẫn khícủa phổi.
Co thắt đường dẫn khí Các cơ quanh đường dẫn khí siết chặt hay thắt chặt lại với
nhau. Sự co thắt này cũng còn gọi là “co thắt phế quản”, và có thể gây cản trở không cho
không khí được hít vào hay thở ra tại phổi.
Viêm đường dẫn khí Nếu bị hen suyễn đường dẫn khí ở phổi luôn luôn bị viêm,
và trở nên sưng nhiều hơn và kích ứng khi bắt đầu có hen suyễn. Bác sĩ của bạn có thể gọi sự
sưng này là “viêm”. Viêm có thể làm giảm lượng không khí mà bạn có thể hít vào hay thở rakhỏi phổi của bạn. Trong một số trường hợp, các tuyến nhầy trên đường dẫn khí tiết quá
nhiều chất nhày đặc, và hệ quả là làm tắt nghẽn đường dẫn khí. Lúc này bạn có cảm giác
ngộp thở dù bạn đang ở nơi đầy không khí.
Tùy thuộc vào cơ chế tác dụng, có bốn loại thuốc chữa hen.
1. Các amin cường giao cảm
Trước đây người ta hay dùng adrenaline, ephedrine nhưng hiện nay chỉ dùng một số
thuốc chọn lọc cường 2 của khí quản như albuterol hay salbutamol (7-35) và terbutaline (7-
36).
HO
HO
HC
OH
H2C
HN C(CH3)3
HO
HC
OH
H2C
HN C(CH3)3
HO
7-35albuterol
7-36terbutaline
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 360/466
199
HO
HO
HC
OH
H2C
HN C(CH3)3
7-35albuterol
HO
HOOC
1) NaBH4
2) ClCOCH2Cl/AlCl3
3) i-Pr-NH2
4) NaBH4
Bricanyl dùng để điều trị hen phế quản, viêm phế quản mãn, khí phế thủng &các
bệnh phổi khác có kèm co thắt Bricanyl dạng tiêm : Dùng cắt cơn co thắt phế quản trong các
trường hợp cấp tính hoặc bán cấp, làm giãn cơ trơn tử cung trong các trường hợp dọa sanh
non.
2. Theophyline và các dẫn xuấtXem phần 7.2.2.2
Các thuốc này có tác dụng làm giãn phế quản đồng thời kích thích trung tâm hô hấp
ở hành tủy, làm tăng nhịp và biên độ thấp.
3. Fenspiride
Fenspiride (7-37) là một chất tổng hợp có tác dụng đối kháng với các chất trung gian
hóa học của quá trình viêm tại đường hô hấp gây phù nề, tăng xuất tiết và co thắt phế quản.
Thuốc hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ tối đa trong máu sau 6 h, tồn tại
lâu trong máu. Thải trừ qua thận và phân.
CH2CH2 N
O
NH
O
7-37fenspiride
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 361/466
200
HCN
C6H5(H2C)2N
OH
CN
C6H5(CH2)NH2
Cl
COOEt
Cl C
OEt
O
C6H5(H2C)2N
COOEt
O
OEt
Pw Dickman
-EtOH NaOEt
C6H5(H2C)2N O
COOEt
1) H2O/H
2) t0/-CO2C6H5(H2C)2N O
C6H5(H2C)2N
OH
CH2NH2
LiAlH4
CH2CH2 N
O
NH
O
7-37fenspiride
(C2H5O)2CO
Chỉ định: thuốc sử dụng ở người bị bệnh hen, viêm phế quản mạn tính kèm suy hô
hấp hay ở những người biểu hiện hô hấp dị ứng, sổ mũi.
4. Cromolyn và muối của nóChế phẩm sử dụng trong điều trị hen là muối dinatri của cromolyn 7-38 hay còn gọi
là axit cromoglycat.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 362/466
201
O
OH
O
O
COOHHOOC
O O O
7-38cromolyn
Cromolyn có tác dụng ức chế phosphodiesterase của màng dưỡng bào làm tăng
AMP vòng, có tác dụng làm bền vững màng. Bình thường khi tiếp xúc với phức hợp kháng
nguyên – kháng thể màng dưỡng bào bị khử cực đột ngột làm Ca
2++
thình lình xâm nhập vàotrong tế bào, giải phóng ra các chất trung gian hóa học từ các hạt trong bào tương. Vì làm
bền vững màng, cromolyn có tác dụng làm khó khử cực do đó ức chế được sự giải phóng các
trung gian hóa học của dưỡng bào.
Cromolyn không có tác dụng làm giãn phế quản trực tiếp, không có tác dụng chống
viêm, không kháng Histamin. Nó chỉ có tác dụng dự phòng chứ không có tác dụng điều trị
khi cơn hen xuất hiện. Dùng dưới dạng khí dung.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 363/466
202
CHƯƠNG 8. THUỐC HẠ NHIỆT GIẢM ĐAU
8.1. Đại cương
- Trung tâm điều hòa nhiệt:Sốt là trạng thái tăng thân nhiệt xảy ra do điểm chuẩn bị nâng lên cao hơn bình
thường. Khi đó, các đáp ứng tăng thân nhiệt xuất hiện và đưa thân nhiệt tăng lên bằng điểm
chuẩn mới gây nên sốt.
Chất gây sốt ngoại sinh bao gồm các sản phẩm giáng hoá, độc tố của vi khuẩn hoặc
toàn bộ vi sinh vật.
Chất gây sốt nội sinh là các cytokin được tiết ra từ bạch cầu mono, đại thực bào,
bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu lympho... Các chất gây sốt nội sinh thường được tiết ra khicác tế bào trên thực bào hoặc nhận diện các chất gây sốt ngoại sinh.
Khi bắt đầu cơn sốt sẽ có các biểu hiện như ớn lạnh, co mạch, run. Khi hết cơn sốt
thì giãn mạch, ra mồ hôi.
- Thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc chống viêm không steroid là loại thuốc có tác
dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm không có cấu trúc steroids. Là thuốc giảm đau, nhưng
khác với các thuốc opiat, NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và không có tác dụng gây
nghiện. Những thuốc tiêu biểu của nhóm này gồm có aspirin, ibuprofen, diclofenac, vànaproxen đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị từ lâu. Paracetamol (acetaminophen) có tác
dụng chống viêm không đáng kể, nhưng lại có tác dụng hạ sốt và giảm đau rất tốt, nên đôi
khi vẫn được xếp trong nhóm này.
- Cơ chế tác dụng của thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ chế
gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố...(gọi chung là chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập
vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hóa men
cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất là PG E1 và E2) từ acid arachidonic của vùng
dưới đồi. PG sẽ gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển
hóa) và giảm quá trình thải nhiệt (co mạch da...). Thuốc hạ sốt do ức chế COX làm giảm
tổng hợp PG do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt. Thuốc không tác động
lên nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.
8.2. Phân loại các thuốc hạ nhiệt giảm đau
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 364/466
203
Người ta phân loại dựa trên tác dụng dược lý hoặc dựa trên cấu trúc hóa học của
chúng. Có ba nhóm sau:
- Nhóm axit salixilix và các dẫn xuất của nó.- Nhóm dẫn xuất của anilin.
- Nhóm các dẫn xuất của pirazolon
8.2.1. Các thuốc hạ nhiệt nhóm dẫn xuất của axit salixilic
COOR1
OR2R 1 = H, R 2 = HR 1 = Na, R 2 = HR 1 = H, R 2 = COCH3
R 1 = Ca, R
2 = COCH
3R 1 = NH2, R 2 = H
Tinh thể hình kim, không màu, n hẹ, óng ánh, không mùi, vị chua và hơi ngọt, khó
tan trong nước. Do kích ứng mạnh niêm mạc nên không dùng để uống. Dùng ngoài da, dung
dịch 10% để chữa chai chân, hột cơm, nấm da...
Đặc điểm tác dụng:
- Tác dụng hạ sốt và giảm đau trong vòng 1 - 4 giờ với liều 500 mg/lần. Không gây
hạ thân nhiệt.- Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao, trên 3g/ngày. Liều thấp
chủ yếu là hạ sốt và giảm đau.
Niêm mạc dạ dày - ruột sản xuất ra PG, đặc biệt là PG E 2, có tác dụng làm tăng tạo
chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ. Như vậy, vai
trò của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Aspirin và các thuốc chống viêm phi
steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG , tạo điều
kiện cho HCl và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi "hàng rào" bảo vệ bị suy yếu. Vì vậy, không được dùng thuốc cho những người có tiền sử loét dạ dày và phải
uống thuốc sau bữa ăn.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 365/466
204
OH
+ NaOH
ONa
CO2/60-900C
P
OC
O
ONaOH
COONa
t0, P
H2SO4
OH
COOH
OH
COOH
OH
C
O
NH2
NH4OHAc2O/Benzen
Or CH2=CO
OCOCH3
COOH
OCOCH3
COOCa1/2
Ca(OH)2 NaHCO3
OH
COONa
8.2.2. Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất của anilin
Các dẫn xuất của anilin đã được sử dụng làm thuốc hạ sốt giảm đau bao gồm
acetanilit (17-6), N-acetyl-p-amino-phenol (17-7, paracetamol) và phenaxetine (17-8).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 366/466
205
R NHCOCH3
17-6, R = H17-7, R = OH17-8, R = OC2H5
- Dược động học: Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu
như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho
các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận.
- Đặc điểm tác dụng: Khác với các dẫn xuất trên, các dẫn xuất anilin chỉ có tác dụng
hạ sốt và giảm đau tương tự như aspirin, không có tác dụng chống viêm và thải trừ acid uric,không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.
- Độc tính: Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương
đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy
nhiên, khi dùng liều cao (>10g) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan
có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. Nguyên nhân là paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-
acetyl parabenzoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp
các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừasẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. Biểu hiện bằng đau hạ sườn phải,
gan to, vàng da, hôn mê gan, toan máu, GPT, GOT và LDH đều tăng. Bệnh nhân thường
chết sau 6-7 ngày. Nếu điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (NAC) là tiền chất của glutathion,
bệnh nhân có thể qua khỏi, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả diều trị sẽ kém.
Tổng hợp paracetamol:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 367/466
206
NH2
(CH3CO)2O
NHAc
HNO3
NHAc NHAc
NO2
NO2
OH
HNO3
OH OH
NO2
NO2
KOH/t0
OH
NH2
Fe/H
Cl
HNO3
Cl Cl
NO2
NO2
H2SO4
NaOH/t0
H
NO2
NHOH
H2SO4 d
OH
NHAc
Trong phòng thí nghiệm:
HO + NaNO2 + H2SO4
5-100CHO NO
HO NO + Na2S + H2O HO NH2
55-600C
+ Na2S2O3 + NaOH
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 368/466
207
HO NO
tan trong Na2S (NaOH + S bột) vì có dư NaOH, đun sôi thu được dung
dịch, sau đó làm lạnh đến 55-600C và cho chất phản ứng vào:
HO NO HO NHOH HO NH2
Nếu t0 thấp hơn, phản ứng chỉ dừng lại ở -NHOH còn nếu nhiệt độ cao hơn thì
NH2 bị oxi hóa thành C=NH CO
HO NH2 + Ac2O HO NHCOCH3
80-900C
+ AcOH
Nếu nhiệt độ thấp thì phản ứng xảy ra rất lâu vì Ac2O không sôi nhưng nếu nhiệt độ
cao thì NH2 bị oxi hóa. Do đó, để tăng tốc độ phản ứng làm sôi phản ứng lên vài phút sau đó
nhiệt tỏa ra của phản ứng sẽ làm phản ứng xảy ra nhanh hơn.
8.2.3. Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất pirazolon
N
N
CH3R
CH3
C6H5
O17-9, R = H17-10, R = N(CH3)2
17-11, R = N(CH3)CH2SO3 Na
Tổng hợp phenazone (17-9):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 369/466
208
C
CH3
O
O OC2H5 HN
NH2
C6H5
t0
-(H2O + C2H5OH)
N
NO
C6H5
CH3
N
NHO
C6H5
CH3
CH3I/OH
Or (CH3)2SO4
N
NO
C6H5
CH3
CH3
17-9 phenazone
Tổng hợp aminophenazone 17-10:
N
NO
C6H5
CH3
CH3
17-9 phenazone
NaNO2/H2SO4
O0C N
NO
C6H5
CH3
CH3
ON
N
NO
C6H5
CH3
CH3
H2N
NaHSO3
2HCHO
N
NO
C6H5
CH3
CH3
(HOH2C)2N
HCOOH
N
NO
C6H5
CH3
CH3
(H3C)2N
t0
17-10amino phenazone
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 370/466
-1-
CHƯƠNG 1: VITAMINĐại cương
Vitamin là nhóm các hợp chất có phân tử lượng tương đối nhỏ, có tính chất lýhóa khác nhau nhưng đặc biệt cần thiết cho hoạt động sống của bất kỳ cơ thể sinh vậtnào.
Vitamin cần cho cơ thể sống với lượng rất nhỏ xấp xỉ 0,1-0,2g (trong khi cácchất dinh dưỡng khác khoảng 600g) và có vai trò như chất xúc tác.
Cho đến nay đã có được 30 loại vitamin, xác định được cấu trúc hóa học, khảosát về tính chất vật lý, tính chất hóa học cũng như tác dụng sinh học của chúng.
Cách gọi tên vitamin: có ba cách:- Dựa vào tác dụng sinh lý của vitamin thêm “anti” vào bệnh đặc trưng thiếu
vitamin.- Dựa vào chữ cái.- Dựa vào cấu trúc hóa học.Thí dụ: vitamin C, tên hóa học: axit ascocbic, antisocbut. Phân loại:
Các vitamin được phân nhóm trên các cơ sở sau:- Khả năng hòa tan- Vai trò sinh hóa- Cấu trúc hóa họcCách phân loại thông dụng nhất được chấp nhận là phân loại theo khả năng hòatan, có thể chia vitamin làm hai nhóm lớn:1. Nhóm vitamin hòa tan trong nước: Vitamin B1 (tiamin), Vitamin B2 (riboflavin), Vitamin B3 (axit pantotenic), Vitamin B5 (nicotinamit), Vitamin B6
(piridoxin), Vitamin B7 (biotin), Vitamin B10 (axit folic), các vitamin B12 (cáccianocobalamin), vitamin B15 (axit pangaminic), vitamin C, vitamin P (citrin),vitamin U (S-metyl-metionin).2. Nhóm vitamin hòa tan trong dầu béo: Vitamin A (antixerophtalmias), các
vitamin D, các vitamin E, các vitamin K- Các loài vitamin tan trong nước xúc tác và tham gia vào quá trình liên quan vớisự giải phóng năng lượng (như oxi hóa khử, phân giải các chất hữu cơ) trong cơthể.- Các loài vitamin tan trong chất béo (dầu) tham gia vào các quá trình hình thànhcác chất trong các cơ quan và mô.
* Tính chất sinh học của các nhóm vitamin Nhóm các Prostetic vitamin Nhóm các inductive vitaminCác vitamin Các vitamin B và K Các vitamin A, C, D và ETồn tại tự nhiên Thông thường Chỉ trong những loại tế bào nhất
định của cơ thể động vật bậc caoVai trò của chúng Không thể thiếu được trong trao
đổi chất. Tối cần thiết cho sựsống. Là phần của coenzim
Chỉ tham gia thực hiện một sốnhiệm vụ đặc biệt. Không phải làyếu tố không thể thiếu cho sự sống.Không đóng vai trò trong sự tạothành của coenzim.
Nồng độ củachúng trong mô Rất ổn định Thay đổi mạnh
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 371/466
-2-
Tồn tại trong máu Chủ yếu trong các tiểu phân cóhình dạng
Chủ yếu ở trong huyết tương
Khả năng tổnghợp trong cơ thể
Các vi khuẩn ruột tổng hợp ra Trong ruột không tự tổng hợp rađược
Khả năng ngăncản hoạt độngcủa chúng
Có tất cả các kháng vitamintương ứng
Không có các kháng vitamin thíchhợp
Sử dụng quá liều Thực tế không có sử dụng quáliều
Trong mọi trường hợp đều có thểgây ra quá liều
* Tác dụng bổ sung lần nhau của các vitaminThông thường các vitamin trong cùng một nhóm có tác dụng bổ sung, hoàn
thiện, làm tăng tác dụng của nhau. Các nhóm đại diện cùng tác dụng như thế nàygồm có:
- Nhóm các vitamin làm tăng khả năng chống lại viêm nhiễm gồm có vitamin A,B1, B2, C, D, H, P.- Nhóm các vitamin bảo đảm cho hệ thần kinh hoạt động hoàn hảo gồm vitamin A,B1, B2, C.- Nhóm các vitamin khởi động việc tạo máu gồm có vitamin A, B2, B12, axit folic,C, D.- Nhóm các vitamin chi phối tới việc tạo mô xương và răng gồm có vitamin A, B 1,C, D.- Nhóm các vitamin chi phối tới hoạt động sinh dục gồm có A, C, E.- Nhóm trợ giúp sự tăng trưởng: gồm tất cả các vitamin trừ vitamin H.
* Nhu cầu cần thiết của các vitamin
Chữ kýhiệu cácvitamin
Tên Bệnh thiếuvitamin
Nhu cầuhàngngày[mg]
Một đơn vịquốc tế (1
NE)
Lượnggây độc
A Axerophtol Khô mắt(xerophthalmia),
phù đại giácmạc
(hyperkeratosis)
1,5-2,0 0,34 mg A-axetat0,6 mg β-carotin
Ngườilớn: 6-10 triệu
NE
Trẻ em:25-45nghìn
NED Calciferol Còi xương
(rachitis)0,025 0,025 µg
ergocalciferolHàngngàytrên100-150ngàn NE
E Tocopherol Các rối loạn về
sinh sản
(20) 1mg α-
tocopherol-axetat
-
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 372/466
-3-
K Vitamin chốngxuất huyết(antihemorragias)
Các rối loạn vềđông máu
(0,1) 1 µg 2-metyl-1,4-naftoquinon
-
B1 Thiamine Bệnh tê phù(beriberi)Bệnh viêm thầnkinh(polyneuritis)
1-2 3 µgthiamin.HCl
-
B2 Riboflavin Viêm giác mạc(keratitis)Viêm da(dermatitis)
1,5-2 5 µgriboflavin
-
B3 Nicotinamide Bệnh thiếuvitamin PP
(pellagra)
15-20 -
B6 Pyridoxine Bệnh động kinh(epileptiform)
1-2 -
Bc (M) Folic acid Hồng cầu khổnglồ(megaloblastis),thiếu máu(anemia)
1-2
B5 Pentothenic acid Triệu chứngBurning – Feet
(10)
B12 Cyanocobalamin Thiếu máu áctính (anaemia- pernicious)
(0,001)
C Ascorbic acid Bệnh thiếuvitamin
75 0,05 mg axitascorbic
( ) = nhu cầu hàng ngày chỉ số liệu ước tính1.1. Các loài vitamin tan trong chất béo (dầu)1.1.1. Vitamin A và tiền vitamin của nó (caroten):
Từ năm 1909, Step đã tìm ra vai trò của vitamin A và caroten bằng cách chochuột ăn thực phẩm đã lấy hết chất tan trong chất béo thì chuột gầy và chết.
Osborn, Mendel (1920), Eiler (1929) và Mur (1930) đã cho rằng caroten là provitamin A (tiền vitamin A). Trong thực vật lượng caroten phụ thuộc vào màuxanh: rau màu xanh thẩm chứa nhiều caroten hơn rau màu xanh nhạt.- Vitamin A được gọi là chất chống lồi mắt hay axerophtol- Triệu chứng thiếu vitamin A: quáng gà, lúc tranh tối tranh sáng không nhìn
thấy.- Tác dụng của các vitamin A: bảo vệ mắt, giúp cơ thể tăng trưởng, tăng sự tạomáu, đảm bảo các hoạt động về giống.- Thiếu vitamin dẫn đến các nguy cơ:+ Chậm lớn và ngừng phát triển.
+ Sừng hóa các màng nhầy ( ở niệu đạo, phế nang, đường tiêu hóa,..) đặc biệt làsừng hóa ở giác mạc gây mù hòa.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 373/466
-4-
+ Dễ bị lây nhiễm.Vitamin A có hai dạng quan trọng là vitamin A1 và A2.
OH
Vitamin A1: Retinol
OH
Vitamin A2: 3,4-dehydroretinol Tính chất: Vitamin A1 và A2 có thể tồn tại dưới nhiều dạng đồng phân hình
học, nhưng chỉ có một số dạng có hoạt tính sinh học mà thôi. Vitamin A tham giavào quá trình trao đổi lipit, gluxit, và muối khoáng. Khi thiếu vitamin A dẫn đếncác hiện tượng:- Giảm sự tích lũy protein ở gan và ngừng tổng hợp abumin ở huyết thanh.- Giảm lượng glicogen và tăng tích lũy axit pivuric ở não, cơ và gan do ảnh
hưởng làm giảm vitamin B1 và axit lipoic cần thiết để chuyển hóa axit pivuric.- Làm tăng sỏi thận và làm giảm kali ở nhiều bộ phận khác nhau.Vitamin A tham gia vào việc duy trì trạng thái bình thường của biểu mô, tránh
hiện tượng sừng hóa.Vitamin A có nhiều trong các động vật biển: gan cá, trứng, ở thịt ít vitamin A
hơn. Các loài củ quả có màu đỏ da cam như cà chua, cà rốt có chứa nhiều tiềnvitamin A. Tiền vitamin A là -caroten:
- Sản xuất vitamin A (retinol)Trong công nghiệp, vitamin A được sản xuất từ hai nguồn nguyên liệu là gan
cá biển và hóa chất qua con đường tổng hợp hóa học. Sản xuất vitamin A từ gan cá biển:
Nguyên liệu chính là gan cá thu, cá mập, cá voi,...Ở Việt Nam chỉ có nhà máycá hộp Hạ Long ở Hải Phòng khai thác và sản xuất dầu gan cá biển. Hàm lượngvitamin A trong dầu gan các loại cá rất khác nhau. Theo các nhà sản xuất ở Phápthì hàm lượng như sau:
+ Cá thu: 600-1000 iu/g 1 IU = 0,3 microgamretinol
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 374/466
-5-
+ Cá fletan: 25.000-60.000 iu/g+ Cá thon trắng: 10.000 iu/g+ Cá thon đỏ, cá mập: 25.000 iu/gCách sản xuất dầu gan cá tùy thuộc vào hàm lượng vitamin A chứa trong dầu
cao thấp khác nhau mà có phương pháp sản xuất cũng khác nhau:+ Phương pháp sản xuất dầu gan cá hàm lượng vitamin thấp Cá tươi mổ lấy gan, ướp muối hoặc ướp đá. Rửa sạch, thái hay xay, ép lấy dầu. Để lạnh ở 0-3oC, lọc ly tâm, thu lấy dầu. Chú ý tránh ánh sáng và nhiệt độ
lạnh để tránh phân hủy. Dầu gan cá rất kỵ một số kim loại nặng như Fe hayCH2Cl2
+ Phương pháp sản xuất dầu cá đậm đặc Chiết dầu gan cá với etanol. Cất loại cồn trong chân không. Cần xử lý với NaOh (xà phòng hóa) Xử lý với CaCl2 tạo muối không tan, ly tâm. Chiết cạn với axeton, bay hơi, chiết ete.+ Phương pháp sản xuất dầu cá cô đặc bằng chưng cất phân tử Điểm sôi của dầu gan cá khá cao nên được cất ở chân không cỡ 0,05 mmHg.
Sau đó cất vitamin A ở 0,001 mmHg từ 50-60oC Sản xuất vitamin A bằng con đường tổng hợp
Điều chế vitamin A-acetat đi từ citral qua β-ionon và ahdehit 14:+ Điều chế andehit C14
H3CCH3
CH3
CH3
H
H3C CH3
CHO
axeton/H
H3CCH3
O
CH3
citral (geranial)
18-918-8 18-20
beta-ionon
ClCH2COOC2H5
H3C CH3
CH
CH3
CH CH
CH3
O
CH COOC2H5
H3CCH3
CH2
CH3
CH C
18-21
18-22
CHO
CH3
andehit C14
CH3 CH3
+ Điều chế hợp chất trung gian 18-26
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 375/466
-6-
CH3 - CO - CH=CH2
(HC C)2Ca
NH3 long
CH C C
OH
CH3
CH=CH2 CH C C
CH3
CH CH2OH
18-23 18-25
CH C C
CH3
CH CH2OH
18-25
+ 2 C2H5MgBr BrMgC C C
CH3
CH CH2OMgBr
18-26
+ Điều chế Vit-A-axetat
H3C CH3
CH2
CH3
CH C
18-22
CHO
CH3
18-26H3C CH3
C
CH3
C
OMgBr
C
C
CH3
CH - CH2OMgBr
18-27
H2O + NH4Cl
H3C CH3
CH2
CH3
CH=C
CH3
HC
OH
C C C
CH3
CH - CH2OH
H2, Pd/CaCO3 H3C CH3
CH2
CH3
CH=C
CH3
HC
OH
CH CH
C
CH3
CH - CH2OH
1)Ac2O/pyridin
2) HBr
3) NaHCO3
H3C CH3
CH3
CH3 CH3
OCOCH3
18-4
vitamin A-acetat (retinylaxetat)
+ Điều chế retinal của Glaxo
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 376/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 377/466
-8-
trong mỡ, trong các dung môi hòa tan mỡ. Đại diện quan trọng nhất của caroten làα-caroten (18-30), β-caroten (18-6), γ-caroten (18-31) và criptoxanten (α-hidroxi-β-caroten) (18-32). Các chất này cùng tồn tại trong tự nhiên. Công thức chỉ khácnhau ở phần R.
