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Bazedoxifeno, el SERM de 3a generación para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica

ISSN 1889-836X

Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM)

PresidenteJavier del Pino Montes

VicepresidenteJosep Blanch Rubio

SecretariaMª Jesús Moro Álvarez

TesoreraCarmen Valero Díaz de Lamadrid

Avda. Capitán Haya, 60 (1ª planta)28020 Madrid

Telf: +34-917499512Fax: +34-915708911

e-mail: [email protected]

http://www.seiomm.org

Edición

Avda. Reina Victoria, 47 (6º D)28003 Madrid

Telf./Fax 915 537 462 e-mail: [email protected]://www.ibanezyplaza.com

MaquetaciónConcha García García

Traducción inglésAndrew Stephens

ImpresiónTintas y Papel, S.L.

Soporte Válido32/09-R-CM

Depósito LegalAS-4777-09

ISSN 1889-836X

DirectorManuel Sosa Henríquez

Redactora JefeMª Jesús Gómez de Tejada Romero

Envío de originales: [email protected]

Versión on-line: http://www.revistadeosteoporosisymetabolismomineral.com

Bazedoxifeno y osteopo-rosis: revisión sistemáticaGómez de Tejada Romero MJ,

Corral‐Gudino L

Coste de la osteoporosispostmenopáusicaDel Pino Montes J

Papel del bazedoxifeno enel tratamiento de la osteo-porosis postmenopáusicaSosa Henríquez M, Cancelo

Hidalgo MJ

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SUMARIO Vol. 4 (Supl 1) Enero 2012

-Este suplemento ha sido patrocinado por los Laboratorios Pfizer y Almirall.-La publicación refleja exclusivamente las opiniones y conclusiones de los autores firmantes. -Los principios activos y medicamentos que se mencionan deben ajustarse a las indicaciones de la ficha técnica aprobada en España.

Pilar Aguado AcínJavier Alegre LópezMaría José Amérigo GarcíaAbdón Arbelo RodríguezMiguel Arias PacienciaEmilia Aznar VillacampaChesús Beltrán AuderaPere Benito RuizSantiago Benito UrbinaMiguel Bernard PinedaPedro Betancor LeónJosep Blanch i RubióJosé Antonio Blázquez CabreraJosé Ramón Caeiro ReyJavier Calvo CataláMª Jesús Cancelo HidalgoJorge Cannata AndíaAntonio Cano SánchezCristina Carbonell AbellaJordi Carbonell AbellóPedro Carpintero BenítezEnrique Casado BurgosSantos Castañeda SanzFidencio Cons MolinaSonia Dapia RobledaManuel Díaz CurielBernardino Díaz LópezAdolfo Díez PérezCasimira Domínguez CabreraAnna Enjuanes GuardiolaPedro Esbrit ArgüellesFernando Escobar JiménezJordi Farrerons MinguellaJosé Filgueira RubioJordi Fiter AresteJuan José García BorrásSergio García PérezJuan Alberto García VadilloEduardo Girona QuesadaCarlos Gómez AlonsoMª Jesús Gómez de Tejada RomeroMilagros González BéjarJesús González MacíasEmilio González ReimersJenaro Graña GilSilvana di GregorioDaniel Grinberg VaismanNuria Guañabens GayRoberto Güerri FernándezFederico Hawkins CarranzaDiego Hernández HernándezJosé Luis Hernández HernándezGabriel Herrero-Beaumont Cuenca

Esteban Jódar GimenoFernando Lecanda CorderoPau Lluch MezquidaJosé Andrés López-Herce CidCarlos Lozano TonkinMª Luisa Mariñoso BarbaGuillermo Martínez Díaz-GuerraMaría Elena Martínez RodríguezJulio Medina LuezasLeonardo Mellivobsky SaldierManuel Mesa RamosPedro Mezquita RayaAna Monegal BrancosJosefa Montoya GarcíaMaría Jesús Moro ÁlvarezManuel Muñoz TorresLaura Navarro CasadoManuel Naves DíazJosé Luis Neyro BilbaoXavier Nogués i SolánJoan Miquel Nolla SoléJosé Antonio Olmos MartínezNorberto Ortego CentenoSantiago Palacios Gil-AntuñanoEsteban Pérez AlonsoRamón Pérez CanoJosé Luis Pérez CastrillónLuis Pérez EdoPilar Peris BernalConcepción de la Piedra GordoJavier del Pino MontesJosé Manuel Quesada GómezEnrique Raya ÁlvarezRebeca Reyes GarcíaJosé Antonio Riancho MoralLuis de Rio BarqueroLuis Rodríguez ArboleyaMinerva Rodríguez GarcíaAntonia Rodríguez HernándezManuel Rodríguez PérezMontaña Román GarcíaInmaculada Ros VillamajóRafael Sánchez BorregoArmando Torres RamírezAntonio Torrijos EslavaCarmen Valdés y LlorcaCarmen Valero Díaz de LamadridAna Weruaga ReyJaime Zubieta Tabernero

