Xin xem mặt sau và bản Thông Tin Sản Phẩm đầy đủ kèm theo, bao gồm phần Các Phản Ứng Phụ Trầm Trọng, để biết thêm thông tin quan trọng về an toàn.

Avastin được chấp thuận để điều trị:• Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) trong giai đoạn điều trị bước một hay bước hai kết hợp sử dụng liệu pháp hóa trị gồm thuốc 5-fluorouracil

truyền vào tĩnh mạch. Avastin cũng được chấp thuận điều trị bệnh mCRC trong giai đoạn điều trị bước hai khi sử dụng với liệu pháp hóa trị gồm fluoropyrimidine (kết hợp với thuốc irinotecan hoặc oxaliplatin) sau khi ung thư phát triển sau giai đoạn điều trị bước một có sử dụng Avastin— Avastin không được chấp thuận sử dụng sau lần điều trị ban đầu cho ung thư đại trực tràng chưa lây lan sang các bộ phận khác của cơ thể

• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và không phải tế bào vảy (NSCLC) ở giai đoạn muộn khi kết hợp với thuốc carboplatin và paclitaxel ở các bệnh nhân chưa được hóa trị để chữa bệnh giai đoạn muộn của họ

Avastin có tác dụng như thế nào? Avastin là liệu pháp cắt đứt nguồn dinh dưỡng cho khối u (chống tạo mạch máu). Avastin được sáng chế để ức chế một chất đạm có tên là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, hay VEGF. Tế bào bình thường tạo chất VEGF, nhưng một số tế bào ung thư tạo quá nhiều chất VEGF. Việc ức chế VEGF có thể ngăn chặn quá trình phát triển các mạch máu mới, bao gồm mạch máu bình thường và mạch máu cung cấp dinh dưỡng cho khối u. Khác với liệu pháp hóa trị có tác động tấn công tế bào ung thư hoặc liệu pháp interferon alfa giúp tăng cường hệ miễn dịch, mục đích của Avastin là ngăn chặn nguồn máu cung cấp dinh dưỡng cho khối u. Điều này có thể chặn lại sự phát triển của khối u.

Các phản ứng phụ trầm trọng có thể xảy ra Mỗi người có những phản ứng khác nhau với liệu pháp Avastin. Vì thế điều quan trọng là phải biết các phản ứng phụ là gì. Mặc dù một số người có thể gặp phản ứng phụ nguy hiểm đến tính mạng, nhưng hầu hết thì không. Bác sĩ của quý vị sẽ ngừng điều trị nếu có bất kỳ phản ứng phụ trầm trọng nào. Hãy nhớ liên lạc với nhóm chăm sóc sức khỏe cho quý vị nếu có dấu hiệu nào liên quan đến các phản ứng phụ này.Các phản ứng phụ trầm trọng nhất (ít gặp, nhưng đôi khi có thể gây tử vong):• Thủng dạ dày-ruột. Có lỗ rò hình thành ở dạ dày hay đường ruột. Các triệu chứng bao gồm đau bụng, buồn nôn, ói mửa, táo bón, hoặc sốt• Vết thương không lành. Các vết mổ có thể lâu lành hay không lành hẳn. Không nên dùng Avastin trong ít nhất 28 ngày trước hay sau cuộc phẫu

thuật và cho đến khi vết mổ đã lành hẳn• Chảy máu nặng. Điều này bao gồm ói hay ho ra máu; chảy máu ở bao tử, não, hay cột sống; chảy máu cam; và chảy máu từ âm đạo. Nếu gần đây

quý vị đã bị ho ra máu hoặc chảy máu nặng, hãy chắc chắn cho bác sĩ biết

Khối U

Khối u trước khi điều trịCác mạch máu mới cung cấp dinh dưỡng cho khối u, giúp nó tăng trưởng và lan rộng.Mạch

Máu

Khối u được điều trị với Avastin và liệu pháp hóa trịAvastin giúp ngăn chặn các mạch* máu phát triển tới khối u; nhờ đó cắt đứt nguồn dinh dưỡng cho khối u.*Mạch

Máu

Khối U

Bắt Đầu Điều Trị Với Thuốc Avastin

Avastin đem lại lợi ích gì?

Trong các cuộc nghiên cứu lâm sàng, khi dùng Avastin thêm vào một số liệu pháp hóa trị, bệnh nhân có nhiều khả năng hơn để:

Ung thư được kiểm soát trong thời gian lâu hơn Sống lâu hơnKhối u teo nhỏ lại*

*Không thấy các khối u teo nhỏ ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn mà đã tiếp tục dùng Avastin như một liệu pháp bước hai sau khi dùng chế độ điều trị ban đầu có bao gồm Avastin.

© 2014 Genentech USA, Inc., South San Francisco, CA. Bảo lưu mọi quyền. Tháng Mười Hai năm 2014 AVP/121714/0050

Xin xem mặt sau và bản Thông Tin Sản Phẩm đầy đủ kèm theo, bao gồm phần Các Phản Ứng Phụ Trầm Trọng, để biết thêm thông tin quan trọng về an toàn.

Các phản ứng phụ trầm trọng khác có thể xảy ra• Đường thông giữa hai bộ phận trong cơ thể. Loại đường thông

này—được gọi là đường rò—hình thành bất thường trong cơ thể và đôi khi có thể gây tử vong

• Bị huyết áp cao nghiêm trọng. Chứng huyết áp lên cao quá hoặc có dấu hiệu gây ảnh hưởng đến não. Nên kiểm tra huyết áp mỗi 2 đến 3 tuần một lần khi đang dùng Avastin và sau khi ngừng điều trị

• Vấn đề về thận. Những vấn đề này có thể do bị tăng quá nhiều đạm trong nước tiểu và đôi khi có thể gây tử vong

• Phản ứng với việc tiêm truyền thuốc. Những phản ứng này hiếm gặp ở liều điều trị đầu tiên (dưới 3% bệnh nhân). 0,2% bệnh nhân gặp phản ứng nghiêm trọng. Phản ứng tiêm truyền có thể bao gồm huyết áp cao và huyết áp cực cao đến nỗi có thể dẫn đến đột quỵ, khó thở, giảm oxy trong hồng cầu, một phản ứng dị ứng nghiêm trọng, đau ngực, nhức đầu, run người và đổ mồ hôi quá nhiều. Bác sĩ hay y tá của quý vị sẽ theo dõi xem quý vị có dấu hiệu bị phản ứng với việc tiêm truyền thuốc hay không

• Đột quỵ hay vấn đề về tim nghiêm trọng. Các vấn đề này có thể bao gồm đông máu cục, đột quỵ nhẹ, lên cơn đau tim và đau ngực. Những vấn đề như vậy đôi khi có thể gây tử vong

• Các vấn đề về hệ thần kinh và thị giác. Các dấu hiệu bao gồm nhức đầu, động kinh, huyết áp cao, uể oải, lẫn trí, và mù mắt

Thông tin bổ sung về an toànCác phản ứng phụ thường gặp nhất của Avastin là huyết áp cao, tăng quá nhiều chất đạm trong nước tiểu, chảy máu cam, chảy máu trực tràng, đau lưng, nhức đầu, thay đổi về vị giác, da khô, viêm da, viêm mũi, và mắt đẫm lệ.

Avastin không phải ai cũng dùng được. Tham khảo với bác sĩ nếu quý vị:

• Đang trong thời kỳ phẫu thuật. Không được dùng Avastin trong ít nhất 28 ngày trước hay sau khi làm phẫu thuật và cho tới khi các vết mổ đã lành hẳn

• Đang nuôi con bằng sữa mẹ, mang thai, hoặc dự định mang thai. Avastin có thể gây tổn hại tới trẻ đang bú sữa mẹ hoặc em bé trong bụng mẹ. Ngoài ra, Avastin có thể khiến cho buồng trứng của phụ nữ ngừng hoạt động, và có thể làm suy giảm khả năng sinh con. Nếu quý vị ngừng dùng Avastin, quý vị cần tiếp tục sử dụng biện pháp ngừa thai trong ít nhất 6 tháng trước khi cố gắng thụ thai

Nếu quý vị có bất kỳ thắc mắc nào về tình trạng hoặc biện pháp điều trị của mình, hãy nói chuyện với bác sĩ.

Quý vị có thể báo cáo các phản ứng phụ cho FDA theo số 1-800-FDA-1088 hoặc www.fda.gov/medwatch. Quý vị cũng có thể báo cáo các phản ứng phụ cho Genentech theo số 1-888-835-2555.

Các Nguồn Trợ Giúp

Avastin.comTìm hiểu thêm thông tin về liệu pháp Avastin và lắng nghe câu chuyện thực tế của những bệnh nhân đã dùng Avastin.Để biết thêm thông tin, hãy truy cập vào www.Avastin.com.

Trợ giúp tài chínhQuý vị có thắc mắc về việc trả tiền thuốc không?Hãy truy cập vào www.Genentech-Access.com/patients hoặc gọi số 1-888-249-4918.

Thành viên của Roche Group

NHỮNG ĐIỂM NỔI BẬT VỀ THÔNG TIN CHO TOANhững điểm nổi bật này không bao gồm tất cả thông tin cần thiết để sử dụng AVASTIN một cách an toàn và hiệu quả. Xin xem thông tin cho toa đầy đủ dành cho AVASTIN.AVASTIN® (bevacizumab)Dung dịch truyền tĩnh mạch Phê duyệt lần đầu tại Hoa Kỳ: 2004

CẢNH BÁO: THỦNG ĐƯỜNG DẠ DÀY RUỘT, BIẾN CHỨNG TRONG TIẾN TRÌNH GIẢI PHẪU VÀ LÀNH VẾT THƯƠNG và XUẤT HUYẾTXem thông tin cho toa đầy đủ để biết tất cả các cảnh báo được đóng khung.• Thủng đường dạ dày ruột: Xảy ra trong 3.2% các bệnh nhân được điều trị

bằng Avastin. Ngưng dùng Avastin vì thủng đường dạ dày ruột. (5.1)• Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thương: Ngưng dùng

thuốc nơi những bệnh nhân có vết thương mở. Ngưng dùng thuốc ít nhất là 28 ngày trước khi thực hiện giải phẫu tự chọn. Không bắt đầu cho dùng Avastin trong ít nhất là 28 ngày sau giải phẫu và cho đến khi vết cắt do giải phẫu lành hoàn toàn. (5.3)

• Xuất huyết: Xuất huyết trầm trọng hoặc có thể gây thiệt mạng, ho ra máu, chảy máu đường dạ dày ruột, xuất huyết hệ thần kinh trung ương và chảy máu âm đạo gia tăng nơi những bệnh nhân điều trị bằng Avastin. Không cho bệnh nhân bị xuất huyết trầm trọng hoặc gần đây ho ra máu dùng Avastin. (5.4)

----------------------------NHỮNG THAY ĐỔI LỚN GẦN ĐÂY---------------------------Cảnh báo và thận trọng, Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (5.5)Cảnh báo và thận trọng, Chứng nước tiểu có protein (5.9)Chỉ định và cách dùng (1.5)Chỉ định và cách dùng (1.6) Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.2)Cảnh báo và thận trọng, Thủng và đường rò thuộc đường dạ dày ruột (5.1)Cảnh báo và thận trọng, Đường rò không thuộc đường dạ dày ruột (5.2)Cảnh báo và thận trọng, Xuất huyết (5.4)Cảnh báo và thận trọng, Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (5.6)Cảnh báo và thận trọng, Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (5.8)

12/201312/201308/2014 11/201411/2014

11/201411/201408/201408/2014

08/2014

-------------------------------CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG--------------------------------Avastin là thuốc ức chế sự sinh mạch đặc hiệu đối với yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu, được chỉ định để điều trị:• Ung thư đại tràng-trực tràng di căn, cùng với hóa trị dùng 5-fluorouracil truyền tĩnh

mạch trong phương pháp điều trị bước một và bước hai. (1.1)• Ung thư đại tràng-trực tràng di căn, cùng với hóa trị dùng fluoropyrimidine-irinotecan

hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin trong điều trị bước hai ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong thời gian điều trị bước một bằng chế độ điều trị có Avastin. (1.1)

• Ung thư phổi tế bào không nhỏ không vảy, cùng với carboplatin và paclitaxel để điều trị bước một cho bệnh ung thư không giải phẫu được, tiến triển khu trú, tái phát hoặc di căn. (1.2)

• Ung thư não tế bào xốp, với hình thức đơn dược cho bệnh nhân người lớn có bệnh tiến triển sau khi đã giải phẫu. (1.3)

– Tính hiệu quả căn cứ theo sự cải thiện của tỷ lệ đáp ứng khách quan. Hiện không có dữ liệu nào chứng minh được sự thuyên giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc gia tăng mức sống còn khi dùng Avastin.

• Ung thư biểu mô tế bào thận di căn, dùng với interferon alfa (1.4)• Ung thư cổ tử cung, dùng phối hợp với paclitaxel và cisplatin, hoặc paclitaxel và

topotecan, trong trường hợp bệnh dai dẳng, tái phát hoặc di căn. (1.5)• Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng

nguyên phát tái phát, kháng bạch kim, dùng phối hợp với paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin hoặc topotecan (1.5)

Giới hạn sử dụng: Avastin không được chỉ định làm liệu pháp phụ trội cho bệnh ung thư đại tràng. (1.1)

-----------------------LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH CHO DÙNG THUỐC----------------------• Không cho dùng thuốc bằng cách truyền tĩnh mạch nhanh hoặc lượng lớn cùng một

lúc. (2.1)• Không bắt đầu cho dùng Avastin cho đến 28 ngày sau đại phẫu và cho đến khi vết

cắt do giải phẫu lành hoàn toàn. (2.1)Ung thư đại tràng-trực tràng di căn (2.2)• 5 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần cùng với IFL lượng lớn cùng một lúc• 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần cùng với FOLFOX4• 5 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần hoặc 7.5 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần

cùng với hóa trị dùng fluoropyrimidine-irinotecan hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin sau khi bệnh tiến triển trong thời gian điều trị bước một bằng chế độ điều trị có Avastin

Ung thư phổi tế bào không nhỏ không vảy (2.2)• 15 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần cùng với carboplatin/paclitaxelUng thư não tế bào xốp (2.2)• 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuầnUng thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC) (2.2)• 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần cùng với interferon alfaUng thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (2.2)• 15 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần cùng với paclitaxel/cisplatin hoặc paclitaxel/

topotecanUng thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim (2.2)• 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần cùng với paclitaxel, pegylated liposomal

doxorubicin hoặc topotecan hàng tuần• 15 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần cùng với topotecan mỗi 3 tuần

----------------------------DẠNG LIỀU LƯỢNG VÀ NỒNG ĐỘ----------------------------• 100 mg/4 mL, lọ dùng một lần (3)• 400 mg/16 mL, lọ dùng một lần (3)

----------------------------------------CHỐNG CHỈ ĐỊNH-------------------------------------Không có (4)

---------------------------------CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG------------------------------• Thủng hoặc đường rò: Ngưng dùng Avastin nếu có thủng hoặc đường rò. (5.1, 5.2)• Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (thí dụ, thiếu máu cơ tim cục bộ, nhồi máu

não): Ngưng dùng Avastin trong các trường hợp ATE trầm trọng. (5.5)• Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Ngưng dùng Avastin trong các trường hợp

VTE đe dọa đến tính mạng (5.6)• Tăng huyết áp: Theo dõi huyết áp và điều trị chứng tăng huyết áp. Tạm ngưng dùng

Avastin nếu bệnh không kiểm soát được bằng thuốc. Ngưng dùng Avastin trong các trường hợp khủng hoảng tăng huyết áp hoặc bệnh não tăng huyết áp. (5.7)

• Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES): Ngưng dùng Avastin. (5.8)

• Chứng nước tiểu có protein: Theo dõi protein trong nước tiểu. Ngưng dùng Avastin khi có hội chứng thận hư. Tạm ngưng dùng Avastin khi có chứng nước tiểu có protein vừa. (5.9)

• Phản ứng do truyền dịch: Ngưng dùng Avastin khi có phản ứng do truyền dịch trầm trọng. (5.10)

• Suy buồng trứng: Cho phụ nữ có khả năng sinh sản biết nguy cơ suy buồng trứng khi dùng Avastin (5.11)

-------------------------------------PHẢN ỨNG BẤT LỢI-------------------------------------Các trường hợp phản ứng bất lợi thông thường nhất ( > 10% và ít nhất là gấp đôi tỷ lệ của nhóm đối chứng) là chảy máu cam, đau đầu, tăng huyết áp, viêm mũi, nước tiểu có protein, đổi vị giác, da khô, xuất huyết trực tràng, rối loạn chảy nước mắt, đau lưng và viêm da tróc vảy. (6.1)

Để báo cáo PHẢN ỨNG BẤT LỢI NGHI NGỜ, vui lòng liên lạc với Genentech, Inc. theo số 1-888-835-2555 hoặc liên lạc với FDA theo số 1-800-FDA-1088 hoặc www.fda.gov/medwatch.