CH3H3C
CH3
CH3 CH3
CH3CH3
R
Tên α-caroten (18-30) β-caroten (18-6) γ-caroten (18-6) Criptoxanten (18-32)R H3C
H3C CH3
H3C
H3C CH3 H3C CH3
H3C
H3C
H3C CH3
OH
Các loại caroten có tính chất vật lý cũng tương đối khác nhau, sau đây là một
số tính chất đó của chúng:α-caroten β-caroten γ-caroten
Độ chảy [oC] 187 183 152-153λmax 454 , 485 450 , 476 437, 462, 494
Màu Tinh thể lăng trụ,đỏ - tím Tinh thể lăng trụ 6cạnh, đỏ đậm Bột vô định hình,màu đỏTrong cấu tạo của tất cả các hợp chất này đều có chứa nhóm cấu trúc β-ionon
đặc trưng của vitamin A. Việc chuyển hóa các tiền vitamin A thành vitamin Ađược enzim carotinase thực hiện bằng cách lấy lên phân tử nước và cắt mạchthẳng. Như trong cấu tạo của β-caroten, ta thấy nó hoàn toàn đối xứng và về mặt lýthuyết, từ một phân tử β-caroten có thể tạo ra 2 phân tử vitamin A. Nhưng kinhnghiệm thực tế cho thấy việc phá hủy phân tử không mang tính đỗi xứng và vì thếcứ từ khoảng 100 phân tử β-caroten thì bình quân chỉ tạo ra được 40 phân tửvitamin A, còn các tiền vitamin A khác thì hiệu suất tạo ra vitamin A còn thấp hơn.
Nguồn nguyên liệu chứa caroten:+ Trong các loài cây và quả (thực vật): cà rốt, dầu dừa, gấc, bí ngô,…+ Trong rong biển
CH3H3C
CH3
CH3 CH3
CH3CH3
R
Tên Echinenon (18-33) Torularhodin (18-34)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 378/466
-9-
R
H3C
H3C CH3
O
H3C COOH
H3C
+ Sản xuất β-caroten bằng phương pháp chiết suất từ thực vậtTừ carot, sấy khô, xay nhỏ, chiết với ete, dầu hỏa hoặc axeton thu được dịch
chiết. Cô chân không thu được cặn chiết. Làm lạnh cho kết tinh, lọc, rửa lại với etedầu hỏa lạnh.
Từ 20kg cà rốt thu được 1g caroten.
+ Sản xuất β-caroten bằng tổng hợp hóa họcCó nhiều phương pháp được công bố nhưng đều tuân theo phương pháp tổnghợp hội tụ sau:C19 + C2 + C19 = C40 C16 + C8 + C16 = C40 C18 + C4 + C18 = C40 C14 + C12 + C14 = C40
Sau đây là quy trình sản xuất β-caroten theo nguyên lý: C 19 + C2 + C19 = C40 (4giai đoạn)a, Giai đoạn tổng hợp andehit C16(18-37): xuất phát từ andehit C14
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 379/466
-10-
H3C CH3
CH3
CHO
CH3
18-22 (andehit C14)
HC(OC2H5)3
CH3C6H4SO3H
H3C CH3
CH3
CH(OC2H5)2
CH3
CH2=CHOC2H5
ZnCl2/toC
18-35
H3C CH3
CH3
CH
CH3
OC2H5
CH
OC2H5
OC2H5
18-36
CH3COOH
AcONa/H2O
H3C CH3
CH3
CH
CH3
CHO
18-37 (andehit C16)
b, Giai đoạn tổng hợp andehit C19 (18-40)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 380/466
-11-
H3C CH3
CH3
CH3
CHO
andehit C16
HC(OC2H5)3
H3C CH3
CH3
CH3
CH(OC2H5)2
18-38
CH3CH=CHOC2H5
CH3COOH/ZnCl2
H3C CH3
CH3
CH3
18-39
CH
CH3
OC2H5
OC2H5
OC2H5
CH3COOH/AcONa/H2O
H3C CH3
CH3
CH3
andehit C19
CH3
CHO
18-40
c, Giai đoạn tổng hợp 15,15, -dehidro-β-caroten (18-43)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 381/466
-12-
H3C CH3
CH3
CH3
andehit C19
CH3
CHO
18-40
2+ BrMgC CMgBr
H3C CH3
CH3
CH3CH3
CH
OMgBr
C C
HC
OMgBr
CH3H3C
H3C
CH3H3C
18-41
H2OH3C CH3
CH3
CH3
CH3
CH
OH
C C
HC
OH
H3C
CH3H3C
18-42
H3C CH3
HCl/C2H5OH
H3C CH3
CH3
CH3
CH3
C C
H3C
H3CH3C
H3C
CH3
18-43
15,15, -dehidro-β-carotend, Giai đoạn tổng hợp β-caroten (18-6)
18-43
1, H2/Pd, CaCO3
2, Dong phan hoa
CH3H3C
CH3
CH3 CH3
CH3CH3
H3CH3C CH3
β-caroten+ Công dụng và liều dùng của β-caroten
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 382/466
-13-
- Công dụng: Chống khô giác mạc Có tác dụng tái tạo mắt, làm tăng tỉ lệ hồng cầu Là nhân tố điều trị bệnh lây nhiễm (nhiễm khuẩn)- Liều dùng: Liều dùng vitamin A thường được biểu diễn bằng các đơn vị quốc
tế (IU) hay đương lượng retinol (RE), với 1 IU = 0,3 microgam retinol. Do sảnxuất retinol từ các tiền vitamin trong cơ thể người được điều chỉnh bằng lượngretinol có sẵn trong cơ thể, nên việc chuyển hóa chỉ áp dụng chặt chẽ cho thiếu hụtvitamin A trong người. Việc hấp thụ các tiền vitamin cũng phụ thuộc lớn vàolượng các lipit được tiêu hóa cùng tiền vitamin; các lipit làm tăng sự hấp thụ tiềnvitamin.
Chất và môi trường hóa học của nóMicrogam retinol tương đương trên microgamchất
Retinol 1
Beta-caroten, hòa tan trong dầu ½
beta-caroten, thức ăn thông thường 1/12
alpha-caroten, thức ăn thông thường 1/24
Beta-cryptoxanthin, thức ăn thôngthường
1/24
1.1.2. Vitamin E (Tocoferol)Ba dẫn xuất vitamin E là: dạng , , - tocoferol. Tất cả vitamin E đều có
nhóm C16H33(-(CH2)3-CH-CH3). Các dạng này khác nhau do sự sắp xếp các nhómmetyl ở vòng benzopiran: -tocoferol khác -tocoferol ở vị trí 7 không chứanhóm metyl còn - tocoferol thiếu nhóm metyl ở vị trí 5. Công thức cấu tạo của - tocoferol như sau:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 383/466
-14-
O
CH3
HO
H3C
CH3
CH3
CH3 CH3 CH3
Tocoferol chất lỏng không màu, hòa tan tốt trong dầu thực vật, rượu và ete.Tocoferol khá bền với nhiệt, có thể chịu đựng nhiệt độ 1700C khi đun nóng trongkhông khí. Tuy nhiên tia tử ngoại phá hủy nhanh tocoferol.
Vitamin E ảnh hưởng quá trình sinh sản của động vật, giúp bảo đảm chức năng bình thường của nhiều mô và cơ quan. Vitamin E làm tăng tác dụng của protein vàvitamin A, ngoài ra nó còn có tác dụng ngăn cản các axit béo chưa no khỏi bị oxihóa. Khi thiếu vitamin E, sự tạo phôi sẽ bị cản trở, đồng thời xảy ra sự thoái hóa cơquan sinh sản, teo cơ, thoái hóa tủy sống và suy nhược cơ thể.
Do tính chất chống oxy hóa mạnh nên trong kỹ nghệ dầu mỡ, vitamin E đượcdùng làm chất bảo vệ chất béo khỏi bị oxy hóa và tránh hiện tương ôi. Nguồnnguyên liệu để điều chế vitamin E là mầm lua mì. Vitamin E có nhiều trong bí, rauxà lách, dầu thực vật, chuối.1.1.3.Vitamin K
Vitamin K là một trong những yếu tố tham gia vào qua trình đông máu.Vitamin k là những dẫn xuất của naphtoquinon, có hai loại:- Vitamin K 1 dạng dầu vàng nhạt, kết tinh ở - 200C, ở nhánh bên chỉ chứa 20nguyên tử carbon.
CH3
CH3CH3
CH3O
O
CH3
- Vitamin K2 tinh thể nóng chảy ở 520C, ở cấu tạo nhánh bên chưa 30-45 nguyêntử carbon.
CH3
CH3CH3
CH3O
O Vitamin K2
CH3
n=5-8
Vitamin K không tan trong nước chỉ tan trong chất béo và các dung môi như
ete, rượu, benzen, axeton. Bị phân hủy nhanh dưới tác dụng của tia tử ngoại do cấutrúc quinon bị biến đổi, ngoài ra nó cũng bị phân hủy nhanh chóng khi đun nóngtrong môi trường kiềm.
Khi thiếu vitamin K thời gian đông máu sẽ bị kéo dài. Hoạt tính của vitamin K 2 chỉ khoảng 60% vitamin K 1. Ở người bệnh thiếu vitamin ít xảy ra vì ở ruột có các
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 384/466
-15-
vi khuẩn có khả năng tổng hợp vitamin này. Tuy nhiên khi sự hấp thụ vitamin K bịức chế hoặc sự tổng hợp vitamin K gặp khó khăn sẽ xuất hiện triệu chứng thiếuvitamin K.
Vitamin K có nhiều trong các loại rau xanh, cà chua, cà rốt, giá đỗ. Ở nguồnđộng vật vitamin K có trong gan, thận, và thịt, thị đỏ giàu vitamin K hơn thịt trắng.1.1.4. Vitamin D
a, Tác dụng sinh học và hóa học của vitamin DVitamin D bao gồm một số dạng có cấu trúc gần nhau như vitamin D1, D2, D3,
D4, D5, …
Name Chemical composition Structure
Vitamin D1 molecular compound ofergocalciferol with
lumisterol, 1:1
Vitamin D2 ergocalciferol (made fromergosterol)
Vitamin D3 cholecalciferol (madefrom 7-dehydrocholesterolin the skin).
Vitamin D4 22-dihydroergocalciferol
Vitamin D5 sitocalciferol (made from7-dehydrositosterol)
Tuy nhiên chỉ 2 dạng D2 và D3 là phổ biến và có ý nghĩa.
Khi thiếu vitamin D, ở trẻ em sẽ dẫn đến các triệu chứng như suy nhược cơ thể,chậm mọc răng, xương trở nên mềm và cong. Bệnh còi xương ở trẻ em có thể xảyra từ 3-4 tháng tuổi kéo dài đến 1-2 tuổi. Hiện tượng còi xương cũng có thể gặpởtuổi muộn hơn: 5-7 tuổi.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 385/466
-16-
CH2
Vitamin D2Ergocanxiferol
Vitamin D3Cholecanxiferol
Ngoài ra vitamin D tham gia vào quá trình tiêu hóa, trao đổi canxi, photpho,
làm tăng hàm lượng photpho ở huyết thanh và chuyển hóa phôtpho ở dang hợpchất hữu cơ thành dạng hợp chất vô cơ trong cơ thể.
Trên da người có 7- dihidro cholesterol, là tiền vitamin D, dưới ánh sáng mặttrời sẽ chuyển thành vitamin D. Do đó tắm nắng cũng là một biện pháp để chữa trịtre con bị còi xương.
Vitamin D dạng tinh thể nóng chảy ở 115-1160C, không màu, không tan trongnước, chỉ tan trong: clorofom, benzen, axeton, và rượu. Vitamin D dễ bị phân hủykhi có mặt các chất oxi hóa và axit vô cơ.
Trẻ em, phụ nữ mang thai và cho con bú có nhu cầu về vitamin D cao hơn. Nguồn vitamin đối với người là gan cá, mỡ cá, lòng đỏ trứng, sữa, nấm men.
Ánh sáng tử ngoại có thể biến tiền vitamin D thành vitamin D ở bước sóng250-300μm.
Các tiền vitamin D là những hợp chất chứa khung steroit 4 vòng liên hợp vàcác mạch nhánh khác nhau. Bao gồm tiền vitamin D3 (18-44), tiền vitamin D2 (18-45), tiền vitamin D4 (18-46), tiền vitamin D5 (18-47) và tiền vitamin D6 (18-48).
HO
AB
CDC 3
C 3
18
19
H
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 386/466
-17-
18-44 R =H3C
17
CH3
CH3
CH3
ergosterol(pro-vitamin D2)
18-45 R =H3C
17
CH3
CH3
(3-beta)-7-dehydro cholesterol (pro-vitamin D3)
18-46 R =H3C
17
CH3
CH3
CH3
22,33-dihidro-ergosterol (pro-vitamin D4)
18-47 R = H3C
17
CH3
CH3
C2H5
7-dehydro-sitosterol (pro-vitamin D5)
18-48 R =H3C
17
CH3
CH3
C2H5
7-dehydro-stigmasterol (pro-vitamin D6)
Từ các tiền vitamin bằng việc cắt mở vòng B thì các vitamin D tương ứng được
tạo thành:- Vitamin D3 là vitamin D tự nhiên bởi vì dehidro-cholesterol được tích trữ lại
dưới da của người và các động vật có vú. Dưới tác dụng của tia tử ngoại thì vitaminD3 được tạo ra ở đó.
- Ngoài 2 tiền vitamin D tự nhiên là 18-45, 18-46 thì còn có ba tiền vitamin Dnhân tạo cũng được biết tới đó là 18-46, hợp chất có thể bắt nguồn từ 18-44, tiếp nữalà từ sitosterol thực vật hoặc stigmasterol dẫn đến 18-47 hoặc 18-48. Cả 5 tiền vitamin
D này đều có bộ khung steroit (khung đa vòng) giống nhau, chỉ khác nhau phần mạchnhánh. Ergosterol là tiền vitamin có duy nhất một nối đôi ở phần mạch nhánh.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 387/466
-18-
18-44 vitamin D2 18-45 vitamin D3 Nguyên tắc chung tổng hợp vitamin D:
Tiền vitamin D vitamin D b, Nguồn nguyên liệu và sản xuất một số sản phẩm của vitamin D
Trong công nghiệp chủ yếu chỉ sản xuất hai loại là vitamin D2 và provitamin D,còn vitamin D thiên nhiên được chiết xuất từ dầu gan cá cùng với vitamin A như đã đềcập trong sản xuất dầu gan cá. Ngoài ra vitamin D có trong một số sản phẩm động vậtnhưng tỷ lệ tương đối thấp.
Nguồn nguyên liệu chủ yếu để sản xuất vitamin D2 là ergosterol lấy từ nấmmen (levure) hoặc sinh khối sản xuất penicillin.
b1. Sản xuất ergosterol (provitamin D2)- Sản xuất sinh khối chứa ergosterol
Trong lên men mốc penicillin đế sản xuất kháng sinh, sau khi thu kháng sinh penicillin còn lại khối khuẩn ty có chứa khoảng 15% chất khô trong đó hàm lượngergosterol là khoảng 0,5% (Nếu một phân xưởng sản xuất penicillin có thể tích thiết bịlên men 500m3, một năm có thể thải ra khoảng 350 tấn khuẩn ty khô từ đó có thể chiếtlấy ra khoảng 1500-1900 kg ergosterol. Trong khuẩn ty penicillin có cả vitamin B1 (25-35mg/kg), vitamin B2 (10-25mg/kg).
Cũng có thể thu ergosterol từ khuẩn ty lên men Aspergillus niger. Nấm men cũng là nguồn nguyên liệu để chiết lấy ergosterol. Men làm bánh mì
sau khi ép có khoảng 0,18-0,25%, có loại đến 3% ergosterol chứa trong men sấy khô(nấm men còn là nguồn nguyên liệu để sản xuất phức hợp vitamin (B1, B2, PP, H,PAD, axit folic,…) đồng thời là nguồn đạm giàu dinh dưỡng (gần với đạm động vật)được dùng rộng rãi trong việc chống suy dinh dưỡng ở các cộng đồng thiếu nguồnđạm, ngoài ra còn dùng trong chăn nuôi. Từ những thập kỷ sáu mươi của thế kỷ XX,nấm men đã được sản xuất nhiều trong qui mô công nghiệp.
- Chiết lấy ergosterol từ sinh khối hoặc nấm menTrong nấm men, các vitamin và ergosterol liên kết rất chắc với các protein vì
thế muốn chiết xuất ergosterol cần phản thủy phân phá hủy liên kết với protein.Thường việc thủy phân được tiến hành bằng axit hay enzim (thủy phân kiềm ít dùngvì các vitamin nhóm B bị phá hủy). Đơn giản nhất là sử dụng quá trình tự phân(autolyse): Khi để ở 40-45oC protease có trong tế bào nấm men làm phá vỡ các liênkết protein-vitamin, protein- ergosterol để giải phóng ra các vitamin và ergosterol ởtrạng thái tự do. Sau đó chiết lấy các vitamin B bằng nước và ergosterol bằng ancol.
Quy trình sản xuất thường được tiến hành như sau:+ Chiết phức hợp vitamin B: Cho nấm men ép khô (100kg) vào nồi chịu áp suấthai vỏ, thêm vào đó 20 lít nước và đun 1100C trong vòng 25-30 phút, sau đó cho vàodịch thủy phân 80 lít cồn để nồng độ đạt 50%. Khuấy 45-50 phút ở nhiệt độ 75-780Cđể làm đông tụ anbumin. Làm lạnh đến 100C để lắng anbumin. Lọc, phần dịch lọcchứa phức hợp vitamin B, phần bã chứa ergosterol. Phần dịch lọc cất thu hồi cồn trongáp suất giảm đến dung dịch phức hợp vitamin B chứa 50% chất khô, sau đó làm khôthu được hỗn hợp vitamin B. Phần bã được hút khô trong chân không đến hết cồn, sấychân không để có độ ẩm < 2%, đây là nguyên liệu để chiết lấy ergosterol.
+ Chiết phân lập lấy ergosterol (18-44, provitamin D2): Cho bã nấm men đã sấy
khô ở trên vào thiết bị hai vỏ, cho vào đó bốn phần cồn, đun hồi lưu trong 1 giờ. Lọc, bã chiết thêm 2 lần như thế. Dịch cồn gộp lại, cất chân không thu hồi cồn, cặn khô còn
UV
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 388/466
-19-
lại chứa lipit (Từ 100kg nấm men thu được khoảng 25 kg lipit). Cho lượng lipit trênvào dung dịch NaOH 45% và đun nóng để xà phòng hóa. Sau đó làm lạnh xuống 0 0C-50C để kết tinh ergosterol. Lọc thu được ergosterol thô (trong dịch lọc chứa muối natricủa các axit béo). Kết tinh lại ergosterol trong hỗn hợp dung môi cồn-toluen 4:1. Sấykhô thu được ergosterol. Có thể tinh chế ergosterol trong cồn 950 hoặc trong CHCl3 hay trong ete, axeton. Sản phẩm ngậm 1.5 H2O có độ chảy 1660C. Phổ UV có λmax ở263, 271, 282, 293 nm. Tinh thể dễ bị ánh sáng chuyển thành màu vàng. Cần bảo quảnở lạnh (<00C) và trong khí trơ.
b1. Sản xuất vitamin D2 (ergocalaferol, 18-49) Nguyên tắc của sự chuyển hóa của ergosterol thành ergocalaferol và các hợp
chất khác, dưới tác dụng của tia tử ngoại. dưới tác dụng của tia cực tím thì bước đầu precalciferol được tạo thành, chất này ngoài việc tạo ra sản phẩm mong muốn có tácdụng vitamin D là ergcalciferol (vitamin D7), nó còn tạo ra 2 hợp chất có độc tính,không có tác dụng vitamin D là lumisterol, tachysterol.
+ Quá trình chiếu xạ, điều chế vitamin D2 Hòa tan ergosterol trong ete để có nồng độ 0,3-0,5%, cho dung dịch này đi qua
ống có chiếu sáng bằng đèn thạch anh dùng ánh sáng thủy ngân với bước sóng cực tímvùng 275-300nm ở nhiệt độ sôi của dung môi. Dịch phản ứng sau khi chiếu xạ là chấtlỏng sánh, cất loại dung môi đến khi dung dịch có nồng độ tăng lên 100 lần (lúc nàythành phần các chất có trong dịch phản ứng như sau: ergocalaferol 55-60%, ergosterolcòn thừa chưa chuyển hóa 10-13%, lumisterol 15-20%, tachysterol 10-12%. Làm lạnhxuống 8-100C để kết tinh ergosterol chưa phản ứng. Tinh thể ergosterol tạo ra đượclọc, dịch lọc cô dưới áp suất giảm ở 50mmHg để loại hết ete, thu được cặn.
Cặn được hòa tan trong hỗn hợp ete-metanol 1:2, sau đó bốc hơi đi 50% dungmôi và để kết tinh các sterol (cả lumisterol và tachysterol). Lọc, dịch lọc được đuổi hếtdung môi, thu được cặn dạng “nhựa” này chủ yếu là ergocalaferol. Để có thể táchđược ergocalaferol (vitamin D2) sạch cần phải chuyển sang dạng este dinitrobenzoatcủa nó.
+ Tạo este dinitrobenzoat của vitamin D2 (ergocalaferol dinitrobenzoat)Cho “nhựa” (1kg) ở trên vào 2,5 lít piridin dùng khí nitơ hoặc CO2 vào đuổi
oxi, khuấy cho tan sau đó cho vào đó 0,8kg 3,5-dinitrobenzoyl clorua, duy trì để nhiệtđộ phản ứng không lên quá 600C. Tiếp tục khuấy trong 4h. Sau đó cất chân không ở50mmHg để loại bớt một nửa lượng piridin. Tiếp đó cho hỗn hợp trên 6,5 lít nướcnóng 500C, khuấy kỹ và để lắng. Gạn loại nước-piridin, gạn và lại rửa cho đến lúc hết
piridin. Cuối cùng ngâm và khuấy cặn với 2,5 lít metanol để loại axit dinitrobenzoic.Lọc loại dịch metanol. Cặn được hòa tan trong axeton, tẩy màu bằng than hoạt tính(1,5-2%), dịch lọc được làm lạnh ở -100C qua đêm. Tinh thể tạo ra được đem lọc, sản
phẩm este màu vàng có độ chảy 145-1470C (H=30%) so với “nhựa” đó làergocalaferol dinitrobenzoat.
+ Thủy phân este ergocalaferol dinitrobenzoat tạo ergocalaferol (vitamin D2)Cho lượng ergocalaferol dinitrobenzoat ở trên hòa tan trong dung dịch KOH
5% trong metanol sau đó đun hồi lưu cho đến khi màu vàng biến mất và tủa màu tímxuất hiện. Lọc nóng loại tủa kalidinitrobenzoat (trong luồng khí nitơ). Dịch lọc được
pha loãng với nước sôi đến khi xuất hiện vẩn đục khi đang nóng. Sau đó làm lạnh
xuống -5 đến -10
o
C. Tinh thể tạo ra được lọc, rửa lại với nước lạnh hoặc cồn loãng
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 389/466
-20-
10% lạnh. Sấy khô thu được ergocalciferol (H=75%). Sản phẩm tinh thể màu trắng cóđộ chảy 113oC-114oC, αD=82,6. Nếu chưa đạt thì kết tinh lại trong metanol.
c, Công dụng và liều dùng của vitamin DVitamin D và các dẫn xuất có công dụng trên 3 nhóm bệnh
- Phòng và điều trị còi xương do suy dinh dưỡng+ Còi xương và suy dinh dưỡng nguyên nhân là do thiếu vitamin D trong ăn uống
và do ít ra nắng. Bào thai và trẻ sơ sinh đang bú nếu thiếu vitamin D cần phải bổ sung(qua bà mẹ hoặc qua sữa 400iu/ngày), tốt nhất nên dùng dạng có cả vitamin A lẫn D.
Nếu trẻ bị ỉa chảy, ứ mật vàng da thì phải dùng đường tiêm.+ Vitamin D3 (cholecalciferol, ergocalciferol) dùng chống còi xương với liều 500-
5000iu/ngày, thường phối hợp thêm canxi. Để điều trị suy dinh dưỡng, còi xươngnặng hoặc thiểu năng phó giao cảm phải dùng tới liều 50.000-150.000 iu/ ngày.
- Điều trị còi xương do hấp thụ và do loãng xương: Bệnh còi xương do hấp thu có ba dạng:
+ Thiếu photphat: Rối loạn hấp thu Ca, P không phải là do hấp thu ít vitaminnhưng bổ sung vitamin D liều cao với P sẽ cait thiện bệnh.
+ Do gen: vì thiếu loại gen đặc hiệu mà 25-OH-D3 không chuyển hóa thành 1,25-(OH)2-D3, đáng lẽ phải bổ sung 1,25-(OH)2-D3 để bù vào nhưng vì chất này chưa cósản phẩm công nghiệp nên phải điều trị bằng vitamin D3 với liều 20.000-200.000iu/ngày.
- Điều trị thiểu năng phó giáp trạng: Đặc điểm là thiếu canxi huyết và thừa photphat. Dùng vitamin D liều cao 50.000-250.000 iu/ngày sẽ cải thiện sự hấp thucanxi, huy động được canxi từ xương tăng cường cho máu. Vitamin D được bào chếdưới nhiều dạng và cứ mỗi 1mg≈40.000iu.
1.2. Các vitamin tan trong nước1.2.1. Vitamin B1 (Tiamin):
Vitamin B1 là loại vitamin rộng rãi trong thiên nhiên:
N
NCH3 NH2
N
CH3
CH2OH
Tinh thể vitamin B1 tan tôt trong nước. Vitamin B1 bền trong môi trường trong
axit, nhưng bị phân hủy nhanh chóng khi đun nong trong môi trường kiểm.
Dưới dạng tiaminpirophotphat, vitamin B1 tham gia vào hệ thống enzimdecacboxil-oxy hóa các xetoaxit. Khi cơ thể thiếu vitamin B1 sẽ dẫn đến việc tích lũycác xetoaxit làm hỗn loạn sự trao đổi chất kèm theo các hiện tượng bệnh lý như giảmsút sự tiết dịch vị gây biếng ăn, tê phù ngoài ra cũng ảnh hưởng xấu đến hệ thần kinh.Trung bình mỗi người cần 1-3 mg vitamin B1 / ngày.