METODOLOGÍA Y DISEÑO DE DATOS

Pedro Saavedra SantanaJosé María Limiñana Cañal

Comité de Expertos

Bazedoxifen and osteopo-rosis: systematic reviewGómez de Tejada Romero MJ,

Corral‐Gudino L

Cost of postmenopausalosteoporosis Del Pino Montes J

Role of bazedoxifen in thetreatment of postmeno-pausal osteoporosisSosa Henríquez M, Cancelo

Hidalgo MJ

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SUMMARY Vol. 4 (Supl 1) January 2012

Gómez de Tejada Romero MJ1, Corral-Gudino L2

1 Departamento de Medicina - Universidad de Sevilla - Sevilla2 Servicio de Medicina Interna - Hospital el Bierzo - Ponferrada - León

Bazedoxifeno y osteoporosis: revisiónsistemática

Correspondencia: Luis Corral-Gudino - Medicina Interna - Hospital el Bierzo - c/Médicos sin fronteras, 7 -24411 Fuentesnuevas - Ponferrada (León)Correo electrónico: [email protected]

ResumenAntecedentes: La osteoporosis se caracteriza por un deterioro de la microarquitectura ósea que pone alhueso en riesgo de sufrir fracturas. El bazedoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogéni-cos de tercera generación que ha sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica. Objetivos: Evaluar la eficacia del bazedoxifeno en la prevención primaria y secundaria de las fracturasosteoporóticas en las mujeres postmenopáusicas.Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en MEDLINE, Cochrane Central, registros de ensayos clí-nicos y libros de resúmenes para obtener ensayos controlados aleatorios publicados entre 2000 y 2011.Criterios de selección: Se seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados dirigidos tanto a la prevención pri-maria como secundaria de la osteoporosis. Se seleccionaron estudios que comparasen mujeres que reci-bían bazedoxifeno frente a otros fármacos para la osteoporosis o placebo. Recopilación y análisis de datos: La selección de estudios y la extracción de los datos fueron realizadospor dos investigadores a la vez. Se realizó un meta-análisis de los resultados de fractura y de los efectossecundarios, estableciéndose el riesgo relativo. La calidad de los estudios se valoró en base a los crite-rios propuestos por la colaboración Cochrane. Resultados principales: Se incluyeron cinco ensayos en la revisión (13.543 pacientes): 3 sobre prevenciónprimaria (5.622) y 2 sobre prevención secundaria (7.921). Sólo los estudios sobre prevención secundariavaloraban las fracturas como objetivo principal.Comparado con placebo, bazedoxifeno redujo el número de nuevas fracturas vertebrales detectadas enel seguimiento a tres años en mujeres con osteoporosis: con dosis de 20 mg, el número de pacientesnecesario tratar (NNT) fue 56 (IC 95%, 34-146), y a dosis de 40 mg el NNT fue 63 (IC 95%, 37-231). Enel meta-análisis el riesgo relativo frente a placebo fue de 0,59 (IC 95%, 0,44-0,79). No hubo diferenciasen el número de fracturas vertebrales sintomáticas ni en el número de fracturas no vertebrales en los aná-lisis previstos al inicio del estudio. No encontramos datos publicados sobre el efecto de bazedoxifeno enel número de fracturas en profilaxis primaria.Para los efectos adversos, el meta-análisis no confirmó el aumento del riesgo de trombosis venosa pro-funda que mostraba el estudio de referencia (RR: 8,53). Sí hubo un aumento de episodios de rubor (RR:1,88) o calambres musculares (RR: 1,32). No se observó una reducción de la incidencia de cáncer demama o un aumento del cáncer de endometrio o de la hiperplasia endometrial con el tratamiento conbazedoxifeno frente a placebo.Conclusiones de los autores: El bazedoxifeno es un fármaco eficaz en la reducción del riesgo de fractu-ras vertebrales no sintomáticas en profilaxis secundaria. Además ha demostrado reducir la pérdida dedensidad mineral ósea y frenar el remodelado óseo en la prevención primaria y secundaria de la osteo-porosis. Son necesarios nuevos estudios que analicen el riesgo de fracturas no vertebrales y que compa-ren al fármaco frente a otros preparados de primera línea para el tratamiento de la osteoporosis parapoder conocer la verdadera potencia de su efecto antifracturario.

Palabras clave: Bazedoxifeno. Osteoporosis. Fracturas óseas. Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Prevenciónprimaria. Prevención secundaria.

Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-165

IntroducciónLa osteoporosis (OP) se caracteriza por un deterio-ro de la microarquitectura ósea tal que pone alhueso en alto riesgo de sufrir fracturas1. A falta deun tratamiento curativo, hasta el momento losesfuerzos terapéuticos van encaminados a dismi-nuir ese riesgo de fractura mejorando la calidad yla cantidad de tejido óseo.

Diversos fármacos se están empleando condicho propósito. El objetivo es actuar sobre elremodelado óseo, con una acción antirresortiva(tales como los bifosfonatos, calcitonina), osteo-formadora (teriparatida y PTH 1-84) o ambas(ranelato de estroncio).

Los MSRE (moduladores selectivos de losreceptores estrogénicos) son fármacos que tienenuna acción agonista/antagonista estrogénica segúnel tipo de receptores hormonales presente en cadatejido. Su investigación se inició en la búsquedade una sustancia de acción antiestrogénica para laprevención y el tratamiento del cáncer de mama,tamoxifeno, del cual se demostró que producía unefecto agonista de los estrógenos en tejido óseo;pero, pese a aumentar la densidad mineral ósea(DMO)2, no reducía el riesgo de fracturas3.Además, su acción estimulante del endometriolimitaba su uso clínico en la OP. Avances adicio-nales en la biología molecular y en la farmacolo-gía identificaron un nuevo compuesto de estegrupo: raloxifeno, considerado entonces un MSREde segunda generación. Su acción es agonistaestrogénica al actuar sobre los receptores del teji-do óseo, disminuyendo la resorción propiciadapor la falta de dichas hormonas (entran dentro,pues, del grupo de fármacos de acción antirresor-tiva), habiendo demostrado aumentar la DMO ydisminuir el riesgo de fracturas vertebrales4, aun-que no lo hace en las no vertebrales5. Esta acciónagonista la ejerce también en el tejido mamario,por lo que se le asocia un descenso significativodel cáncer de mama estrógeno-dependiente6.Mejora el perfil lipídico al descender los nivelesséricos del colesterol, siendo otra acción agonista7.Como acción antagonista, no produce estimula-ción endometrial7; todo lo cual permite su uso enel tratamiento de la OP postmenopáusica. Sinembargo, presenta efectos adversos que limitan suuso, tales como aumento del riesgo de tromboem-bolismo y de calambres en piernas8. Aunquemejora el perfil lipídico, no ha demostrado redu-cir el riesgo de eventos cardiovasculares9, y estáasociado con un aumento de los síntomas vaso-motores de la menopausia (sofocos, rubor, etc.)8.

En los últimos años se han investigado nuevoscompuestos dentro del grupo de los MSRE quepudieran mejorar a raloxifeno: son los llamadosMSRE de tercera generación. Dos de ellos, baze-doxifeno10 y lasofoxifeno11, han sido aprobadospara el tratamiento de la OP postmenopáusica.

En este trabajo hemos realizado una revisiónsistemática centrándonos en los artículos publica-dos y realizados con bazedoxifeno (BZD) para eltratamiento de la OP postmenopáusica, así comoen su tolerancia y su seguridad.

El objetivo principal fue la evaluación de la efi-cacia del BZD para la prevención primaria ysecundaria de las fracturas osteoporóticas enmujeres postmenopáusicas. Como objetivossecundarios se valoraron sus efectos sobre la den-sidad mineral ósea (DMO), los marcadores deremodelado óseo (MRO) y los datos de toleranciay seguridad del fármaco.

Material y métodoEl objetivo de la revisión sistemática fue evaluar laeficacia de BZD en la prevención de nuevas frac-turas vertebrales o no vertebrales en mujeres pos-tmenopáusicas con o sin OP.

La revisión fue realizada de acuerdo con lasguías para la realización de revisiones sistemáticasy meta-análisis del consenso PRISMA12.

Criterios de selecciónSe seleccionaron ensayos clínicos aleatorizados queincluyeran a mujeres postmenopáusicas. Se aceptóla inclusión de ensayos dirigidos tanto a la preven-ción primaria como a la secundaria. Se valoraba lacomparación de grupos de tratamiento con BZD acualquier dosis frente a otros fármacos para el tra-tamiento de la OP (bifosfonatos, hormona paratiroi-dea, MSRE o ranelato de estroncio) o placebo. Si seutilizaba calcio o vitamina D debía administrarse atodos los grupos de tratamiento comparados. Comomedida de resultado más adecuada para medir laeficacia del fármaco, se valoró el la incidencia defracturas vertebrales y no vertebrales. Como resul-tados adicionales, se valoraron los cambios en lasdeterminaciones de DMO y en los MRO.