--------------------------DÙNG TRONG NHÓM NGƯỜI CỤ THỂ--------------------------• Thai kỳ: Căn cứ theo dữ liệu từ động vật, dùng thuốc này có thể gây nguy hại cho

bào thai. (8.1)• Bà mẹ nuôi con bằng sữa mẹ: Ngưng cho con bú sữa mẹ hoặc ngưng dùng thuốc.

(8.3)Xem phần 17 về THÔNG TIN HƯỚNG DẪN BỆNH NHÂN.

Hiệu đính: 11/2014

THÔNG TIN CHO TOA ĐẦY ĐỦ: NỘI DUNG*CẢNH BÁO: THỦNG ĐƯỜNG DẠ DÀY RUỘT, BIẾN CHỨNG TRONG TIẾN TRÌNH GIẢI PHẪU VÀ LÀNH VẾT THƯƠNG và XUẤT HUYẾT1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG 1.1 Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC) 1.2 Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảy 1.3 Ung thư não tế bào xốp 1.4 Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC) 1.5 Ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn 1.6 Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng

bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim

2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH CHO DÙNG 2.1 Cách cho dùng 2.2 Liều lượng và lịch trình đề nghị 2.3 Chuẩn bị cho dùng thuốc 2.4 Sửa đổi liều lượng 3 DẠNG LIỀU LƯỢNG VÀ NỒNG ĐỘ4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG 5.1 Thủng và đường rò thuộc đường dạ dày ruột 5.2 Đường rò không thuộc đường dạ dày ruột 5.3 Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thương 5.4 Xuất huyết 5.5 Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch 5.6 Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch 5.7 Chứng tăng huyết áp 5.8 Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES) 5.9 Chứng nước tiểu có protein 5.10 Phản ứng do truyền dịch 5.11 Suy buồng trứng6 PHẢN ỨNG BẤT LỢI 6.1 Kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng 6.2 Phát sinh miễn dịch 6.3 Kinh nghiệm sau khi thuốc được bán ra thị trường7 TƯƠNG TÁC THUỐC8 DÙNG TRONG NHÓM NGƯỜI CỤ THỂ 8.1 Thai kỳ 8.3 Bà mẹ nuôi con bằng sữa mẹ 8.4 Sử dụng cho trẻ em 8.5 Sử dụng cho người cao tuổi 8.6 Phụ nữ có khả năng sinh sản10 QUÁ LIỀU 11 MÔ TẢ12 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG 12.1 Cơ chế hoạt động 12.3 Dược động học13 ĐỘC TÍNH PHI LÂM SÀNG 13.1 Phát triển ung thư, tạo đột biến, khiếm khuyết về sinh sản 13.2 Dược lý học và/hoặc độc tính nơi động vật 13.3 Độc tính về phát triển và sinh sản14 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 14.1 Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC) 14.2 Thiếu tính hiệu quả trong liệu pháp phụ trội cho bệnh ung thư đại tràng 14.3 Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảy không giải phẫu được 14.4 Ung thư não tế bào xốp 14.5 Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC) 14.6 Ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn 14.7 Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng

bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ17 THÔNG TIN HƯỚNG DẪN BỆNH NHÂN*Các phần hoặc mục bị thiếu trong Thông tin cho toa đầy đủ không được liệt kê.

THÔNG TIN CHO TOA ĐẦY ĐỦCẢNH BÁO: THỦNG ĐƯỜNG DẠ DÀY RUỘT, BIẾN CHỨNG TRONG TIẾN TRÌNH GIẢI PHẪU VÀ LÀNH VẾT THƯƠNG và XUẤT HUYẾTThủng đường dạ dày ruộtCác trường hợp thủng đường dạ dày ruột, có một số trường hợp gây thiệt mạng, nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin xảy ra trong khoảng 0.3 đến 3.2%. Ngưng dùng thuốc Avastin nơi bệnh nhân bị thủng đường dạ dày ruột. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.1).]Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thươngCác trường hợp biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thương, gồm cả các biến chứng trầm trọng và gây thiệt mạng, gia tăng nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin. Ngưng dùng thuốc Avastin nơi những bệnh nhân có vết thương nứt vỡ. Chưa xác định được khoảng thời gian phù hợp cần ngừng dùng Avastin trước một cuộc giải phẫu tự chọn để giảm nguy cơ vết thương không lành/vết thương bị nứt vỡ. Ngưng dùng thuốc ít nhất là 28 ngày trước khi thực hiện giải phẫu tự chọn. Không bắt đầu cho dùng Avastin trong ít nhất là 28 ngày sau giải phẫu và cho đến khi vết cắt do giải phẫu lành hoàn toàn. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.2), Phản ứng bất lợi (6.1).]Xuất huyếtXuất huyết trầm trọng hoặc có thể gây thiệt mạng, gồm cả ho ra máu, chảy máu đường dạ dày ruột, xuất huyết hệ thần kinh trung ương (CNS), chảy máu cam và chảy máu âm đạo xảy ra gấp năm lần thường hơn nơi những bệnh nhân điều trị bằng Avastin. Không cho bệnh nhân bị xuất huyết trầm trọng hoặc gần đây ho ra máu dùng Avastin. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.3), Phản ứng bất lợi (6.1).]

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG1.1 Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC)Avastin được chỉ định để điều trị bước một hoặc bước hai cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô đại tràng hoặc trực tràng di căn, dùng phối hợp với phương pháp hóa trị truyền tĩnh mạch thuốc 5-fluorouracil.Avastin dùng phối hợp với phương pháp hóa trị dùng fluoropyrimidine-irinotecan hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin được chỉ định để điều trị bước hai cho bệnh nhân ung thư đại tràng-trực tràng di căn có bệnh tiến triển trong thời gian điều trị bước một bằng chế độ điều trị có Avastin.Giới hạn sử dụng: Avastin không được chỉ định làm liệu pháp phụ trội cho bệnh ung thư đại tràng. [Xem Nghiên cứu lâm sàng (14.2).]1.2 Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảyAvastin được chỉ định để điều trị bước một cho bệnh ung thư phổi tế bào không nhỏ không vảy không giải phẫu được, tiến triển khu trú, tái phát hoặc di căn phối hợp với carboplatin và paclitaxel.1.3 Ung thư não tế bào xốpAvastin được chỉ định để điều trị ung thư não tế bào xốp có bệnh tiến triển nơi bệnh nhân người lớn tiếp theo thủ tục trị liệu trước đây với hình thức đơn dược.Tính hiệu quả của Avastin trong việc điều trị ung thư não tế bào xốp được căn cứ theo sự gia tăng tỷ lệ đáp ứng khách quan. Không có dữ liệu nào chứng minh được sự thuyên giảm các triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc gia tăng mức sống còn khi dùng Avastin. [Xem Nghiên cứu lâm sàng (14.4).]1.4 Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC)Avastin được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận di căn dùng phối hợp với interferon alfa.1.5 Ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di cănAvastin dùng phối hợp với paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn. [Xem Nghiên cứu lâm sàng (14.6).]1.6 Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng

bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kimAvastin dùng phối hợp với paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin hoặc topotecan được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim đã được điều trị không quá 2 phác đồ hóa trị trước đây.

2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH CHO DÙNG2.1 Cách cho dùngKhông cho dùng thuốc bằng cách truyền tĩnh mạch nhanh hoặc truyền lượng lớn cùng một lúc. Chỉ cho dùng theo cách truyền thuốc tĩnh mạch (IV).• Không bắt đầu cho dùng Avastin cho đến ít nhất là 28 ngày sau đại phẫu. Cho dùng

Avastin sau khi vết cắt do giải phẫu lành hoàn toàn.• Lần truyền dịch đầu tiên: Cho truyền dịch trong 90 phút.• Những lần truyền dịch tiếp theo: Tiến hành truyền dịch lần thứ nhì trong 60 phút nếu

lần truyền dịch đầu tiên dung nạp được; tiến hành những lần truyền dịch tiếp theo trong 60 phút nếu những lần truyền dịch trong 60 phút chịu đựng được.

2.2 Liều lượng và lịch trình đề nghịBệnh nhân nên tiếp tục trị liệu cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi độc tính không thể chấp nhận được.Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC)Liều lượng đề nghị là 5 mg/kg hoặc 10 mg/kg mỗi 2 tuần khi dùng phối hợp với phương pháp hóa trị truyền tĩnh mạch thuốc 5-FU.• Cho dùng 5 mg/kg khi dùng phối hợp với truyền tĩnh mạch IFL lượng lớn cùng một

lúc.• Cho dùng 10 mg/kg khi dùng phối hợp với FOLFOX4.• Cho dùng 5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 7.5 mg/kg mỗi 3 tuần khi dùng phối hợp với

phác đồ hóa trị dùng fluoropyrimidine-irinotecan hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin, ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển trong thời gian điều trị bước một bằng chế độ điều trị có Avastin.

Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảyLiều lượng đề nghị là 15 mg/kg mỗi 3 tuần dùng phối hợp carboplatin và paclitaxel.Ung thư não tế bào xốpLiều lượng đề nghị là 10 mg/kg mỗi 2 tuần.Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC)Liều lượng đề nghị là 10 mg/kg mỗi 2 tuần dùng phối hợp interferon alfa.

Ung thư cổ tử cungLiều lượng Avastin được đề nghị là 15 mg/kg mỗi 3 tuần dưới hình thức truyền dịch tĩnh mạch cho dùng phối hợp với một trong những phác đồ hóa trị sau đây: paclitaxel và cisplatin, hoặc paclitaxel và topotecan.Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kimLiều lượng đề nghị là 10mg/kg mỗi 2 tuần dùng phối hợp với một trong những phác đồ hóa trị truyền tĩnh mạch sau đây: paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin, hoặc topotecan (hàng tuần); hoặc 15 mg/kg mỗi 3 tuần dùng phối hợp với topotecan (mỗi 3 tuần).2.3 Chuẩn bị cho dùng thuốcDùng kỹ thuật vô trùng phù hợp. Các sản phẩm thuốc dạng dùng ngoài đường tiêu hóa phải được kiểm soát bằng mắt xem có chất hạt và có bị đổi màu hay không trước khi cho dùng, bất cứ lúc nào có thể nhìn vào lọ chứa và dung dịch thuốc. Rút ra lượng Avastin cần dùng và pha loãng trong tổng số dung tích là 100 mL chất tiêm natri clorua 0.9%, USP. Bỏ phần còn lại trong lọ thuốc chưa dùng vì sản phẩm không có chứa chất bảo quản. KHÔNG CHO DÙNG HOẶC PHA VỚI DUNG DỊCH DEXTROSE.2.4 Sửa đổi liều lượng Không có khuyến nghị giảm liều.Ngưng cho Avastin đối với: • Thủng đường dạ dày ruột (thủng đường dạ dày ruột, đường rò hình thành trong

đường dạ dày ruột, áp-xe trong lòng bụng), đường rò hình thành liên quan đến một cơ quan nội tạng [Xem Cảnh báo được đóng khung, Cảnh báo và thận trọng (5.1, 5.2).]

• Vết thương mở và biến chứng trong tiến trình lành vết thương cần được chăm sóc y khoa [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.3).]

• Xuất huyết trầm trọng (là những trường hợp cần được chăm sóc y khoa) [Xem Cảnh báo được đóng khung, Cảnh báo và thận trọng (5.4).]

• Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trầm trọng [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.5).]

• Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch đe đọa đến tính mạng (Cấp 4), bao gồm nghẽn mạch phổi [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.6).]

• Trường hợp khủng hoảng tăng huyết áp hoặc bệnh não tăng huyết áp [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.7).]

• Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES) [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.8).]

• Hội chứng thận hư [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.9).]Cho tạm ngưng Avastin trong:• Ít nhất là 4 tuần trước khi thực hiện giải phẫu tự chọn [Xem Cảnh báo và thận trọng

(5.3).]• Tăng huyết áp trầm trọng không kiểm soát được bằng cách quản lý y khoa [Xem

Cảnh báo và thận trọng (5.7).]• Chứng nước tiểu có protein từ vừa đến trầm trọng [Xem Cảnh báo và thận trọng

(5.9).]• Phản ứng truyền dịch trầm trọng [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.10).]