Trong thực phẩm vitamin B1 thường tồn tại song song với vitamin B2 vàvitamin PP, nhất là trong phần phôi của hạt ngũ cốc.
Tuy nhiên vitamin B1 thường tập trung ở phần cỏ hạt ngũ cốc, vì vậy gạo càngxay kỹ thì lượng vitamin B1 càng nghèo. Trong quá trình bảo quản lúa gạo vitamin B1 cũng dễ bị phân hủy theo thời gian và điều kiện bảo quản.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 390/466
-21-
Vitamin B1 nhạy cảm với nhiệt độ, do vạy trong quá trình chế biến thực phẩmcần phải lưu ý vấn đề này. Vitamin B1 có nhiều trong nấm men, cám gạo, gan,thận,tim.1.2.2 Vitamin B2 (riboflavin)
Vitamin B2 được tách từ sữa năm 1993. Trong cấu tạo của vitamin B2 có chưahợp chất riboza nên được gọi là riboflavin. Vitamin B2 tahm gia vạn chuyể hydro ởnhiều enzym, khi đó vitamin B2 chuyển từ dạng (I) sang dạng (II)( không màu).
H3C
H3C N
N
NH
NO
CH2
CHOH
CH2OH
2
+2H
-2H
H3C
H3C NH
N
NH
HN
O
CH2
CHOH
CH2OH
2
Dạng I Dạng II
Khi thiếu vitamin B2 việc tạo nên các enzim oxy-hóa khử bị ngưng trệ làm ảnhhưởng đến sự phát triển của cơ thể. Vitamin B2 còn cần thiết cho sinh sản tế bào biểu
bì ruột, tăng sức đề kháng của cơ thể, tăng khả năng tạo máu và ảnh hưởng đến sự phát triển của bào thai.
Vitamin B2 có nhiều trong nấm men bánh mì, men bia, đậu, thịt, gan, thận, tim,trứng, sữa, cá và ru xanh. Vitamin B2 được tổng hợp từ tế bào thực vạt và vi sinh vật.1.2.3. Vitamin B6 (piridoxal, piridoxamin, piridoxin)
Vitamin B6 được tách ra ở dạng tinh thể từ nấm men và cám gạo năm 1938.
Cấu tạo của vitamin B6 được công nhận sau khi được tổng hợp năm 1939. Vitamin B6 có ở nấm, men bia, gan, thịt bò. Khi thiếu vitamin B6 sẽ xuất hiện một số bệnh ngoàida, bệnh thần kinh, sút cân, rụng lông, tóc…
N
CH2OH
CH2OHHO
H3C N
CH2NH2
CH2OHHO
H3C
Piridoxal Piridoxamin Piridoxin, tinh thể không màu, vị hơi đắng, và hòa tan tốt trong rượu và nước.
Các dạng vitamin B6 đều bền khi đun nóng trong dung dịch axit và kiềm nhưng không bền khi có mất chất oxi hóa.1.2.4. Vitamin PP (Axit nicotinic)
Axit nicotinic được Huber tổng hợp từ 1870 bằng cách oxi hóa nicontin. Nhưngđến 1937 mới phát hiện tính chất vitamin của nó.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 391/466
-22-
N
COOH
N
CONH2
Axit nicotinic
Khi thiếu vitamin PP sẽ vảy ra triệu trứng sưng màng nhày ruột và dạ dày, sauđó da bị sàn sùi nhất là những nơi tiếp xúc với ánh sáng mặt trời.
ở cơ thể động vật một phần vitamin PP có thể được tổng hợp từ triptophan nhờsự tham gia của vitamin B2 và B6. Vì vậy nếu dùng thức ăn mà protein có giá trị thấptức là có ít triptophan đồng thời thiếu cả B2 và B6 thì sẽ kéo theo hiện tượng thiếuvitamin PP1.2.5. Vitamin C (axit ascorbic)
Tồn tại trong thiên nhiên dưới dạng axit ascobic, axit dehidroascocbic và dạngliên kết ascocbigen, chính là dạng liên kết của vitamin C với polypeptit.Vitamin C là một dẫn xuất của dường glucozơ
CH
CH2OH
O
O
HO H
H O
HO H
CH
CH2OH
O
H O
HO H
CHO
C
Vitamin C (axit ascocbic)
HO
Khi cơ thể bị thiếu vitamin C sẽ xuất hiện các triệu chứng như chảy máu chân
răng, chảy máu ở các lỗ chân lông hoặc ở cơ quan nội tạng.Vitamin C còn liên quan đến sự hình thành các hoocmon của tuyến giáp và
tuyến thượng thận. Vitamin c rất cần thiết cho cơ quan để tăng sức đề kháng và chốnglại các hiện tượng choáng, ngộ độc bởi hóa chất cũng như độc tố của vi trùng.
Vitamin C có nhiều trong rau quả như cam, chanh, dâu, cà chua, rau cải. Trong
các loài ngũ cốc, trứng hoặc thịt hầu như không có vitamin C.
Amit của axit nicotinic
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 392/466
-23-
CHƯƠNG 2: CHẤT KHÁNG SINHĐại cương
Sự phát triển về vi sinh vật học nói chung, và vi sinh vật công nghiệp nói riêng,với bước ngoặc lịch sử là phát minh vĩ đại về chất kháng sinh của Alexander Fleming
(1982) đã mở ra kỷ nguyên mới trong y học: khai sinh ra ngành công nghệ sản xuấtchất kháng sinh và ứng dụng thuốc kháng sinh vào điều trị cho con người.
Thuật ngữ" chất kháng sinh" lần đầu tiên được Pasteur và Joubert (1877) sử dụng đểmô tả hiện tượng kìm hãm khả năng gây bệnh của vi khuẩn Bacillus anthracis trênđộng vật nhiễm bệnh nếu tiêm vào các động vật này một số loại vi khuẩn hiếu khí lànhtính khác. Babes (1885) đã nêu ra định nghĩa hoạt tính kháng khuẩn của một chủng làđặc tính tổng hợp được các hợp chất hoá học có hoạt tính kìm hãm các chủng đốikháng.
Nicolle (1907) là người đầu tiên phát hiện ra hoạt tính kháng khuẩn của Bacillus subtilis có liên quan đến quá trình hình thành bào tử của loại trực khuẩn này. Gratia và
đồng nghiệp (1925) đã tách được từ nấm mốc một chế phẩm có thể sử dụng để điều trịhiệu quả các bệnh truyền nhiễm trên da do cầu khuẩn.
Mặc dù vậy, trong thực tế mãi tới năm 1929 thuật ngữ " Chất kháng sinh" mới đượcAlexander Fleming mô tả một cách đầy đủ và chính thức trong báo cáo chi tiết về
penicillin.Thập kỷ 40 và 50 của thế kỷ XX đã ghi nhận những bước tiến vượt bậc của ngànhcông nghệ sản xuất kháng sinh non trẻ, với hàng loạt sự kiện như :
Khám phá ra hàng loạt Chất kháng sinh, thí dụ như Griseofulvin (1939), gramicidin S(1942) , Streptomycin (1943), bacitracin (1945), cloramphenicol và polymicin (1947),
clotetracyclin và Cephalosporin (1948), neomycin (1949), oxytetracyclin và nystatin(1950), erythromycin (1952), cycloserin (1954), amphotericin B và Vancomycin (1956),metronidazol, kanamycin và rifamycin (1957)... Áp dụng phối hợp các kỹ thuật tuyển chọn và tạo giống tiên tiến (đặc biệt là các kỹthuật gây đột biến, kỹ thuật dung hợp tế bào, kỹ thuật tái tổ hợp gen ...) đã tạo ranhững biến chủng công nghiệp có năng lực "siêu tổng hợp" các chất kháng sinh caogấp hàng ngàn vạn lần các chủng ban đầu.
Triển khai thành công công nghệ lên men chìm quy mô sản xuất công nghiệp để sảnxuất Penicillin G (1942) và việc hoàn thiện công nghệ lên men này trên các sản phẩmkhác.
Việc phát hiện, tinh chế và sử dụng axit 6 - aminopenicillanic (6-APA, 1959) làmnguyên liệu để sản xuất các chất kháng sinh penicilin bán tổng hợp đã cho phép tạo rahàng loạt dẫn xuất penicilin và một số kháng sinh - lactam bán tổng hợp khác.
2.1. Định nghĩa kháng sinh: Chất kháng sinh được hiểu là các chất hoá học xác định, không có bản chất enzym, cónguồn gốc sinh học (trong đó phổ biến nhất là từ vi sinh vật), với đặc tính là ngay ởnồng độ thấp (hoặc rất thấp) đã có khả năng ức chế mạnh mẽ hoặc tiêu diệt được cácvi sinh vật gây bệnh mà vẫn đảm bảo an toàn cho người hay động vật được điều trị.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 393/466
-24-
2.2. Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng lên vi sinh vật gây bệnh ( hay các đối tượng gây bệnh khác - gọi tắt làmầm bệnh) của mỗi chất kháng sinh thường mang đặc điểm riêng, tùy thuộc vào bảnchất của kháng sinh đó; trong đó, những kiểu tác động thường gặp là làm rối loạn cấu
trúc thành tế bào, rối loạn chức năng điều tiết quá trình vận chuyển vật chất của màngtế bào chất, làm rối loạn hay kiềm toả quá trình sinh tổng hợp protein, rối loạn quátrình tái bản ADN, hoặc tương tác đặc hiệu với những giai đoạn nhất định trong cácchuyển hóa trao đổi chất2.3. Đơn vị kháng sinh:
Năng lực tích tụ kháng sinh của chủng hay nồng độ chất kháng sinh thường được biểuthị bằng một trong các đơn vị là : mg/ml, g/ml, hay đơn vị kháng sinh UI/ml (hayUI/g, International Unit .
Đơn vị của mỗi kháng sinh được định nghĩa là lượng kháng sinh tối thiểu pha trongmột thể tích quy ước dung dịch có khả năng ức chế hoàn toàn sự phát triển của chủngvi sinh vật kiểm định đã chọn, thí dụ, với penicillin là số miligam penicillin pha vàotrong 50 ml môi trường canh thang và sử dụng Staphylococcus aureus 209P làmchủng kiểm định; với Streptomicin là số miligam pha trong 1 ml môi trường canhthang và kiểm định bằng vi khuẩn Escherichia coli).
2.4. Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu:
Hoạt tính kháng sinh đặc hiệu là đặc tính cho thấy năng lực kìm hãm hay tiêu diệt mộtcách chọn lọc các chủng vi sinh gây bệnh, trong khi không gây ra các hiệu ứng phụquá ngưỡng cho phép trên người bệnh được điều trị. Đặc tính này được biểu thị quahai giá trị là:
Nồng độ kìm hãm tối thiểu ( Minimun Inhibitory Concentration - Viết tắt là MIC) vànồng độ diệt khuẩn tối thiểu ( Minimun Bactericidal Concentration - Viết tắt làMBC), xác định trên các đối tượng vi sinh vật gây bệnh kiểm định lựa chọn tương ứngcho mỗi chất kháng sinh.
2.5. Phổ kháng khuẩn của kháng sinh:
Phổ kháng khuẩn của chất kháng sinh biểu thị số lượng các chủng gây bệnh bị tiêudiệt bởi kháng sinh này. Theo đó, chất kháng sinh có thể tiêu diệt được nhiều loạimầm bệnh khác nhau được gọi là chất kháng sinh phổ rộng, chất kháng sinh chỉ tiêudiệt được ít mầm bệnh là chất kháng sinh phổ hẹp.
2.6. Hiện tượng kháng thuốc và bản chất kháng thuốc của vi sinh vật:Hiện tượng kháng thuốc: Hiện tượng mầm bệnh vẫn còn sống sót sau khi đã điều trịkháng sinh được gọi là hiện tượng kháng thuốc (trên phương diện kiểm nghiệm, visinh vật gây bệnh được coi là kháng thuốc nếu nồng độ MIC của chất kháng sinh kiểmnghiệm in vitro trên đối tượng này cao hơn nồng độ điều trị tối đa cho phép đối với
bệnh nhân. Có hai dạng kháng thuốc:
Khả năng đề kháng sinh học: Khả năng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh có thểđược hình thành ngẫu nhiên trong quần thể, nghĩa là khả năng này đã được hình thànhở mầm bệnh ngay khi chúng chưa tiếp xúc với môi trường chứa chất kháng sinh. Dạngkháng thuốc này được gọi là khả năng đề kháng sinh học. Nguyên nhân của hiện
tượng này có thể do đột biến ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể làm trong quần thể visinh vật gây bệnh xuất hiện các tế bào (hay thậm chí chỉ cần một vài tế bào) có khả
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 394/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 395/466
-26-
Có khả năng làm biến đổi cấu trúc phân tử của nơi hoặc vị trí mà chất kháng sinh tácdụng vào
Tự điều chỉnh thay đổi đường hướng trao đổi chất để vô hiệu hóa tác dụng của chấtkháng sinh đó…
Hiện tượng kháng chéo: Bên cạnh hai hiện tượng kháng thuốc nêu trên, trong thựctiễn còn tồn tại hiện tượng kháng chéo (hay kháng nhóm), nghĩa là một chủng khi đãkháng lại chất kháng sinh nhất định thì chúng cũng có khả năng kháng luôn một sốchất kháng sinh khác cùng nhóm cấu trúc hay có các đặc tính tương đồng với chấtkháng sinh ấy, thí dụ như một số chủng vi sinh vật gây bệnh đã kháng được penicillinthì cũng có trường hợp kháng luôn nhiều kháng sinh - lactam khác.Khắc phục hiện tượng kháng thuốc của vi sinh vật gây bệnh: giải pháp trực quan và
đơn giản là sử dụng các dạng kháng sinh mới. Tuy nhiên, việc tìm kiếm, phát hiện vàsản xuất một kháng sinh mới là cả một khối lượng công việc khổng lồ, tiêu tốn rấtnhiều thời gian, nhân lực và tiền bạc
Trước hết cần triệt để tôn trọng ba nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh là: Chỉ định điều trị kháng sinh đúng (làm kháng sinh đồ để chọn đúng kháng sinh thíchhợp để chỉ định điều trị; dùng thuốc đúng liều, đúng phác đồ, đủ thời gian điều trị; chúý phát hiện sớm dấu hiệu kháng thuốc);
Không lạm dụng kháng sinh khi chưa cần thiết (không lạm dụng "điều trị phòngngừa" bằng thuốc kháng sinh, nghiêm cấm bệnh nhân tự chỉ định điều trị thuốc khángsinh thay bác sĩ);
Nghiêm cấm sử dụng tràn lan chất kháng sinh trong chăn nuôi và giám sát chặt chẽviệc sử dụng kháng sinh trong thú y.
2.7. Điều chỉnh sinh tổng hợp kháng sinh:Cũng như với tất cả quá trình lên men khác, việc điều chỉnh sinh tổng hợp chất khángsinh trên nguyên tắc có thể được thực hiện qua hàng loạt cơ chế khác nhau, thí dụ, cơchế cảm ứng, cơ chế kiềm toả, cơ chế ức chế ngược ...Trong thực tiễn cần phải phốihợp hàng loạt các giải pháp khoa học và công nghệ, cụ thể có thể phân chia thành hainhóm lớn là: Tuyển chọn và tạo ra các chủng công nghiệp siêu tổng hợp chất kháng sinh ;
Tối ưu hoá thành phần môi trường, thiết bị lên men và điều kiện vận hành quá trìnhlên men.
2.7.1. Tuyển chọn và tạo ra các chủng công nghiệp siêu tổng hợp chất kháng sinh :Đây là thành quả của sự phối hợp đồng bộ hàng loạt giải pháp kỹ thuật tuyển
chọn giống và tạo chủng tiên tiến như: kỹ thuật gây đột biến, kỹ thuật dung hợp tế bào, kỹ thuật tái tổ hợp và các giải pháp kỹ thuật gen khác
Nhìn chung, quá trình tuyển chọn tạo chủng công nghiệp siêu tổng hợp khángsinh cũng thường trải qua sáu giai đoạn cơ bản là:
- Phân lập từ thiên nhiên.- Nghiên cứu xử lý tạo các biến chủng " Siêu tổng hợp" có hoạt lực cao.
- Tuyển chọn sơ bộ.
- Tuyển chọn lại thu các chủng có hoạt tính cao quy mô phòng thí nghiệm.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 396/466
-27-
- Thử nghiệm và tuyển chọn lại trên quy mô sản xuất thử nghiệm pilot.
- Thử nghiệm và chọn lọc lại các chủng phù hợp với điều kiện lên men sản xuấtlớn công nghiệp.
Trong các giai đoạn trên, bước tuyển chọn lại quy mô phòng thí nghiệm là công
đoạn tuyển chọn toàn diện và kỹ lưỡng nhất;Mục tiêu của quá trình tuyển chọn tạo biến củng công nghiệp không chỉ dừng lại ởnăng lực siêu tổng hợp kháng sinh của chủng, mà còn định hướng đồng thời vào cácmục tiêu khác như: tạo ra các biến chủng tích tụ ít các sản phẩm không mong muốn,các biến chủng tổng hợp ra các sản phẩm hoàn toàn mới (nhất là các sản phẩm có cấutrúc và đặc tính mong muốn theo "thiết kế" của con người), các biến chủng rất nhạycảm với chất kháng sinh hay các chủng có sức đề kháng cao với những chất khángsinh nào đó .... Việc tuyển chọn và tạo chủng công nghiệp là công việc lâu dài và tiêutốn rất nhiều nhân lực, đòi hỏi phải được tiến hành nghiêm túc, liên tục và thườngxuyên.
2.7.2. Tối ưu hoá thành phần môi trường, thiết bị lên men và điều kiện vận hành quátrình lên men:
- Việc tối ưu hóa thành phần môi trường lên men có vai trò rất quan trọng,quyết định năng lực và hiệu quả chung của toàn quá trình: xác định nguồn nguyên liệuchính, thành phần môi trường lên men, nồng độ tương ứng của từng cấu tử trong từngthời điểm cụ thể, đều được xác định qua con đường thực nghiệm, trên cơ sở kiểm tratrên hàng loạt cơ chất dự kiến chính, các tiền chất, các chất dinh dưỡng khác, các chất
phụ gia kỹ thuật…. Nguồn thức ăn cacbon thường được lựa chọn là: các loại bột và hạt ngũ cốc,
cám mỳ, cám gạo, vỏ khoai tây, rỉ đường, các loại đường ( glucoza, fructoza, maltoza,lactoza …) dextrin, glycerin, axit axetic, manit, các loại rượu, dịch thủy phân gỗ, nướcthải hồ sunfit…
. Nguồn thức ăn nitơ có thể là: bột đậu tương, nước chiết ngô, cao nấm men,nước chiết nấm nem, pepton, các muối NO3
-, NH4+…
Các nguyên tố khoáng đa lượng thường gặp như: photpho, lưu huỳnh, ma nhê,sắt, canxi, kali, natri; các nguyên tố vi lượng như: đồng, kẽm, coban, molipden… vàcác chất sinh trưởng..
.Việc thay đổi thành phân môi trường, nồng độ các cấu tử và sự biến thiênnồng độ của chúng trong suốt quá trình có quan hệ chặt chẽ với hoạt động trao đổichất của vi sinh vật, vì vậy quan hệ chặt chẽ đến các sản phẩm tạo thành của quá trình.
- Ngoài ra, trong quá trình lên men, người ta còn khai thác hiệu quả tác độngcủa các yếu tố khác trong môi trường như: nhiệt độ lên men tối ưu, pH, nồng độ oxy,thế oxy hóa khử, cường độ sục khí, cường độ khuấy trộn dịch lên men ..
Như vậy hiệu quả sinh tổng hợp sản phẩm thu được bao giờ cũng là kết quả củasự phối hợp tác dụng của tất cả các yếu tố, các điều kiện trang thiết bị công nghệ cấuthành nên công nghệ lên men các sản phẩm đó.
2.8. Phân nhóm kháng sinh: Có nhiều cách để phân nhóm kháng sinh, đó là phân loạitrên cơ sở phương pháp điều chế và trên cơ sở tính chất hoặc những đặc trưng của
chúng.2.8.1. Phân loại theo phương pháp điều chế gồm có các nhóm
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 397/466
-28-
- Các kháng sinh tự nhiên được điều chế ra bằng con đường sinh tổng hợp.- Các kháng sinh bán tổng hợp bằng cách cải biến các kháng sinh nhận được từ conđường sinh tổng hợp (Các kháng sinh tự nhiên dễ bị phân hủy, dễ hỏng, tác dụngyếu...)- Các kháng sinh được điều chế ra bằng con đường tổng hợp hóa học.2.8.2. Phân loại theo tính chất hoặc đặc trưng của chúng- Phân loại theo tác dụng hoặc sử dụng của chúng (Kháng sinh tác dụng diệt khuẩn,kháng nấm, chống ung thư hoặc chống virut, phổ tác dụng rộng hoặc hẹp, hoặc khángsinh được sử dụng làm thuốc cho người, sử dụng trong nông nghiệp hoặc sử dụng vàocác lĩnh vực khác).- Phân loại theo cơ chế tác dụng của chúng (Chất có tác dụng trên màng, tác dụngngăn cản sinh tổng hợp protit hoặc axit nuclic hay chất ngăn cản tổng hợp thành tế
bào).- Phân loại theo nguồn gốc (Kháng sinh được sản xuất ra từ nấm mốc chiếu xạ, từ vikhuẩn, từ vi nấm tự tạo, từ thực vật hoặc từ động vật).- Phân loại theo tính chất vật lí hay hóa học của chúng (Các chất có tính axit, tính
bazo, lưỡng tính, có thể hòa tan trong nước hoặc trong chất béo).- Phân loại theo con đường sinh tổng hợp của chúng (Sinh tổng hợp peptit, nucleotit,con đường axetat-propionat, axit cikciminic).- Phân loại theo cấu trúc hóa học của chúng (Phân theo các bộ khung cơ bản)
+ Các kháng sinh nhóm β-lactam (Các penicillin và cepharosporin).+ Các kháng sinh chloramphenicol.+ Các tetracyline (oxytetracyline, chlortetracyline).+ Các aminoglycozit (steptomycine, neomicine, gentamicine).+ Các macrolid (erythoomycine, oleandomycine).+ Các polien (polien-macrolit, nystatine, amphotericine B).+ Các anzamycin (rifamicine, rifampicine).+ Các lincosamydin (lincomycine).+ Các kháng sinh peptid (gramicidin, polimycin, viomycine).+ Các kháng sinh nucleosid (puromycine).+ Các polieste (monensin, nigericin, lasalocide).+ Các kháng sinh khác (axit fusidic, fosfomycin).
2.9. Ý nghĩa kinh tế của kháng sinh: Kháng sinh là loại thuốc vô cùng quý giá của loàingười, giúp con người thoát khỏi các bệnh nhiễm khuẩn.
- Ý nghĩa chữa bệnh cho người: Các dịch bệnh nhiễm khuẩn giảm đi tương đối nhiều.- Ý nghĩa chữa bệnh cho thú y: Thuốc chữa bệnh cho gia súc, thú y.- Ý nghĩa sử dụng trong nông nghiệp: Các bệnh về nấm.2.10. Các thuốc kháng sinh nhóm β-lactam: Là nhóm kháng sinh lớn nhất kể cả tácdụng trị bệnh lẫn tấn lượng sản xuất và doanh số.Đôi nét về lịch sử và các sự kiện về nhóma. Về kháng sinh nhóm penicillin- Năm 1928 Fleming phát hiện thấy tụ cầu vàng bị nhiễm nấm mốc Penicillin notatum=> Penicillin.- Năm 1938-1940 nhóm các nhà bác học Oxford khởi động lại vấn đề nghiên cứu
Penicillin.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 398/466
-29-
- Trong chiến tranh thế giới thứ 2 nhóm nghiên cứu Mỹ-Anh thành lập, năm 1943 bắtđầu sản xuất Penicillin, phát hiện ra chủng mới Penicillin Chrysogenum có năng suấtcao; xác định cấu trúc của Penicillin.- Năm 1945 nhóm nghiên cứu Anh-Mỹ được giải thưởng Noben.- Sheehan và Henery-Logan (1957-1959) tổng hợp toàn phần Penicillin.- Bachelor (1959) phân lập được 6-APA.
N
S
O
CH3
CH3
HH
COOH
ROCHN
N
S
O
CH3
CH3
HH
COOH
H2N
20-1 20-2
(R = CH3CH2CH=CHCH2, CH3(CH2)6, (6-APA)
C6H5CH2, p-OH-C6H4-CH2)
- Cơ sở công nghệ sinh tổng hợp penicillin nhờ nấm mốc:+ Lịch sử tuyển chọn chủng công nghiệp P. chrysogenum :
Vào những năm đầu, việc nghiên cứu sản xuất penicillin thường sử dụng các chủng cóhoạt lực cao thuộc loài P. notatum và P. baculatum. Nhưng từ khi trường đại họcWisconsin (Mỹ) phân lập được chủng P.chrysogenum có hoạt tính cao hơn thì chủngnày dần dần đã thay thế và từ khoảng sau những năm 50 của thế kỷ XX đến nay tất cảcác công ty sản xuất penicillin trên thế giới đều sử dụng các biến chủng
P.chrysogenum công nghiệp.- Việc tuyển chọn chủng công nghiệp để lên men sản xuất penicillin trên nguyên tắccũng trải qua sáu giai đoạn cơ bản đã mô tả trong mục 1.3.1, trong đó giải pháp kỹthuật đã được áp dụng hiệu quả để thu nhận biến chủng "siêu tổng hợp" penicillin lạichính là các kỹ thuật gây đột biến thường như: xử lý tia Rơn - ghen, xử lý tia cực tímvà tạo đột biến bằng hoá chất, thí dụ như Metylbis - amin (metyl -2--clo- etylamin),
N-mustar (tris - -clo- etylamin), Sarcrolyzin, HNO2, Dimetylsulfat, 1,2,3,4 -diepoxybutan.+ Cơ chế sinh tổng hợp penicillin ở nấm mốc P. chrysogenum :
Theo quan điểm phổ biến hiện nay, quá trình sinh tổng hợp penicillin ở nấm mốc P.chrysogenum có thể tóm tắt như sau: từ ba tiền chất ban đầu là -aminoadipic, cysteinvà valin sẽ ngưng tụ lại thành tripeptit -( - aminoadipyl) - cysteinyl - valin ; tiếptheo là quá trình khép mạch tạo vòng -lactam và vòng thiazolidin để tạo thànhizopenicillin-N; rồi trao đổi nhóm -aminoadipyl với phenylacetic (hay
phenooxyacetic) tạo thành sản phẩm penicillin G (hay penicillin V, xem sơ đồ tổnghợp penicillin G trong hình 1.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 399/466
-30-
Hình 1. Sơ đồ cơ chế sinh tổng hợp penicillin từ axit L- - aminoadipic, L-cystein và L-valin
Trong 3 axit amin tiền chất trên thì cystein có thể được tổng hợp bằng một trong ba con đường là được tổng hợp từ xerin (hình 2), từ homoxerin với việc tuần hoànchuyển hóa -cetobutyrat qua oxaloacetat (hình 3), hay từ homoxerin với sự chuyểnhóa - cetobutyrat qua izolecin. Đồng thời - aminoadipic được giải phóng ra trongsơ đồ hình 4 có thể được tuần hoàn để tham gia quá trình ngưng tụ ban đầu. .
