Bases Moleculares de La Carcinogenesis

BASES MOLECULARES DE BASES MOLECULARES DE LA CARCINOGENESISLA CARCINOGENESIS

Dra. Silvina HeinzenDpto. Básico de Medicina

Facultad de Medicina-Universidad de la República21 de junio de 2012

Cáncer: desafío sanitario

CIMGI 2012

PREVENCIÓN

DIAGNÓSTICO TRATAMIENTOCÁNCER

SEGUIMIENTO

PREVENCIÓN

Diagnóstico

EnfermedadPrevención

Etapa

subclínica

Estadificación

Tratamiento uni/multimodal

Seguimiento

Etapa

clínica


CIMGI 2012


CIMGI 2012

Proceso en múltiples etapas de base genética

GENOMA

EPIGENOMA

Organización estructural del ADN

Cromatina: complejos nucleoproteicos integrados por ADN y proteínas

Nucleosoma: unidad básica de la cromatina

CIMGI 2012

Nucleosoma:

2 H2A, 2 H2B, 2 H3, 2 H4

146pb ADN alrededor del octámero (1,7 vueltas)

Fibra de 30 nm:

Nucleosoma + H1

CIMGI 2012

Bases moleculares de la carcinogenesis

Cambios epigenéticosCambios genéticos:

mutaciones

Mutaciones

Cambios permanentes no letales en la secuencia de ADN.

Se pueden clasificar:

- Somáticas o adquiridas

- Heredadas en la línea germinal (Sindromes de predisposición hereditaria)

CIMGI 2012

CIMGI 2012CIMGI 2012

Cambios epigenéticos

Cambios heredados en la expresión génica sin que se modifique la secuencia de ADN

Son potencialmente reversibles

¿Qué genes se ven afectados en el proceso de carcinogénesis?

Oncogenes

Genes supresores de tumor

Genes que regulan la apoptosis

Genes reparadores del ADN

CIMGI 2012

Agentes exógenos y endógenos

GENOMA

Mutaciones

EPIGENOMA

Cambios Epigenéticos

DESREGULACIÓN DE LAS FUNCIONES CELULARES

(ciclo celular, apoptosis, reparacion del ADN, angiogenesis…)

Activación de oncogenes e inactivación de genes supresores de

tumor

Mutaciones

Reordenamientos cromosómicos: Traslocaciones

- genes de fusión

Cromosoma PHILADELPHIA (Leucemia mieloide crónica) translocación recíproca t(9:22).

Secuencias del gen BCR fusionan con gen que codifica tirosina kinasa citoplasmática ABL.

CIMGI 2012

Diagnóstico: identificación del Cromosoma Philadelphia t(9:22) Leucemia Mieloide crónica

CIMGI 2012

Mutaciones

Reordenamientos cromosómicos: Traslocaciones - Desregulación de la expresión génica

EJEMPLO: sobrexpresión del gen myc en Linfoma de Burkitt t(8:14).

Mutaciones puntuales

- Activación del oncogen ras

CIMGI 2012

Mutaciones

Ganancia o perdida de material genético (genes individuales, regiones cromosómicas)

- Amplificación génica

- Deleciones

CIMGI 2012

Amplificación génica

CIMGI 2012

CIMGI 2012

HSR

Dobles Diminutos

Amplificación del gen Her2: 20-25% de cáncer de mama


Mecanismos epigenéticos

Metilación del ADN Modificación covalente de las histonas ARN reguladores Remodelación de la cromatina ATP-

dependiente

Mutat Res. 2007, 618: 65.Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521

Cambios epigenéticos


Mecanismos epigenéticos

Mutat Res 2008, 642: 1


Metilación del ADN

Ocurre a nivel de la citosina por acción de Metiltransferasas

Regiones ricas en dinucleótido CpG: centrómero, telómeros, regiones promotoras

Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521Oncogene 2002, 21: 5358


Metilación del ADN

Inactivación del cromosoma XImpronta genómicaExpresión génica en la diferenciación celularInactivación transcripcional de transposonesFavorece mutaciones espontáneas


Metilación del ADN

Mutaciones espontáneas: C--T

Unión de carcinógenos a citosinas metiladas

Mutat Res 2008, 642: 1

Acetilación de lisinasMetilación de lisinas y argininasFosforilación de serinas y treoninasUbiquitinación de lisinasPoli-ADP ribosilación de ácido glutámico


Modificaciones covalentes de las histonas

Genes & Dev 2006, 20: 3215Molecular Cancer 2006, 5: 60Semin Oncol 2005, 32:521

Modificaciones covalentes de las histonas:Acetilación/desacetilación

Histona acetiltransferasas/Histonas desacetilasas Acetilación: favorece replicación y reparación del AND Desacetilación: bloquea accesibilidad al ADN


A nivel transcripcional: regulación de transición heterocromatina-eucromatina, metilación del ADN, reclutamiento y metilación de histonas

A nivel postranscripcional: favorecen degradación de ARN mensajero, inhibición de la traducción.