3 DẠNG LIỀU LƯỢNG VÀ NỒNG ĐỘ100 mg trong lọ 4 mL dùng một lần400 mg trong lọ 16 mL dùng một lần

4 CHỐNG CHỈ ĐỊNHKhông có.

5 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG5.1 Thủng và đường rò thuộc đường dạ dày ruộtThủng đường dạ dày ruột trầm trọng, và đôi khi gây thiệt mạng, xảy ra ở mức cao hơn nơi bệnh nhân được trị bằng Avastin so với bệnh nhân nhóm đối chứng. Các trường hợp thủng đường dạ dày ruột xảy ra trong khoảng 0.3 đến 3.2% trong toàn các nghiên cứu. [Xem Phản ứng bất lợi (6.1).] Trong một nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (Nghiên cứu 9), thủng đường dạ dày ruột được báo cáo là xảy ra trong 3.2% bệnh nhân được điều trị bằng Avastin, tất cả những bệnh nhân này có tiền sử được xạ trị vùng chậu trước đây. Trường hợp tử vong được báo cáo xảy ra <1% nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin. Trong một nghiên cứu lâm sàng về ung thư buồng trứng kháng bạch kim (Nghiên cứu 10), tỷ lệ của trường hợp thủng GI là 1.7% (3/179). Trong nghiên cứu này, bệnh nhân có bằng chứng là có ung thư trực tràng sigmoid khi khám vùng chậu hoặc ung thư ruột khi chụp ảnh CT, hoặc có triệu chứng lâm sàng có tắc nghẽn ruột bị loại ra khỏi nghiên cứu. Các dấu hiệu tiêu biểu gồm có đau bụng, buồn nôn, nôn, táo bón và sốt. Tình trạng thủng có thể trở nên phức tạp nếu có áp-xe trong lòng bụng, đường rò thành hình và nhu cầu cần tạo hậu môn nhân tạo. Phần lớn các trường hợp xảy ra trong vòng 50 ngày đầu khi bắt đầu dùng Avastin. Tránh dùng Avastin cho bệnh nhân bị ung thư buồng trứng có bằng chứng là có ung thư trực tràng sigmoid khi khám vùng chậu hoặc ung thư ruột khi chụp ảnh CT, hoặc có triệu chứng lâm sàng có tắc nghẽn ruột. Ngưng dùng vĩnh viễn thuốc Avastin nơi bệnh nhân bị thủng đường dạ dày ruột.Trong các nghiên cứu lâm sàng về Avastin, đường rò thuộc dạ dày ruột đã được báo cáo với tỷ lệ xảy ra lên đến 2% số bệnh nhân bị bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn và ung thư buồng trứng. Trong một nghiên cứu về ung thư cổ tử cung (Nghiên cứu 9), tỷ lệ xảy ra đường rò thuộc dạ dày ruột và âm đạo là 8.3% nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin và 0.9% nơi bệnh nhân trong nhóm đối chứng, tất cả những bệnh nhân này có tiền sử được xạ trị vùng chậu trước đây. Bệnh nhân phát sinh đường rò GI âm đạo cũng có thể bị tắc nghẽn ruột và cần được giải phẫu cũng như chuyển đường đưa chất thải ra ngoài. [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.2 Đường rò không thuộc đường dạ dày ruột Sự hình thành đường rò trầm trọng và đôi khi gây tử vong tại vùng khí quản-thực quản, phế quản-màng phổi, đường mật, âm đạo, thận và bàng quang xảy ra ở mức cao hơn nơi bệnh nhân được trị bằng Avastin so với bệnh nhân nhóm đối chứng. Báo cáo bất bình thường ( <1%) về những đường rò liên quan đến những vùng cơ thể khác ngoài đường dạ dày ruột đã được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng ở nhiều chỉ định khác nhau và cũng đã được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi thuốc được bán ra thị trường. Hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng 6 tháng đầu điều trị bằng Avastin.Trong một nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (Nghiên cứu 9), 1.8% bệnh nhân được điều trị bằng Avastin và 1.4% bệnh nhân trong nhóm đối chứng đã báo cáo là có đường rò không nằm trong đường dạ dày ruột mà nằm ở âm đạo, đường rò ở bàng quang và đường sinh dục nữ.Ngưng cho dùng vĩnh viễn thuốc Avastin nơi bệnh nhân có đường rò khí quản-thực quản (tracheoesophageal, TE) hoặc đường rò cấp 4. Ngưng cho dùng Avastin nơi bệnh nhân có đường rò thành hình liên quan đến cơ quan nội tạng. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.3 Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thươngAvastin làm giảm khả năng làm lành vết thương trong các mô hình động vật. [Xem Độc tính phi lâm sàng(13.2).] Trong nghiên cứu lâm sàng, Avastin không được cho sử dụng cho đến ít nhất là 28 ngày sau khi giải phẫu. Trong nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, tỷ lệ biến chứng tình trạng lành vết thương, gồm những biến chứng nghiêm trọng và gây tử vong, nơi những bệnh nhân bị mCRC đã giải phẫu trong lúc điều trị bằng Avastin là 15% và bệnh nhân không được điều trị bằng Avastin là 4%. [Xem Phản ứng bất lợi (6.1).]Không bắt đầu cho dùng Avastin trong ít nhất là 28 ngày sau giải phẫu và cho đến khi vết cắt do giải phẫu lành hoàn toàn. Ngưng cho dùng Avastin nơi bệnh nhân có biến chứng tình trạng lành vết thương cần can thiệp y khoa.Thời gian phù hợp giữa liều Avastin sau cùng và thủ tục giải phẫu tự chọn hiện nay chưa được biết; tuy nhiên, thời gian bán hủy của Avastin ước tính là khoảng 20 ngày. Ngưng dùng thuốc ít nhất là 28 ngày trước khi thực hiện giải phẫu tự chọn. Không cho dùng Avastin cho đến khi vết cắt lành hoàn toàn. [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]Viêm cân mạc hoại tử, gồm có những trường hợp tử vong, đã được báo cáo nơi bệnh nhân điều trị bằng Avastin; thường là thứ phát của biến chứng lành vết thương, thủng đường dạ dày ruột hoặc đường rò hình thành. Ngưng điều trị bằng Avastin nơi bệnh nhân phát sinh viêm cân mạc hoại tử. [Xem Phản ứng bất lợi (6.3).]5.4 Xuất huyếtAvastin có thể đưa đến hai hình thức chảy máu rõ rệt: xuất huyết nhẹ, thường là chảy máu cam Cấp 1; và những biến cố xuất huyết trầm trọng, và trong một số trường hợp gây tử vong. Xuất huyết trầm trọng hoặc gây thiệt mạng, gồm có ho ra máu, chảy máu đường dạ dày ruột, nôn ra máu, xuất huyết hệ thần kinh trung ương (CNS), chảy máu cam và chảy máu âm đạo xảy ra gấp năm lần thường hơn nơi những bệnh nhân điều trị bằng Avastin so với bệnh nhân chỉ được điều trị bằng hóa trị. Theo tất cả các chỉ định, tỷ lệ biến cố xuất huyết Cấp ≥ 3 nơi những bệnh nhân điều trị bằng Avastin nằm trong khoảng 0.4 đến 6.9 %. [Xem Phản ứng bất lợi (6.1).]Xuất huyết phổi, trầm trọng hoặc gây tử vong, xảy ra trong bốn bệnh nhân trong 13 (31%) bệnh nhân có tế bào vảy và hai bệnh nhân trong 53 (4%) bệnh nhân bị ung thư phổi tế bào không nhỏ không vảy được cấp Avastin và hóa trị so với không có bệnh nhân nào trong số 32 (0%) bệnh nhân chỉ được điếu trị bằng hóa trị.Trong những nghiên cứu lâm sàng bệnh ung thư phổi tế bào không nhỏ mà trong đó bệnh nhân bị di căn CNS đã hoàn tất xạ trị và giải phẫu hơn 4 tuần trước khi bắt đầu Avastin cũng như đã được đánh giá bằng nhiều thủ tục chụp ảnh CNS, tình trạng xuất huyết CNS Cấp 2 có triệu chứng đã được ghi nhận trong một trong 83 bệnh nhân được điều trị bằng Avastin (tỷ lệ 1.2%, 95% CI 0.06%−5.93%). Xuất huyết trong sọ xảy ra ở 8 bệnh nhân trong 163 bệnh nhân bị ung thư não tế bào xốp trước đây đã được điều trị; hai bệnh nhân bị xuất huyết Cấp 3-4.Không dùng Avastin nơi những bệnh nhân gần đây có tiền sử bị ho ra máu ≥ 1/2 muỗng nhỏ máu đỏ. Ngưng dùng thuốc Avastin nơi những bệnh nhân bị xuất huyết. [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.5 Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạchBiến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (ATE) trầm trọng và đôi khi gây tử vong gồm có nhồi máu não, cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, thiếu máu cơ tim cục bộ, đau thắt ngực, và một số biến cố ATE khác xảy ra ở tỷ lệ cao hơn nơi bệnh nhân nhận Avastin so với bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Theo tất cả các chỉ định, tỷ lệ biến cố ATE Cấp ≥ 3 nơi nhóm bệnh nhân điều trị có Avastin là 2.6% so với 0.8% bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Trong số bệnh nhân nhận Avastin dùng phối hợp với hóa trị, nguy cơ phát triển ATE trong lúc điều trị gia tăng ở những bệnh nhân có tiền sử bị thuyên tắc huyết khối động mạch, tiểu đường hoặc hơn 65 tuổi. [Xem Dùng trong nhóm người cụ thể (8.5).]Sự an toàn của việc bắt đầu trị liệu bằng Avastin trở lại sau khi đã điều trị tình trạng ATE chưa được nghiên cứu. Ngưng dùng thuốc Avastin nơi những bệnh nhân bị ATE trầm trọng. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]

trong điều trị bước một trong vòng 9 tháng và 77% được cấp liều Avastin cuối cùng là điều trị bước một trong vòng 42 ngày được chỉ định ngẫu nhiên. Phác đồ hóa trị dùng điều trị bước hai nói chung áp dụng đồng đều giữa mỗi nhóm trị liệu.Việc bổ sung Avastin trong thủ tục hóa trị dùng fluoropyrimidine đưa đến kết quả là kéo dài thời gian sống còn và PFS đáng kể về mặt thống kê; không có khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ phản ứng tổng quát, là yếu tố đo lường kết quả thứ nhì chính yếu. Kết quả được trình bày trong Bảng 7 và Hình 2.

Bảng 7 Nghiên cứu 4 Kết quả của sự hiệu quả

Hóa trị Avastin + Hóa trị

Số bệnh nhân 411 409Thời gian sống còn toàn bộa

Trung vị (tháng) 9.8 11.2 Tỷ số nguy hại (95% khoảng tin cậy) 0.81 (0.69, 0.94)Thời gian sống mà bệnh không tiến triểnb

Trung vị (tháng) 4.0 5.7 Tỷ số nguy hại (95% khoảng tin cậy) 0.68 (0.59, 0.78)

a p = 0.0057 theo kiểm định log-rank không phân tầng.b giá trị p < 0.0001 theo kiểm định log-rank không phân tầng.

Hình 2 Thời gian sống còn trong Nghiên cứu 4

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Tỷ lệ

sốn

g cò

n

Tháng nghiên cứu

Hóa trịHóa trị + Avastin

Ðiều trị ngẫu nhiên

411 162 7293 24409 188

5164 13

34

21

00328 29

n có nguy cơHóa trịHóa trị + Avastin

14.2 Thiếu tính hiệu quả trong liệu pháp bổ trợ cho bệnh ung thư đại tràngViệc Avastin không có hiệu quả khi dùng để trị liệu phụ trội cho thủ tục hóa trị tiêu chuẩn trong tiến trình điều trị phụ trội cho bệnh ung thư đại tràng được xác định qua hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm. Nghiên cứu thứ nhất được thực hiện với 3451 bệnh nhân bị ung thư đại tràng giai đoạn II và III có nguy cơ cao, đã được giải phẫu ung thư đại tràng với mục đích chữa lành bệnh, là một nghiên cứu gồm có ba nhóm đối tượng được cho dùng Avastin với liều tương đương 2.5 mg/kg/tuần theo lịch trình mỗi 2 tuần một lần dùng phối hợp với FOLFOX4 hoặc theo lịch trình mỗi 3 tuần một lần dùng phối hợp với XELOX và chỉ dùng FOLFOX4. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên như sau: 1151 bệnh nhân vào nhóm FOLFOX4, 1155 vào nhóm FOLFOX4 cùng với Avastin và 1145 vào nhóm XELOX cùng với Avastin. Tuổi trung vị là 58 tuổi, 54% là phái nam, 84% người da trắng và 29% ≥ 65 tuổi. Tám mươi ba phần trăm có bệnh giai đoạn III. Kết quả về sự hiệu quả chính của nghiên cứu là thời gian sống còn không có bệnh (disease free survival, DFS) nơi bệnh nhân bị ung thư đại tràng giai đoạn III. Bổ sung Avastin cùng với hóa trị không làm tăng DFS. So với nhóm đối chứng, tỷ lệ bệnh nhân giai đoạn III bị bệnh tái phát hoặc tử vong vì bệnh tiến triển, tính theo con số bệnh nhân, cao hơn trong nhóm FOLFOX4 cùng với Avastin và trong nhóm XELOX cùng với Avastin. Tỷ số nguy hại của DFS là 1.17 (95% CI: 0.98−1.39) đối với FOLFOX4 cùng với Avastin so với FOLFOX4 và 1.07 (95% CI: 0.90−1.28) đối với XELOX cùng với Avastin so với FOLFOX4. Tỷ số nguy hại đối với thời gian sống còn toàn bộ là 1.31 (95% CI=1.03, 1.67) và 1.27 (95% CI=1.00, 1.62) cho sự so sánh giữa Avastin cùng với FOLFOX4 so với FOLFOX4 và Avastin cùng với XELOX so với FOLFOX4, lần lượt theo thứ tự liệt kê. Sự thiếu hiệu quả tương tự đối với DFS cũng được nhận thấy nơi các nhóm có dùng Avastin so với nhóm đối chứng trong những bệnh nhân giai đoạn II có nguy cơ cao.Trong nghiên cứu thứ nhì, 2710 bệnh nhân bị ung thư đại tràng giai đoạn II và III, đã được giải phẫu ung thư đại tràng với mục đích chữa lành bệnh, được chỉ định ngẫu nhiên để cho dùng Avastin với liều tương đương 2.5 mg/kg/tuần phối hợp với mFOLFOX6 (N=1354) hoặc chỉ dùng mFOLFOX6 (N=1356). Tuổi trung vị là 57 tuổi, 50% là phái nam, 87% người da trắng. Bảy mươi lăm phần trăm có bệnh giai đoạn III. Kết quả về sự hiệu quả chính là DFS nơi bệnh nhân giai đoạn III. Tỷ số nguy hại của DFS là 0.92 (95% CI: 0.77, 1.10). Thời gian sống còn toàn bộ, là kết quả về sự hiệu quả bổ túc, không gia tăng đáng kể khi bổ sung Avastin với mFOLFOX6 (HR=0.96, 95% CI=[0.75,1.22]. 14.3 Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảy không giải phẫu đượcNghiên cứu 5Tính hiệu quả và sự an toàn của Avastin dùng trong điều trị bước một ở bệnh nhân có bệnh NSCLC không vảy, tiến triển khu trú, di căn hoặc tái phát, được nghiên cứu trong một nghiên cứu lớn duy nhất, ngẫu nhiên, có đối chứng với hoạt chất, nhãn mở, đa trung tâm.Bệnh nhân chua từng được điều trị bằng phương pháp hóa trị có bệnh NSCLC không vảy, tiến triển khu trú, di căn hoặc tái phát được chỉ định ngẫu nhiên (1:1) cho dùng thuốc trong sáu chu kỳ, mỗi chu kỳ là 21 ngày, thuốc paclitaxel 200 mg/m2 và carboplatin AUC = 6.0, bằng cách truyền tĩnh mạch trong ngày 1 (PC) hoặc thuốc PC dùng phối hợp với Avastin 15 mg/kg bằng cách truyền tĩnh mạch trong ngày 1 (PC cùng với Avastin). Sau khi hóa trị hoàn tất hoặc ngay khi ngừng, không tiếp tục thủ tục hóa trị, bệnh nhân trong nhóm PC cùng với Avastin tiếp tục được cho dùng chỉ Avastin cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Những bệnh nhân có chủ yếu là tế bào vảy (chỉ các loại u có tế bào loại hỗn hợp), di căn hệ thần kinh trung ương (CNS), ho ra máu nhiều ( ≥ 1/2 muỗng nhỏ máu đỏ), đau thắt ngực không ổn định hoặc đang được điều trị chống đông máu bị loại ra khỏi nghiên cứu. Yếu tố đo lường kết quả chính là thời gian sống còn.Trong số 878 bệnh nhân tham gia nghiên cứu ngẫu nhiên, tuổi trung vị là 63, 46% là phụ nữ, 43% ≥ 65 tuổi và 28% giảm ≥ 5% trọng lượng cơ thể khi bắt đầu nghiên cứu. Mười một phần trăm có bệnh tái phát và trong số 89% được chẩn đoán lần đầu có bệnh NSCLC, 12% có bệnh Giai đoạn IIIB với tràn dịch màng phổi ác tính và 76% có bệnh Giai đoạn IV.Kết quả được trình bày trong Hình 3. OS của nhóm bệnh nhân nhận PC cùng với Avastin cao hơn đáng kể về mặt thống kê so với nhóm bệnh nhân chỉ nhận PC; OS trung vị là 12.3 tháng so với 10.3 tháng [tỷ số nguy hại là 0.80 (95% CI 0.68, 0.94 lặp lại), giá trị p sau cùng là 0.013, kiểm định log-rank phân tầng]. Căn cứ theo đánh giá của những nhà nghiên cứu không được xác nhận một cách độc lập, bệnh nhân được báo cáo là có PFS lâu hơn khi dùng Avastin phối hợp với PC so với chỉ dùng PC.

Hình 3 Thời gian sống còn trong Nghiên cứu 5

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50

Tỷ lệ

sốn

g cò

n

Thời gian sống còn (tháng)

PC (n=444)PC+Avastin (n=434)

444 76 0219 9434 101 0256 25

37

Số bệnh nhân có nguy cơ PC PC+Avastin

Trong những phân tích thăm dò ở tất cả các nhóm phụ, ảnh hưởng của Avastin đối với OS kém hơn trong các nhóm: phụ nữ [HR = 0.99 (95% CI: 0.79, 1.25)], tuổi ≥ 65 tuổi [HR = 0.91 (95% CI: 0.72, 1.14)] và bệnh nhân giảm ≥ 5% trọng lượng cơ thể khi bắt đầu nghiên cứu. [HR = 0.96 (95% CI: 0.73, 1.26)].Sự an toàn và tính hiệu quả của Avastin ở bệnh nhân có bệnh NSCLC không vảy, tiến triển khu trú, di căn hoặc tái phát, chưa từng được điều trị bằng phương pháp hóa trị trước đây đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu khác ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, ba nhóm điều trị của thuốc Avastin dùng phối hợp với cisplatin và gemcitabine (CG) so với giả dược và CG. Tổng số 1043 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để nhận giả dược cùng với CG, Avastin 7.5 mg/kg cùng với CG hoặc Avastin 15.0 mg/kg cùng với CG. Tuổi trung vị là 58 tuổi, 36% là phụ nữ và 29% ≥ 65 tuổi. Tám phần trăm có bệnh tái phát và 77% có bệnh Giai đoạn IV. Thời gian sống còn khi bệnh không tiến triển, sự đo lường kết quả chính, cao hơn đáng kể trong cả hai nhóm có dùng Avastin so với nhóm giả dược [HR 0.75 (95% CI 0.62, 0.91), p = 0.0026 đối với nhóm dùng Avastin 7.5 mg/kg cùng với CG và HR 0.82 (95% CI 0.68; 0.98), p = 0.0301 đối với nhóm dùng Avastin 15.0 mg/kg cùng với CG arm]. Việc bổ sung Avastin với phương pháp hóa trị CG không cho thấy là có sự gia tăng thời gian sống còn tổng quát, là yếu tố đo lường bổ túc cho kết quả của sự hiệu quả, [HR 0.93 (95% CI 0.78; 1.11), p = 0.4203 đối với nhóm dùng Avastin 7.5 mg/kg cùng với CG và HR 1.03 (95% CI 0.86; 1.23), p = 0.7613 đối với nhóm dùng Avastin 15.0 mg/kg cùng với CG]. 14.4 Ung thư não tế bào xốpNghiên cứu 6Tính hiệu quả và sự an toàn của Avastin được đánh giá trong Nghiên cứu 6, một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, không so sánh nơi bệnh nhân được điều trị ung thư não tế bào xốp trước đây. Bệnh nhân được cấp chỉ Avastin (10 mg/kg IV) hoặc được cấp Avastin cùng với irinotecan mỗi 2 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được. Tất cả bệnh nhân đều được xạ trị trước đây (hoàn tất ít nhất 8 tuần trước khi nhận Avastin) và temozolomide. Bệnh nhân đang bị xuất huyết não bị loại khỏi nghiên cứu.