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 400/466
-31-
Hình 2. Sơ đồ cơ chế sinh tổng hợp cystein từ xerin
Hình 3. Sơ đồ cơ chế sinh tổng hợp cistein từ homoxerin với sự biến đổi -cetobutyrat thành oxaloacetat
Tuy nhiên, cũng có thể nó được giải phóng ra và tích tụ trong môi trường (vì trong quátrình lên men sản xuất penicillin V bao giờ cũng phát hiện thấy trong dịch lên men
lượng lớn - aminoadipic dạng vòng). Như vậy, quá trình sinh tổng hợp penicillin, phụ thuộc vào điều kiện lên men cụ thể nhất định, có thể xảy ra theo sáu đường hướng
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 401/466
-32-
khác nhau. Do đó, hiệu suất chuyển hoá cơ chất - sản phẩm cũng biến đổi và phụthuộc vào đường hướng sinh tổng hợp tương ứng. Theo lý thuyết thì hiệu suất lên mensẽ trong khoảng 683 - 1544 UI penicillin/g glucoza; song, trong thực tế, với nhữngchủng có hoạt tính sinh tổng hợp cao nhất cũng mới chỉ đạt khoảng 200 UI/g glucoza.
Hình 4. Sơ đồ cơ chế sinh tổng hợp - aminoadipic
Hình 5. Sơ đồ cơ chế sinh tổng hợp valin
+ Tác động của các thông số công nghệ đến quá trình sinh tổng hợp penicillin.
. Sự phát triển hệ sợi và đặc điểm hình thái hệ sợi nấm:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 402/466
-33-
Sự phát triển hệ sợi nấm trong quá trình lên men bao gồm:
- Sự tăng trưởng về kích thước hệ sợi (tăng độ dài sợi, sự lớn lên về kích thước, mứcđộ phân nhánh của hệ sợi ... )
- Sự biến thiên về số lượng khóm sợi nấm trong môi trường : Thông thường, sự phát
triển này được đánh giá qua hai chỉ tiêu là: hàm lượng sinh khối và tốc độ biến thiênhàm lượng sinh khối trong môi trường. Hai chỉ tiêu này có thể xác định bằng nhiều
phương pháp khác nhau như: hàm lượng sinh khối (Sinh khối tươi hoặc sinh khốikhô), mật độ quang dịch lên men, trở lực lọc của dịch lên men, hàm lượng nitơ, hàmlượng hydratcacbon, hàm lượng axit nucleic ... Trong các phương pháp trên, được ápdụng phổ biến hơn cả trong sản xuất công nghiệp là phương pháp xác định qua hàmlượng sinh khối.
Tốc độ phát triển hệ sợi nấm phụ thuộc hàng loạt các yếu tố khác nhau trong quátrình lên men và sự tích tụ penicillin thường xảy ra mạnh mẽ khi hệ sợi phát triển đạttrạng thái cân bằng. Trạng thái này có thể xác lập được khi chỉ cung cấp vừa đủ vàliên tục lượng thức ăn tối thiểu cho nấm mốc. Thiếu thức ăn, hệ sợi nấm sẽ tự phân,còn nếu cung cấp quá nhu cầu trên, hệ sợi sẽ phát triển, nhưng không tích tụ mạnh
penicillin mà tích tụ nhiều axit gluconic và axit malic.
Đặc điểm hình thái và cấu trúc hệ sợi nấm: Trong quá trình lên men, do nhiềunguyên nhân khác nhau, số lượng khóm sợi nấm bao giờ cũng có xu hướng tăng lên,ngay cả trong quá trình lên men tĩnh. Trong điều kiện lên men có sục khí và khuấytrộn, do tác dụng va đập cơ học với cánh khuấy và các chuyển động dòng xoáy trongmôi trường, một mặt sự đứt gãy hệ sợi nấm xảy ra nhiều hơn và hệ sợi nấm bao giờcũng có xu hướng vón cuộn lại thành cấu trúc búi sợi cuộn xoắn, được gọi là pellet.
Pellet xốp (fluffy loose pellets) là dạng pellet có phần bên trong hệ sợi cuộn thànhkhối chắc và mịn, lớp sợi phía bên ngoài cuộn lỏng lẻo tạo thành cấu trúc xốp hơn.
Pellet chắc và mịn (compact smooth pellets) có đặc điểm là phần sợi phía bên trong pellet cuộn tương đối chặt chẽ ra đến gần sát lớp sợi phía ngoài, lớp sợi phía ngoàicùng cũng cuộn đủ chắc thành lớp sợi mịn.
Pellet rỗng (hollow pellets) là dạng pellet có phần sợi bên trong bị tự phân tạo thànhkhoảng rỗng, hệ sợi phía bên ngoài cuộn rất chặt thành lớp sợi mịn và chắc chắn.
- Hiệu quả chung của quá trình lên men có quan hệ hữu cơ với số lượng, kích thước vàcấu trúc pellet nấm. Trong thực tiễn sản xuất công nghiệp, người ta thường điều chỉnh
các thông số công nghệ theo hướng ưu tiên tạo ra dạng pellet đủ nhỏ và mịn, hạn chếtạo pellet xốp và ngăn ngừa hình thành các pellet rỗng. Điều kiện công nghệ tươngứng với mục tiêu trên thường áp dụng là : tỉ lệ cây giống 10%, với mật độ dịch giống(2-10).1011 bào tử /m3; phối hợp điều chỉnh giữa sục khí và khuấy trộn để đảm bảocung cấp oxy hòa tan dư so với nhu cầu tương ứng với thời điểm lên men, và để tạo ra
pellet mịn và nhỏ (kích thước pellet thích hợp nhất khoảng 0,2 - 0,5mm), trong điềukiện đã cân đối với nhu cầu tiết kiệm mức tiêu tốn năng lượng do khuấy trộn.. Đặc tính nhiệt động của dịch lên men:
Trong các thiết bị lên men dung tích lớn có sục khí và khuất trộn, thực tế không thểxác lập được sự đồng đều tại khắp các vùng thể tích làm việc của thiết bị. Tại các
vùng chảy rối (vùng gần cánh khuấy), tốc độ trao đổi nhiệt, tốc độ chuyển khối xảy ramạnh mẽ hơn. Còn tại các vùng chảy màng (vùng sát thành thiết bị, vùng gần các ống
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 403/466
-34-
xoắn trao đổi nhiệt, vùng kém hiệu quả hay vùng chết của thiết bị…) tốc độ chuyểnkhối hay tốc độ truyền nhiệt cũng giảm đi. Ngoài ra, tại những khu vực nhất định củathiết bị có thể xuất hiện vùng xoáy cục bộ hay các dòng chảy thứ cấp làm thiếu hụt vềhàm lượng oxy hòa tan.
Các yếu tố nêu trên đây sẽ tác động trực tiếp đến năng lực sinh tổng hợp của chủng,hiệu quả chuyển hóa tạo sản phẩm và hiệu quả kinh tế chung của toàn quá trình lênmen. Thực tế thường chọn chế độ khuấy trộn dư trên mức yêu cầu.. Thành phần môi trường lên men:
Môi trường cơ sở để lên men penicillin, vào thời kỳ đầu trong những năm 40 - 50, làmôi trường lactoza - nước chiết ngô, với thành phần chính nêu trong bảng 2.1.
Nguồn cơ chất chính: là lactoza có thể được thay thế từng phần hoặc toàn bộ bằng cáccơ chất khác như: các loại đường hexoza, đường pentoza, disaccarit, dextrin hay thaythế bằng dầu thực vật. Trong các cơ chất nêu trên, hiệu quả cao hơn cả vẫn là glucoza.
Ngoài ra, khi sử dụng dầu thực vật làm chất phá bọt phải xét đến hiệu ứng nấmmốc sử dụng một phần dầu thực vật làm nguồn cung cấp thức ăn cacbon, để tính toánđiều chỉnh nồng độ glucoza trong môi trường lên men (và cả sự cản trở quá trìnhchuyển khối do ảnh hưởng của dầu phá bọt).
Nguồn cung cấp thức ăn nitơ: có thể sử dụng là bột đậu tương, bột hạt bông,các loại dầu cám. Nhu cầu về thức ăn nitơ cũng có thể được đáp ứng bằng cách cungcấp liên tục (NH4)2SO4, nhưng duy trì ở nồng độ thấp, khoảng 250 - 340g/l (nếu dưthừa hiệu quả sinh tổng hợp penicillin sẽ giảm, nếu thiếu sẽ xảy ra hiện tượng tự phânhệ sợi) .
Hàm lượng các chất khoáng bổ sung: được tính toán, phụ thuộc vào lượng dịch
chiết ngô sử dụng; pH môi trường được điều chỉnh trước khi thanh trùng, sau đó trong suốt quá
trình lên men được giám sát chặt chẽ và điều chỉnh theo yêu cầu công nghệ.
Nồng độ tiền chất tạo nhánh:Trong quá trình sinh tổng hợp penicillin, việc kếtgắn mạch nhánh của phân tử penicillin không mang tính đặc hiệu chặt chẽ. Nhờ vậy,nếu duy trì nồng độ tiền chất tạo nhánh cần thiết phenylacetat (hoặc phenooxyacetat)sẽ cho phép thu nhận chủ yếu một loại penicillin G trong dịch lên men (hoặc penicillinV). Theo lý thuyết, nhu cầu về phenylaceta là 0,47g/gam penicillin G (hoặc
phenooxyacetat là 0,50g/gam penicillin V ). Cần chú ý cả hai cấu tử trên thực chất đềugây độc cho nấm nên người ta thường lựa chọn giải pháp bổ sung liên tục cấu tử nàyvà khống chế chặt chẽ nồng độ theo yêu cầu, để không làm suy giảm năng lực lên mencủa chủng sản xuất.
. Điều kiện tiến hành lên men:
Nhiệt độ là thông số có ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của nấm mốc, khả năng sinhtổng hợp và năng lực tích tụ penicillin của chúng. Nhìn chung nấm mốc phát triểnthuận lợi hơn ở dải nhiệt độ khoảng 300C. Tuy nhiên, ở ở dải nhiệt độ này tốc độ phânhuỷ penicillin cũng xảy ra mạnh mẽ. Trong thực tế, ở giai đoạn nhân giống sản xuấtngười ta thường nhân ở dải nhiệt độ 300C; sang giai đoạn lên men thường áp dụng mộttrong hai chế độ nhiệt là :
Lên men ở một dải nhiệt độ: Thường duy trì nhiệt độ trong suốt quá trình lên men ởdải nhiệt độ 25 - 270C.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 404/466
-35-
Lên men ở hai chế độ nhiệt độ: Giai đoạn lên men bắt đầu tiến hành ở 300C cho đếnkhi hệ sợi phát triển đạt yêu cầu về hàm lượng sinh khối thì điều chỉnh nhiệt độ sangchế độ lên men penicillin ở dải nhiệt độ 22 - 250C (có công nghệ điều chỉnh xuống 22- 230C, giữ ở nhiệt độ này tiếp hai ngày rồi chuyển sang lên men tiếp ở 25 0C cho đếnkhi kết thúc quá trình lên men).
pH môi trường thuận lợi cho sự phát triển hệ sợi và cho quá trình sinh tổng hợp penicillin thường dao động trong khoảng pH = 6,8 - 7,4. Tuy nhiên ở điều kiện pH caoxu hướng phân huỷ penicillin cũng tăng lên. Vì vậy, trong sản xuất pH môi trườngthường được khống chế chặt chẽ ở giá trị lựa chọn trong khoảng pH = 6,2 - 6,8.
Nồng độ oxy hoà tan và cường độ khuấy trộn dịch lên men: Với nhiều chủng nấmmốc, nồng độ oxy hòa tan thuận lợi cho quá trình sinh tổng hợp penicillin dao độngquanh mức 30% nồng độ oxy bão hòa.
Nồng độ CO2 trong dịch lên men ở mức nhất định cũng cần thiết cho quá trình nảymầm của bào tử nấm mốc; tuy nhiên nếu nồng độ CO2 quá cao sẽ làm cản trở quá
trình hấp thu và chuyển hoá cơ chất của chủng, nghĩa làm làm cản trở quá trình sinhtổng hợp penicillin.. Sự tích tụ và phân huỷ penicillin:
Trong quá trình lên men, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó có ảnh hưởng củanồng độ penicillin tích tụ trong môi trường ngày càng tăng, làm cho năng lực sinhtổng hợp penicillin của chủng có xu hướng giảm dần theo thời gian lên men. Đồngthời, phụ thuộc vào nhiệt và pH môi trường, một phần lượng penicillin đã tích tụ cũng
bị phân huỷ theo thời gian. Nhằm giảm tổn thất trên, ngay sau khi kết thúc quá trình lên men cần xử lý thu sản
phẩm sớm hoặc có giải pháp hạ thấp nhanh nhiệt độ dịch lên men.+ Quy trình lên men trong công nghiệp:. Đặc điểm chung:
Công nghệ lên men sản xuất penicillin mang nét đặc thù riêng của từng cơ sở sản xuấtvà các thông tin này rất hạn chế cung cấp công khai, ngay mỗi bằng sáng chế thườngcũng chỉ giới hạn ở những công đoạn nhất định; vì vậy rất khó đưa ra được công nghệtổng quát chung. Theo công nghệ lên men của hãng Gist-Brocades (Hà Lan), toàn bộdây chuyển sản xuất thuốc kháng sinh penicillin có thể phân chia làm bốn công đoạnchính như sau (xem sơ đồ hình 6)
Lên men sản xuất penicillin tự nhiên (thường thu penicillin V hoặc penicillin G) . Xử lý dịch lên men tinh chế thu bán thành phẩm penicillin tự nhiên.
Sản xuất các penicillin bán tổng hợp (từ nguyên liệu penicillin tự nhiên)
Pha chế các loại thuốc kháng sinh penicillin thương mại.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 405/466
-36-
Hình 6. Sơ đồ dây chuyền sản xuất penicillin(theo Gist-Brocades Copr. (Hà Lan))
. Chuẩn bị lên men :
Giống, bảo quản và nhân giống cho sản xuất: Giống công nghiệp P.chrysogenum được bảo quản lâu dài ở dạng đông khô, bảo quản siêu lạnh ở 700C hoặc bảo quản trongnitơ lỏng. Giống từ môi trường bảo quản được cấy chuyền ra trên môi trường thạchhộp để hoạt hoá và nuôi thu bào tử. Dịch huyền phù bào tử thu từ hộp petri được cấychuyển tiếp sang môi trường bình tam giác, rồi sang thiết bị phân giống nhỏ, qua thiết
bị nhân giống trung gian ... và cuối cùng là trên thiết bị nhân giống sản xuất. Yêu cầu
quan trọng của của công đoạn nhân giống là phải đảm bảo cung cấp đủ lượng giốngcần thiết, với hoạt lực cao, chất lượng đảm bảo đúng thời điểm hco các công đoạnnhân giống kế tiếp và cuối cùng là cung cấp đủ lượng giống đạt các yêu cầu kỹ thuậtcho lên men sản xuất. Trong thực tiễn, để đảm bảo cho quá trình lên men thuận lợingười ta thường tính toán lượng giống cấp sao cho mật độ giống trong dịch lên men
ban đầu khoảng 1 - 5.109 bào tử / m3.
Thành phần môi trường nhân giống cần được tính toán để đảm bảo cung cấp đủ nguồnthức ăn C, N, các chất khoáng và các thành phần khác, đảm bảo cho sự hình thành và
phát triển thuận lợi của pellet.
Chuẩn bị môi trường lên men và thiết bị:-
Chuẩn bị môi trường lên men:
. Cân đong, pha chế riêng rẽ các thành phần môi trường lên men trong các thùngchứa phù hợp
. Thanh trùng gián đoạn ở 1210C ( hay thanh trùng liên tục ở khoảng 140-1460C)hoặc lọc qua các vật liệu siêu lọc rồi mới bơm vào thùng lên men.
Nếu đặc tính công nghệ của thiết bị lên men cho phép, có thể pha chế rồi thanhtrùng đồng thời dịch lên men trong cùng một thiết bị. Tất cả các cấu tử bổ sung vàomôi trường lên men đều phải được xử lý khử khuẩn trước và sau đó bổ sung theo chế
độ vận hành vô khuẩn.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 406/466
-37-
-
Thiết bị lên men: Phải được vô khuẩn trước khi đưa vào sử dụng. Thườngthanh trùng bằng hơi quá nhiệt 2,5 – 3,0 at trong thời gian 3 giờ. Đông thời khử khuẩnnghiêm ngặt tất cả các hệ thống ống dẫn, khớp nối, van, phin lọc và tất cả các thiết bị
phụ trợ khác….Trong quá trình lên men luuôn cố gắng duy trì áp suất dư trong thiết bịnhằm hạn chế rũi ro do nhiễm tạp.
- Không khí thường được khử khuẩn sơ bộ bằng nén đoạn nhiệt, sau đó quamàng lọc vô khuẩn hay màng siêu lọc .+ Kỹ thuật lên men:
. Kỹ thuật lên men bề mặt:
Áp dụng từ lâu, hiện nay hầu như không còn được triển khai trong sản xuấtlớn nữa. Gồm 2 phương pháp:
* Lên men trên nguyên liệu rắn (cám mì, cám ngô có bổ sung đường lactoza)
* Lên men trên bề mặt môi trường lỏng tĩnh (phổ biến sử dụng môi trường
cơ bản lactoza- nước chiết ngô)..Do đường lactoza được nấm mốc đồng hóa chậm nên không xảy ra hiện tượng dưthừa đường trong tế bào. Còn dịch nước chiết ngô cung cấp cho nấm mốc nguồn thứcăn nitơ, các chất khoáng và các chất sinh trưởng, trong đó phenylalanin khi bị thủy
phân sẽ tạo thành phenylacetic cung cấp tiền chất tạo mạch nhánh cho phân tử penicillin.
Khi lên men trong môi trường lỏng, áp dụng công nghệ bổ sung liên tục phenylacetic vào môi trường lên men, hàm lượng bổ sung phụ thuộc pH môi trườngthường là 0,2-0,8 kg phenylacetic/m3 dịch lên men.Trong điều kiện đó, lượng
penicillin G được tổng hợp tăng rõ rệt còn hàm lượng các penicillin khác cũng giảm
đi. Để hạn chế quá trình oxy hóa tiền chất, thường phải bổ sung vào môi trường mộtlượng nhỏ axit axetic. Trong kỹ thuật lên men lỏng gián đoạn không điều chỉnh pHmôi trường thường tăng nhẹ, sau đó tương đối ổn định và vào cuối quá trình lên menthường trong khoảng pH = 6,8-7,4. Khi sử dụng cơ chất chính là lactoza, người ta đãxác định được penicillin chie được tổng hợp và tích tụ mạnh mẽ trong môi trường khinấm mốc đã sử dụng đường này và khi lactoza có dấu hiệu cạn kiệt thì sợi nấm cũng
bắt đầu tự phân. Vì vậy người ta thường kết thúc quá trình lên men vào thời điểm sắphết đường lactoza.
. Kỹ thuật lên men chìm:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 407/466
-38-
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 408/466
-39-
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 409/466
-40-
+ Hiệu quả kinh tế chung của quá trình lên men :
Năng lực sinh tổng hợp và tích tụ penicillin trong dịch lên men là kết quả của mốitương tác đồng thời của hàng loạt yếu tố công nghệ như: hoạt tính sinh tổng hợp của
chúng, công nghệ lên men áp dụng, chất lượng nguyên liệu, đặc tính thiết bị và nănglực đáp ứng các yêu cầu công nghệ của thiết bị, chế độ giám sát và điều chỉnh cácthông số công nghệ, năng lực và kỹ năng vận hành của công nhân.... Với nguồn cơchất chính là glucoza và lên men theo phương pháp chìm, hệ số phân bổ nguyên liệudự tính khoảng 25% glucoza được nấm mốc sử dụng để tổng hợp hệ sợi, 65% đườngđược sử dụng để duy trì sự sống sót của hệ sợi, còn lại chỉ khoảng 10% được nấm mốcsử dụng để tổng hợp penicillin. Hệ số sử dụng thức ăn nitơ và lưu huỳnh để tổng hợp
penicillin tương ứng là 20% và 80%. Nồng độ penicillin G trong dịch lên men nhữngnăm 80 - 90 của thế kỷ XX đạt khoảng 80.000 UI/ml (tương ứng năng suất khoảng 40- 50 kg penicillin G/ m3 dịch lên men )
- XỬ LÝ DỊCH LÊN MEN VÀ TINH CHẾ THU PENICILLIN TỰ NHIÊN:Công đoạn xử lý dịch lên men và tinh chế thu penicillin tự nhiên được tóm tắt trong sơđồ hình 2.9 , bao gồm các công đoạn chính sau đây:
Hình 6. Sơ đồ tóm tắt công đoạn xử lý dịch lên men thu penicillin tự nhiên
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 410/466
-41-
+ Lọc dịch lên men :
Mục đích: Penicillin là sản phẩm lên men ngoại bào. Vì vậy, ngay sau khi kết thúc quátrình lên men người ta thường tiến hành lọc ngay để giảm tổn hao do phân huỷ
penicillin và giảm bớt khó khăn khi tinh chế, do các tạp chất tạo ra khi hệ sợi nấm tự
phân.Thiết bị lọc: phổ biến là thiết bị lọc hút kiểu băng tải hoặc kiểu thùng quay. Thôngthường, người ta chỉ cần lọc một lần rồi làm lạnh dịch ngay để chuyển sang công đoạntiếp theo. Chỉ trong những trường hợp rất đặc biệt mới cần phải xử lý kết tủa một phần
protein và lọc lại dịch lần thứ hai. Hiện tượng tự phân hệ sợi nấm thường kéo theo hậuquả làm cho dịch khó lọc hơn.Thu hồi sinh khối nấm: Phần sinh khối nấm được rửa sạch, sấy khô và sử dụng để chế
biến thức ăn gia súc.+ Trích ly :
Penicillin thường được trích ly ở dạng axít ra khỏi dịch lọc bằng dung môi amylacetathoặc butylacetat ở pH = 2,0 - 2,5, nhiệt độ 0 - 30C. Nhằm hạn chế lượng penicillin bị
phân huỷ, quá trình trích ly được thực hiện trong thời gian rất ngắn trong thiết bị tríchly ngược dòng liên tục kiểu ly tâm nhiều tầng cánh. Đồng thời, trong thời gian trích lycần giám sát chặt chẽ các thông số công nghệ như: nhiệt độ pH, độ vô khuẩn.... để hạnchế tổn thất do phân huỷ penicillin. Dịch lên men sau khi lọc được bơm trộn đồng thờivới dung dịch H2SO4 hoặc H3PO4 loãng có bổ sung thêm chất chống tạo nhũ và bơmsong song cùng với dung môi trích ly vào trong thiết bị. Tỉ lệ dịch lọc: dung môithường chọn trong khoảng 4 - 10V dịch lọc /1V dung môi. Trong một số công nghệ,nhằm cải thiện chất lượng sản phẩm, người ta có thể áp dụng phương pháp trích ly hailần dung môi, với lần đầu trích ly penicillin bằng amylacetat hoặc butylacetat; tiếptheo penicillin lại được trích ly ngược sang dung dịch đêm pH = 7,2 - 7,5,thường là dung dịch KOH loãng hoặc dung dịch NaHCO3; sau đó penicillin lại đượctrích ly sang dung môi lần thứ 2, với lượng dung môi ít hơn.
+ Tẩy màu :
Để tẩy màu và loại bỏ một số tạp chất khác, người ta thường bổ sung trực tiếp chấthấp phụ vào dung môi chứa penicillin sau trích ly, sử dụng phổ biến nhất là than hoạttính. Sau đó than hoạt tính được tách và rửa lại bằng sử dụng thiết bị lọc hút băng tảihoặc thiết bị lọc hút kiểu thùng quay. Phần than sau lọc được đưa đi chưng thu hồidung môi và xử lý hoàn nguyên, phục vụ cho các mẻ sau.