ARN reguladores

Pérdida de la actividad remodeladora ATP dependiente del nucleosoma

Disbalance de la acetilación/desacetilaciónHipometilación/HipermetilaciónPérdida de la impronta genómica


Alteraciones epigenéticas y cáncer

Características de las células transformadas

CIMGI 2012Cell 2011;144:646


CIMGI 2012

Proliferación independiente de señales extracelulares

- Síntesis de factores de crecimiento y expresión de sus receptores ( estimulación autocrina)

- Aumento en el Nro. de receptores

- Activación constitutiva de señales intracelulares in


CIMGI 2012

Insensibilidad a señales inhibitorias- Permanencia en el ciclo celular- Abolición de la inhibición del crecimiento por

contacto (in vitro)-Incapacidad en detectar el daño genético

Evasión de la apoptosis- Incapacidad de detectar el daño genético- Aumento de la expresión de genes antiapoptoticos


CIMGI 2012

Angiogénesis- Disbalance a favor de factores pro-angiogénicos

Angiogénesis

Difusión de oxígeno no superior a 1-2 mm Angiogénesis imperfecta: vasos tortuosos y

fenestrados Factores angiogénicos (VEGF, FGFb) Factores antiangiogénicos

CIMGI 2012


Cell 2011;144:646

CIMGI 2012


CIMGI 2012

Heterogeneidad biológica

Oncogenes

Genes normales que estimulan la proliferación y diferenciación celular

Codifican proteínas que participan en la cascada de señalización celular:

- Factores de crecimiento- Receptores de factores de crecimiento (Her2, EGFR)- Proteínas intracelulares transductoras de señales (Ras)- Factores de transcripción (myc)- Proteínas reguladoras del ciclo celular (ciclinas, kinasas

dependientes de ciclinas)

CIMGI 2012

Oncogenes

CMGI 2012

Factor de crecimientoReceptor de factor de crecimiento

Activación de la transcripción

Vía mitogénica

Proteínas intracelulares transductoras de señales

mycProgresión del ciclo celular

Elsevier. Kumar et al Robbins Basic Pathology 8th Edition

Oncogenes: mecanismos de activación

CIMGI 2012

Mutaciones puntuales (Ras)

Amplificación génica (Her 2)

Reordenamientos cromosómicos

-Traslocaciones

Genes supresores de tumor

CIMGI 2012

Codifican proteínas que frenan el ciclo celular si las condiciones no son adecuadas para la proliferación

Ejemplos. P 53, Rb, APC, cadherina E

Genes que regulan la reparación del ADN

CIMGI 2012

Codifican proteínas que al estar inactivadas favorecen la inestabilidad genómica

Ejemplos: BRCA1, hMLH1, hMSH2, XP, AT

Genes supresores de tumor y reparación del ADN: mecanismos de inactivación

CIMGI 2012

Mutaciones puntuales

Deleciones

Hipermetilación del promotor: silenciamiento génico

Inactivación funcional de la proteína

Regulación del ciclo celular

CIMGI 2012

Genes que regulan la apoptosis

CIMGI 2012

Apoptosis: vía final común de activación de enzimas proteolíticas (caspasas) que conducen a la muerte celular

Genes anti- apoptóticos: bcl2 Genes pro- apoptóticos: bax, bad

Linfoma folicular de células B t( 14:18)

Tumores esporádicos (90%)

Tumores familiares (sindromes de predisposición hereditaria al cáncer) (5-10%)

- Tumores múltiples- Edad temprana al diagnóstico- Antecedentes familiares significativos

Tumores malignos

Sindrome de Predisposición Hereditaria

Constituyen aproximadamente 10% de los tumores malignos

Mutaciones heredadas en la línea germinal, presentes en todas las células somáticas del descendiente

Mutaciones específicas favorecen el desarrollo de ciertos tipos tumorales. Ej:

- Sindrome mama-ovario (BRCA1, BRCA2)- Sindrome de Lynch (hMLH1, hMSH2)- Poliposis adenomatosa familiar (APC)

CIMGI 2012

Sindrome de Predisposición Hereditaria

Asesoramiento genético en familias afectadas

Diagnóstico precoz en pacientes de alto riesgo

Medidas preventivas en individuos portadores de mutaciones que predisponen a cierto tipo de tumores

CIMGI 2012

Carcinogénesis

Química (Ej: tabaquismo)

Física (Ej: radiaciones UV)

Microorganismos (Ej: Virus del papiloma humano, Helicobacter Pylori, Virus de Ebstein Bar)

Hormonal (Ej: estrógenos)) andrógenos)

CIMGI 2012

Carcinogénesis Química

CIMGI 2012

Carcinogénesis

Proceso en múltiples etapas caracterizado por la acumulación de mutaciones y cambios epigenéticos que llevan a la transformación maligna de una célula, invasión local y a distancia

CIMGI 2012

Modelo de carcinogénesis colónica

CIMGI 2012

Cascada metastásica

CIMGI 2012

-Hemática

-Linfática

-Siembra directa de cavidades

Vías de diseminación

Hipótesis Anatómica

Hipótesis del suelo y la semilla

Tumores malignos

CIMGI 2012

Factores de riesgo Enfermedad

Epidemiología molecular

CIMGI 2012

Factores de riesgo Enfermedad


CIMGI 2012

Permite una mejor individualización del tumor y selección de pacientes para una determinada estrategia terapéutica

Diagnóstico molecular

CIMGI 2012


Importancia de la identificación de blancos moleculares

Diagnóstico Pronóstico Predicción de respuesta a tratamientos Seguimiento Asesoramiento de riesgo Prevención

CIMGI 2012

Leucemia Mieloide Crónica

CIMGI 2012

IMATINIB

XCrecimientoProliferación

Inhibición actividad TK de la proteína Bcr-abl

Imatinib

Otros blancos moleculares

Inhibidores de la angiogénesis: bevacizumab

Inhibidores de la transducción de señales del receptor EGFR: erlotinib, gefitinib

CIMGI 2012

CHLCC 2011

Documents

Bases Moleculares de La Carcinogenesis