Trong số 85 bệnh nhân được chỉ định vào nhóm Avastin, tuổi trung vị là 54 tuổi, 32% là phụ nữ, 81% trong giai đoạn bệnh tái phát trở lại lần thứ nhất, chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể theo Karnofsky là 90−100 trong 45% và 70−80 trong 55%.Tính hiệu quả của Avastin được xác định bằng cách đánh giá phản ứng căn cứ theo cả hai tiêu chuẩn quang tuyến WHO và bằng cách dùng corticosteroid ổn định hoặc giảm bớt, xảy ra trong 25.9% (95% CI 17.0%, 36.1%) của số bệnh nhân. Thời gian của phản ứng trung vị là 4.2 tháng (95% CI 3.0, 5.7). Đánh giá quang tuyến được căn cứ theo chụp ảnh MRI (sử dụng T1 và T2/FLAIR). MRI không hẳn là phân biệt được khối u, phù nề và hoại tử vì bức xạ.Nghiên cứu 7Nghiên cứu 7 là một nghiên cứu thực hiện chỉ tại một trung tâm với một nhóm điều trị có 56 bệnh nhân bị ung thư não tế bào xốp. Tất cả các bệnh nhân đều được ghi nhận là có bệnh tiến triển sau khi dùng temozolomide và xạ trị. Bệnh nhân nhận Avastin 10 mg/kg IV mỗi 2 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được.Tuổi trung vị là 54, 54% là phái nam, 98% người da trắng và 68% có chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể theo Karnofsky là 90−100.Tính hiệu quả của Avastin được xác định bằng tỷ lệ đáp ứng khách quan là 19.6% (95% CI 10.9%, 31.3%) sử dụng cùng yếu tố phản ứng như trong Nghiên cứu 6. Thời gian của phản ứng trung vị là 3.9 tháng (95% CI 2.4, 17.4).14.5 Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC)Nghiên cứu 8Bệnh nhân bị mRCC chưa từng điều trị được đánh giá trong một nghiên cứu quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi so sánh dùng Avastin cùng với interferon alfa 2a (IFN-α2a) so với dùng giả dược cùng với IFN-α2a. Tất cả 649 bệnh nhân đã được giải phẫu cắt bỏ thận được chỉ định ngẫu nhiên (1:1) để nhận hoặc là Avastin (10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần; n = 327) hoặc giả dược (truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần; n = 322) dùng phối hợp với IFN-α2a (9 MIU tiêm dưới da ba lần mỗi tuần, tối đa là 52 tuần). Bệnh nhân được điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc đến khi độc tính không thể chấp nhận được. Yếu tố đo lường kết quả chính của nghiên cứu là PFS do nhà nghiên cứu đánh giá. Yếu tố đo lường kết quả thứ nhì là ORR và OS.Tuổi trung vị là 60 tuổi (trong khoảng 18-82), 96% người da trắng và 70% là phái nam. Nhóm dân số nghiên cứu có các đặc tính theo điểm Motzer như sau: 28% khá (0), 56% trung bình (1-2), 8% kém (3−5) và 7% không có điểm.Kết quả được trình bày trong Hình 4. PFS của nhóm bệnh nhân nhận Avastin cùng với IFN-α2a cao hơn đáng kể về mặt thống kê so với nhóm bệnh nhân chỉ nhận IFN-α2a; PFS trung vị là 10.2 tháng so với 5.4 tháng [HR 0.60 (95% CI 0.49, 0.72), giá trị p < 0.0001, kiểm định log-rank phân tầng]. Trong số 595 có bệnh đo lường được, ORR cũng cao hơn đáng kể (30% so với 12%, p < 0.0001, kiểm định CMH phân tầng). OS không có sự cải tiến nào căn cứ theo kết quả phân tích sau cùng thực hiện sau khi có 444 trường hợp tử vong, với OS trung vị là 23 tháng cho nhóm Avastin dùng cùng với IFN-α2a và 21 tháng cho nhóm IFN-α2a dùng cùng với giả dược [HR 0.86, (95% CI 0.72, 1.04)].

Hình 4 Thời gian sống mà bệnh không tiến triển trong Nghiên cứu 8

0 12 246 18

322 49 0116 10327 87 0176 9

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tỷ lệ

thời

gia

n bệ

nh k

hông

tiến

triể

n

Thời gian sống mà bệnh không tiến triển (tháng)

Placebo + IFN-alfaAvastin + IFN-alfa

Số bệnh nhân có nguy cơ

Avastin + IFN-alfa (n=327)Giả dược + IFN-alfa (n=322)

14.6 Ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di cănNghiên cứu 9 Bệnh nhân bị ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, bốn nhóm đa trung tâm so sánh dùng Avastin cùng với hóa trị đối với điều trị chỉ bằng hóa trị. Tổng số 452 được chỉ định ngẫu nhiên (1:1:1:1) để nhận paclitaxel và cisplatin cùng với, hoặc không cùng với, Avastin, hoặc paclitaxel và topotecan cùng với, hoặc không cùng với, Avastin. Phác đồ cho dùng thuốc Avastin, Paclitaxel, Cisplatin và Topotecan được tiến hành như sau:• Ngày 1: Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch (IV) trong 24 giờ, Ngày 2: cisplatin

50 mg/m2 truyền tĩnh mạch (IV) cùng với Avastin; hoặc Ngày 1: paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch (IV) trong 3 giờ, Ngày 2: cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch (IV) cùng với Avastin; hoặc Ngày 1: paclitaxel 175 mg/m2 IV truyền tĩnh mạch (IV) trong 3 giờ cùng với cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch (IV) cùng với Avastin

• Ngày 1: Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ cùng với Avastin, Ngày 1-3: topotecan 0.75 mg/m2 trong 30 phút

Bệnh nhân được điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc đến khi các biến cố bất lợi không thể chấp nhận được xảy ra khiến cho không tiếp tục trị liệu được. Yếu tố đo lường kết quả chính của nghiên cứu là thời gian sống còn toàn bộ (OS). Tỷ lệ đáp ứng (ORR) là yếu tố đo lường kết quả thứ nhì. Tuổi trung vị là 48 tuổi (trong khoảng: 20−85). Trong số 452 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên ở mức cơ bản, 78% bệnh nhân là người da trắng, 80% từng được xạ trị trước đây, 74% trước đây đã được hóa trị cùng lúc với xạ trị và 32% đã có giai đoạn không dùng thuốc có bạch kim dưới 6 tháng. Bệnh nhân có chỉ số tình trạng hoạt động (PS) GOG là 0 (58%) hoặc 1 (42%). Các đặc tính nhân khẩu và chứng bệnh áp dụng đồng đều trong tất cả các nhóm.Kết quả nghiên cứu tính theo OS nơi bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với chỉ điều trị bằng hóa trị được trình bày trong Bảng 8 và Hình 5.

Hình 5 Nghiên cứu 9: Thời gian sống còn toàn bộ của hóa trị so với hóa trị cùng với Avastin

Chỉ hóa trị (n=225)Hóa trị+Bev (n=227)

0 126 2418 30 4236

Tỷ lệ

của

thời

gia

n số

ng c

òn to

àn bộ

Thời gian sống còn toàn bộ (tháng)

225 102171 49227 128188 73

2135

812

13

00

Số có nguy cơ Chỉ hóa trị Hóa trị+Bev

Bảng 8 Nghiên cứu 9 Kết quả của sự hiệu quả: Hóa trị so với Hóa trị + Avastin

Hóa trị(n=225)

Hóa trị + Avastin(n=227)

Thời gian sống còn toàn bộTrung vị (tháng)a 12.9 16.8Tỷ số nguy hại [95% khoảng tin cậy]

0.74 [0.58;0.94](giá trị pb = 0.0132)

a trị số ước tính Kaplan-Meier. b kiểm định log-rank (phân tầng).Tỷ lệ phản ứng tổng quát cũng cao hơn nơi bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin [45% (95% CI: 39, 52)] so với bệnh nhân chỉ được điều trị bằng hóa trị [34% (95% CI: 28,40)].

Bảng 9 Nghiên cứu 9 Kết quả của sự hiệu quả: Thuốc ghép đôi có bạch kim so với

Thuốc ghép đôi không có bạch kim

Topotecan + Paclitaxel +/- Avastin

(n=223)

Cisplatin + Paclitaxel +/- Avastin

(n=229)

Thời gian sống còn toàn bộTrung vị (tháng)a 13.3 15.5Tỷ số nguy hại [95% khoảng tin cậy]

1.15 [0.91, 1.46]giá trị p=0.23

a Trị số ước tính Kaplan-Meier.

Tỷ số nguy hại của OS đối với Cisplatin +Paclitaxel + Avastin so với chỉ dùng Cisplatin +Paclitaxel là 0.72 (95% CI: 0.51,1.02). Tỷ số nguy hại của OS đối với Topotecan +Paclitaxel +Avastin so với chỉ dùng Topotecan +Paclitaxel là 0.76 (95% CI: 0.55, 1.06).14.7 Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng

bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kimNghiên cứu 10AAvastin được đánh giá trong một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, hai nhóm (Nghiên cứu 10) so sánh Avastin cùng với hóa trị so với chỉ dùng hóa trị nơi bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim, tái phát trong vòng < 6 tháng kể từ lần sau cùng được điều trị bằng thuốc có bạch kim (N=361). Bệnh nhân đã được điều trị

không quá 2 phác đồ hóa trị trước đây. Bệnh nhân đã được điều trị bằng một trong những phương pháp hóa trị truyền tĩnh mạch sau đây theo chỉ định của nhà nghiên cứu: paclitaxel (80mg/m2 vào ngày 1, 8, 15 và 22 mỗi 4 tuần; pegylated liposomal doxorubicin (PLD) 40mg/m2 vào ngày 1 mỗi 4 tuần; hoặc topotecan 4mg/m2 vào ngày 1, 8 và 15 mỗi 4 tuần hoặc 1.25m/m2 vào ngày 1-5 mỗi 3 tuần). Bệnh nhân được điều trị cho đến khi bệnh tiến triển, đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc rút ra khỏi nghiên cứu. Bốn mươi phần trăm bệnh nhân trong nhóm chỉ điều trị bằng hóa trị được điều trị bằng Avastin đơn độc khi bệnh phát triển. Yếu tố đo lường kết quả chính là Thời gian sống còn khi bệnh không tiến triển (PFS) do nhà nghiên cứu đánh giá. Yếu tố đo lường kết quả thứ nhì là Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và Thời gian sống còn toàn bộ (OS). Tuổi trung vị là 61 tuổi (trong khoảng 25−84 tuổi) và 37% bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Bảy mươi chín bệnh nhân có bệnh đo lường được lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu, 87% có các mức CA-125 ở mức cơ bản ≥ 2 × ULN và 31% có cổ chướng ở mức cơ bản. Bảy mươi ba phần trăm có khoảng thời gian không có bạch kim (platinum-free interval, PFI) là 3-6 tháng và 27% có PFI < 3 tháng. Chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể theo ECOG là 0 trong 59% bệnh nhân, 1 trong 34% và 2 trong 7% bệnh nhân.Việc bổ sung Avastin với phương pháp hóa trị cho thấy có cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong PFS do nhà nghiên cứu đánh giá, và kết quả này được chứng minh bằng một phân tích độc lập hồi cứu. Kết quả nghiên cứu nơi nhóm bệnh nhân dự định điều trị (intent to treat, ITT) được trình bày trong bảng 10 và Hình 6. Kết quả của nhóm bệnh nhân được hóa trị riêng được trình bày trong Bảng 11.

Bảng 10 Kết quả của sự hiệu quả trong Nhóm ITT thuộc Nghiên cứu 10

Thông số hiệu quả CTc

(N = 182)CTc + Avastin

(N = 179)PFS theo mỗi nhà nghiên cứu

Trung vị (95% CI), tính theo tháng 3.4 (2.1, 3.8) 6.8 (5.6, 7.8)HR (95% CI)a 0.38 (0.30, 0.49)giá trị pb <0.0001

Thời gian sống còn toàn bộTrung vị (95% CI), tính theo tháng 13.3 (11.9, 16.4) 16.6 (13.7, 19.0)HR (95% CI)a 0.89 (0.69, 1.14)

Tỷ lệ đáp ứng khách quanSố bệnh nhân có bệnh đo lường được ở mức cơ bản 144 142

Tỷ lệ, % (95% khoảng tin cậy) 13% (7%, 18%) 28% (21%, 36%)Trung vị của thời gian phản ứng

tính theo tháng 5.4 9.4a theo mô hình rủi ro tương xứng Cox phân tầngb theo kiểm định log-rank phân tầngc hóa trị

Hình 6 Thời gian sống còn khi bệnh không tiến triển do nhà nghiên cứu đánh giá trong

Nhóm ITT thuộc Nghiên cứu 10

0 15 249 21

182179

92144

3591

1851

919

16

14

01

00

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Tỷ lệ

của

thời

gia

n bệ

nh k

hông

tiến

triể

n

Thời gian sống còn khi bệnh không tiến triển (tháng)

CTCT+BV

Số có nguy cơ:

126 183

CT+BV (n=179)CT (n=182)

Bảng 11Nghiên cứu 10 Kết quả của sự hiệu quả trong nhóm được hóa trị

Thông số hiệu quả Paclitaxel Topotecan PLD

CTb (N=55)

CTb+ Avastin (N=60)

CTb (N=63)

CTb+ Avastin (N=57)

CTb (N=64)

CTb+ Avastin (N=62)

PFS theo mỗi nhà nghiên cứu Trung vị (tháng) 3.9 9.6 2.1 6.2 3.5 5.1 (95% khoảng

tin cậy) (3.5, 5.5) (7.8, 11.5) (1.9, 2.3) (5.3, 7.6) (1.9, 3.9) (3.9, 6.3)

HR (95% CI)a 0.47 (0.31, 0.72) 0.24 (0.15, 0.38) 0.47 (0.32, 0.71)Thời gian sống còn toàn bộ Trung vị (tháng) 13.2 22.4 13.3 13.8 14.1 13.7 (95% khoảng

tin cậy) (8.2, 19.7) (16.7, 26.7) (10.4, 18.3) (11.0, 18.3) (9.9, 17.8) (11.0, 18.3)

HR (95% CI)a 0.64 (0.41, 1.01) 1.12 (0.73, 1.73) 0.94 (0.63, 1.42)Tỷ lệ đáp ứng khách quanSố bệnh nhân có bệnh đo lường được ở mức cơ bản

43 45 50 46 51 51

Tỷ lệ, % (95% khoảng tin cậy)

30 (17, 44)

53 (39, 68)

2 (0, 6)

17 (6, 28)

8 (0, 15)

16 (6, 26)

Trung vị của thời gian phản ứng (tháng)

6.8

11.6

NE

5.2

4.6

8.0

a theo mô hình rủi ro tương xứng Cox phân tầng b hóa trị NE= Không thể ước tính

16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝLọ Avastin [100 mg (NDC 50242-060-01) và 400 mg (NDC 50242-061-01)] ổn định ở nhiệt độ 2−8°C (36−46°F). Lọ thuốc Avastin phải được giữ tránh ánh sáng. Không đông lạnh hay lắc thuốc.Dung dịch Avastin pha loãng có thể được cất giữ ở 2−8°C (36−46°F) đến tối đa 8 giờ. Bảo quản trong hộp giấy ban đầu cho đến khi sử dụng. Không nhận thấy có sự bất tương thích nào giữa Avastin và túi polyvinylchloride hoặc polyolefin.

17 THÔNG TIN HƯỚNG DẪN BỆNH NHÂNKhuyên bệnh nhân:• Theo dõi huyết áp thường xuyên và liên lạc với chuyên viên chăm sóc sức khỏe

của họ nếu huyết áp tăng.• Liên lạc với chuyên viên chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập tức nếu có chảy máu

bất thường, sốt cao, rét run, chức năng thần kinh bắt đầu trở nên trầm trọng đột ngột, hoặc đau bụng dai dẳng hoặc trầm trọng, táo bón nặng, hoặc nôn mửa.

• Về nguy cơ gia tăng của biến chứng tình trạng lành vết thương trong lúc dùng Avastin và sau khi dùng thuốc này.

• Về nguy cơ gia tăng của biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch.• Về nguy hiểm có thể xảy ra cho bào thai trong lúc dùng Avastin và sau khi dùng

thuốc này, và nhu cầu cần tiếp tục sử dụng phương pháp ngừa thai hữu hiệu trong thời gian ít nhất là 6 tháng sau khi dùng liều Avastin sau cùng.

• Về nguy cơ gia tăng của tình trạng suy buồng trứng sau khi trị liệu bằng Avastin.

AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)

Avastin® (bevacizumab)

Sản xuất bởi:Genentech, Inc.Thành viên của Roche Group 1 DNA Way South San Francisco, CA 94080-4990

(11/14) AVP/123014/0058Avastin® là thương hiệu đã

đăng ký của Genentech, Inc.©2014 Genentech, Inc.