+ Kết tinh, lọc, rửa và sấy thu penicillin tự nhiên:Việc kết tinh penicillin V hay penicillin G dưới dạng muối có thể được thực
hiện rất đơn giản, bằng cách bổ sung trực tiếp vào dung môi sau khi tẩy màu mộtlượng nhỏ kali acetat (hay natri acetat) hoặc người ta trích ly lại sang dung dịch KOHloãng (hay NaOH loãng), tiến hành cô chân không ở nhiệt độ thấp, sau đó bổ sungBuOH để penicillin tự kết tinh. Các thông số công nghệ có ảnh hưởng lớn đến hiệuqủa kết tinh là : nồng độ penicillin, nồng độ muối acetat, pH dung môi hay pH dungdịch cô đặc, nhiệt độ kết tinh ... Sau khi kết tinh, tinh thể penicillin được lọc tách bằngmáy lọc hút thùng quay. Để đảm bảo độ tinh khiết cao hơn, có thể tiến hành hòa tan vàkết tinh lại penicillin. Khi sản phẩm đã đạt độ tinh sạch theo yêu cầu, thường độ tinhkhiết không dưới 99,5%, chúng được lọc tánh tinh thể; tiếp theo rửa và làm khô sơ bộ
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 411/466
-42-
bằng dung môi kỵ nước như izopropanol hay butylalcohl; hút chân không tách dungmôi trên máy lọc băng tải rồi sấy bằng không khí nóng đến dạng sản phẩm bột muối
penicillin. Sản phẩm này, một phần được sử dụng trực tiếp để pha chế thuốc khángsinh penicillin; còn lại, phần lớn được sử dụng làm nguyên liệu phục vụ cho việc sảnxuất các sản phẩm penicillin và cephalosporin bán tổng hợp khác. Ngoài ra, để sảnxuất ra các sản phẩm penicillin có độ tinh khiết rất cao, người ta cần phải sử dụng
phối hợp thêm một số giải pháp công nghệ khác.
b. Về kháng sinh Cephalosporin- Năm 1948 Brotus phân lập được chủng từ Cephalosporium acremonium-chủng sinhra kháng sinh Cephalosporin.- Năm 1955 Abraham và cộng sự phân lập được các chất có tác dụng kháng sinh từdịch nuôi cấy của Cephalosporium acremonium.
S
COOH
O
O
CH3
HN
H H
ONH2
HOOC
O
HO
CH3
H
OCH3
H
CH3CH3
H CH3
OH
OCH3
HOOC
CH3
CH3
N
S
HN
HOOC
O
O
NH2
CH3
CH3
COOH - Năm 1961-1962 Loder và Morin điều chế ra 7-ACA từ cephalosporine và 7-ADCAtừ penicillin- Năm 1966 R.B.Wordward tổng hợp toàn phần cephalosporin C.- Năm 1983 tìm ra các hoạt chất ngăn cản enzim β-lactamase
N
O
O
OH
COOH
H
H
20-7clavulanic acid
Tác dụng kháng sinh không mạnh, nhưng với liều nhỏ đã ức chế được β-lactamase
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 412/466
-43-
N
S
NH3
OH
H3C
O
COO
HH (+)
(-)
20-8thienamycin
N
R
CH3
NaO3SO
O
COONa
HH
20-9olivalic acid
N
NH
HN
HOOC
OCH3
SO3HO
O
O
NH2
CH3
20-10sulfazecin
c. Danh pháp các kháng sinh β-LACTAM- Danh pháp và các bộ khung cơ bản
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 413/466
-44-
NH NH
N
N
N
N
N
N
N
S
NN
O
S
O
S
S
S
O
OO
O
O
O
O
O
O
O
khung clavam(1-oxa-heptam)
khung cepham(1-tia-octam)
khung 3-cephem(1-tia-oct-3-em)
khung oxa-cepham
khung cacbapenam
khung 2-cephem (1-tia-oct-2-em)
khung isocepham (2-tia-octam)
khung cacbacepham (khung cotam)
azetidan azetidin-2-on -lactamkhung penam(1-tia-heptam)
Hình 20-3: Các khung cơ bản của các kháng sinh β-lactam.- Cấu trúc không gian của khung penicillin và khung cephalosporin: 2 bộ khung nàykhá giống nhau kể cả dạng trong mặt phẳng lẫn trong không gian.
N
S
O
CH3
CH3
HH
ROCHN
COOHH
N
H
S
C
O
HN
H
C
H
H
H
H
H
H
C
H
OH
O
C
R
O
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 414/466
-45-
N
O
HH
R1OCHNN
H
S
C
O
HN
H
C
R
O
S
COOH
CH2R2
C
C
OH
O
CH
HR2
H
H
N N
phä’ng(planáris)
tháp(piramidális)
Hình 20.4. Sự so sánh cấu trúc không gian 3 chiều của khung penicillin (A)và Δ3-cephalosporine.* Các Penicillin tự nhiên- Khái niệm về Penicillin tự nhiên: Là sản phẩm lên men nuôi cấy chủng Peniciliumnotatum và Penicilium chrysogenum , sinh ra một loạt kháng sinh tự nhiên chỉ khác
nhau nhóm thế RBảng 20.3. Các Penicillin tự nhiên
N
S
O
CH3
HH
COOH
NH
CH3COR
20-1
Chữ kýhiệu Tên Mạch nhánh (R)FGXKOV
N
2-pentenyl-penicilline (20-1a)Benzyl-penicilline (20-1b)
p-hidroxi-benzyl-penicilline (20-1c)n-heptyl-penicilline (20-1d)almecillin (20-1e)
pheoxi-metyl-penicilline (20-1f)4-amino-4-carboxybutyl-penicillin(20-1h)
CH3CH2CH=CH-CH2
C6H5-CH2
p-HO-C6H4-CH2
CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2 CH2=CH-CH2-S-CH2 C6H5-O-CH2 H2S-CH(COOH)-(CH2)2-CH2
- Sinh tổng hợp các penicillin tự nhiên: nuôi cấy chủng lên men để lấy kháng sinh.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 415/466
-46-
- Khái niệm về hiệu lực kháng sinh: Được đo bằng đơn vị UI: lượng kháng sinh tính bằng mg đủ để ức chế 1 mẫu khuẩn gây bệnh.- Phổ kháng khuẩn của penicillin GBảng 20-4. Phổ kháng khuẩn của penicillin GLoài Vi sinh vật Nồng độ ức chế
tối thiểu (μg/ml).Tên
GRAM
DƯƠ
NG
Cầu khuẩn Streptococcus pyogenes (A)Streptococcus pneumoniaeStreptococcus viridans*Streptococcus faecalisStaphylococcus aureus*Staphylococcus albus*Starcina lutea
0,0060,0060,01220,0120,0120,0015
Trực khuẩn Bacillus anthacis
Clostridium tetaniClostridium welchiiClostridium oedamatiensClostridium septicumClostridium histolyticumCorynebaterium diphtheriae
Actinobacillus muris Erysipelothris rhusiopathiae Listeria monocytogens
0,01-0,04
0,007-0,30,06-0,250,007-0,0150,030,030,02-0,60,060,04-0,080,2-0,6
GRAM
ÂM
Cầu khuẩn Neisseria gonorrheae*
Neisseria meningitidis Neisseria catarrhalis Haemophilus influenzae
0,003
0,0120,0120,25-1
Trực khuẩn Haemophilus pertussis Haemophilus ducreyi Bacteroides fragilis* Bacteroides melaninogenicus Bacteroides necrophorus Escherichia coli* Klebsielia pneumoniae
Proteus mirabilisSalmonella spp
0,5-20,045-0,15160,007-0,060,06-0,12202-100
82,5
* Sản sinh ra enzim penicillinase phân hủy kháng sinh.- Các phản ứng hóa học của PenicillinTrong các quá trình kiểm tra cấu trúc hóa học của bộ khung các hợp chất
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 416/466
-47-
N
S
O
CH3
HH
COOCH3
NH
CH3COR
CH
OC
CH3
NH
ROCHN
HOOC
H CH3
CH3
H
N
O
O
CH
HN
HSCH3
CH3
H3COOC H
R
N
S
O
CH3
HH
COOH
NH
CH3COR
HN
S CH3
COOH
ROCHN
H
CH3
COOH
H
N N
SHOOC
R
H H
CH3
CH3
COOH
S
HN
CH3H2C
ROCHN
H
COOH
CH3
SH
CH3
H3C
CH NH2
HOOC
N N
R
HSCH3
CH3
COOH
H
ROCHN HC
COOH
CHO
ROCHNH2C CHO
+
D-penixillamin
Acid penaldinic
Andehit peniloic
(-CO2)
Hg2+
(-CO2) H
+
/Hg
2+
Hg2+(-CO2)
(OH-)
hc enzim penicillase
H+
pH=2
CH2 N2
H2
Raney-Ni
Hg2+
eteL
N-axyl-L-alanyl-D-valin
acid peniloic
Hình 20.5: Sơ đồ phân hủy, chuyển vị nội phân tử của các Penicilline- PenicillaminTác nhân giải độc kim loại nặng (Pb, Cu, Hg...) và thuốc chữa viêm khớp
C SHH3C
CH3
HC NH2
COOH
+ M2+C SH3C
CH3
HC NH2
COOH
M H++
HOOC
S S
COOH
NH2
H3C CH3
CH3
cistein
phúc D-penicillamin-kelat kim loa i
M=Pb, Cd, Zn, Cu, Ni, Hg, Co, Au, Fe, Mn
20-11
20-12
* CÁC PENICILLIN BÁN TỔNG HỢP Điều chế axit 6-amino-penicillin (6-APA)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 417/466
-48-
- Năm 1950 Sakaguchi thông báo phân lập được enzim penicillin-acylase thủy phânđược penicillin G thành 6-APA
N
S CH3
O
HN
CH3
COOH
COH2
CC6H5
H H
N
S CH3
O
H2N
CH3
COOH
H H
C6H5CH2COOH+
Penicillin-acylase
+H2O, pH=7,5
20-1bPenicillin G
20-26-APA
- Năm 1967 thành công thủy phân được Pencillin G thành 6-APA
N
S CH3
O
HN
CH3
COOH
COH2CR
H H
N
S CH3
O
H2N
CH3
COOSi(CH3)3
H H
Cl-Si(CH3)3/CHCl3, 200C
Piridin, 1/2h
20-1620-11
PCl5/-500C
3h N
S CH3
O
N
CH3
COOSi(CH3)3
H H
CR
Cl
10-13
20-14
CH3OH/10-200C
Piridin (-HCl) N
S CH3
O
N
CH3
COOSi(CH3)3
H H
CR
OCH3
20-15
N
S CH3
O
H2N
CH3
COOH
H H
20-26-APA
NH4HCO3 pH=4H2O
Axyl hóa 6-amino-penicillamic (điều chế penicillin bán tổng hợp)Phương pháp chung:-
N
S CH3
O
H2N
CH3
COOR
H H
N
S CH3
O
ROCHN
CH3
COOR
H H
R-COCl +-HCl-50C
20-26-APA Các penicilin bán tông hop
R: -CH2CHCl2, -Si(CH3)3, CHPh2
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 418/466
-49-
6-APA +
C
O
O
C
O
R
R
'N
S CH3
O
ROCHN
CH3
COOH
H H
Bảng 20-5: Các đại diện quan trọng nhất của penicilin bán tổng hợp
N
S CH3
O
ROCHN
CH3
COOH
H H
Stt Tên R TLTK Ghi chú1 Phenethicillin (20-16)
(Broxil, Maxipen, Syncillin)O CH
CH3
[15] 1960
2 Propicillin (20-17)(Baycillin, Brocillin, Ultrapen) O CH
C2H5
[16] 1961
3 Fenbenicillin (20-19)(Phebenicillin, Penspek) O CH
C6H5
[16] 1960
4 Clometocillin (20-19)(Rixapen)
H
C
OCH3
Cl
Cl
[17] 1961
5 Methicillin (20-20)(Azapen, Belfacillin, Celbenin)
OCH3
OCH3
[18] 1960
6 Ancillin (20-21
C6H5 7 Nafcillin (20-22)
(Naftopen, Unipen, Nafeit) OC2H5
[19] 1961
8 Oxacillin (20-23)(Micropenin, Oxabel, Stapenor)
NO
CH3
[20] 1961
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 419/466
-50-
9 Cloxacillin (20-24)(Bactopen, Cloxapen,Methocilin)
N
O
CH3
Cl
[21] 1961
10 Dicloxacillin (20-25)(Brispen, Stampen, Veracillin)
N
OCH3
Cl
Cl
[22] 1965
11 Floxacillin (20-26)(Culpen, Floxapen, Ladropen)
N
OCH3
Cl
F
[22] 1965
12 Ampicillin (20-27)(Amfipen, Amipenix,Domicillin)
HC
H2N
[23] 1961
13 Epicillin (20-28)(Dexacillin, Spectacillin)
HC
H2N
[24] 1969
14 Amoxicillin (20-29)
(Amoxilline, Amolin, Aspenil)
HC
H2N
HO
[25] 1964
15 Azidocillin (20-30)(Globacillin, Longatrew,
Nalpen)
HC
N3
[26] 1963
16 Pirazocillin (20-31)
N
N
Cl
Cl
CH3
17 Betacin (20-32)HC
H2C NH2 18 Metampicillin (20-33)
(Ocetina, Magnipen, Bonopen)HC
N CH2
[27] 1966
19 Suncillin (20-34)HC
HN SO3H
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 420/466
-51-
20 Azlocillin (20-35)(Alzin, Securopen)
HC
HN CO
N NH
O
[28] 1971
21 Mezlocillin (20-36)(Baycipen, Baypen, Mezlin)HC
HN CO
N N
O
SO2CH3
[29] 1974
22 Piperacillin (20-37)(Isipen, Pentcillin, Pipril)
HC
HN CO
N
N
O
O
C2H5
[30] 1976
23 Hetacillin (20-38)
(Uropen, Versapen, Natacillin)HN N
O
H3C CH3
[31] 1965
24 Cyclocillin (20-39)
NH2 25 Carbenicillin (20-40)
(Gripenin-O, Carbapen) CH
COOH
[32] 1964
26 Sulbenicillin (20-41)(Kedacillin, Sulpenlin) CH
SO3H
[33] 1970
27 Ticarcillin (20-42)(Monopen, Ticar, Ticillin)
S
CH
COOH
[34] 1964
28 Quinacillin (20-430
N
N
COOH
[25] 1963
29 Furbenicillin (20-44) HC
HN CO
HN C
O
O - Các kết luận rút ra liên quan đến cấu trúc và tác dụng của các penicillin bán tổng hợp
+ Mạch nhánh có chứa nhóm NH2 => Phổ kháng khuẩn mở rộng đến gram (-).+ Mạch nhánh có đồng phân D có tác dụng mạnh hơn R.+ Trong mạch nhánh có nhân phenyl thế thì tác dụng giảm đi, trừ trường hợp OH thế
ở para như amoxicillin.
- Cơ chế tác dụng của chế phẩm kết hợp giữa kháng sinh penicillin và axit clavulamic.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 421/466
-52-
N
S CH3
O
HN
CH3
COOH
H HCOCH
NH2
R
Enzim -lactamase
Ampicillin, R=HAmoxillin, R=OH R CH
OC
HN CH
NH2 COOHHN
S CH3
COOHAxit penicillic
axit clavulanic
enzim -lactamase
Các penicillin este- Các este tiêu biểu của của penicillin đã và đang sử dụng trong điều trịBảng 20-6. Các este quang trọng của penicillin tự nhiên và penicillin bán tổng hợp
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOR2
H H
STT Tên R 1 R 2 TLTK1 Penethamate (20-50)
(Alivin, Estopen, Neopentil)
H2C
-CH2CH2 N(C2H5)2 [38]
2 Lactopen (20-51)H2C
-CH2CH2 N(CH3)2
3 Penamecillin (50-52)(Wy-20788, Havapen,Maripen)
H2C
-CH2OCOCH3 [39]
4 Pivampicillin (20-53)(Inacilin, Maxifen,Pondocillin)
CH
NH2
-CH2OCOCH(CH3)2 [40]
5 Bacampicillin (50-54)(Ambaxin, Bacacil,Penglobe)
CH
NH2
-CH(CH3)OCOOCH3
[41]
6 Talampicillin (20-55)
(Talat, Talpen,Yamacillin)
CH
NH2
O
O
[42]
7 Lenampicillin (20-56)(Takacillin, Varacillin) C
H
NH2
O O
O
CH3
H2C
[43]
8 Carindacillin (20-57)(Carindapen, Geocillin)
CH
C
O O
-H [44]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 422/466
-53-
9 Carfeccillin (20-58)(Carbapen, Carbecin,Pyopen)
CH
C
O O
-H [32]
- Một số phương pháp chung điều chế este của penicillin, có thể quan sát đượctrong hình 20-8
-
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOY
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOCOOR2
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOH
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOR2
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOH
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOY
H H
N
S CH3
O
R1OCHN
CH3
COOH
H H
Y=Na, K, Et3 NH(+)
R 1=C6H5CH2-,C6H5OCH2-R 2-X (X:Cl, Br)
R 2=C2H5, CH3, CH2C6H5R 1=C6H5CH2-, C6H5OCH2-
DMF hoäc xeton
ClCOOR 2
R 2-OH/00C
R 2 N2
ete/200C R 2OHCHCl3
Các este cua penicilin
N=
2C
R 2OH
piridin hoäc Et3 N0-50C
R 2OH
DCD
A
B C
E
D
F
Hình 20-8: Các khả năng tổng hợp este của penicillin Các dẫn xuất thế ở vị trí 6α của penicillin- Giải thích tính kháng β-lactam của các hợp chất chứa nhóm thế ở 6α
+ Đưa nhóm thế vào vị trí C-6 đều dẫn đến giảm tác dụng, trừ duy nhất nhómmetoxy ở vị trí 6α.
+ Nhóm metoxy làm giảm hoạt lực nhưng bền với β-lactamse.- Hai chất tiêu biểu:
N
S CH3
O
HN
CH3
COONa
OCH3H
S
OC
COONa
20-59temocillin [47] (temopen)
N
S CH3
O
HN
CH3
COOH
NH HOC
CHO
N
O
N
O
O
C2H5
20-60tomadicillin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 423/466
-54-
Axit Clavulanic
N
O
O COOH
H
H
OH
20-7Clavulanic acid49
(Augmentin, Ciblor, Llavocin) - Tác dụng: Kháng sinh yếu, nhưng ở nồng độ thấp đã ngăn cản được các enzim đềkháng lại tác dụng của penicillin và cephacillin và enzim β-lactamase.- Chế phẩm kết hợp: Augementin.2.11. Các kháng sinh khác Các kháng sinh khung Carbapenem
Các kháng sinh khung carbapenem tìm thấy được chia thành 2 phân nhóm, dựa vàosự khác nhau về cấu hình không gian của nó, hai nhóm đó là: Các tienamic và các axitolivanic. Các tienamicin
N
O
H S
COOH
NHR
HO
H3C
H
20-61, R=H tienamicine20-62, R=CH3CO (N-acetyl-tienamicine)
20-63, R=CH2-CH=NH (N-formimido-tienamicin) Các axit olovanic
N
O
H
COO(-)Na(+)
RH
O
H3C
SNaO
O
O
20-64, R=-SO-CH=CH-NH-COCH3 (E) (MM4550)20-65, R=-S-CH=CH-NH-COCH3 (E) (MM13902)20-66, R=-S-CH2-CH2 NH-COCH3 (MM17880)
Các kháng sinh nhóm Cephalosporin+ Vài nét về Cephalosporin tự nhiên
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 424/466
-55-
N
S
COOH
R
HN
O
OOC
H3N
O
HH(-)
(+)
20-3: R=OCOCH320-67: R=OH20-68: R=H
pH>7.5 pH=1-2
<N
O
OO 20-69
HN
O
OOC
H3N
O
HH(-)
(+)N
S CH3
CH3
COOH20-1h
HOOC CH3
CH3
OCOCH3
H
CH3
CH3 OCOCH3
H
HO
CH3
OH
H
CH3
20-70
- Qúa trình sinh tổng hợp penicillin và cephalosporin
COOH
NH2
HOOC
-aminoadipic
H2N SH
COOH
L-cistein
CH3
CH3H2N
HOOC
L-valin
HN
NH2
HOOC
O
O
HN
SH
COOHTripeptid
N
S
COOH
OCOCH3
HN
O
HOOC
H2N
O
HH
HN
O
HOOC
H2N
O
HH
N
S CH3
CH3
COOH
Hình 20-9: Qúa trình sinh tổng hợp cephalosporin tự nhiên+ Các cephalosporin bán tổng hợp
Những nét đặc trưng
. Cấu trúc hóa học của cephalosporinCông thức tổng quát
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 425/466
-56-
N
S
COOR2
R1O
NH
R
O HR2
20-71 . Một số tính chất hóa học đặc trưng của các hợp chất nhóm cephalosporinCác hợp chất chứa khung cephalosporin có các đặc tính sau:- Tính không bền vững của vòng β-lactam.- Các tác nhân ái nhân Nu (bazo) mở vòng β-lactam tạo ra các dẫn xuất củacephalosporoic không có hoạt tính kháng sinh.
N
S
COOH
CH2R'O
ROCHN
20-71
Cephalosporin
esteraseamidaseH2O/axylase
N
S
COOH
CH2R'O
H2N
axit 7-aminocephalosporiamic
N
S
COOH
CH2OHO
ROCHN
desaxetyl cephalosporin
H+
(-H2O)
H+
(-H2O)
N
S
O
H2N
N
S
O
ROCHN
O
O
O
O
lacton cüa axitdesaxetyl 7-amino-cephalosporamic
lacton cüa axitdesaxetyl cephalosporiná--lactamase
hoäc
OH
-
,H
+
HN
S
COOH
CH2R'
COOH
ROCHN
N
S
COOH
CH2
COOH
ROCHN
axit cephalosporoic axit anhidriodesaxetylcephalosporoic
. Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng;
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 426/466
-57-
- Tác dụng kháng sinh luôn đi kèm với vòng β-lactam, mở vòng mất tác dụng.- Nhóm acyl làm thay đổi tác dụng kháng khuẩn của phân tử.- Sự kháng β-lactamase nhờ vào các nhóm R và R 2, trong R có NH2; SO3H làmtăng độ bền với β-lactamase.- R 1 làm thay đổi tính chất dược động học của phân tử.. Phân loại các cephalosporin- Phân theo cấu tạo hóa học- Theo đặc tính tác dụng theo 4 thế hệ:
+ Thế hệ 1: Dễ bị phân hủy bởi cephalosporinase; các chất R 1=CH2OCOCH3; Rlà thienyl, tetrazolyl là những chất nhạy cảm, dễ bị phân hủy.
+ Thế hệ 2: Gồm các chất kháng lại β-lactam, các chất trên R-CO có chứa OH(mandelic axit) -> ngăn cản không cho các enzim đến gần. Thời gian bán phân hủy75-80’.
+ Thế hệ 3: Tác dụng kháng β-lactam mạnh hơn thế hệ 2. Tác dụng mạnh hơntrên vi khuẩn Gram (-). Nồng độ MiC tối thiểu thấp hơn. Có khả năng khuếch tántốt tới những nơi mà TH1 và 2 không đến. Thời gian bán phân hủy dài hơn.
+ Thế hệ 4: Gioongs thế hệ 3, nhưng: Kháng β-lactam mạch hơn, tác dụng trên vikhuẩn Gram (-) mạnh hơn.Điều chế các cephalosoprin bán tổng hợpGồm 2 giai đoạn:- Điều chế ra chất trung gian 7-ACA và 7-ADCA.- Acyl hóa 7-ACA hoặc 7-ADCA.
N
S
COOR3
R1O
H2N
R2
N
S
COOR3
R1O
NHR
O HR2
Bảng 20-7. Các cephalosporin bán tổng hợp quan trọng
N
S
COOR3
R1O
NH
R
O HR2
Thếhệ
Tên thôngdụng
R R 1 R 2
R 3 CĐ vàocơ thể,ĐNC vớiβ-lac..