5.6 Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạchBệnh nhân được điều trị bằng Avastin cho ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn có thể có nguy cơ gia tăng bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE).Trong một nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (Nghiên cứu 9), VTE Cấp ≥ 3 được báo cáo trong 10.6% bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị và Avastin so với 5.4% bệnh nhân chỉ được điều trị bằng hóa trị. Ngưng cho dùng vĩnh viễn Avastin nơi bệnh nhân có VTE đe dọa đến tính mạng (Cấp 4), gồm cả nghẽn mạch phổi. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Phản ứng bất lợi (6.1).]5.7 Chứng tăng huyết ápTỷ lệ bị tăng huyết áp trầm trọng gia tăng nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin so với bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Trong tất cả các nghiên cứu lâm sàng, tỷ lệ tăng huyết áp Cấp 3 hoặc 4 nằm trong khoảng 5-18%.Theo dõi huyết áp mỗi hai đến ba tuần trong lúc đang điều trị với Avastin. Điều trị bằng phương pháp trị liệu chống cao huyết áp phù hợp và theo dõi huyết áp thường xuyên. Tiếp tục theo dõi huyết áp cho những bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc tình trạng cao huyết áp của họ trở nên trầm trọng hơn vì dùng Avastin trong những khoảng thời gian đều đặn sau khi ngưng dùng Avastin.Tạm thời ngưng dùng Avastin nơi bệnh nhân bị tăng huyết áp trầm trọng không kiểm soát được bằng cách quản lý y khoa. Ngưng dùng Avastin trong các trường hợp khủng hoảng tăng huyết áp hoặc bệnh não tăng huyết áp. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.8 Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục (PRES)PRES được báo cáo là có tỷ lệ mắc phải < 0.5% trong các nghiên cứu lâm sàng. Triệu chứng bắt đầu xuất hiện từ 16 giờ cho đến 1 năm sau khi bắt đầu dùng Avastin. PRES là một tình trạng rối loạn thần kinh với những triệu chứng như đau đầu, co giật, tình trạng lờ đờ, lú lẫn, mù lòa và những rối loạn thị giác và thần kinh khác. Có thể bị chứng huyết áp cao từ vừa đến trầm trọng. Xét nghiệm chụp ảnh chẩn đoán cộng hưởng từ (MRI) cần thiết để xác nhận kết quả chẩn đoán của PRES.Ngừng cho những bệnh nhân đang có PRES dùng Avastin. Các triệu chứng thường hết hoặc thuyên giảm trong vòng vài ngày, tuy thế một số bệnh nhân bị di chứng thần kinh kéo dài. Sự an toàn của điều trị bằng Avastin trở lại cho những bệnh nhân trước đó đã bị PRES hiện chưa được biết. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.9 Chứng nước tiểu có proteinTỷ lệ và mức trầm trọng của chứng nước tiểu có protein gia tăng nơi bệnh nhân được điều trị bằng Avastin so với bệnh nhân trong nhóm đối chứng. Hội chứng thận hư xảy ra ở <1% bệnh nhân nhận Avastin trong các nghiên cứu lâm sàng, trong một số trường hợp gây tử vong. [Xem Phản ứng bất lợi (6.1).] Trong một loạt các trường hợp được công bố, sinh thiết thận của sáu bệnh nhân có chứng nước tiểu có protein cho thấy kết quả phù hợp với bệnh vi mạch do huyết khối.Theo dõi chứng nước tiểu có protein bằng thử nước tiểu bằng que để biết chứng nước tiểu có protein có phát triển hay trầm trọng hơn hay không qua những xét nghiệm nước tiểu liên tiếp trong khi điều trị bằng Avastin. Bệnh nhân có kết quả thử nước tiểu bằng que + 2 hoặc cao hơn nên thử thêm với thủ tục thử nước tiểu lấy trong 24 giờ.Ngưng cho dùng Avastin khi có ≥ 2 gram chất protein trong nước tiểu/24 giờ và cho dùng trở lại khi chất protein trong nước tiểu < 2 gm/24 giờ. Ngưng cho dùng thuốc Avastin ở những bệnh nhân bị hội chứng thận hư. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).] Dữ liệu từ một nghiên cứu an toàn sau khi thuốc được bán ra thị trường cho thấy là mối tương quan giữa UPCR (tỷ số protein trong nước tiểu/creatinine) và protein trong nước tiểu trong 24 giờ (Tương quan Pearson 0.39 (95% CI 0.17, 0.57) kém. [Xem Dùng trong nhóm người cụ thể (8.5).]5.10 Phản ứng do truyền dịchPhản ứng do truyền dịch được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm sau khi thuốc được bán ra thị trường gồm có tăng huyết áp, cơn khủng hoảng tăng huyết áp liên quan với các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh, thở khò khè, độ bão hòa oxy, quá mẫn Cấp 3, đau ngực, nhức đầu, rét run và toát mồ hôi. Trong các nghiên cứu lâm sàng, phản ứng do truyền dịch với liều đầu tiên của Avastin không thường xảy ra (<3%) và các phản ứng trầm trọng xảy ra ở 0.2% bệnh nhân. Ngưng truyền dịch nếu có phản ứng do truyền dịch nghiêm trọng xảy ra và tiến hành thủ tục trị liệu y khoa phù hợp. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4).]5.11 Suy buồng trứngTỷ lệ suy buồng trứng cao hơn (34% so với 2%) ở phụ nữ tiền mãn kinh được cấp Avastin dùng phối hợp với phương pháp hóa trị mFOLFOX so với những người chỉ được điều trị bằng phương pháp hóa trị mFOLFOX để trị liệu phụ trội cho bệnh ung thư đại tràng-trực tràng, là cách sử dụng thuốc mà Avastin chưa được phê chuẩn. Cho phụ nữ có khả năng sinh sản biết nguy cơ suy buồng trứng trước khi bắt đầu cho dùng Avastin. [Xem Phản ứng bất lợi (6.1), Dùng trong nhóm người cụ thể (8.6).]

6 PHẢN ỨNG BẤT LỢICác phản ứng bất lợi nghiêm trọng sau đây sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong những phần khác của giấy nhãn:• Thủng và đường rò thuộc đường dạ dày ruột [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều

lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.1).]• Đường rò không thuộc đường dạ dày ruột [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc

(2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.9).]• Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thương [Xem Cảnh báo được đóng

khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.3).]• Xuất huyết [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc

(2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.4).]• Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc

(2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.5).]• Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc

(2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.6).]• Khủng hoảng tăng huyết áp [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh

báo và thận trọng (5.7).]• Hội chứng tổn thương não phía sau có khả năng hồi phục [Xem Liều lượng và cách

cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.8).]• Chứng nước tiểu có protein [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh

báo và thận trọng (5.9).]• Phản ứng do truyền dịch [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo

và thận trọng (5.10).]• Suy buồng trứng [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.11), Dùng trong nhóm người cụ thể

(8.6).]Các phản ứng bất lợi thông thường nhất nhận thấy ở bệnh nhân dùng Avastin ở mức > 10% và ít nhất là gấp đôi tỷ lệ của nhóm đối chứng là chảy máu cam, đau đầu, tăng huyết áp, viêm mũi, nước tiểu có protein, đổi vị giác, da khô, xuất huyết trực tràng, rối loạn chảy nước mắt, đau lưng và viêm da tróc vảy. Một số phản ứng bất lợi thường thấy với hóa trị; tuy nhiên, Avastin có thể làm trầm trọng thêm những phản ứng này khi dùng phối hợp với các thuốc hóa trị. Thí dụ gồm có hội chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân khi dùng pegylated liposomal doxorubicin hoặc capecitabine, bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên khi dùng paclitaxel hoặc oxaliplatin và rối loạn móng hoặc rụng tóc khi dùng paclitaxel.Trong tất cả các nghiên cứu, Avastin được ngừng cho dùng trong 8.4 đến 21% bệnh nhân vì phản ứng bất lợi.6.1 Kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng Vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong nhiều điều kiện khác nhau nên không thể so sánh trực tiếp tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc với tỷ lệ ở các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ảnh tỷ lệ quan sát được trong thực hành. Các dữ liệu dưới đây phản ảnh việc sử dụng Avastin trong 4996 bệnh nhân bị CRC, NSCLC không vảy, ung thư não tế bào xốp, mRCC, ung thư cổ tử cung hoặc ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim, bao gồm các nghiên cứu có đối chứng (Nghiên cứu 1, 2, 4, 5, 8, 9 và 10) hoặc không có đối chứng, một nhóm (Nghiên cứu 6) điều trị với liều và lịch trình khuyến cáo cho số liều Avastin trung vị từ 6 đến 23. [Xem Nghiên cứu lâm sàng (14).] Nhóm bệnh nhân trong độ 18-89 tuổi (trung bình 60 tuổi), 42% là phái nam và 86% là người da trắng. Nhóm bệnh nhân gồm có 2184 bệnh nhân bị mCRC được điều trị bước một và bước hai, được cấp liều Avastin trung vị là 10 liều, 480 bệnh nhân bị NSCLC di căn được điều trị bước một đã được cấp liều Avastin trung vị là 8 liều, 163 bệnh nhân bị ung thư não tế bào xốp được cấp liều Avastin trung vị là 9 liều, 337 bệnh nhân bị mRCC được cấp liều Avastin trung vị là 16 liều, 218 bệnh nhân ung thư cổ tử cung người được cấp liều Avastin trung vị là 6 liều và 179 bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kim được cấp liều Avastin trung vị là 6 liều. Những dữ liệu này cũng phản ảnh việc sử dụng Avastin trong 363 bệnh nhân ung thư vú di căn (MBC), được cấp liều Avastin trung vị là 9.5 liều, 1338 bệnh nhân CRC điều trị phụ trội, trong đó có 669 bệnh nhân nữ, được cấp liều Avastin trung vị là 23 liều, và 403 bệnh nhân trước đây không được điều trị bị bệnh ung thư lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), được cấp liều Avastin trung vị là 8 liều. Avastin không được phê chuẩn để dùng điều trị MBC, điều trị phụ trội CRC, hoặc DLBCL.Biến chứng trong tiến trình giải phẫu và lành vết thương Tỷ lệ biến chứng lành vết thương sau phẫu thuật và/hoặc chảy máu tăng lên ở những bệnh nhân với mCRC được cấp Avastin so với bệnh nhân chỉ được hóa trị. Trong số bệnh nhân cần giải phẫu vào, hoặc trong vòng, 60 ngày kể từ ngày được điều trị nghiên cứu, biến chứng lành vết thương và/hoặc chảy máu xảy ra ở 15% (6/39) của bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin so với 4% (1/25) của bệnh nhân chỉ được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc. Trong Nghiên cứu 6, các trường hợp biến chứng lành vết thương sau khi giải phẫu (vết thương mở nơi giải phẫu mở hộp sọ và dịch não tủy rò rỉ) xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị ung thư não tế bào xốp trước đây: 3/84 bệnh nhân trong nhóm chỉ dùng Avastin và 1/79 bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin cùng với irinotecan. [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.3).]Xuất huyết Tỷ lệ chảy máu cam cao hơn (35% so với 10%) ở bệnh nhân bị mCRC được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin so với nhóm bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược. Tất cả những biến cố này, chỉ trừ một biến cố, thuộc Cấp 1 ở độ nghiêm trọng và tự hồi phục mà không cần can thiệp y khoa. Các biến cố xuất huyết Cấp 1 hoặc 2 thường xảy ra hơn ở những bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin khi so sánh với những người được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược và bao gồm các trường hợp xuất huyết đường dạ dày ruột (24% so với 6%), chảy máu nướu nhẹ (2% so với 0), và xuất huyết âm đạo (4% so với 2%). [Xem Cảnh báo được đóng khung, Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.4).]

Biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Tỷ lệ toàn bộ của biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Cấp 3-4 trong Nghiên cứu 1 là 15.1% ở bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin và 13.6% ở bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược. Trong Nghiên cứu 1, có nhiều bệnh nhân trong nhóm Avastin hơn bị huyết khối tĩnh mạch sâu (34 so với 19 bệnh nhân) và huyết khối tĩnh mạch trong ổ bụng (10 so với 5 bệnh nhân). Nguy cơ phát sinh biến cố huyết khối tắc mạch thứ hai trong khi dùng Avastin và thuốc chống đông máu qua đường miệng được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên. Trong Nghiên cứu 1, 53 bệnh nhân (14%) trong nhóm được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin và 30 bệnh nhân (8%) trong nhóm được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược được cấp trọn liều warfarin sau một biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE). Trong số những bệnh nhân này, có thêm một biến cố huyết khối tắc mạch xảy ra ở 21% (11/53) bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin và 3% (1/30) bệnh nhân chỉ được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, 4 nhóm thứ hai ở 1401 bệnh nhân bị mCRC, đánh giá theo thời gian tỷ lệ VTE (tất cả các cấp), tỷ lệ toàn bộ của VTE đầu tiên cao hơn trong các nhóm dùng Avastin(13.5%) so với các nhóm chỉ được hóa trị (9.6%). Trong số 116 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông máu sau biến cố VTE đầu tiên (73 bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin cùng với hóa trị và 43 bệnh nhân trong nhóm chỉ hóa trị), tỷ lệ toàn bộ của những biến cố VTE tiếp theo cũng cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng Avastin (31.5% so với 25.6% ). Trong nhóm phụ của các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông máu này, tỷ lệ toàn bộ các trường hợp chảy máu, phần lớn trong số này là Cấp 1, cao hơn trong nhóm được điều trị bằng Avastin so với nhóm hóa trị (27.4% so với 20.9%). Trong một nghiên cứu lâm sàng với bệnh nhân bị ung thư cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn (Nghiên cứu 9), VTE Cấp 3 hoặc 4 được báo cáo trong 10.6% bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị và Avastin so với 5.4% bệnh nhân chỉ được điều trị bằng hóa trị. Không có bệnh nhân nào có VTE Cấp 5. [Xem Liều lượng và cách cho dùng thuốc (2.4), Cảnh báo và thận trọng (5.6).]Giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng Tỷ lệ mắc bệnh giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng sốt tăng cao ở những bệnh nhân nhận Avastin cùng với hóa trị so với bệnh nhân chỉ được hóa trị. Trong Nghiên cứu 1, tỷ lệ của bệnh giảm bạch cầu trung tính Cấp 3 hoặc 4 tăng ở bệnh nhân bị mCRC nhận IFL cùng với Avastin (21%) so với bệnh nhân chỉ dùng IFL (14%). Trong Nghiên cứu 5, tỷ lệ của bệnh giảm bạch cầu trung tính Cấp 4 tăng ở bệnh nhân bị NSCLC được cấp paclitaxel/carboplatin (PC) cùng với Avastin (26.2%) so với bệnh nhân chỉ dùng PC (17.2%). Tỷ lệ của chứng giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng sốt cũng tăng (5.4% đối với PC cùng với Avastin so với 1.8% đối với chỉ dùng PC). Có 19 (4.5%) trường hợp nhiễm trùng với giảm bạch cầu trung tính Cấp 3 hoặc 4 trong nhóm PC dùng cùng với Avastin, trong đó có 3 người đã tử vong, so với 9 (2%) nhiễm trùng bạch cầu trung tính ở những bệnh nhân được điều trị chỉ bằng PC, trong đó không có trường hợp nào tử vong. Trong 6 chu kỳ điều trị đầu tiên, các trường hợp mắc các bệnh nhiễm trùng trầm trọng gồm có viêm phổi, giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng sốt, nhiễm trùng ống thông và nhiễm trùng vết thương tăng lên trong nhóm dùng PC cùng với Avastin [58 bệnh nhân (13.6%)] so với nhóm chỉ dùng PC [29 bệnh nhân (6.6%)]. Trong Nghiên cứu 6, một biến cố nhiễm trùng bạch cầu trung tính gây tử vong xảy ra ở một bệnh nhân bị ung thư não tế bào xốp từng được điều trị chỉ dùng Avastin. Tỷ lệ nhiễm trùng ở mọi cấp nơi bệnh nhân chỉ dùng Avastin là 55% và tỷ lệ nhiễm trùng Cấp 3-5 là 10%.Chứng nước tiểu có protein Chứng nước tiểu có protein Cấp 3-4 nằm trong khoảng 0.7 đến 7.4% trong Nghiên cứu 1, 2, 4, 5, 8 và 10. Tỷ lệ toàn bộ của chứng nước tiểu có protein (tất cả các cấp) chỉ được đánh giá đầy đủ trong Nghiên cứu 8, trong đó tỷ lệ là 20%. Thời gian khởi phát trung vị của chứng nước tiểu có protein là 5.6 tháng (trong khoảng 15 ngày đến 37 tháng) sau khi bắt đầu dùng Avastin. Thời gian trung vị hết chứng bệnh này là 6.1 tháng (95% CI 2.8 tháng, 11.3 tháng). 40% bệnh nhân không hết chứng nước tiểu có protein sau thời gian theo dõi trung vị là 11.2 tháng và 30% bệnh nhân phải ngưng dùng Avastin vĩnh viễn vì phát sinh chứng nước tiểu có protein (Nghiên cứu 8). Trong một phân tích gộp thăm dò của 8273 bệnh nhân được điều trị trong 7 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, 5.4% (271 trong 5037) bệnh nhân nhận Avastin dùng phối hợp với hóa trị bị chứng nước tiểu có protein Cấp ≥ 2. 74.2% (201 trong 271) bệnh nhân hết bị chứng nước tiểu có protein Cấp ≥ 2. Avastin được cho dùng trở lại trong 41.7% (113 trong 271) bệnh nhân. Trong 113 bệnh nhân được dùng Avastin trở lại, 47.8% (54 trong 113) bị chứng nước tiểu có protein Cấp ≥ 2 lần thứ hai. [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.9).]Suy tim sung huyết (CHF)Tỷ lệ rối loạn chức năng tâm thất trái Cấp ≥ 3 là 1.0% nơi bệnh nhân dùng Avastin so với 0.6% của nhóm đối chứng với tất cả các chỉ định. Ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn (MBC), là một chỉ định mà Avastin không được phê chuẩn, tỷ lệ bị CHF Cấp 3-4 tăng ở những bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin phối hợp với paclitaxel (2.2%) so với nhóm đối chứng (0.3% ). Trong số bệnh nhân được cho dùng anthracycline trước đây để điều trị MBC, tỷ lệ của CHF là 3.8% cho bệnh nhân nhận Avastin so với 0.6% cho bệnh nhân chỉ nhận paclitaxel. Sự an toàn của việc tiếp tục dùng Avastin hoặc dùng Avastin trở lại ở bệnh nhân bị rối loạn chức năng tim chưa được nghiên cứu. Ở những bệnh nhân trước đây không được điều trị bệnh ung thư lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), là một chỉ định mà Avastin không được phê chuẩn, tỷ lệ bị CHF và sự suy giảm phân số tống xuất tâm thất trái (LVEF) tăng đáng kể trong nhóm Avastin dùng phối hợp với R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone) (n = 403) so với nhóm giả dược dùng phối hợp với R-CHOP (n = 379); cả hai phác đồ điều trị được áp dụng trong 6 đến 8 chu kỳ. Sau khi thủ tục điều trị R-CHOP hoàn tất, tỷ lệ CHF là 10.9% trong nhóm Avastin dùng phối hợp với R-CHOP so với 5.0% trong nhóm chỉ dùng R-CHOP [nguy cơ tương đối (CI 95%) 2.2 (1.3, 3.7) ]. Tỷ lệ của biến cố LVEF, được định nghĩa là tình trạng giảm 20% hoặc nhiều hơn của trị số LVEF so với mức cơ bản hoặc giảm 10% hoặc nhiều hơn tính từ mức cơ bản đối với trị số LVEF nhỏ hơn 50%, cũng tăng trong nhóm Avastin dùng phối hợp với R-CHOP (10.4%) so với nhóm chỉ dùng R-CHOP (5.0%). Thời gian khởi phát chứng rối loạn chức năng tâm thất trái hoặc CHF là 1-6 tháng sau khi bắt đầu điều trị trong ít nhất là 85% số bệnh nhân và đã hết bệnh trong 62% số bệnh nhân bị CHF trong nhóm dùng Avastin so với 82% trong nhóm đối chứng. Suy buồng trứng Tỷ lệ các trường hợp suy buồng trứng mới (được định nghĩa là tình trạng không kinh nguyệt kéo dài 3 tháng hoặc lâu hơn, mức FSH ≥ 30 mIU/mL và kết quả thử thai β-HCG huyết thanh âm tính) được đánh giá theo thời gian trong một nhóm phụ có 179 phụ nữ được điều trị bằng phương pháp hóa trị chỉ dùng mFOLFOX (n = 84) hoặc với Avastin (n = 95). Những trường hợp suy buồng trứng mới đã được xác định ở 34% (32/95) số phụ nữ nhận Avastin dùng phối hợp với hóa trị so với 2% (2/84) của phụ nữ chỉ được hóa trị [nguy cơ tương đối là 14 (CI 95% 4, 53)]. Sau khi ngưng điều trị bằng Avastin, sự phục hồi chức năng của buồng trứng ở tất cả các thời điểm trong thời gian sau khi điều trị được nhận thấy ở 22% (7/32) phụ nữ điều trị bằng Avastin. Sự phục hồi chức năng buồng trứng được định nghĩa là có kinh nguyệt trở lại, có kết quả thử thai β-HCG huyết thanh dương tính, hoặc mức FSH <30 mIU/mL trong thời gian sau khi điều trị. Ảnh hưởng lâu dài của việc dùng Avastin đối với khả năng sinh sản hiện chưa được biết. [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.11), Dùng trong nhóm người cụ thể (8.6).]Biến cố mạch sau khi điều trịTrong một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứng của Avastin để điều trị phụ trội ung thư đại tràng-trực tràng, là một chỉ định mà Avastin không được phê chuẩn, tỷ lệ toàn bộ của biến cố mạch Cấp ≥ 3 sau khi điều trị là 3.1% (41 trong 1338) trong số các bệnh nhân nhận mFOLFOX6 cùng với Avastin, so với 1.6% (21 trong 1349) trong số các bệnh nhân chỉ nhận mFOLFOX6. Biến cố mạch sau khi điều trị gồm có biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch và tĩnh mạch, thiếu máu cục bộ và phình mạch máu.Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC) Các dữ liệu trong Bảng 1 và Bảng 2 được thu thập trong Nghiên cứu 1, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng so sánh phương pháp hóa trị cùng với Avastin và phương pháp hóa trị cùng với giả dược. Avastin được cho dùng ở liều 5 mg/kg mỗi 2 tuần. Tất cả các biến cố bất lợi Cấp 3-4 và một số biến cố bất lợi chọn lọc Cấp 1−2 (tăng huyết áp, nước tiểu có protein, biến cố thuyên tắc huyết khối) được thu thập trong toàn bộ số người tham gia nghiên cứu. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng và đe dọa tính mạng (Cấp 3-4), xảy ra tại tỷ lệ cao hơn (≥ 2%) ở bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin khi so sánh với nhóm được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược được trình bày trong Bảng 1.

Bảng 1 Biến cố bất lợi Cấp 3-4 theo NCI-CTC trong Nghiên cứu 1 (Xảy ra ở tỷ lệ cao hơn [ ≥ 2%] Avastin so với đối chứng)

Nhóm 1 IFL + Giả dược

(n = 396)

Nhóm 2 IFL + Avastin

(n = 392)

Biến cố bất lợi Cấp 3-4 theo NCI-CTC 74% 87%Toàn thân Suy nhược 7% 10% Đau bụng 5% 8% Đau 5% 8%Tim mạch Tăng huyết áp 2% 12% Huyết khối tĩnh mạch sâu 5% 9% Huyết khối trong lòng bụng 1% 3% Bất tỉnh 1% 3%Tiêu hóa Tiêu chảy 25% 34% Táo bón 2% 4%Hồng huyết/bạch huyết Giảm bạch cầu 31% 37% Giảm bạch cầu trung tínha 14% 21%

a Mẫu dành cho phòng thí nghiệm trung ương được thu thập trong Ngày 1 và 21 trong mỗi chu kỳ. Lượng bạch cầu trung tính có trong 303 bệnh nhân trong Nhóm 1 và 276 bệnh nhân trong Nhóm 2.

Các biến cố bất lợi Cấp 1−4 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥ 5%) nơi bệnh nhân được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin so với nhóm được truyền IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với giả dược và được trình bày trong Bảng 2. Biến cố bất lợi

Cấp 1−4 được thu thập trong khoảng 100 bệnh nhân đầu tiên trong mỗi nhóm của ba nhóm điều trị đã ghi danh cho đến khi việc ghi danh bệnh nhân vào Nhóm 3 (5-FU/LV + Avastin) chấm dứt.

Bảng 2 Biến cố bất lợi Cấp 1-4 theo NCI-CTC trong Nghiên cứu 1

(Xảy ra ở tỷ lệ cao hơn [ ≥ 5%] trong IFL + Avastin so với IFL)

Nhóm 1 IFL +

Giả dược (n = 98)

Nhóm 2 IFL +

Avastin (n = 102)

Nhóm 3 5-FU/LV + Avastin (n = 109)

Toàn thân Đau 55% 61% 62% Đau bụng 55% 61% 50% Đau đầu 19% 26% 26%Tim mạch Tăng huyết áp 14% 23% 34% Giảm huyết áp 7% 15% 7% Huyết khối tĩnh mạch sâu 3% 9% 6%Tiêu hóa Ói mửa 47% 52% 47% Biếng ăn 30% 43% 35% Táo bón 29% 40% 29% Viêm miệng 18% 32% 30% Rối loạn tiêu hóa 15% 24% 17% Xuất huyết GI 6% 24% 19% Giảm cân 10% 15% 16% Khô miệng 2% 7% 4% Viêm đại tràng 1% 6% 1%Hồng huyết/bạch huyết Giảm tiểu cầu 0% 5% 5%Thần kinh Chóng mặt 20% 26% 19%Hô hấp Nhiễm trùng đường hô hấp trên 39% 47% 40% Chảy máu cam 10% 35% 32% Khó thở 15% 26% 25% Đổi tiếng 2% 9% 6%Da/Tay chân Rụng tóc 26% 32% 6% Loét da 1% 6% 6%Giác quan đặc biệt Rối loạn vị giác 9% 14% 21%Niệu sinh dục Nước tiểu có protein 24% 36% 36%

Avastin dùng phối hợp với FOLFOX4 trong điều trị bước hai bệnh mCRC Chỉ có các biến cố bất lợi không thuộc về máu Cấp 3-5 và thuộc về máu Cấp 4−5 liên quan đến thủ tục điều trị được thu thập trong Nghiên cứu 2. Các biến cố bất lợi xảy ra thường nhất (một số biến cố bất lợi không thuộc về máu Cấp 3-5 và thuộc về máu Cấp 4−5 chọn lọc) xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥ 2%) ở 287 bệnh nhân nhận FOLFOX4 cùng với Avastin so với 285 bệnh nhân chỉ nhận FOLFOX4 là (19% so với 13%), tiêu chảy (18% so với 13%), bệnh thần kinh cảm giác (17% so với 9%), buồn nôn (12% so với 5%), nôn mửa (11% so với 4%), mất nước (10% so với 5%), tăng huyết áp (9% so với 2%), đau bụng (8% so với 5%), xuất huyết (5% so với 1%), những chứng bệnh thần kinh khác (5% so với 3%), tắc ruột (4% so với 1%) và đau đầu (3% so với 0%). Những dữ liệu này có thể ước lượng dưới mức các biến cố bất lợi thực sự vì cơ chế báo cáo được sử dụng trong Nghiên cứu 2.Avastin dùng phối hợp với phương pháp hóa trị dùng fluoropyrimidine-irinotecan hoặc fluoropyrimidine-oxaliplatin điều trị bước hai cho bệnh nhân bị bệnh mCRC có bệnh tiến triển trong lúc điều trị bước một bệnh mCRC bằng phác đồ điều trị dùng Avastin: Không có dấu hiệu an toàn mới nào ghi nhận được trong Nghiên cứu 4 khi Avastin được cho dùng để điều trị bước hai cho bệnh nhân bị mCRC có bệnh tiến triển trong lúc điều trị bước một bệnh mCRC bằng phác đồ điều trị dùng Avastin. Các dữ liệu an toàn phù hợp với những đặc tính an toàn đã biết và thiết lập trong phương pháp điều trị bước một và điều trị bước hai của bệnh mCRC.Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) không vảy không giải phẫu được Chỉ có các biến cố bất lợi không thuộc về máu Cấp 3-5 và thuộc về máu Cấp 4−5 được thu thập trong Nghiên cứu 5. Các biến cố bất lợi không thuộc về máu Cấp 3-5 và thuộc về máu Cấp 4−5 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn (≥ 2%) ở 427 bệnh nhân nhận PC cùng với Avastin so với 441 bệnh nhân chỉ nhận PC là giảm bạch cầu trung tính (27% so với 17%), mệt mỏi (16% so với 13%), tăng huyết áp (8% so với 0.7%), nhiễm trùng không có giảm bạch cầu trung tính (7% so với 3%), thuyên tắc/huyết khối tĩnh mạch (5% so với 3%), giảm bạch cầu trung tính có triệu chứng sốt (5% so với 2%), viêm phổi/thâm nhiễm phổi (5% so với 3%), nhiễm trùng với giảm bạch cầu trung tính Cấp 3 hoặc 4 (4% so với 2%), giảm natri huyết (4% so với 1%), nhức đầu (3% so với 1%) và nước tiểu có protein (3% so với 0%).Ung thư não tế bào xốp Tất cả các biến cố bất lợi được thu thập ở 163 bệnh nhân ghi danh trong Nghiên cứu 6 hoặc được cấp chỉ có Avastin hoặc Avastin cùng với irinotecan. Tất cả bệnh nhân đều được xạ trị và cấp temozolomide trước đây. Avastin được cho dùng theo liều 10 mg/kg mỗi 2 tuần, dùng riêng hoặc dùng phối hợp với irinotecan. Avastin được ngưng cho dùng vì biến cố bất lợi trong 4.8% bệnh nhân chỉ dùng Avastin. Trong số bệnh nhân chỉ dùng Avastin (N = 84), các biến cố bất lợi được báo cáo thường nhất của bất cứ cấp nào là nhiễm trùng (55%), mệt mỏi (45%), đau đầu (37%), tăng huyết áp (30%), chảy máu cam (19%) và tiêu chảy (21%). Trong số này, tỷ lệ của các biến cố bất lợi Cấp ≥ 3 là nhiễm trùng (10%), mệt mỏi (4%), đau đầu (4%), tăng huyết áp (8%) và tiêu chảy (1%). Có hai trường hợp tử vong xảy ra trong nghiên cứu có thể liên quan đến Avastin: một trường hợp xuất huyết phía sau phúc mạc và một trường hợp nhiễm trùng giảm bạch cầu trung tính.Ở những bệnh nhân chỉ nhận Avastin hoặc nhận Avastin cùng với irinotecan (N = 163), tỷ lệ của các biến cố bất lợi liên quan đến Avastin (Cấp 1−4) là chảy máu/xuất huyết (40%), chảy máu cam (26%), xuất huyết CNS (5%), tăng huyết áp (32%), biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (8%), biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (6%), biến chứng của tình trạng lành vết thương (6% ), nước tiểu có protein (4%), thủng đường dạ dày ruột (2%) và PRES (1%). Tỷ lệ của các biến cố Cấp 3−5 trong 163 bệnh nhân này là chảy máu/xuất huyết (2%), xuất huyết CNS (1%), tăng huyết áp (5%), biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (7%), biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch (3%), biến chứng của tình trạng lành vết thương (3%), nước tiểu có protein (1% ) và thủng đường dạ dày ruột (2%). Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC) Tất cả các biến cố bất lợi thuộc các cấp được thu thập trong Nghiên cứu 8. Các biến cố bất lợi thuộc Cấp 3−5 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥ 2%) ở 337 bệnh nhân nhận interferon alfa (IFN-α) cùng với Avastin so với 304 bệnh nhân của nhóm nhận IFN-α cùng với giả dược là mỏi mệt (13% so với 8%), suy nhược (10% so với 7%), nước tiểu có protein (7% so với 0 %), tăng huyết áp (6% so với 1%, gồm tăng huyết áp và trường hợp khủng hoảng tăng huyết áp) và xuất huyết (3% so với 0.3%, gồm có chảy máu cam, xuất huyết ruột non, phình động mạch bị vỡ, xuất huyết loét dạ dày, chảy máu nướu, ho ra máu, xuất huyết nội sọ, xuất huyết ruột già, xuất huyết đường hô hấp và tụ máu sau chấn thương). Các biến cố bất lợi Cấp 1-5 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn (≥ 5%) ở những bệnh nhân nhận IFN-α cùng với Avastin so với nhóm nhận IFN-α cùng với giả dược được trình bày trong Bảng 3.

Bảng 3 Biến cố bất lợi Cấp 1-5 theo NCI-CTC trong Nghiên cứu 8 (Xảy ra ở tỷ lệ cao hơn

[≥5%] trong IFN-α + Avastin so với IFN-α + giả dược)

Hạng cơ quan trong hệ thống/Từ ưa chuộngaIFN-α + giả dược (n = 304)

IFN-α + Avastin

(n = 337)

Rối loạn đường tiêu hóaTiêu chảy 16% 21%

Rối loạn tổng quát và các tình trạng tại chỗ tiêm truyền

Mệt mỏi 27% 33%Các thủ tục thí nghiệm

Giảm cân 15% 20%Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Biếng ăn 31% 36%Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Đau cơ 14% 19%Đau lưng 6% 12%

Rối loạn hệ thần kinhĐau đầu 16% 24%

Rối loạn về thận và tiết niệuNước tiểu có protein 3% 20%

Rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thấtChảy máu cam 4% 27%Khó phát âm 0% 5%

Rối loạn về mạch máuTăng huyết áp 9% 28%

aCác biến cố bất lợi được mã hóa theo MedDRA, Phiên bản 10.1.