TLTK
1 2 3 4 5 6 7 8I Cephalothin
(20-93)
S
OCOMe
H H Tiêm
nhạy cảm[68]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 427/466
-58-
I Cephaloridine(20-94)
S
N
+
H H Tiêmnhạy cảm
[69]
I Cephapirin
(20-95) N S
OCOMe
H H Tiêm
nhạy cảm
[70]
I Cephacetriel(20-96) NC
OCOMe
H H Tiêm
nhạy cảm[71]
I Cephaloglycin(20-97)
NH2
OCOMe
H H Uống
nhạy cảm[72]
I Cephalexin(20-98)
NH2
-Me H H Uốngnhạy cảm
[73]
I Cefadroxyl(20-99)
NH2
HO
-Me H H Uốngnhạy cảm
[74]
I Cephradie(20-100)
NH2
-Me H H Uốngnhạy cảm
[75]
I Cefazolin
(20-101)HN
N
N
N
N
S
N
SMe
H H Tiêm
nhạy cảm
[76]
I Cefaclor(20-102)
NH2
-OCH3 H H Uốngnhạy cảm
[77]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 428/466
-59-
I Cefroxadie(20-103)
NH2
-OCH3 H H Uốngnhạy cảm
[78]
I Cefatrizie(20-104)
NH2
HO
NH
N
N
S
H H Tiêmnhạy cảm
[79]
I Cefaparole(20-105)
NH2
HO
N
S
N
SMe
H H Tiêmnhạy cảm
[80]
I Cefazedone(20-106)
N
O
Cl
Cl
N
S
N
SMe
H H Tiêmnhạy cảm
[81]
II Cefamandol(20-107)
OH
NN
NN
Me
S
H H Tiêm bền vững
[82]
II Cefamandol Nafete(20-108)
OCHO
NN
N
N
Me
S
H H Tiêm bền vững
[83]
II Cefonicid(20-109)
OH
NN
N
N
CH2SO3H
S
H H Tiêm bền vững
[84]
II Cefazaflur(20-110) F3CS
NN
N
N
Me
S
H H Tiêm bền vững
[85]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 429/466
-60-
II Ceforanide(20-111)
NH2
NN
N
N
CH2COOH
S
H H Tiêm bền vững
[86]
II Cefuroxime(20-112)
O
N OMe
OCONH2
H H Tiêm
bền vững[87]
II Cefoxitin(20-113)
S
OCONH2
OCH3
H Tiêm bền vững
[88]
II Cefotetan
(20-114) S
C
S
C
HOOC
NH2
O
NN
N
N
Me
S
O
CH3
H Tiêm
bền vững
[89]
II Cefminox(20-115)
HOOC
S
NH2
NN
N
N
Me
S
OCH3
H Tiêm bền vững
[90]
III Cefsulodin
(20-116) HS
SO3H
N
CONH2
+
H H Tiêm
bền vững
[91]
III Cefotiam(20-117)
N
SH2N
NN
N
NS
CH2CH2NMe2
H H Tiêm bền vững
[92]
III Cefotaxime(20-118)
N
SH2N
N OMe
OCOMe H H Tiêm
bền vững[93]
III Cefuzonam(20-119)
N
SH2N
N OMe
S
N
Me
S
H H Tiêm bền vững
[94]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 430/466
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 431/466
-62-
III Cefodizime(20-128)
N
S
H2N
NOMe
N
S
S
Me
COOH
H H Tiêm bền vững
[103]
III Ceftazidime(20-129) N
S
H2N
N O COOH
Me
Me
N+
H H Tiêm bền vững
[104]
III Cefpimizole(20-130)
N
NH
CONH
COOH
N+
SO3H
H H Tiêm bền vững
[105]
III Cefetamet(20-131)
N
S
H2N
NOMe
-Me H H Uống bền vững
[106]
III Cefixime(20-132)
N
S
H2N
NOCH2CO
H H Uống bền vững
[107]
III Cefdinir(20-133)N
S
H2N
NOH
H H Uống bền vững [108]
III Cefditoren(20-134)
N
S
H2N
NOCH3
S N
Me
H H Tiêm bền vững
[109]
III Cefteram(20-135)
N
S
H2N
NOMe
N
N
N
N
Me
H H Tiêm bền vững
[110]
III Cefprozil(20-136)
NH2
HO
Me
H H Uống bền vững
[111]
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 432/466
-63-
III Cefcapenepir oxil(20-137)
N
S
Me
H2N
OCONH2
H A Uống
bền vững[112]
III Ceftibuten(20-138)
N
S
HOOC
H2N
H H H Uống bền vững
[113]
III Cefpodoxime-Proxetil(20-139)
N
S
H2N
NOMe
OMe
H B Uống
bền vững[114]
III Cefozopram(20-140)
N
S
H2N
NOMe
N
N N
+
H H Tiêm,uống
bền vững
[115]
IV Cefepime(20-141)
N
S
H2N
NOMe
N
Me
+
H H Tiêm bền vững
[116]
IV Cefpirome(20-142)
N
S
H2N
NOMe
N+
H H Tiêm bền vững
[117]
IV Cefclidin(20-143)
N
S
H2N
NOMe
N
O
NH2
+
H H Tiêm bền vững
[118]
A= B=
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 433/466
-64-
OCO C(Me)3
O
Me O
O
Me
Me Điều chế một số nguyên liệu trung gian chứa khung cephem: Axit 7-amino-cephalosporanic (7-ACA, 20-6) và 7-amino-desaxetoxi-cepha-losporanic (7-ADCA,20-72)a. Điều chế axit 7-amino-cephalosporanic (20-6,7-ACA)* Phương pháp của R.B Morin (1962) đi từ cephalosporin C
N
S
O
COOH
CH2OAc
N
H
O
HOOC
H2N
HH
20-3
NH O
NH
R
NO
HOOC
20-73
NOCl
N2
N R
HOOC
20-74
+O
HOOC
20-75
NR
H+/H2O
N
S
COOH
CH2OAcO
H2N
H H
20-6
R=N
S
COOH
CH2OAcO
H H
*Phương pháp của B.Fechting
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 434/466
-65-
cephalosporin(CH3)2SiCl
20-76N
S
COOSi(CH3)3
CH2RO
R1OCHN
20-77
POCl3
piridinCH2Cl2
N
S
COOSi(CH3)3
CH2RO
N
20-78
CR1
ClR 2OH
N
S
COOSi(CH3)3
CH2RO
N
20-79
CR1
OR2
pH=5
(Ðång Ðiêm)N
S
COOH
CH2RO
H2N
20-67-ACA
N
S
COOSi(CH3)3
CH2RO
H2N
20-80
H HH H
trong do R 1= HOOC-CH(NH2)(CH2)3 R=OCOCH3, R 2=C2H5 * Phương pháp dùng enzim để thủy phân
b. Điều chế axit 7-amino-3-deaxetoxi-cephalosporin (20-72, 7-ADCA)* Phương pháp của R.B.Morin-B.G.Jackson (1962-1963)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 435/466
-66-
N
S
O
CHN
CH3
COOR1
H HC6H5CH2
O
20-83
G-penixillin
C6H5OCH2V-penixillin
H
CH3
N
S
O
CHN
CH3
COOR1
H HR
O
H
CH3OO
20-85KMnO4
este hoaN
S
O
CHN
CH3
COOH
H HR
O
20-81 H
CH3
R 1: p-NO2C6H5CH2 CCl3CH2 (Me)3Si
oxi hoa
N
S
O
CHN
CH3
COOH
H HR
O
20-82 H
CH3
O
Este hoa
N
S
O
CHN
CH3
CO2R1
H HR
O
20-84 H
CH3
O
CH3CO2OHCH3CN
S(á--izome)
Marin-Jackson
Δ
Ac2O/Toluen
N
O
CHNR
O
20-86
CH2
OS
CH3
C
O
CH3
CO2R1
N
S
O
CHN
CH3
H HR
O
20-88 CO2R1
OHAc+ -
N
O
NHCH H
R
O
20-88
S
H
OCOCH3
CO2R1
CH3
N
O
NHCH H
R
OS
CH3
CO2R11.PCl52.ancol hoa3.HOH4.p-TsOH
20-89
N
O
H2NH H
S
CH3
CO2R120-89
.p-TsOHloai nhom
bao ve este
N
O
H2NH H
S
CH3
CO2R120-89
Hình 20-11. Qúa trình chuyển hóa penicillin thành 7-ACDA (20-72)*Phương pháp J.J.Koning (1975)
penixillin G(20-1b)
RCO3H
CH3CN N
S
O
CH3
COOH
NH
CH3COC6H5H2C
20-82
O
(H3C)3SiN OSi(CH3)3
CH3
piridin, HBr 80%
N
O
NH
COC6H5H2C
S
CH3
COOH
N
O
H2N
S
CH3
COOH
PCl5, ROH
>90%
20-91 7-ADCA,20-72
Hình 20-90. Qúa trình chuyển hóa penicillin thành 7-ACDA (20-72)* Điều chế 7-ADCA đi từ cephalosporin C (20-3)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 436/466
-67-
. Điều chế các cephalosporin bán tổng hợp- Axyl hóa nhóm 7-amino của 7-ACA hoặc 7-ADCA- Đưa các nhóm thế vào C-7, C-3 hoặc C-3’.a. Các cephalosporin bán tổng hợp là dẫn xuất N-axyl hóa của 7-ACA, 7-ACDATiến hành trong 3 bước (este hóa-axyl hóa-thủy phân)
N
O
H2N
S
CH2R
COOH
20-6, R=OCOCH320-72, R=H
este hóa
bao vê nhómcacboxylic
N
O
H2N
S
CH2R
COOR'
axyl hóa
R''-COXR''-COOCOOR'''
N
O
NH
S
CH2R
COOR'
OCR''
R=OCOCH3 hoac HR'=-CH2CCl3, -SiMe3, -CHPh2
20-93
20-94
N
O
NH
S
CH2R
COOH
OCR''
20-94
thuy phân
R=OCOCH3 hoac HR''=là nhüng nhóm thê khác nhau
Ví dụ về bán tổng hợp cephalexin (20-98) hoặc cephaloglycin (20-97)
COOH
NHR NHRHN
O N
S
O
COOH
R1
NH 2 HN
O N
S
O
COOH
R1
COOH
NHCOOCH2CCl 3 RHN
O N
S
OCOOR2
CH 3
A:
220-144R=t-BuOCO
1. NEt3
2. ROCOCl
3. 7-ACA (20-6)
hoac 7-ADCA (20-72)
4. H+
R=t-BuOCOR 1=-OAc hoac H
1. HCOOH hoac CF3COOH2. Amberlite LA
Cephaloglycin, R=OAC (20-97)Cephalexin, R 1=H (20-98)
B:
1. NEt3
2. ROCOCl
3. H+ N
S
CH 3
COOCH2CCl 3
O
H 2N
20-145
20-147, R=OCOCH2CCl3 R 2=-CH2CCl3 7.ADCA-TCE
20-146
Zn/HCOOH
* Một số cephalosporin thế hệ I sử dụng đường uống:Cephaloglycin (20-97), cephalexin (20-98), cefactor (20-102) là những chất có mạchnhánh là nhóm D-α-aminoaxetyl hoặc là các dẫn xuất có sự biến đổi trong nhân thơm(cephradin(20-100), cephadroxil (20-99), cephatrizine (20-104), cefaparole (20-105)...). Để tổng hợp các hợp chất loại này thường sử dụng phương pháp axyl hóa vớiandehit hỗn tạp (phương pháp A trong hình 20-12).* Một số cephalosporin thế hệ II tiêu biểu:Cefamandol (20-107) và cefomicid (20-109), cefazaflur (20-110) (Bảng 20-7), tronghai hợp chất sau trên mạch nhánh có axit D-mandulic. Cefamandol là hợp chất khángsinh lại các enzim β-lactamase, có tác dụng vợi đại đa số vi khuẩn gram (+). Còn
trong chuẩn vi khuẩn gram (-) thì tác dụng tới E.coli, P.mirabilis, Klebsiella pneumoniae và Haemophilus. Nhược điểm của nó là chỉ dùng được đường tiêm và
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 437/466
-68-
thời gian bán phân hủy ngắn (74 phút). O-formyl của cefamandol là cefamandol-nafate (20-108) cũng đã được điều chế, chất này có tác dụng giống như cefamandolnhưng bền vững hơn.Điều chế cefamandol (20-107):
7-ACA20-6 +
20-14820-149
R=SiMe3 hoac COCH2Cl2X=OCOtBu hoac Cl
20-150
20-151R=SiMe3 hoac COCHCl2
H(+)
20-107Cefamandol
N
N
N
N
HSCH3
N
S
COOH
O
H2N
S
N
N
N
N
CH3
O
X
OR
O
HN
OR
N
S
COOH
S
N
N
N
N
CH3
O
O
HN
OH
N
S
COOH
S
N
N
N
N
CH3
O
Trong đó hợp chất 20-148 được điều chế đi từ guanidin:
C NH2H2NNH
H2N C
NH.HNO3
HN NH2
H2N
NH.HNO3
N3
N
NH
N
N
H2N
N
NH
N
N
N2
N
NH
N
N
HS
N
N
N
N
HSCH3
1. Nitro hoa2. Khu hóa
1.HNO3 loang2.NaNO2
dd NaOAcdun sôi
diazo hóa H2S
20-148
MeI
(+)
* Tổng hợp cefonicid (20-109)
20-109Cefonicid
O
HN
OH
N
S
COOH
S
N
N
N
N
CH3
O
20-153
O
HN
OH
N
S
COOH
OAcO 20-152
HS
N
N
N
N
CH3
* Tổng hợp cefazaflur (20-110)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 438/466
-69-
20-109Cefonicid
H2N
N
S
COOH
S
N
N
N
N
CH3
O
+CF3CH2COCl
20-110Cefazaflur
NH
N
S
COOH
S
N
N
N
N
CH3
O
O
S
F3C
Trong đó hợp chất 20-154 được điều chế theo dãy phản ứng sau:
AgF + CS2 CF3-S-Ag
ICH2COOH
CF3-S-CH2-COOHPCl3
CF3-S-CH2-COCl
20-154
* Một số Cephalosporin thế hệ III tiêu biểu (có chứa nhóm amino-tiazolyl trên mạchnhánh) gồm có Cefataxime (20-118).
b. Các cephalosporin bán tổng hợp là những hợp chất có sự biến đổi trên nguyên tử C-3’Một số chất đại diện:- Ceftizoxime (20-120) (thế hệ III).- Cefactor (20-102) (thế hệ I).- Cefpirome (20-142) (thế hệ IV).c. Các cephalosporin bán tổng hợp có sự biến đổi trên nguyên tử C-7.* Các cephamycin tự nhiên
N
S
COOH
O R
O
NH
HCHOOC
NH2
O
O
H3CO H
OSO3HCH
C
OCH3
Cephamycin A, R=
Cephamycin B, R=
Cephamycin C, R= NH2
OHCH
C
OCH3
(20-158) * Điều chế các chất chứa khung cephamycin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 439/466
-70-
Cephalosporin C (20-3)
Theo ppGlaxo
Chiet xuat+ este hóa
20-160R': Phtalyl hoac t-BuOCOR'': CHPh2
1.LiOCH3
2.t-BuOCl
THF-CH3OH, -800C
Cephamycine (20-158)
20-161R=OCONH2 hoac OAcR'=R''=H
deaxyl hóa
20-162
AcOHZnCF3COOH anizol
20-159R=OAc, R''=H
1. axyl hóa2. CF3COOH-anizol
20-113cefoxitin
7-metoxi-cephalotin
CONH
CO2R''R'N
N
S
O
COOR''
OAc
HH CONH
CO2R''R'N
N
S
O
COOR''
R
HOCH3
N
S
O
COOR''
R
HOCH3
H2NCONH
CO2CHPh2Cl3OCOCHN
N
S
O
CO2CHPh2
OCONH2
HOCH3S
CO
COCl
CF3CONHSi(CH3)3
N
S
O
COOH
R
HOCH3
HNS
O
NH
CO2CHPh2O
N
S
O
COOH
R
HOCH3
HNS
O
20-163
Hình 20-13. Sơ đồ tóm tắt điều chế 7-metoxi-7-ACA (20-159) và cefoxitin (20-113)đi từ. Các 1-oxacephalosporin- Một số tính chất của oxacephalosporin: Việc thay thế S bằng O làm tăng sức căngcủa bộ khung, tăng đặc tính thấm nước của hợp chất, làm giảm độ gắn kết với huyếttương, tăng độ chọc thủng qua thành tế bào của các vi khuẩn gram (-), bền vững với β-lactamase- Đại diện là moxalactam
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 440/466
-71-
N
S
COOH
S
N
N
N
NHO CH
OC
COOH
NH
O
HOCH3
CH320-169
moxalactam (113)(Festamoxin, Moxam, Shiomarin)
Tổng hợp moxalactam (20-169, từ 6-APA)
N
S
O
CH3
HH
COOH
H2N CH3
20-26-APA
N
S
O
CH3
HH
COOR2
NH
CH3COR'
20-170R'=C6H5, R 2CHPh2
N
S
O
CH3
HH
COOR2
NH CH3
COR'
O
N
N O
O
COOR2
CH2
CH3
R1
20-172
20-171
N
NH Cl
O
COOR2
CH2
20-173
ClR1
O
N
N O
O
COOR2
O
R1
20-174
Cl
Bazo
NaHCO3
N
N O
O
COOR2
CH2
R1
OH
20-175
1. NaI
2. Cu2ODMSO-H2O N
O
COOR2
CH2O
NH
R1
O H
BF3, Et2O a. Cl2
b. piperidin
20-176
N
O
COOR3
C
H2
O
NH
R1
O H
20-176
Cl N
O
COOR3
CH2
O
NH
R1
O H
S
N
N
NN
Me
20-178
N
S
COOH
S
N
N
N
NHO CH
OC
COOH
NH
O
H
OMe
CH3
OMe
Cl2
1. deaxyl hóa
2. axyl hóa3. deeste hóa
Hình 20-15. Sơ đồ tổng hợp moxalactam đi từ 6-APA
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 441/466
-72-
. Các β-lactam đơn vòng Nhóm kháng nay được phát hiện ra đầu tiên vào năm 1976. Gồm 2 nhóm chất- Nocardicin A(20-180)
N
OH
O
OHOOC
HOOC
O
N
OH
NH2
20-180nocardicin A
H
- Nhóm mônbactam
HOOC
HN
NH2
O
O
NH
N
O SO3H
OCH3
20-181Sulfazecin
CH3
HOOC
HN
NH2
O
O
NH
N
O SO3H
OCH3
20-182
isosulfazecin
CH3
- Điều chế các mônbactam+Lên men.+ Chuyển hóa đi từ penicillin G hoặc cephamycin
H2C CO N
H
N
S
O
CH3
CH3
COOH
N
S
COOH
R'O
HN
OCH3OCR
Penicillin G Cephamycin
N
SO3HO
SH
H2N
20-183
3-AMA
N
SO3HO
SOCH3
H2N
20-184
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 442/466
-73-
Tổng hợp một số monobactam sử dụng trong điều trị+ Aztreoman (20-185): Có phổ kháng khuẩn hẹp, chỉ có tác dụng trên Gram (-),
nhưng đặc hiệu trên E.Coli, Klebsiella, các loài protens. Hiệu lực của nó giống nhhuwkháng sinh thế hệ III của cephalosporin
O-
Me
H3N
O
+ OH
OMe
Me
H3N
O
+ OH
SOCl2
MeOH93% NH2
Me
H2N
O
OH
NH3
+5%90%
NH2
Me
HN
O
OH
t-Boc
t-Boc-Cl75-85%
20-188
MsCl, piridin
80-90%NH2
Me
HN
O
OMs
t-Boc
20-189
NHSO3M
Me
HN
O
OMs
t-Boc
20-190
1. 2-picolin-SO3 90%
2. Ionpar -extraktionM+=Bu4 N
+
N
MeHN
O
t-Boc
20-191
+ _ SO3M
+ _
H
KHCO3
C2H4Cl2
97%HCOOH 70%
N
MeH3N
O20-191 SO3
_
H+
N
Me
OSO3
_
H
N
SNH3
N
O
O COOH
CH3
CH3+
20-185aztreonam
Hình 20-16: Tổng hợp axit 3-amino-4-metyl-monobactamic+ Carumonam (20-193)
N
H
O X
H
N
SH2N
N
O
O COOH
O NH2
O
20-193, X=SO3Hcarumonam (130)
(Amasulin, Mobactam Ngoài các carumonam ra người ta cũng đã điều chế ra nhiều dẫn xuất khác với nhữngnhóm thế X khác nhau là những nhóm hút điện tử, mang điện tích âm, các phân nhóm
(X) đó bao gồm:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 443/466
-74-
Monophospham: X=
Monocarbam: X=
Monosulfactam: X=
Oxamazin: X=
N-(tetrazol-5-yl)-azetidion: X=
P
O
O
OH
ankyl
-CONHSO2 NH-acyl
-OSO3H
-OCH2COOH NHN
N N
d. Kháng sinh Chloramphenicol-Lịch sử: Được Bartez và Ehrlich đồng thời phân lập ra từ môi trường cấy xạ khuẩn ởVenezuelea năm 1948 do loài Streptomyces Venezuela. Sau đó chất này được nhiều
xạ khuẩn khác sản sinh ra. Sản phẩm hiện có trên thị trường đều do tổng hợp hóadược.- Hai thuốc được sử dụng:
O2N
HN
Cl
O
ClOH
OH20-194
chloramphenicol(chloromycin, chlorocid, leucomycin)
H3CO2S
HN
Cl
O
ClOH
OH20-195
thiamphenicol(134)(thiamcol, thionicol, thiocymetin)
(133)
Các dẫn xuất este của chlorampenicol
CH CHHN C
OO2N
OH
H2C O COR
CHCl2
Một số tính chất về dược học- Cơ chế tác dụng: Gắn có phục hồi vào tiểu phân 50S của riboxom của vi khuẩn cótác dụng kìm khuẩn và diệt được một sô vi khuẩn.- Dược động học: Hấp thu tốt qua đường uống, khả năng sinh học 76-90%.- Chỉ định: Thương hàn, viêm màng não, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương, nhiễmkhuẩn kỵ khí (Vi khuẩn không cần O2), hoại thư sinh hơi, nhiễm khuẩn mắt và tai.- Chống chỉ định: Không dùng được để điều trị các nhiễm khuẩn thông thường nhưcảm lạnh, cúm...- Kháng thuốc: Hiện nay tỉ lệ kháng thuốc cao với vi khuẩn khác nhau từ 42-85%.- Tai biến: Gây thiếu máu=> giảm hồng cầu, gây viêm dây thần kinh. Do đó ít dùng,chỉ dùng trong trường hợp đặc biệt.Sản xuất chloramphenicol- Vài nét về cấu trúc và đồng phân: Có 2 C*
(C1 & C2) =>22 đông phân. Đông phân cóhoạt tính là D(-)-treo, D(+)-treo không có hoạt tính. 2 đông phân Erytro có độc tínhnên cần loại bỏ.- Sản xuất chloramphenicol:a. Sản xuất bằng lên men vi sinh vật với Steptomyces venezuelae.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 444/466
-75-
b. Sản xuất bằn tổng hợp hóa họcCó nhiều patent công bố về sản xuất chloramphenicol, sau đây là một số phương phápưu việt trong số đó đang được sử dụng trong công nghiệp:- Đi từ etylbezen
H2
C CH3
H2
C CH3O2N
HNO3/H2SO4
CO CH3O2N
KMnO4/Al2(SO4)3
CO
CH2Br O2N
Br 2
CO
CH2NH2O2N
N4(CH2)6 Ac2O/CH3COONa
CO
CH2NHAcO2N CO
CHNHAcO2N
CH2OH
CH2O/NaHCO3 Al(OiPr)3
Meerwin-Poundorf
HC CHNHAcO2N
CH2OHOH
1. H2O/H+
2. D-tartarictách dông phân
HC CHNH2O2N
CH2OHOH
HC CHNHO2N
CH2OHOH
D(-)-treo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propan-diol
Cl2CHCOOC2H5COCHCl2
chloramphenicol - Đi từ p-nitrotoluen
O2N CH3
20-201
MnO2
O2N CHO
20-202
H2 NCH2COOH
O2NHC
20-203DL-treo-á-nitrophenyl-serin
CH
OH COOH
NH2
O2NHC CH
OH COOR
NH2
20-204
ROH/HCl LiAlH4
O2NHC CH
OH CH2OH
NH2
20-205
20-200
D(-)-treo-1-(p-nitrophenyl)-2-amino-1,3-propan-diol
axit D-tactaric
tách dông phân O2N HC CH
OH CH2OH
NHCOCHCl2
20-194chloramphenicol
Cl2CHCOOC2H5
* Điều chế chloramphenicol-succinat (20-206)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 445/466
-76-
O2NHC CH
OH CH2OH
NHCOCHCl2
20-149chloramphenicol
O
O
O
+
O2NHC CH
OH CH2O
NHCOCHCl2
20-207COCH2CH2COOH
O2NHC CH
OH CH2O
NHCOCHCl2
20-208COCH2CH2COOH3NCH2CH2OH
NH2CH2CH2OH
(-) (+)
O2NHC CH
OH CH2O
NHCOCHCl2
20-206Chloramphenicol
COCH2CH2COOH
HCOOH
* Tổng hợp thiaphenicol (20-195)
SH H3CSCH3Cl
NaOHH3CS COCH3
CH3COCl
AlCl3
H3CSHC CH
OH CH2OH
NHCOCHCl2
CH3COOH
H3CO2SHC CH
OH CH2OH
NHCOCHCl2
20-195Thiamamphenicol
Dạng thuốc và hàm lượng- Viên nén và nang 0,25g chloramphenicol.
- Lọ 1g chloramphenicol dạng natri succinat.- Thuốc nhỏ mắt 5ml, 10ml 0,4%.- Tup 5g mỡ tra mắt 1% chloramphenicol.- Mỡ kem bôi ngoài da 1%, 5%.- Viên đặt âm đạo 0,25g chloramphenicol.e. Các kháng simh nhóm Tetracyclin* Đôi nét về lịch sử của nhóm tetracylin* Các vi sinh vật sản sinh ra các tetracylin- Streptomyces aureofaciens (CTC, TC, DMCTC)- S.rimosus (OTC, TC).
* Tính chất hóa học của nhóm các hợp chất tetracylinBảng 20.8 Cấu trúc hóa học của các kháng sinh tetracylin
OH O
R5
OH O
CONHR1
OH
HR4
R2 N
CH3H3C
R3H
OH1
2
3456
78
9
10 11
12a
4a5a
12
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 446/466
-77-
Stt Tên R 1 R 2 R 3 R 4 R 51 Chlortetracylin*(20-209)
(aureomycin, xathomycin, dibiomycin)H H OH CH3 Cl
2 Oxytetracyclin*(20-210)(tetramycin, sigmamycin, tetran)
H OH OH CH3 H
3 Tetracyclin*(20-211)(achromycin, sigmamycin, tetran)
H H OH CH3 H
4 Demeclocycline*(20-212)(ledermycin, declomycin, meciclin)
H H OH H Cl
5 Rollitetracyclin (20-213)(Reverin, syntetrin, tetraverin)
H2CN
H OH CH3 H
6 Methacycline (20-214)(rodomycin)
H OH CH2 CH2 H
7 Doxycycline (20-215)
(vibramycin)
H OH H CH3 H
8 Minocycline (20-216)(minocin)
H H H H N(CH3)2
9 Sancycline (20-217)(bonomycin)
H H H H H
10 Meclocycline (20-218)(Meclan, mecloderm, mechitin)
H OH CH2 CH2 Cl
11 Lymecycline (20-219)(armyl, tetralisal, tetramyl)
X H OH CH3 H
12 Pipacycline (20-220) Y H OH CH3 H
13 Nitrocycline(nitrocyclinum)
H H H H NO2
14 Demecycline*(Demecyclinum)
H H OH H H
15 Bromtetracyclin H H OH CH3 BrGhi chú: * Các tetracyclin tự nhiênX= CH2 NH-CH(COOH)-(CH2)NH2
Y= H2CN NCH2CH2OH
* Liên quan cấu trúc và tác dụng
Để cho một phân tử tetracylin có tác dụng kháng sinh cần phải có các điều kiện sau:- Cần phải có hệ thống hai nhóm cho màu (như trong công thức 20-222) hay phải cóhệ C-1,3 dixeton và C11-C12-β-xeton.- Các cấu hình của cacbon C4, C4a, C5a, C12a tương ứng như cấu trúc không giantrong phân tử 20-223 (quan hệ vòng A/B là cis) 5a-Αh, có nhóm bazo (nhómdimetylamino) ở C-4 là α
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 447/466
-78-
OH O OH O
OH
H
N
RR
H
OH1
2
3456
78
9
10 11
12a
4a5a
12
O20-223
- Hệ xeto/enol C10-C12 là bất di bất dịch.- Các nhóm thế trên các vị trí 5,6,7,8,9 có thể thay đổi nhưng những thay đổi đó chođến nay vẫn chưa thấy làm tăng hoạt lực hay mở rộng phổ tác dụng các nhóm thế cóthể: NO2, Cl (C-9), OH (C-7). Các dẫn xuất 6α-desoxi (doxycyclin), nhưng dẫn xuất6β-hidroxi thì đã hoàn toàn mất tác dụng.- Sự thay đổi nhóm thế R 1 trên N của nhóm carboxamit ở vị trí C-2 không làm thayđổi hoạt tính nhưng cải thiện tính chất dược động học, tăng độ tan trong nước của hợp
chất và cho dung dịch bền vững hơn.* Các yếu tố làm giảm hoạt tính:- Nhóm thế Cl ở C-9, NH2 ở C-7.- Khi thay đổi C-6 bằng S (thia-tetracylin) thì hợp chất thân lipit hơn, tăng độc tínhkháng khuẩn nhưng độ độc cũng cao nên không dùng được trong điều trị.-pH>8 vong C của một số tetracyclin bị phá hủy, nhóm thế Cl ở C-7 thúc đẩy nhanhsự phân hủy này.- Chelat giữa tetracyclin với các kim loại đa trị Men+ (n≥2).- Các đẫn chất 4-desamino chỉ còn có tác dụng rất yếu tác dụng chống lại vi khuẩngram âm.