Những biến cố bất lợi sau đây được báo cáo với tỷ lệ gấp 5 lần cao hơn trong nhóm IFN-α cùng với Avastin so với nhóm được điều trị chỉ bằng IFN-α và không được trình bày trong Bảng 3: chảy máu nướu (13 bệnh nhân so với 1 bệnh nhân); viêm mũi (9 so với 0); mờ mắt (8 so với 0); viêm nướu (8 so với 1); bệnh trào ngược dạ dày-thực quản (8 so với 1); ù tai (7 so với 1); áp-xe răng (7 so với 0); loét miệng (6 so với 0); mụn trứng cá (5 so với 0); điếc (5 so với 0); viêm dạ dày (5 so với 0); đau nướu (5 so với 0) và nghẽn mạch phổi (5 so với 1).Ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di cănCác phản ứng bất lợi Cấp 1-4 xảy ra khi mà tỷ lệ khác biệt giữa bệnh nhân nhận Avastin cùng với hóa trị so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa trị là ≥ 5% được trình bày trong Bảng 4.

Bảng 4 Biến cố bất lợi Cấp 1-4 và 3-4 theo NCI-CTC trong Nghiên cứu 9

(Tỷ lệ khác biệt giữa những trường hợp là ≥ 5% giữa các nhóm điều trị hóa trị + Avastin so với nhóm chỉ điều trị bằng hóa trị)

Phản ứng Cấp 1-4 Phản ứng Cấp 3-4

Chỉ hóa trị(n=222)

Hóa trị+Avastin(n=218)

Chỉ hóa trị(n=222)

Hóa trị+Avastin(n=218)

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng Giảm cảm giác

thèm ăn 26% 34%

Tăng đường huyết 19% 26% Giảm ma-nhê huyết 15% 24% Giảm natri huyết 10% 19% Giảm albumin huyết 11% 16%Rối loạn tổng quát và các tình trạng tại chỗ tiêm truyền Mệt mỏi 75% 80% Phù ngoại vi 22% 15%Các thủ tục thí nghiệm Giảm cân 7% 21% Tăng creatinine

trong máu 10% 16%Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng Nhiễm trùng đường

tiết niệu 14% 22% Nhiễm trùng 5% 10%Rối loạn về mạch máu Tăng huyết áp 6% 29% 0.5% 11.5% Huyết khối 3% 10% 2.7% 8.3%Rối loạn hệ thần kinh

Đau đầu 13% 22% Loạn vận ngôn 1% 8%Rối loạn đường tiêu hóa Viêm miệng 10% 15% Đau nhức hậu môn 1% 6% Đường rò hậu môn — 6%Rối loạn máu và hệ bạch huyết Giảm bạch cầu

trung tính 6% 12%

Giảm bạch cầu lymphô 5% 12%

Rối loạn tâm thần Bồn chồn, lo âu 10% 17%Rối loạn hệ sinh sản và vú Đau vùng chậu 8% 14%Rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất Chảy máu cam 1% 17%Rối loạn về thận và tiết niệu Nước tiểu có protein 3% 10%

Phản ứng bất lợi Cấp 3 hoặc 4 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥2%) nơi 218 bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với 222 bệnh nhân chỉ được hóa trị gồm có đau bụng (11.9% so với 9.9%), tiêu chảy (5.5% so với 2.7%), đường rò hậu môn (3.7% so với 0%), đau nhức hậu môn (2.8% so với 0%), nhiễm trùng đường tiểu (8.3% so với 6.3%), viêm tế bào (3.2% so với 0.5%), mệt mỏi (14.2% so với 9.9%), giảm kali huyết (7.3% so với 4.5%), giảm natri huyết (3.7% so với 1.4%), mất nước (4.1% so với 0.5%), giảm bạch cầu trung tính (7.8% so với 4.1%), giảm bạch cầu lymphô (6.0% so với 3.2%), đau lưng (5.5% so với 3.2%) và đau vùng chậu (5.5% so với 1.4%).Không có phản ứng bất lợi Cấp 5 nào xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥2%) nơi bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với bệnh nhân chỉ được hóa trị.Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư ống dẫn trứng hoặc ung thư màng bụng nguyên phát tái phát, kháng bạch kimBệnh nhân có bằng chứng là có ung thư trực tràng sigmoid khi khám vùng chậu hoặc ung thư ruột khi chụp ảnh CT, hoặc có triệu chứng lâm sàng có tắc nghẽn ruột bị loại ra khỏi nghiên cứu này.Biến cố bất lợi Cấp 2-4 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ≥ 5% nơi bệnh nhân nhận Avastin cùng với hóa trị so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa trị được trình bày trong Bảng 5.

Bảng 5 Biến cố bất lợi Cấp 2-4 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn [≥5%] nơi bệnh nhân nhận Avastin cùng với hóa trị so với bệnh nhân đánh giá an toàn được khi điều trị bằng hóa trị

Hạng cơ quan trong hệ thống/Từ ưa chuộng Hóa trị(n = 181)

Hóa trị + Avastin(n = 179)

Rối loạn máu và hệ bạch huyếtGiảm bạch cầu trung tính 25.4% 30.7%

Rối loạn tổng quát và các tình trạng tại chỗ tiêm truyền

Viêm niêm mạc 5.5% 12.8%Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Nhiễm trùng 4.4% 10.6%Rối loạn hệ thần kinh

Bệnh thần kinh cảm giác ngoại biên 7.2% 17.9%Rối loạn về thận và tiết niệu

Nước tiểu có protein 0.6% 12.3%Rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất

Chảy máu cam 0.0% 5.0%Rối loạn da và mô dưới da

Hội chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân 5.0% 10.6%

Rối loạn về mạch máuTăng huyết áp 5.5% 19.0%

Biến cố bất lợi Cấp 3−4 xảy ra ở tỷ lệ cao hơn (≥2%) ở 179 bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với 181 bệnh nhân chỉ được hóa trị gồm có tăng huyết áp (6.7% so với 1.1%) và hội chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay hoặc lòng bàn chân (4.5% so với 1.7%).Không có biến cố Cấp 5 nào xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥2%) nơi bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với bệnh nhân chỉ được hóa trị.6.2 Phát sinh miễn dịch Cũng giống như đối với tất cả các protein dùng để trị liệu khác, phản ứng miễn dịch có thể xảy ra đối với Avastin. Trong các nghiên cứu lâm sàng trị liệu phụ trội ung thư biểu mô đại tràng, 14 trong 2233 bệnh nhân đánh giá được (0.63%) có kết quả xét nghiệm dương tính đối với kháng thể kháng bevacizumab phát sinh do trị liệu tìm thấy bằng phương pháp phân tích dùng phương pháp điện hóa phát quang (electrochemiluminescent, ECL). Trong số 14 bệnh nhân này, ba người có kết quả xét nghiệm dương tính đối với kháng thể trung hòa chống bevacizumab tìm thấy qua thủ tục phân tích miễn dịch hấp thụ liên kết với enzyme (enzyme-linked immunosorbent, ELISA). Ý nghĩa lâm sàng của những phản ứng kháng thể kháng thuốc này đối với bevacizumab hiện nay chưa được biết.Kết quả phân tích phát sinh miễn dịch phụ thuộc nhiều vào tính nhạy và đặc hiệu của phương pháp xét nghiệm và có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, bao gồm việc xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng đồng thời và bệnh tiềm ẩn. Vì những lý do này, việc so sánh trường hợp xảy ra của các kháng thể đối với Avastin với trường hợp xảy ra các kháng thể đối với những sản phẩm khác có thể sai lệch.6.3 Kinh nghiệm sau khi thuốc được bán ra thị trườngCác phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo trong suốt thời gian sử dụng Avastin sau khi phê chuẩn. Vì những phản ứng này được báo cáo một cách tự nguyện từ một nhóm có số người không rõ, nên không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách tin cậy tần suất xảy ra những phản ứng này hoặc thiết lập được mối quan hệ nhân quả với sự điều trị bằng thuốc.Toàn thân: Viêm đa thanh mạcBệnh tim mạch: Tăng huyết áp động mạch phổi, PRES, tắc nghẽn tĩnh mạch mạc treo tràngRối loạn về mắt (từ việc cho thuốc bên trong tròng mắt không được phê chuẩn để điều trị nhiều chứng rối loạn về mắt): Mất thị lực vĩnh viễn; viêm nội nhãn (lây và vô trùng): viêm nội nhãn; bong võng mạc; tăng áp lực nội nhãn; xuất huyết bao gồm xuất huyết

kết mạc, thể pha lê hoặc xuất huyết võng mạc; chất trôi trong thủy tinh thể; sung huyết ở mắt; đau mắt hoặc khó chịu ở mắt.Dạ dày ruột: Loét dạ dày ruột, hoại tử ruột, loét nơi nối ruộtHồng huyết và bạch huyết: Chứng giảm tế bào máu toàn diệnRối loạn gan mật: Thủng túi mậtNhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Viêm cân mạc hoại tử, thường là thứ phát của biến chứng lành vết thương, thủng đường dạ dày ruột hoặc đường rò hình thànhCơ xương: Hoại tử xương hàmThận: Bệnh vi mạch do huyết khối thận (biểu hiện bằng chứng nước tiểu có protein trầm trọng)Hô hấp: Thủng vách ngăn mũi, khó phát âmBiến cố toàn thân (từ việc cho thuốc bên trong tròng mắt không được phê chuẩn để điều trị nhiều chứng rối loạn về mắt): Biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch, tăng huyết áp, thủng đường dạ dày ruột, xuất huyết.

7 TƯƠNG TÁC THUỐCMột nghiên cứu tương tác thuốc đã được thực hiện trong đó irinotecan được cho dùng như một phần của phác đồ dùng thuốc FOLFIRI có hoặc không có Avastin. Kết quả cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể của bevacizumab đối với dược động học của irinotecan hay chất chuyển hóa có hoạt tính SN38 của thuốc này.Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên ở 99 bệnh nhân bị NSCLC, dựa trên một số dữ liệu hạn chế, không có vẻ có sự khác biệt nào trong mức tiếp xúc trung vị với carboplatin hoặc paclitaxel khi mỗi loại thuốc được cho dùng riêng hoặc dùng phối hợp với Avastin. Tuy nhiên, 3 trong số 8 bệnh nhân nhận Avastin cùng với paclitaxel/carboplatin đã có mức tiếp xúc với paclitaxel thấp đáng kể sau bốn chu kỳ điều trị (Ngày 63) so với mức tiếp xúc tại Ngày 0, trong khi đó bệnh nhân nhận paclitaxel/carboplatin không có Avastin đã có mức tiếp xúc với paclitaxel cao hơn vào Ngày 63 so với Ngày 0.Trong Nghiên cứu 8, không có sự khác biệt nào trong mức tiếp xúc trung vị của interferon alfa dùng phối hợp với Avastin khi so sánh với trường hợp chỉ dùng interferon alfa.

8 DÙNG TRONG NHÓM NGƯỜI CỤ THỂ8.1 Thai kỳHạng mục thai kỳ CKhông có nghiên cứu nào đủ hoặc đối chứng chặt chẽ của bevacizumab nơi phụ nữ mang thai. Tuy hiện nay vẫn chưa biết là bevacizumab có truyền qua lá nhau hay không nhưng IgG người từng được biết là có truyền qua lá nhau. Nghiên cứu sinh sản ở thỏ được điều trị với khoảng 1 đến 12 lần liều bevacizumab đề nghị dùng cho người đã chứng minh là có tính gây quái thai, gồm cả sự gia tăng trường hợp biến đổi hình dạng cụ thể và xương của bào thai. Kết quả bất lợi nơi bào thai được nhận thấy ở tất cả các liều thí nghiệm. Những tình trạng khác được nhận thấy gồm có giảm trọng lượng cơ thể của người mẹ và bào thai và trường hợp bào thai chết và tan trong cơ thể người mẹ gia tăng. [Xem Độc tính phi lâm sàng (13.3).]Vì những ảnh hưởng gây quái thai nhận thấy do bevacizumab gây ra ở động vật và vì các chất khác ức chế sự hình thành mạch ở người, bevacizumab chỉ nên được sử dụng trong trong lúc mang thai nếu lợi ích mà phụ nữ mang thai có thể có được chứng minh được việc làm này là đúng so với sự rủi ro xảy đến cho thai nhi.8.3 Bà mẹ nuôi con bằng sữa mẹ Không biết được là Avastin có tiết ra trong sữa của người ta hay không. IgG của người tiết ra trong sữa của người ta nhưng dữ liệu công bố cho thấy là kháng thể trong sữa mẹ không có vào hệ tuần hoàn của em bé sơ sinh và trẻ còn bé với số lượng đáng kể nào. Vì có nhiều thuốc được tiết vào sữa mẹ và vì những phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xảy ra ở trẻ em bú sữa mẹ do bevacizumab gây ra, phụ nữ phải quyết định hoặc nên cho trẻ ngừng bú hoặc ngừng thuốc, dựa theo thời gian bán hủy của bevacizumab (khoảng 20 ngày [khoảng 11-50 ngày]) và sự quan trọng của thuốc cho người mẹ. [Xem Nghiên cứu lâm sàng (12.3).]8.4 Sử dụng cho trẻ emSự an toàn, tính hiệu quả và các đặc tính dược động học của Avastin ở bệnh nhân trẻ em chưa được thiết lập.Tác dụng chống ung thư không thấy có trong tám trẻ em bị ung thư não tế bào xốp tái phát được điều trị bằng bevacizumab và irinotecan. Không có đủ thông tin để xác định sự an toàn và hiệu quả của Avastin nơi trẻ em với bị ung thư não tế bào xốp.Khỉ đuôi dài còn nhỏ với đĩa tăng trưởng mở cho thấy bị loạn sản đĩa tăng trưởng sau khi tiếp xúc từ 4 đến 26 tuần ở mức 0.4 đến 20 lần liều khuyến cáo cho người (dựa vào mg/kg và sự tiếp xúc). Trường hợp và mức trầm trọng của chứng loạn sản đĩa tăng trưởng có liên quan đến liều dùng và có thể bình phục trở lại một phần sau khi ngừng điều trị.8.5 Sử dụng cho người cao tuổi Trong Nghiên cứu 1, các biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ( ≥ 2%) nơi bệnh nhân ≥ 65 tuổi so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn gồm có suy nhược, nhiễm trùng huyết, viêm tắc tĩnh mạch sâu, tăng huyết áp, hạ huyết áp, nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, tiêu chảy, táo bón, chán ăn, giảm bạch cầu, thiếu máu, mất nước, giảm kali huyết và giảm natri huyết. Ảnh hưởng của Avastin trên sự sống còn toàn bộ ở bệnh nhân lớn tuổi tương tự những bệnh nhân trẻ tuổi hơn.Trong Nghiên cứu 2, bệnh nhân ≥ 65 tuổi nhận Avastin cùng với FOLFOX4 có nguy cơ tương đối cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn đối với những biến cố bất lợi sau đây: buồn nôn, nôn, tắc ruột và mệt mỏi.Trong Nghiên cứu 5, bệnh nhân ≥ 65 tuổi nhận carboplatin, paclitaxel, và Avastin có nguy cơ tương đối cao hơn bị chứng nước tiểu có protein so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn. [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.9).]Trong số 742 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu lâm sàng do Genentech tài trợ trong đó tất cả các biến cố bất lợi được thu thập, 212 (29%) là từ 65 tuổi trở lên và 43 (6%) là 75 tuổi trở lên. Các biến cố bất lợi ở bất kỳ mức độ nghiêm trọng nào đã xảy ra ở tỷ lệ cao hơn ở người lớn tuổi so với những bệnh nhân trẻ tuổi hơn, ngoài những biến cố mô tả ở trên, là rối loạn tiêu hóa, xuất huyết tiêu hóa, phù nề, chảy máu cam, ho nhiều hơn và thay đổi giọng nói.Trong một phân tích gộp thăm dò của 1745 bệnh nhân được điều trị trong năm nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng có 618 (35%) bệnh nhân ≥ 65 tuổi và 1127 bệnh nhân < 65 tuổi. Tỷ lệ nói chung của các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch gia tăng nơi tất cả các bệnh nhân được hóa trị cùng với Avastin so với chỉ điều trị bằng hóa trị, không kể tuổi. Tuy nhiên, sự gia tăng tỷ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch cao hơn ở những bệnh nhân ≥ 65 tuổi (8.5% so với 2.9%) so với những người < 65 tuổi (2.1% so với 1.4%). [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.5).]8.6 Phụ nữ có khả năng sinh sảnAvastin gia tăng nguy cơ suy buồng trứng và có thể làm giảm khả năng sinh sản. Cho phụ nữ có khả năng sinh sản biết nguy cơ suy buồng trứng trước khi bắt đầu cho dùng Avastin. Ảnh hưởng lâu dài của việc dùng Avastin đối với khả năng sinh sản hiện chưa được biết.Trong một nghiên cứu phụ thiết kế theo thời gian ở 179 phụ nữ tiền mãn kinh được chỉ định ngẫu nhiên để được hóa trị có hay không có Avastin, tỷ lệ suy buồng trứng cao hơn ở nhóm Avastin (34%) so với nhóm đối chứng (2%). Sau khi ngưng dùng thuốc Avastin và hóa trị, chức năng của buồng trứng phục hồi và xảy ra ở 22% (7/32) số bệnh nhân điều trị bằng Avastin. [Xem Cảnh báo và thận trọng (5.11), Phản ứng bất lợi (6.1).]

10 QUÁ LIỀU Liều cao nhất thí nghiệm nơi người (20 mg/kg IV) có liên quan đến tình trạng đau đầu nơi 16 bệnh nhân và đau đầu trầm trọng nơi ba bệnh nhân trong số 16 bệnh nhân này.

11 MÔ TẢAvastin (bevacizumab) là một kháng thể IgG1 đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn vào và ức chế hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF) trong môi trường thí nghiệm và trong các hệ thống phân tích nơi người. Bevacizumab có những vùng khung cấu trúc của người và những vùng xác định là bổ trợ cho kháng thể murine gắn được với VEGF. Avastin có trọng lượng phân tử khoảng 149 kD. Bevacizumab được sản xuất trong một hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ (từ buồng trứng của giống chuột lang Trung Quốc) trong một môi trường dinh dưỡng có chứa chất kháng sinh gentamicin. Chất gentamicin không phát hiện trong sản phẩm sau cùng.Avastin là một dung dịch trong đến hơi đục, không có màu đến màu nâu nhạt, vô trùng, pH 6.2 dành để truyền dịch tĩnh mạch. Avastin được cung cấp trong lọ dung tích 100 mg và 400 mg, dùng một lần, không có chất bảo quản để cung cấp 4 mL hoặc 16 mL thuốc Avastin (25 mg/mL). Sản phẩm 100 mg được bào chế với 240 mg α,α-trehalosedihydrate, 23.2 mg sodium phosphate (monobasic, monohydrate), 4.8 mg sodium phosphate (dibasic, anhydrous), 1.6 mg polysorbate 20 và nước để tiêm, USP. Sản phẩm 400 mg được bào chế với 960 mg α,α-trehalosedihydrate, 92.8 mg sodium phosphate (monobasic, monohydrate), 19.2 mg sodium phosphate (dibasic, anhydrous), 6.4 mg polysorbate 20 và nước để tiêm, USP.

12 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG12.1 Cơ chế hoạt độngBevacizumab gắn với VEGF và ngăn chận phản ứng của VEGF với các thụ thể của VEGF (Flt-1 và KDR) trên bề mặt của tế bào biểu mô. Phản ứng của VEGF với các thụ thể của VEGF đưa đến tình trạng tế bào biểu mô phát triển và mạch máu thành lập trong các mẫu thí nghiệm phát sinh mạch. Sử dụng bevacizumab trên các mẫu ung thư đại tràng dị ghép nơi chuột trụi lông làm giảm sự phát triển vi mạch và ngăn chận bệnh tiến triển đến di căn.12.3 Dược động họcCác đặc tính dược động học của bevacizumab được đánh giá bằng một phân tích đo tổng số nồng độ bevacizumab huyết thanh (tức là, phân tích này không phân biệt giữa bevacizumab tự do và bevacizumab gắn với phối tử VEGF). Căn cứ theo phân tích dược động học của một nhóm 491 bệnh nhân nhận 1 đến 20 mg/kg Avastin hàng tuần, mỗi 2 tuần, hoặc mỗi 3 tuần, thời gian bán hủy ước tính của bevacizumab là khoảng 20 ngày (từ 11 đến 50 ngày). Thời gian dự đoán sẽ đạt trạng thái ổn định là 100 ngày. Tỷ lệ tích lũy sau một liều bevacizumab 10 mg/kg mỗi 2 tuần là 2.8.Độ thanh thải của bevacizumab thay đổi theo trọng lượng cơ thể, giới tính và gánh nặng khối u. Sau khi điều chỉnh cho trọng lượng cơ thể, phái nam có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (0.262 L/ngày so với 0.207 L/ngày) và Vc lớn hơn (3.25 L so với 2.66 L) so với phụ nữ. Bệnh nhân có gánh nặng khối u cao hơn (ngay tại, hoặc trên giá trị trung vị, của diện tích bề mặt của khối u) có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (0.249 L/ngày so với 0.199 L/ngày) so với bệnh nhân có gánh nặng khối u dưới mức trung vị. Trong Nghiên cứu 1, không có bằng chứng nào cho thấy là hiệu quả thấp hơn (tỷ số nguy hại cho sự sống còn toàn bộ) ở phái nam hoặc bệnh nhân có gánh nặng khối u cao hơn được điều trị bằng Avastin so với phụ nữ và bệnh nhân có gánh nặng khối u thấp. Mối liên quan giữa việc tiếp xúc với bevacizumab và kết quả lâm sàng hiện nay chưa được tìm hiểu.

13 ĐỘC TÍNH PHI LÂM SÀNG13.1 Phát triển ung thư, tạo đột biến, khiếm khuyết về sinh sảnChưa có nghiên cứu nào về sự phát triển ung thư hoặc tạo đột biến do bevacizumab gây ra đã được thực hiện. Bevacizumab có thể làm giảm khả năng sinh sản. Khỉ đuôi dài cái được điều trị bằng bevacizumab với 0.4 đến 20 lần liều khuyến cáo cho người cho thấy là nang trứng ngưng phát triển hoặc không có thể vàng, cũng như giảm trọng lượng của buồng trứng và tử cung, giảm sinh sản nội mạc tử cung và số chu kỳ kinh nguyệt liên quan đến liều thuốc đã dùng. Sau một thời gian phục hồi 4 hay 12 tuần, có những dấu hiệu cho thấy tình trạng này có thể chữa trị hết. Sau thời gian phục hồi 12 tuần, không còn dấu hiệu của tình trạng ngưng phát triển nang trưởng thành, nhưng trọng lượng của buồng trứng vẫn còn giảm vừa phải. Không còn dấu hiệu của nội mạc tử cung giảm sinh sản ở thời điểm phục hồi 12 tuần; tuy nhiên, tình trạng giảm trọng lượng của tử cung, không có thể vàng và giảm số chu kỳ kinh nguyệt vẫn còn.13.2 Dược lý học và/hoặc độc tính nơi động vậtNơi khỉ đuôi dài, khi bevacizumab được cho dùng với liều từ 0.4 tới 20 lần lượng thuốc cho con người dùng hàng tuần, bệnh lý giải phẫu cho thấy một số ảnh hưởng bất lợi liên quan đến sự tăng trưởng và phát triển xương nói chung, khả năng sinh sản và khả năng lành vết thương. Chứng loạn sản đĩa tăng trưởng đã luôn được báo cáo ở những con khỉ còn nhỏ có đĩa tăng trưởng mở và được cho dùng từ 0.4 đến 20 lần liều của con người. Chứng loạn sản đĩa tăng trưởng được định nghĩa là tình trạng đường tăng trưởng ngừng theo đường thẳng và tình trạng tăng sản sụn không hết hoàn toàn sau 4 đến 12 tuần phục hồi mà không dùng thuốc.Thỏ được cho dùng bevacizumab cho thấy có dấu hiệu giảm khả năng lành vết thương. Dùng mô hình vết thương đứt toàn phần bề dầy của da và bán phần bề dày của da theo hình tròn, việc dùng thuốc bevacizumab đưa đến tình trạng giảm mức chống rách của vết thương, giảm mô hạt và tiến trình tái tạo biểu mô, và làm cho thời gian vết thương khép lại lâu hơn.13.3 Độc tính về phát triển và sinh sảnThỏ mang thai được cho dùng bevacizumab từ 1 đến 12 lần liều của con người mỗi ba ngày một lần trong thời kỳ phát sinh cơ quan (trong ngày 6-18 của thời kỳ mang thai) cho thấy tác dụng gây quái thai, giảm trọng lượng cơ thể thỏ mẹ và bào thai và tăng trường hợp bào thai chết và tan trong cơ thể thỏ mẹ. Tác dụng gây quái thai gồm có: giảm hóa xương hoặc hóa xương bất thường trong hộp sọ, hàm, xương sống, xương sườn, xương chày và xương bàn chân, thoát vị màng não, thóp, xương sườn và chân sau bị dị tật, đục giác mạc và mất đốt chân sau. Hiện nay không có dữ liệu nào về mức độ tiếp xúc với bevacizumab ở con cái của động vật.

14 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG14.1 Bệnh ung thư đại tràng-trực tràng di căn (mCRC)Nghiên cứu 1Trong nghiên cứu mù đôi có đối chứng với hoạt chất này, bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (1:1:1) để truyền tĩnh mạch IFL lượng lớn cùng một lúc (irinotecan 125 mg/m2, 5-FU 500 mg/m2 và leucovorin (LV) 20 mg/m2 cho dùng mỗi tuần một lần trong 4 tuần, trong mỗi 6 tuần) cùng với giả dược (Nhóm 1), truyền tĩnh mạch IFL lượng lớn cùng một lúc cùng với Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần) (Nhóm 2), hoặc 5-FU/LV cùng với Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần) (Nhóm 3). Việc ghi danh bệnh nhân trong Nhóm 3 được chấm dứt, như đã định trước, khi độc tính của Avastin dùng phối hợp với phác đồ truyền tĩnh mạch IFL lượng lớn cùng một lúc được xem là chấp thuận được. Sự đo lường kết quả chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS).Trong số 813 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào Nhóm 1 và 2, tuổi trung vị là 60, 40% là phụ nữ, 79% là người da trắng, 57% có chỉ số tình trạng hoạt động ECOG là 0, 21% có ung thư trực tràng nguyên phát và 28% đã được hóa trị dưới hình thức liệu pháp phụ trội trước đây. Trong 56% bệnh nhân, vị trí bệnh chính là ngoài bụng, trong khi đó, vị trí chính của bệnh ở 38% bệnh nhân là gan.Việc bổ sung Avastin đưa đến kết quả là tỷ lệ sống còn gia tăng trong tất cả các nhóm phụ theo tuổi ( < 65 tuổi, ≥ 65 tuổi) và giới tính. Kết quả được trình bày trong Bảng 6 và Hình 1.

Bảng 6 Nghiên cứu 1 Kết quả của sự hiệu quả

IFL + Giả dược IFL + Avastin 5 mg/kg mỗi 2 tuần

Số bệnh nhân 411 402Thời gian sống còn toàn bộa

Trung vị (tháng) 15.6 20.3 Tỷ số nguy hại 0.66Thời gian sống còn khi bệnh không tiến triểna

Trung vị (tháng) 6.2 10.6 Tỷ số nguy hại 0.54Tỷ lệ phản ứng tổng quátb Tỷ lệ (phần trăm) 35% 45%Thời gian của phản ứng Trung vị (tháng) 7.1 10.4

a p < 0.001 theo kiểm định log-rank không phân tầng.b p < 0.01 theo kiểm định χ2.

Hình 1 Thời gian sống còn trong Nghiên cứu 1

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 6 12 18 24 30

Tỷ lệ

sốn

g cò

n

Thời gian sống còn (tháng)

IFL + Giả dượcIFL + Avastin

411 247 1349 15402 295

77105 1358 27

Số bệnh nhân có nguy cơIFL + Giả dượcIFL + Avastin

Trong số 110 bệnh nhân tham gia trong Nhóm 3, OS trung vị là 18.3 tháng, thời gian sống còn khi bệnh không tiến triển (PFS) trung vị là 8.8 tháng, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 39% và thời gian của phản ứng trung vị là 8.5 tháng.Nghiên cứu 2Nghiên cứu 2 là một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng với hoạt chất ở những bệnh nhân từng được điều trị bằng irinotecan ± 5-FU trước đây dưới hình thức trị liệu đầu tiên cho bệnh di căn hoặc trị liệu phụ trội. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (1:1:1) để truyền tĩnh mạch FOLFOX4 (Ngày 1: oxaliplatin 85 mg/m2 dùng đồng thời với LV 200 mg/m2, sau đó là 5-FU 400 mg/m2 truyền lượng lớn cùng một lúc, tiếp theo là 600 mg/m2 liên tục; Ngày 2: LV 200 mg/m2, sau đó là 5-FU 400 mg/m2 truyền lượng lớn cùng một lúc, tiếp theo là 600 mg/m2 liên tục; lặp lại phác đồ này mỗi 2 tuần), FOLFOX4 cùng với Avastin (10 mg/kg mỗi 2 tuần trước khi bắt đầu FOLFOX4 trong Ngày 1), hoặc dùng liệu pháp đơn dược bằng Avastin (10 mg/kg mỗi 2 tuần). Sự đo lường kết quả chính là OS.Nhóm được điều trị đơn dược bằng Avastin không nhận thêm bệnh nhân sau khi đã nhận 244 bệnh nhân trong số 290 bệnh nhân đã định sau khi có kết quả của cuộc phân tích tạm thời dự tính trước do hội đồng theo dõi dữ liệu thực hiện căn cứ theo bằng chứng là thời gian sống còn bị giảm so với liệu pháp chỉ dùng FOLFOX4.Trong số 829 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào ba nhóm điều trị, tuổi trung vị là 61 tuổi, 40% là phụ nữ, 87% người da trắng, 49% có chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể theo ECOG là 0, 26% từng được xạ trị trước đây, 80% đã được hóa trị dưới hình thức liệu pháp phụ trội trước đây, 99% được dùng irinotecan trước đây, cùng với hoặc không cùng với 5-FU để trị bệnh di căn và 1% được dùng irinotecan và 5-FU dưới hình thức liệu pháp phụ trội trước đây. Sự bổ sung Avastin với FOLFOX4 đưa đến kết quả thời gian sống còn lâu hơn đáng kể so với điều trị chỉ bằng FOLFOX4 (OS trung vị là 13.0 tháng so với 10.8 tháng; tỷ số nguy hại 0.75 [95% CI 0.63, 0.89], p = 0.001 kiểm định log-rank phân tầng) cùng với lợi ích lâm sàng nhận thấy trong các nhóm phụ theo tuổi (< 65 tuổi, ≥ 65 tuổi) và giới tính. PFS và ORR căn cứ theo sự đánh giá của nhà nghiên cứu cao hơn trong nhóm dùng Avastin cùng với FOLFOX4.Nghiên cứu 3Tác động của Avastin dùng phối hợp với phương pháp truyền dịch 5-FU/LV hoặc truyền 5-FU/LV lượng lớn cùng một lúc được đánh giá trong một nghiên cứu một nhóm có 339 bệnh nhân tham gia, những bệnh nhân này bị bệnh mCRC và bệnh tiến triển sau khi được điều trị bằng cả hai phác đồ hóa trị có irinotecan và có oxaliplatin. Bảy mươi ba phần trăm bệnh nhân được đồng thời truyền 5-FU/LV lượng lớn cùng một lúc. Sự đáp ứng bán phần khách quan đã được xác nhận nơi 100 bệnh nhân đầu tiên có thể đánh giá được với kết quả của tỷ lệ phản ứng tổng quát là 1% (95% CI 0−5.5%).Nghiên cứu 4Nghiên cứu 4 là một nghiên cứu theo thời gian, ngẫu nhiên, nhãn mở, đa quốc gia, có đối chứng ở những bệnh nhân bị ung thư đại tràng-trực tràng di căn đã được xác định mô học, và bệnh đã tiến triển trong phác đồ điều trị bước một có dùng Avastin. Bệnh nhân được cho ra khỏi nghiên cứu nếu bệnh tiến triển trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị bước một bằng hóa trị và nếu bệnh nhân được cấp Avastin ngắn hơn 3 tháng liên tiếp trong thời gian điều trị bước một. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) trong vòng 3 tháng sau khi ngưng dùng Avastin trong điều trị bước một để được hóa trị bằng fluoropyrimidine/oxaliplatin hoặc fluoropyrimidine/irinotecan dùng cùng với Avastin hoặc không dùng cùng với Avastin, cho dùng ở liều 5 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc 7.5 mg/kg mỗi 3 tuần. Việc chọn điều trị bước hai phụ thuộc vào điều trị bước một bằng thủ tục hóa trị. Điều trị bước hai được tiến hành cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận được. Yếu tố đo lường kết quả chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) được định nghĩa là thời gian từ lúc được chỉ định điều trị ngẫu nhiên cho đến khi qua đời vì bất cứ nguyên nhân nào. Trong số 820 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên, phần lớn bệnh nhân là phái nam (64%) và tuổi trung vị là 63.0 tuổi (trong khoảng từ 21 đến 84 tuổi). Tại mức cơ bản, 52% bệnh nhân có chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể (PS) theo ECOG là 1, 44% có chỉ số tình trạng hoạt động cơ thể (PS) theo ECOG là 0, 58% đã được điều trị bước một bằng irinotecan, 55% có bệnh tiến triển

AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)AVASTIN® (bevacizumab) AVASTIN® (bevacizumab)