Sản xuất các tetracyclin tự nhiên (sinh tổng hợp)Sản xuất các tetracyclin tự nhiên được tiến hành trong hai giai đoạn:a. Giai đoạn lên men hoạt chất:Các yếu tố quan trọng của giai đoạn này là giống, môi trường và chế độ lê men. Mỗiloại tetracyclin do một chủng tương ứng sản sinh ra, ví dụ chlortetracyclin thì dochủng S.aureofaciens, oxitetracyclin thì do chủng S. rimosus, tetracyclin thì do chủngS.virudifaciens...(xem bảng 20-9). Chủng phải được đột biến, chọn lọc nuôi dưỡng đểđược chủng tốt. Mỗi nhà máy sản xuất có chất lượng chủng một khác.- Thành phần môi trường lên men chlortetracyclin gồm (%): bột ngô 6; cao ngô 0,5;amoniunfat 0,5; canxicacbonat 0,5; canxicacbonat 0,5; coban clorua 6H2O 0,001;
CaCO3 0,5.- Thành phần môi trường lên men tetracyclin gồm (%): bột ngô 6; cao ngô 0,5; NaBr0,2; benzylthiocianua 0,0001; 2-mercaptobenzothiazol 0,001, CaCO3 0,5.- Thành phần môi trường lên men oxytetracyclin gồm (%): bột ngô 6; cao ngô 0,5;amoniunfat 0,6; CaCO3 0,6; CoCl2.6H2O 0,001.
b. Giai đoạn chiết suất, phân lập tinh chế.Trong công nghiệp sản xuất các tetracyclin để chiết suất , phân lập hoạt chất người tathường sử dụng phương pháp sau: Chiết bằng dung môi hữu cơ, bằng kết tử và traođổi ion. Có lúc kết hợp các phương pháp này. Ví dụ để chiết suất phân lập tetracyclinhidroclorit người ta thực hiện như sau: Dịch lên men sau khi lọc người ta điều chỉnh
về pH= 8,5 để kết tủa tetracyclin bazo bằng n-butanol. Lắc dịch butanol với dung môikhông phân cực để kết tủa lấy tetracyclin. Hòa tan tủa vào axeton và dùng dung dịch
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 448/466
-79-
HCl điều chỉnh về pH=6, tủa tetracyclin hydroclorit tạo ra được lọc và kết tinh lạinhiều lần trong methanol hoặc n-propanol đến lúc đạt chất lượng tetracyclinhidroclorit dược dụng.Tetracyclin tự nhiên bên cạnh sử dụng làm thuốc chữa bệnh cho người còn được sửdụng trong thú y và đăc biệt sử dụng khá nhiều làm chất tăng trưởng thịt và trứng.* Các tetracylin bán tổng hợp- Tổng hợp rollitetracyline (20-213), lymecyline (20-219) và pipacycline (20-220)
OH O OH O
OHH
H3C R2 NCH3H3C
R3H
OH
NH2
O
20-210tetracyline
CH2Oamin
OH O OH O
OHH
H3C R2 NCH3H3C
R3H
OHO
X
X
20-213rollitetracyline (135)
20-220 pipacycline (136)
20-219lymecycline (137)
N
N N CH2CH2OH
HN CH
(CH2)4
COOH
NHAc
HN CH
(CH2)4
COOH
NH2
20-225
- Tổng hợp methacycline (20-214) và doxycycline (20-215), methacycline dadoxycyline được tổng hợp bằng con đường giống nhau, đều xuất phát từoxitetracycline 20-210 (138)
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 449/466
-80-
OH O OH O
OHH
H3C OH NCH3H3C
R3 H
OH
NH2
O
6-á--deoxy-OTC
OH O OH O
OHH
H3C OH NCH3H3C
R3 H
OH
NH2
O
20-210OTC
OH O O
OH
H3C OH NCH3H3C
OH
OH
NH2
O
20-22611-clo-oxi-tetracycline
N-clo-succinimid
Cl-H+,H2SO4
H2F2 (closunfonic
Zn/HCl, NaHCO3 (Metanol 50%)
Na2S2O4
OH O O
OH
OH NCH3H3C
H
OH
NH2
O
20-22711-clo-6-metylen-oxitetracyclin
Cl
CH2
Cl OH O O
OH
OH NCH3H3C
H
OH
NH2
O
CH2
OH
20-214Methacycline
Từ hợp chất methacyclinec(20-214) với 2 phản ứng sau đi tới được doxycycline (20-215) (139).- Tổng hợp docycycline (20-215)
OH O O
OH
OH N
CH3H3C
H
OH
NH2
O
CH2
OH
20-214Methacycline
OH O O
OH
OHN
CH3H3C
H
OH
NH2
OOH
20-22813-phenylmercapto-oxitetracycline
OH O O
OH
OHN
CH3H3C
H
OH
NH2
O
CH3
OH
20-215doxycyline
S C6H5
R-SH H
Pd,Ni
H
H
H
- Tổng hợp minocycline (20-216):
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 450/466
-81-
NO2
OH
OH O OH O
OHH
NCH3H3C
OHH
OH
NH2
O OH O OH O
OHH
NCH3H3C
H
OH
NH2
O
OH
ON2OH
H2N
OH
H2N
NO2
OH
+N2
NO2
OH
NO2
OH O OH O
OHH
NCH3H3C
OHH
OH
NH2
O
N
H3C CH3
20-229demecycline
(6-demetyl-tetracycline
Khu hóa KNO3/H2F2
20-230(6-demetyl-6-deoxi-tetracycline)
+
20-2317-Nitro
20-2329-nitro
20-233 20-234
20-235 20-236
20-216minocycline
H2/Pd
CH2Ocarbamid
Hình 20-17. Sơ đồ tổng hợp minocycline (20-216) từ demecycline.
f. Các kháng sinh nhóm aminoglycozid (141-146)* Mở đầu và đôi nét về lịch sử của nhóm kháng sinh aminoglycozid- Kháng sinh đầu tiên là Streptomycin do Wasksman (1944) tìm ra, sau đó làneomycin (1949), Kanamycin.- Aminoglycosia = aminosid = amino cyclitol.- Là nhóm kháng sinh quan trọng trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng trầm trọngdo gram (-).* Các vi sinh vật sản sinh ra aminoglycozidBảng 20-10. Các kháng sinh aminoglycozid quan trọng sử dụng trong thực tếTên kháng sinh Năm
phân lậpVi sinh vật sản sinh ra Tác dụng
Streptomycin NeomycinKanamycin AParamomycin
Hygromycin B
StectinomycinGentamycin C
1944194919581958
1958
19611963
Steptomyces (S) griseusS.fradiaeS.kanamycetiusS. rimosus f.paramoycinus
S.hygroscopicus
S.spectabilis,S.flavopersicusMicromonospora (Mic)
G+, G-, MycobG+, G-, MycobG+, G-, MycobG+, G-, độngvật đơn bào.Ký sinh trùng,thuốc thú y.Các lậu cầukhuẩnG+, G-
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 451/466
-82-
KasugamycinDestomycinValidamycinKanamycin B
Tobramycin(nebramycin-6)SisomycinRibostamycinLividomycinMicronomicinApramycin
Astromycin
1965196519671969
1969
19711970197119741974
1976
Purpurea. Mic.echinosporaS.kasugaenisS.rimofaciensS.hygroscopicusvar.limonensisS.kanamyceticus,TenebrariusS.tenebrarius
Mic.inyoensisS.ribosidificusS.lividusMic. SagamiensiS.tenebraius
Mic.Olivoasterospora
Bảo vệ thực vậtKý cầu trùngBảo vệ thực vậtG+, G-
G+, G-
G+, G-G+, G-G+, G-G+, G-Thuốc thú y,thức ăn gia súcG+, G-
Các aminoglucosid tổng hợpDhydrosteptomycinAmikacinDibekacinMetilmycinHabekacin
19741973197519761981
G-, MycobG+, G-G+, G-G+, G-G+, G-
Mycob: mycobaeterium.* Cấu trúc và tính chất hóa học của các kháng sinh aminoglycozid
Cấu trúc hóa học của các aminoglycozida. Phần aglucon hay genin là các hợp chất chứa vòng cyclitol (poliancol vòng) trongđó có 2 nhóm OH ở vị trí C-1, C-3 (1,3) hoặc C-1, C-4 (1,4) được thay bằng 2 nhómamino (-NH2) hoặc guanidine (- HNC(NH)NH2). Các aminoglycozid cũng được phânnhóm trên cơ sở cấu trúc của aglucon (của cyclitol). Phân nhóm tiếp nữa có thể theosố phần đường/aminoglycozid, chất lượng của nó và vị trí gắn kết của nó với aglucon.Aglucon (cyclitol) có thể là dẫn xuất của 1,3-diamino-(streptidin (I), streptamin (II),2-deoxistreptamin (III)(DOS), 1,4-diamino-(fortamin(IV)), monoamino-(validamin)(V) hoặc không có chứa nhóm amino (inositol) (VI) của cyclitol. Sau đâylà một số cấu trúc một số agluco chính của các aminoglycosid (Hình 20-18).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 452/466
-83-
NHR2 R3
HN R1
OH
OH
OH
Streptidin (I)Streptamin (II)2-Deoxistreptamin (DOS) (III)
NH
R2 R3
R4
HN R1
HO
HO
OH
HO OH
HN CH3
OCH3
HO
OH
HOH2C OH
NH2
OH
HO
OH
HO OH
OH
OH
HO
OH
Fortamin (IV) Validamin (V) L-(+)-inositol (VI) Hình 20.18: Các cấu trúc aglucon chủ yếu của các kháng sinh nhóm aminoglucozid
b. Phần đường: Gồm các đường có amin hoặc không có amin 6 hoặc 5 cạnh. Sau đâylà cấu trúc của một số thành phần đường chủ yếu. (Xem hình 20-19).
O
HOH2C
HO
HO
NH2 OH
O
HOH2C
HO
HO
OH OH
O
H2NH2C
HO
HO
NH2 OHD-glucosamin 2 D-glucosamin 3 Neosamin C
O
H2N
H3C
OH OHGarosamin
O
CH
NH2 OHPurpurosamin
HO
CH3
H3C
OH2N
CH2NH2HO
Sirosamin
OH3C
OH
CHO
OH
OH O
HOH2C
OH OH
OH
L-Streptoz D-Riboz Hình 20.19: Các cẩu trúc đường chủ yếu của các kháng sinh nhóm aminoglucosid* Phân nhóm các kháng sinh aminoglycozidViệc chia nhóm các kháng sinh aminoglycozid quan trọng theo phần cyclitol (phầnaglucon) có thể thấy trong các phân nhóm sau:- Các kháng sinh của Steptidin (I) có Steptomicin (20-237)- Các kháng sính của Steptamin (II) co Spectinomycin (20-238)- Các kháng sinh của 2-deoxistreptamin (III) theo vị trí gắn kết của nó với phần đườngcó các nhóm sau:
+ Nhóm dẫn xuất thế ở vị trí 4,5 bao gồm: neomycin (20-239), paramomycin(20-240), lividomycin (20-241) và ribostamycin (20-242).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 453/466
-84-
+ Nhóm dẫn xuất thế ở vị trí 6,4 gồm có: kanamycin A (20-243), kanamycin B(20-244), tobrramycin (20-245), dibecacin (20-246), amincacin (20-247), gentamycinC1 (20-248), gentamycin C2 (20-249), gentamycin C20 (20-250), sagamycin (20-251),sisomycin (20-252), netimycin (20-253).
+ Nhóm các dẫn xuất có một nhóm thế ở vị trí C-5 gồm có hygromycin B (20-254), destomycin B (20-255).
+ Nhóm dẫn xuất có một nhóm thế ở C-4 có apramycin (20-256)Các kháng sinh khung fortamin (IV) có fortimycin (20-257).Kháng sinh nhóm validamin (V) (monocyclitol) có validamycin A (20-258).Kháng sinh nhóm cyclitol trung tính (L-(+)-inositol (VI)) có kasugamycin
(20-259).Cấu trúc các kháng sinh chủ yếu của nhóm aminoglycozid có thể thấy trong hình20.20
HN
HOHO
NH
H2N
NH
HN NH2
NH
O OH
OHC
OHNH3C
OH
CH2OH
OH
O
O O CH3
HOH
HN
NHH OH
HH
3C
H3C O
HOHC
O
OH CH3
O
O
H2N
OO
OH2C
R2
HO
R1
CH3
O
CH3
O
O
CH2
HOHO
H2N
NH2
OH
NH2O
HOH2C
O OHNH2
H2N
OO
OH2C
HOHO
NH2
NH2
OHNH2O
HOH2C
OH OH
CH3
OH
HO20-237streptomicin 20-238
spectinomycin
20-241ribostamycin
R 1 R 2neomycin (20-239) NH2 OH paronomycin (20-240) OH OHlividomycin (20-241) OH H
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 454/466
-85-
OHOH2C
H2NHO
OHO
HO
NH
ONH2
O
R1
R2R3
H2C NH2
R4
R 1 R 2 R 3 R 4Kanamycin A (20-243) -OH -OH -OH -HKanamycin B (20-244) -NH2 -OH -OH -HTobramycin (20-245) -NH2 -H -OH -HDibekacin (20-246) -NH2 -H -H -HAmikacin (20-247) -NH2 -H -H -H -OH -OH -OH -COCH(OH)CH2CH2 NH2
O
H3CHNH3C
OH
O
HO
H2N
ONH2
O
H2N
CHN
OH
R2
R1
H
R 1 R 2Gentamicin C1 (20-248) -CH3 -CH3Gentamicin C2 (20-249) -CH3 -HGentamicin C10 (20-250) -H -HSagamicin (20-251) -H -CH3
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 455/466
-86-
O
NH
H3C
OH
HO
O
HO
HO
NH
ONH
2
O
R
O
H2NH2C NH2
OH
H3C
Sisomicin (20-252), R: -H Netilmicin(20-253), R: -C2H5
OH2C
NH
HO HN
OH
CH2OH
H
NH2
O
OH
OH
OH
R1
R2
O
NH2
CH3
H
NH2
O
HO
NH2
OH
N
H3CO
H3C
OH2NH2C
OH2C
HO
H2N
O
H3CHN
O
OH
O
O
H3C
NH
OH
ONH2 HO
OH
NH2
NH2
OH
Hygromycin B (20-254) R 1:-H, R 2:CH3Destomycin A (20-255) R 1:-CH3, R 2:-H
20-257Fortimicin
20-256apramycin
H2C OH
HO
HO OHHN HO
OHCH2HO
O
H2C
O
OH
OH
OH
HO
OH
OH
OH
HO
OHO
H2NO
COOH
20-258Validamycin A
20-259Kasugamycin
Hình 20.20: Các kháng sinh chủ yếu của nhóm aminoglycozid (tiếp theo)* Tính chất sinh học và lâm sàng của các kháng sinh aminoglycozidHầu như tất cả các kháng sinh aminoglycozid đều có hoạt phổ rộng. Đều có tác dụng
chống lại vi khuẩn G(+),G(-) và các vi khuẩn chịu axit (Mycobacteriales). Phổ tácdụng của chúng duy nhất chỉ có một thiếu sốt đó là không đủ mạnh để chống lại các vi
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 456/466
-87-
khuẩn kị khí clostridia, Peptococcus...và các loại khác nhau của Streptococcus. Một sốaminoglycozid (higromycin B, destomycin) có hiệu lực chống lại các ký sinh trùngđộng vật đơn bào và sâu bọ, nổi bật là paronomycin trong phạm vi lâm sàng có thể sửdụng để chống lại động vật đơn bào. Validamycin và kasugamycin bên cạnh tác dụngkháng khuẩn chúng còn có hiệu lực tới các loại nấm gây hai cây trồng.Ưu việt lớn nhất của các aminoglycozid là tác dụng tuyệt vời với các trường hợp bệnhdo vi khuẩn loại G(-) gây ra, mà trước hết là trong các lây nhiễm do Pseudomonas,Proteus và Klebsiella. Tác dụng của chúng (trừ spectimomycin và kasugamycin) làdiệt khuẩn. Trong quá trình sử dụng thường xuất hiện kháng thuốc, đặc biệt trong cáctrường hợp sử dụng dài ngày. Cơ chế hình thành kháng thuốc đã được xác định làtrong quá trình dùng thuốc các vi khuẩn kháng lại bằng cách sản xuất ra các enzim bấthoạt (các enzim phosphory hóa, axetyl hóa, adenyl hóa...).Không có bất kỳ một aminoglycozit nào có khả năng hấp thụ qua đường tiêu hóa ( quamàng ruột) do đó chỉ có thể sử dụng qua đường tiêm. Các tác dụng phụ cyar cáckháng sinh nhóm aminoglycozid thường là gây độc thận và tác hại đến thính giác(ototocic). Trong lâm sàn thường được sử dụng dưới dạng tiêm bắp, thuốc hấp thu rấttốt, đạt nồng độ thuốc trong máu tối đa là 30-90 phút, thời gian bán hủy (t1/2) củathuốc 2-3 giờ. Trong các trường hợp nguy kịch khuyến cáo nên tiêm ven.Thuốc đào thải nhanh trong thời gian 12-24 giờ và hầu như đi qua thận dưới dạngnguyên vẹn, phần nhỏ tái hấp thu qua các ống lượn và được làm đậm đặc lại trongthận và vì thế cũng là nguyên nhân gây độc cho thận. Một tác dụng đáng quan tâmkhác là gây rối loạn cân bằng chức năng nghe. Tác dụng phụ này sẽ hết khi thôi khôngdùng thuốc. Các kháng sinh aminoglycozid cũng có thể có độc tính thần kinh.Các thuốc chủ yếu: Gentamycin, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin,Paramomycin, Spectinomycin, Tobramycin, Sisomycin, Amikacin, Netilmycin,Kasugamycin và Validamycin.
* SẢN XUẤT CÁC AMINOGLYCOSID ( SINH TỔNG HỢP )- Các KS aminoglycosid chủ yếu được sản xuất ra bằng con đường lên men ( đã
tổng hợp được hầu hết các KS loại này bằng con đường hoá học nhưng chưa sản xuấtđược quy mô công nghiệp )
- Thành phần chủ yếu để xây dựng lên kháng sinh aminoglycosid là : phần cyclitol, phần aminoglucoz/glucoz
Công nghiệp lên men sản xuất các kháng sinh aminoglycosid yêu cầu đến oxy,
thực hiện ở nhiệt độ 28-30
0
C, trong thời gian 4-7 ngày. Thể tích các thùng lên menkhoảng 50-150 m3. Sử dụng glucoz, tinh bột hoặc dextran làm nguồn cung cấpcacbon. Trong từng trường hợp có cho thêm các nguyên tố vi lượng ( ví dụ sản xuấtgentamycin cần cho thêm ion Co3+. Lượng kháng sinh thường đạt được 1000-4000mg/1lít ( trường hợp steptomycin, kasugamycin, validamycin còn cao hơn mứacnày ).
Thường trong lên men mỗi một chất thì bên cạnh thành phần sản phẩm chính còntạo ra các sản phẩm phụ. Thường là những chất hàm lượng không nhiều, nhưng lại cócấu trúc, nhóm chức gần giống nhau nên việc tách phân lập là vấn đề cần phải quantâm.
Ngày nay việc phân lập các aminoglycosid hầu như chỉ sử dụng phương pháp traođổi ion. Từ dịch lên men các kháng sinh mang tính bazơ mạnh bền vững trong kiềm,
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 457/466
-88-
được hấp phụ qua nhựa trao đổi cation bazơ yếu ( Amberlite, IRC-50, BioRex-70,Varion-KCG ) ở giá trị pH trung bình, sau đó với dung dịch amoni hidroxi, bằng kỹthuật rửa giải chọn lọc thu hỗn hợp hoạt chất. Tiếp tục tinh chế, phân lập hoặc táchloại sản phẩm phụ bằng sử dụng sắc ký trao đổi ion.
Sau đây là một ví dụ về sản xuất streptomycin.Bao tử Streptomycesgriseus giữ trong cát được sấy sang thạch nghiêng rồi chuyển
sang bình lắc tạo bình giống [môi trường nhân giống (%) : cao men bia (0,5); glucoz(3); amoni sunfat (0,3); CaCO3 (0,6); KH2PO4 (0,02); NaCl (0,25) pH = 7 ]
Cấy giống vào nồi ủ cấp 1 ở 27 0C, có thông khí, khi khuẩn ty thể đủ lớn thì chuyểnsang nồi ủ cấp 2, nhân giống thêm khoảng 40 giờ. Sau đó chuyển sang nồi lên men.Duy trì các thông số: nhiệt độ lên men 27 0C, thông khí 0,5 l/phút/lít; pH môi trường =8; thời gian 95-100h ( đến khi hàm lượng khang sinh không tăng) chuyển khối dịchlên men sang nồi đệm, thêm nước mềm và dinatri photphat để tủa ion canxi, lọc. Dịchlọc điều chỉnh về pH = 7 và cho đi qua cột trao đổi có chứa nhựa cacboxylic (Amberlite IRC 50 ) đến khi nhựa đã bão hoà streptomycin thì rửa cột bằng HCl hoặcH2SO4 1N.
Dịch phản ứng hấp phụ được tẩy mầu bằng than hoạt, lọc. Dịch lọc lại cho đi quacột trao đổi cationit ( KY-2-20) để loại bỏ muối khử màu bằng than hoạt. Lọc, thuđược dịch lọc chứa streptomycin. Dịch lọc này được cất chân không ( liên tục) để côđặc. Axit hoá dịch cô đặc với H2SO4 để tạo muối, thêm than hoạt, khử màu. Lọc, dịchlọc được lọc qua màng lọc sinh học để loại chí nhiệt tố và vô trùng hoá. Dịch lọc đượcnén vào máy sấy phun tạo bột khô streptomycin sunphat. Đóng lọ trong phòng vôtrùng.g. CÁC KHÁNG SINH MACROLID* MỞ ĐẦU VÀ ĐÔI NÉT VỀ LỊCH SỬ CỦA NHÓM KHÁNG SINH MACROLID
Kháng sinh macrolid đầu tiên được phát minh năm 1950 đó là picromycin, kế sauđó là vào năm 1952 lại tìm ra erythomycin một kháng sinh macrolid quen biết nhất vàquan trọng nhất ngày nay. Biết rằng, cho đến nay trong nghĩa hẹp của kháng sinhmacrolid người ta đã tìm thấy trên 200 hợp chất.Các kháng sinh loại này chủ yếu tácdụng trên gram (+).
Đặc trưng hoá học các kháng sinh macrolid là có một vòng lactam lớn ( 12 đến 17cạnh ), thường là 12, 14, 15 hoặc 16 nguyên tử), trên đại vòng lacton này có phânnhánh, với đa nhóm chức, được gắn kết với cấu trúc đặc biệt của đường trung tính(glucoz ) hoặc đường amin (aminoglucoz) bằng liên kết glucosidic.
- Liệt kê vào nhóm này còn có polien-macrolid ( Nystatin) có số cạnh của đạivòng khoảng 24-44, monolacton, dilacton có số cạnh đại vòng 8-52,macrotetralid.
- Kháng sinh quan trọng nhất trong nhóm là erythromycin* CÁC VI SINH VẬT SẢN XUẤT RA CÁC MACROLID.
Các kháng sinh macrolid chỉ có các chủng thuộc Actnomyces, như Streptomyces, streptoverticillium và Micromonospora sản sinh ra. Phần lớn các macrolid được tạo ravới phức gồm nhiều (3-10) thành phần. Các kháng sinh macrolid quan trọng nhất đangđược sử dụng trong thực tế, năm tìm ra chúng, chủng vi sinh vật sản sinh ra khángsinh được tổng kết lại trong bảng 20-11.
Bảng 20.11. Các macrolid tự nhiên sử dụng trong thực tế năm và chủng sinh vật sản sinh ra chúng.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 458/466
-89-
Tên kháng sinh Năm điềuchế
Chủng vi sinh vật sản sinh ra Tác dụng
Erythromycin(A)
1952 S. erythraeus, S. griseoplanus G +
Carbomycin 1952 S.halstedi G + Leucomycin 1953 Streptovericillium
kitasatoensisG +
Spiramycin 1954 S. ambofaciens G +Oleandomycin 1955 S. antibioticus G +Tylosin 1961 S. fradiae G +, Th.T.Y,T.A,
My Josamycin(Leucomycin A3 )
1967 S. narbonensisor. Josemyceticus
G +, T.A
Midecamycin** 1971 S. mycarofaciens G + Maridomycin** 1973 S. hygroscopicius G + Roasarammycin 1973 Mic. Rosaria G + Ivermectin 1978 S. avermitilis K, Th, T, YGhi chú ( của Bảng 20.11)
* Các thuốc đã không còn trên thị trường** chỉ có ở dạng dẫn xuất axyl hoá ( axetyl, propionyl); G+: Gram dương; T>A
thức ăn gia súc Th.T.Y : Thuốc thú y, My: micoplasma; K: ký sinh trùng.* CÁC TÍNH CHẤT HOÁ HỌC CỦA CÁC KHÁNG SINH MACROLID. Đặc tính lý, hoá tính
- Là những hơp chất thân mỡ, vị đắng, hoà tan được trong dung môi hữu cơ.- Do có phần đường amin nên có tính bazơ, dễ tan trong axit nhưng không bền trongaxit.
- Phân tử lượng từ 500-900, vòng lacton dễ thuỷ phân trong môi trường qua kiềmhay quá axit.
. Cấu trúc:Các macrolid bao gồm hai phần: aglucon ( hoặc genin) và phần đường.
- Phần aglucon là vòng lacton lớn gồm 12 đến 16 nguyên tử tạo thành vòng 12đến 16 cạnh, các nhóm thế trên vòng có thể oxo, hydroxyl, metoxy, ankyl ( chủ yếu làmetyl) formyl-metyl nối đôi và nối đôi liên hợp. Nhóm thế formyl- metyl đặc trưng
cho các macrolit có vòng 16 nguyên tử (16 cạnh), các nhóm hydroxyl trong các phântử các hợp chất thiên nhiên thường được axyl hoá ( với các nhóm axetyl,izopropanoyl, isobutanoyl, n-axyl...).- Phần đường: gồm các đường trung tính (glucoz) và đường amin (aminoglucoz). Các đường amin đưa lại tính bazơ cho phân tử macrolid, các đường baogồm : desosamin, cladinoz, Oleandroz, mycaroz, forosamin, mycaminoz.
Phân nhóm: Căn cứ vào số nguyên tử của vòng lớn lacton để phân nhóm:Vậy có nhóm vòng 12, 14, 15, 16. Một số macrolid quan trọng trong nhóm có thể thấytrong bảng 20-12. Chỉ rất ít kháng sinh macrolid tự nhiên thuộc nhóm 12 hay 15 cạnhcòn lại đại bộ phận là loại ( có trên 100 hợp chất ).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 459/466
-90-
CÁC KHÁNG SINH MACROLID BÁN TỔNG HỢPCác kháng sinh macrolid bán tổng hợp được điều chế đi từ một số macrolid tự
nhiên bằng cách biến đổi một số nhóm thế để đạt được mục tiêu là khắc phục nhữngnhược điểm của chất kháng sinh gốc ví dụ từ erythromycin A, khi thay đổi một sốnhóm thế tạo ra các chất bán tổng hợp bền hơn với axit dạ dày, mở rộng phổ tác dụngvà cải thiện tính chất dược động học:
Thay nhóm oxo bằng oxim thì thu được roxythromycin (20-272).Thay nhóm OH ở C-7 bằng nhóm metoxy ( OCH3 ), được clarithromycin (20-273)
Mở rộng vòng lacton ra thành vòng 15 nguyên tử (có chứa một nguyên tử nitơ ), đểthay C=O ở vị trí 10 bằng nhóm -N-(CH3)CH2 thì thu được azithromycin (20-274).
Thay CH3 ở C-9 bằng flo thu được flurithromycin (20-275) bền với axit.
Công thứcR ’ R ” R ’’’
Erythromycin A (20-261) -OH -CH3 công thức Roxythromycin (20-272) -OH -CH3
Clarithromycin (20-273) -OCH3 - CH3 Flurithromycin (20-275) -OH -F Azithromycin (20-274) -OH -CH3 Dirithromycin (20-276) -OH -CH3
* CÁC ĐẶC TÍNH SINH HỌC VÀ LÂM SÀNG CỦA CÁC MACROLID Phổ tác dụng :
- Các kháng sinh macrolid có phổ tác dụng tương đối hẹp, nhạy cảm với các vikhuẩn
- Gram dương: Tụ cầu, phế cầu, liên cầu, trực khuẩn than, bạch cầu.- Gram âm: Lậu cầu, màng não cầu.- Trên một số vi khuẩn khác: Mycoplasma, Rickettsiae, Chlamydiae...- Không nhạy cảm với phần lớn vi khuân Gram âm, nhất là các vi khuẩn gây
bệnh đường ruột do kháng sinh khó vượt qua màng tế bào vi khuẩn và nội bào.Tác dụng phụ : Các kháng sinh macrolid ít độc, dung nạp tốt và ít có tác dụng phụ
(5-15%). Tác dụng phổ biến nhất là vấn đề tiêu hoá ( đau bụng, nôn mửa, ỉa chảy), đặc biệt là dùng liều cao và kích ứng tại chỗ. Để tránh điều này lúc tiêm cần truyền
chậm... Tác dụng phụ ít gặp là: lên mày đay, tai điếc ( có phục hồi). Dược động học:Các kháng sinh macrolid hấp thu tốt ở đường tiêu hoá; vào cơ thể phân bố ở mọi tổ
chức, nhưng tập trung cao hơn ở các mô nội tạng ( gan, phổi, thận ), hạnh nhân, tuyếntiền liệt, xương, răng, Đào thải yếu qua đường gan, mật.
Với các đặc tính trên, các kháng sinh macrolid chỉ uống điều trị các nhiễm khuẩndo vi khuẩn tập trung cao.
Chỉ định: Các kháng sinh macrolid có tác dụng tương đối giống nhau mà trong cáckháng sinh macrolid thì erythromycin là quan trọng nhất. Erythromycin dùng để điềutrị các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phế quản, viêm ruột do Campylobacter , hạ cảm,
bạch hầu, viêm phổi và các nhiễm khuẩn do Legionella, viêm kết mạc trẻ sơ sinh vàviêm kết mạc do chlamidia ho gà, viêm phổi, ( do Mycoplasma, Chlamydia, các loại
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 460/466
-91-
viêm phổi điển hình và cả Streptococus, viêm xoang, phối hợp với neuomycin để phòng nhiễm khuẩn khi tiến hành phẫu thuật ruột.
Erythromycin có thể dùng cho các người bệnh bị dị ứng với các kháng sinh β-lactam và nên dành riêng cho người bệnh dị ứng với penicillin. Có thể dùng thay thếcho penicillin trong dự phòng dài hạn thấp khớp cấp.
Phạm vi sử dụng của một số kháng sinh macrolid khác nhau:Trong điều trị cho người thì erythromycin là kháng sinh macrolid quan trọng nhất.
Mỗi năm chỉ cần sản xuất một tấn.Spiramycin chủ yếu chỉ giới hạn dùng cho thú y. Còn sử dụng cho người ở một số
nước châu Âu và các nước Nam Mỹ đã bị hạn chế.Các kháng sinh macrolid mới nhất như midecamycin, maridomycin thì ý nghĩa sử
dụng của chúng còn chưa được xác định một cách chắc chắn, các thuốc này chỉ mới sửdụng ở một số nước.
Tylosin thì chỉ sử dụng cho thú y, để điều trị các bệnh đường hô hấp gây ra ở gà vàlợn bởi Mycoplasma, cũng như sử dụng trong sản xuất thức ăn gia súc, gia cầm vớimục đích tăng trọng ( cứ phối trộn 100g/1 tấn thức ăn). Ngoài ra tylosin còn được sửdụng để bảo quản thực phẩm.Các kháng sinh macrolid bán tổng hợp được điều chế ra với mục đích làm tăng độ bềnvững, cải thiện mùi vị, cải thiện về tính chất dược động học ( hấp thu tốt hơn, tác dụngdài hơn, đảm bảo nồng độ cao trong máu...vv). Các dẫn xuất điều chế ra chủ yếu bằng
phản ứng axyl hóa như tạo stearat, lactobionat, succinat, hoặc axetat, propionat...vv.Hợp chất kháng sinh macrolid bán tổng hợp nữa là roxithromycin, là dẫn xuất oxim
của erythromycin, có nhiều đặc tính ưu việt, đang có nhiều hứa hẹn trong điều trị.* CƠ CHẾ TÁC DỤNG, LIÊN QUAN CẤU TRÚC-TÁC DỤNG* Cơ chế tác dụng:
- Ngăn cản sinh tổng hợp protein- Ngăn cản gắn kết của tRNA - ngăn cản mắc xích peptid.
* Liên quan cấu trúc tác dụng- Phân tử có tác dụng nếu chứa cả hai thành phần ( aglucon lẫn thành phần đường
hoặc amino-đường.- Với các macrolid có vòng 14 thì khi este hoá nhóm OH, hidrazon hoá, oxim hoá
không làm thay đổi tính chất tác dụng.- Nhóm dimetylamino là điều kiện tiên quyết cho tác dụng kháng sinh
* SẢN XUẤT ( SINH TỔNG HỢP )
- Chủng vi sinh vật để sinh tổng hợp erythromycin là S. erythraeus- Đại vòng được xậy dựng từ : axetat, propionate, butyrate hoặc glucolat gắn với nhautheo kiểu đầu đuôi- Thành phần đường: từ gluco, N-metyl, C-metyl của nhóm methiomin- Thành phần môi trường: tinh bột, bột đậu nành, muối amoni.- Nhiệt độ lên men 25-280C- pH = 8-9- Xử lý tinh chế; Lọc; chiết với etyl, butyl axetat.- Tinh chế qua cột.* Các kháng sinh macrolid chính
- Erythromycin- Oleandomycin
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 461/466
-92-
- Spiramycin* Các kháng sinh bán tổng hợp chính
- Mydecamycin- Josamycin- Azithromycin- Clarithoromycin
h. KHÁNG SINH LINCOSAMIDTrong nhóm này có lincosamid ( 20-279), đây là kháng sinh tự nhiên được phân
lập ra từ môi trường nuôi cấy Streptomyces linconensis vào năm 1962 và clindamycin( 20-280) là chế phẩm bán tổng hợp đi từ licomycin. Các kháng sinh nhóm lincosamidcó phổ tác dụng và cơ chế tác dụng rất giống các kháng sinh macrolid ( erythromycin,oleandomycin ) nhưng cấu trúc lại khác hẳn.
Tính chất hoá lý của các kháng sinh lincosamid:- Có phần đường nên dạng tự do tan trong nước- Không hấp thụ UV nên định lượng bằng sắc ký lỏng ( HPLC)Phổ tác dụngTương tự kháng sinh macrolid cả về phổ và cơ chế tác dụng nhưng các licosamidcó một số đặc điểm riêng:- Rất nhạy cảm với Haemophilus; nhạy cảm với Clostridium perfringens nhưng
không nhạy cảm với chủng vi khuẩn ruột Clostridium difficile, loại có độc tốgây viêm ruột kết màng giả.
- Nhạy cảm với vi khuẩn yếm khí nói chung, loại có nguồn gốc ruột và sinh dụcnói riêng nên thuận lợi khi dùng lincosamid để điều trị nhiễm khuẩn vùng bụngvà vùng chậu.
- Stapphylococcus aureus nhạy cảm và ít kháng lại các kháng sinh lincosamid,điều này tạo thuận lợi khi cần thay thế kháng sinh β-lactam trong điều trị.
- Clandamycin còn nhạy cảm với một vài dạng ký sinh trùng sốt rét.- Không nhạy cảm với Neisseria và Strrep.faccalis.Sự kháng của vi khuẩn
- Có sự kháng chéo axit giữa lincomycin với các kháng sinh macrolidTác dụng không mong muốn
- Viêm ruột kết do có 1 số chủng vi khuẩn không chịu tác dụng của lincomycinsản xuất ra độc tố nồng độ cao gây viêm.Tính chất dược động học
- Hấp thu tốt ở đường ruột, đào thải qua mật- ruột 60%Các chế phẩm đại diện- Lincomycin.HCl lọ 0,5g x 2 lần / ngày ( tiêm bắp )- Clindamycin phosphate este. Uống hoặc tiêm bắp, tĩnh mạch 0,6 - 2,7 g/ ngàyi. KHÁNG SINH POLYPEPTID ( ĐA PEPTID)
Là các chất có cấu trúc peptid, có tác dụng kháng khuẩn, được chiết suất từ môitrường nuôi cấy một số chung của Strreptomycin và Bacillus. Hiện dùng trong điềutrị có các chất polymucin B, colistin, grammicin, tyrothridin và bacitracin.k. POLYMYCIN B SUBFAT
Polymycin B được chiết suất ra từ môi trường nuôi cấy Bacillus polymyxa với
thành phần gồm polymycin B1, B2.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 462/466
-93-
Polymycin B1, B2 là N-monoaxyl-đecapeptid gồm vòng peptid 7-axit amin nốivới mạch nhánh cũng là một peptid 3 aminoaxit được kết thúc bằng gốc N-axyl(OC-R).Sản phẩm dựơc dụng là hỗn hợp của polymycin B1 + B2 ở dạng muối sunfat.
γ-NH2 γ-NH2
Dbu - Thr - Dbu - CORγ-NH2 γ-NH2 γ-NH2
Dbu - Dbu - Thr - Dbu - Dbu - D-Phe - D- Leu
(Dbu = axit α,γ - diaminobutyric) Polymyxin B1 (20-281), R-CO: (+)- 6- methyloctanoyl Polymyxin B2 (20-282), R-CO: 6 - methylheptanoyl
Sản xuất :- Nuôi cấy Bacillus polymyxa trong môi trường và nhiệt độ thích hợp- Lọc lấy dịch lên men, thêm phụ gia tạo phức kết tủa với polymyxin, lọc thu cặnvà rửa bằng nước.- Hòa cặn vào dung dịch muối sunfat của một amin béo mạch thẳng, ngắn trongancol: polymycin B sunfat được tạo ra, lọc tinh thể, kết tinh lại thu sản phẩm là hỗnhợp polymycin B1, B2, bột trắng ngà, rất tan trong nước, ít tan trong cồn.
Phổ tác dụng :Hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (+), trên vi khuẩn Gram (-): nhạy
cảm với Aerobacter, E. coli, Haemophillus, Klebsiella, Shigella, hầu hết Vibro vàYesinia.Chỉ định :
Thay thế các kháng sinh cùng phổ tác dụng khi các kháng sinh này không còn hiệuquả, trong các trường hợp viêm não, viêm đường tiết niệu, nhiễm trùng máu do vikhuẩn Gram (-), nhạy cảm với polymycin B.Liều dùng :
Người lớn, trẻ em tiêm 3 mg/kg/24h, chia 4 lần.- Dùng ngoài : Thường dùng phối hợp với neomycin, gramicidin điều trị nhiếm
khuẩn da, đặc biệt do trực khuẩn mủ xanh, dạng thuốc mỡ 0,05 - 0,1 %.Độc tính:- Suy thận- Thần kinh : dị cảm chân tay và vùng quanh miệng, chóng mặt, trạng thái kích
thích, mất phương hướng, giảm lực cơ, mất phản xạ gân.- Suy hô hấp: liệt hô hấp do ức chế thần kinh cơ.l. COLISTIN SUNFAT
Nguồn gốc:Colistin được lấy từ môi trường nuôi cấy Bacillus Colistinum phân lập từ đất của NhậtBản. Hiện nay vẫn sản xuất colistin lên men loại chùng này.
Cấu trúc:Colistin có cấu trúc gần giống với polymycin nhưng thứ tự các axit amin có khác
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 463/466
-94-
Colistin A, B ( hay còn gọi là Polymycin E1, E2) là bột mịn màu ánh vàng, khôngmùi, bên trong không khí và pH axit không bền ở pH kiềm. Dễ tan trong nước, khôngtan trong axeton, ete. γ-NH2 γ-NH2
γ-NH2 γ-NH2 L-Dbu - Thr - L-Dbu - CORγ-NH2
L-Dbu - L-Dbu - Thr - L-Dbu - L-Dbu - D-Leu - D-Leu
( Dbu = axit α,γ - diaminobutyric)Colistin A (20-284), R-CO: (+) - 6 - methylloctanoyl (Polymyxin E1)Colistin B (20-285), R-CO: 6 - methylheptanoyl (Polymyxin E2)
Phổ tác dụng :Phổ tác dụng tương tự polymycin B nhưng hiệu lực thấp hơn, không tác dụng với
Klebciella pneumonia, Seratia marcessceus, E .coli và Shigella. Dùng trong điều trịcác nhiễm khuẩn ngạy cảm, dùng ngoài dung dịch 0,3 % điều trị nhiễm khuẩn taingoài; thường phối hợp với neomycin.
Thuốc ít bị vi khuẩn kháng; độc tính như polymyxin B, chú ý độc với thận nhất làsử dụng cho trẻ em.
Chỉ định:Chỉ sử dụng khi không dùng được các thuốc khác trong các điều trị sau:
- Điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu hóa- Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram (-), nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não,
nhiễm khuẩn thận, nhiễm khuẩn đường niệu-sinh dục do các vi khuẩn nhạycảm( dùng theo đường tiêm)
- Điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp- Điều trị nhiễm khuẩn tai ngoài ( nhỏ vào tai)m. GRAMYCIDIN
Nguồn gốc:Gramycidin được chiết ra từ dung dịch nuôi cấy Bacillus brevis. Chế phẩm là
một hỗn hợp kháng sinh polypeptid có 4 đồng phân gramicidin A, B, C, D màtrong đó thành phần chủ yếu (87%) là gramicidin A. Gramicidin được cấu tạo làmột polypeptid từ 15 aminoaxit đóng vòng, phân nhánh luân phiên, dạng L,D.
D- Val - Val - D - Val - Ala - D - Leu - Ala - Gly - Val - CHO
Trp - D - Leu - Trp - D - Leu - Trp - D - Leu - Trp - NH 2-CH 2CH 2OH20- 286 ( Valin- Gramicindin A ) Thành phần chế phẩm dược dụng: Gramicidin A (87,5%); B (7,1%); C (5,1%);
D (0,3%); là bột kết tinh màu trắng ngà, không mùi, không tan trong nước, etecacbua hidro. Tan trong etanol, piridin, axit axetic, tạo dung dịch keo với nước.
Công dụng : Do không tan trong nước, bị dịch cơ thể làm mất hoạt tính, độctính cao, nên không dùng điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. Thường kết hợp với cáckháng sinh nhạy cảm với vi khuẩn Gram (-) như polymycin B, neomycin điều trịnhiễm khuẩn da và mắt. Thuốc mỡ tra mắt nồng độ gramicidin 0,0025% ( trongthành phần phối hợp với polymycin B).
r. KHÁNG SINH NHÓM RIFAMYCIN Nguồn gốc:
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 464/466
-95-
Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces mediteranei phân lập được một số hợpchất kháng sinh có hiệu lực kháng khuẩn thấp đó là rifamycin B, O, S, X. (20-287,20-288, 20-290 ) Công thức chung:Từ các kháng sinh tự nhiên (20-287) - (20-290) người ta đã bán tổng hợp ra cáckháng sinh khác có hoạt lực mạnh hơn và được dùng trong thực tế điều trị đó là :rifamycin SV (20-201); rifamide (20-292); rifampin (20-293); rifapentin (20-294);rifabutin (20-295); rifaximin (20-296).
R ’ R R ’’ Rifamycin B (20-287, -OH -OCH2COOH -H 1960 Rifamycin O (20-288), =O -(1,3-dioxolan-4-on)-2-yl -H 1967 Rifamycin S (20-289), =O =O -H 1960 Rifamycin X (20-290), =O =N(+) N(-) -H 1961 Rifamycin SV (20-291), -OH OH -H 1960 Rifamide (20-292), -OH OCH2CON(C2H5)2 -H 1963 Rifamipin (20-293), -OH OH công thức 1966 Rifapentine (20-294), -OH OH công thức 1976 Rifabutin (20-295), =O công thức công thức 1979 Rifaximin (20-296), -OH công thức công thức 1981Các hợp chất trong nhóm có phổ tác dụng cũng như cơ chế tác dụng gần giống như
nhau.Trong số các kháng sinh trong nhóm này thì rifamycin hay còn gọi là rifampin
(20-293) là đã được sử dụng nhiều nhất. p. RIFAMPICIN.
Rifampicin là kháng sinh bán tổng hợp sử dụng nhiều nhất, phổ biến nhất củanhóm, sử dụng trong điều trị bệnh lao, bệnh phong.
Rifampicin. (20-293) có tên gọi rifampin, rifadin là rifamycin SV (20-291) gắnnhóm thế (4-metyl-1-piperazinyl ) imino metyl vào vị trí C-3 thay H. Sự thay đổi nàylàm cho rifampicin có nhiều ưu điểm so với rifamycin SV: hấp thu tốt ở đường tiêuhóa, chịu được axit dạ dày nên có thể dùng được bằng đường uống, thời gian tác dụngkéo dài hơn. Vì vậy rifampicin là chế phẩm được dùng phổ biến nhất.
- Tính chất vật lý hóa học: trong dung dịch không bền, liên kết este dễ thủy phân- Cơ chế tác dụng: ức chế enzim tổng hợp RNA phụ thuộc DNA của vi khuẩn- Dược động học : hầu như 100% hấp thu theo đường tiêu hóa
- Phổ tác dụngRifampicin là một kháng sinh phổ rộng, invitro có tác dụng tốt với cầu khuẩnGram (+) và Gram (-) nhưng hiệu quả lâm sàng chưa được khẳng định.
Rifampicin. Nhạy cảm với hầu hết các vi khuẩn Gram (+), mạnh nhất trênStaph. Pyrogens, Strrep. Pyrogens và Strep. Viridans; tác dụng trên một số vikhuẩn Gram (-): H.influenza, Neisseria. Đặc biệt nhạy cảm với Mycobacteriumtuberculosis và Myco. Leprae ( trực khuẩn lao và phong ). Tuy nhiên các vi khuẩnnhạy cảm lại kháng lại rifampicin rất nhanh, trừ trực khuẩn lao và phong, vì lẽ đóhiện nay rifampicin ít được dùng điều trị rộng rãi mà chủ yếu chỉ sử dụng trong
phác đồ phối hợp điều trị lao và phong: (Điều trị lao: INH + rifampicin + Dapson;
điều trị phong: Rifampicin + Dapson).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 465/466
-96-
Rifampicin cũng còn được dùng dự phòng viêm màng não, viêm phổi do H.influenza. một số dạng nhiễm khuẩn do Neisseria.
Chỉ định- Điều trị lao kết hợp với các thuốc trị lao khác như INH, dapson. Ethambutol,
streptomycin.- Điều trị bệnh phong: kết hợp với Dapson- Một số chỉ định khác
+ Viêm màng não do Heamophilus influenza và Neisseria meningitides + Điều trị nhiễm khuẩn nặng do các Staphylococcus kể cả các chủng đã khángmethicillin và đa kháng.+ Nhiễm Mycrobacterium không điển hình ở người bị AIDS cũng phải phối
hợp với các thuốc kháng khuẩn khác cũng giống như điều trị lao.Chống chỉ định
- Mẫn cảm với rofampicin- Rối loạn chuyển hóa perthytin ở những người nhạy cảm do một cơ chế liên
quan tới việc gây cảm ứng enzim Cytochrom P450 ở gan.s. NHÓM KHÁNG SINH CHỐNG NẤMCác kháng sinh này không tác động trên vi khuẩn chỉ tác dụng lên nấm.* PHÂN LOẠICó loại có nguồn gốc sinh học, có loại có nguồn gốc tổng hợp hóa học
Nguồn gốc sinh học gồm có:- Cấu trúc thuộc nhóm polyen: nystatin (20-297), amphotericin (20-298)- Grisepfulvin (20-299)* Nguồn gốc tổng hợp- 5-flu-cytosine- Dẫn xuất imidazol clotrimazole, miconazole, ketoconazole, itraconazol vv... Trong chương trình này chỉ đề cập các thuốc có nguồn gốc sinh học, còn các thuốctổng hợp sẽ được đề cập tới trong chương các thuốc kháng nấm.q. NYSTATIN (20-297) VÀ AMPHOTERICIN B (20-298)
Nystatin (20-297) là hợp chất được chủng strreptomycin noursei, S. aureus và mộtsố chủng Strreptomyces khác sản sinh ra, còn amphotericin (20-298) do chủngStreptomyces nodosus sản xuất ra, cả hai đều có cấu trúc gần giống nhau chỉ có khácnhau về vị trí một số nhóm thế trong hợp chất. Cả 2 đều thuộc nhóm cấu trúc polyenvongd lacton 36 cạnh là loại đặc biệt của macrolit
- Sự khác nhau giữa natamycin, nystatin và amphotericin B về số liên kết đôi- Dược lý và cơ chế tác dụng là thuốc kháng nấm phổ rộng- Cơ chế tác dụng gắ kết với sterol của màng tế bào nẫm- Chỉ định dự phòng và điều trị nấm ở da và niêm mạc ( miệng, đường tiêu hóa,
âm đạo).
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM
WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM
8/11/2019 Bài giảng Hoá dược 1-2-3, Đỗ Thị Thuý Vân-Phan Thảo Thơ-Đỗ Thị Thuý Vân, ĐH Sư phạm Đà Nẵng, 2012
http://slidepdf.com/reader/full/bai-giang-hoa-duoc-1-2-3-do-thi-thuy-van-phan-thao-tho-do 466/466
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Đái Duy Ban, Thuốc chữa bệnh cho người và động vật , NXB Khoa học và
kỹ thuật.
2. Phan Đình Châu, Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp 3, NXB Khoa học và kỹ
thuật.
3. Hóa dược - dược lý, sách đào tạo dược sĩ trung học, NXB Y học.
4. Trịnh Thanh Đoan, Nguyễn Đăng Quang, Hoàng Trọng Yêm, Hóa hữu cơ,
NXB Giáo dục, 1992.
5. Đặng Như Tại, Cơ sở hóa học lập thể , NXB Giáo dục Hà Nội, 1998.
6. Nguyễn Minh Thảo, Tổng hợp hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia Hà Nội.
WWW.DAYKEMQUYNHON.COM