Fuentes de informaciónLos estudios fueron identificados mediante la bús-queda en la base de datos MEDLINE utilizadoPubMed (enero de 2006 a junio de 2011). No seestablecieron límites de idioma. Se utilizó lasiguiente estrategia de búsqueda: (("osteoporosis,postmenopausal" [MeSH Terms] OR ("osteoporosis"[All Fields] AND "postmenopausal" [All Fields]) OR"postmenopausal osteoporosis" [All Fields] OR"osteoporosis" [All Fields] OR "osteoporosis" [MeSHTerms]) OR ("bone density" [MeSH Terms] OR("bone" [All Fields] AND "density" [All Fields]) OR"bone density" [All Fields])) AND ("bazedoxifeneacetate" [Supplementary Concept] OR "bazedoxife-ne acetate" [All Fields] OR "bazedoxifene" [AllFields]). Se incluyeron estudios adicionales median-te la búsqueda en Cochrane Central y en los regis-tros de ensayos clínicos (http://www.controlled-trials.com/mrct/) con el término “bazedoxifene”.Por último, se amplió la búsqueda a los resúmenespresentados en los congresos de más relevancia enel campo de la osteoporosis: American Society forBone and Mineral Research (ASBMR), EuropeanCongress on Osteoporosis and Osteoarthritis(ECCEO), International Osteoporosis Foundation(IOF) y American College of Rheumatology (ACR).El periodo de publicación se limitó a desde 2006hasta julio de 2011. La última búsqueda en las dis-tintas fuentes se realizó el 21 de junio de 2011.

6Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S5-16

Selección de los estudiosDos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) examinaroncada título y resumen generado en la búsqueda, eidentificaron los artículos potencialmente elegiblesque fueron obtenidos a texto completo.

Estrategia para la evaluación de la calidadLa validez metodológica de los artículos finalmen-te seleccionados fue valorada de acuerdo al lista-

do de preguntas propuesto en el manual de lacolaboración Cochrane versión 5.1.013. Esta valora-ción consiste en la detección de seis sesgos: selec-ción (sesgo por defectos en la generación de lasecuencia de aleatorización y ocultamiento de lalista de asignación), realización (sesgo por defec-tos en el cegamiento de los participantes en elestudio y del personal sanitario que los atiende),detección (sesgo por defectos en el cegamiento de


Figura 1. Diagrama de flujo de la selección de los artículos

Búsqueda bibliográficaBases (Búsqueda electrónica):

PubMed: (n=75)Cochrane CENTRAL: (n=21)Metaregistro de ensayoscontrolados: (n=10)

Límites: Sin límites(n=106)

Duplicados (n=10)

Artículos valorados según su Título y Resumen(n=124)

Artículos valorados a texto completo(n=20)

Artículos incluidos en el resumen cualitativo.Aplicación de los criterios para detección de

sesgos y aplicabilidad del estudio(n= 5)

Prevención primariade la osteoporosis

(n= 3)pacientesaleatorizados = 7.921

Prevención secundariade la osteoporosis

(n= 2)pacientesaleatorizados = 5.622

Búsqueda bibliográficaBúsqueda manual:

Búsqueda de Libros de resúmenes: (2006-2010)ACR: (n= 0)ASBMR: (n=14)ECCEO: (n=14)

Bibliografía de los artículos a texto completoseleccionados para análisis: (n= 0)

(n= 28)

Citaciones excluidas en un primer análisis (n=104)Casos clínicos, cartas al editor o editoriales (n= 3)Revisiones literarias (n=48)Ensayos clínicos no focalizados en el tratamiento de la osteoporosis (n=29)Ensayos clínicos con modelos animales (n= 4)Duplicados (n=20)

Citaciones excluidas tras el análisis del texto completo (n=15)Resultados de los ensayos clínicos relacionados con la seguridad (n= 3)Artículos que no cumplen los criterios de inclusión (riesgo de sesgos) (n= 2)Análisis post Hoc de ensayos clínicos previos (n= 5)Análisis parciales de los resultados de ensayos clínicos previos (n= 1)Duplicados (n= 4)


la valoración de los resultados), abandono o des-gaste (sesgo por presentación de resultadosincompletos) e información (sesgo por publica-ción de resultados de forma selectiva). Dos revi-sores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) evaluaron la calidad decada ensayo clínico elegible debiendo indicar siel riesgo de sesgo era alto, bajo o no valorable,de acuerdo con los criterios metodológicos pro-puestos.

Recogida y análisis de los datosDos revisores (MJ.G.T.R. y L.C.G.) tabularon lainformación y los datos. Se generó un resumenque incluía información sobre los aspectos meto-dológicos del diseño de los estudios, las caracte-rísticas de los participantes y los resultados evalua-dos (fracturas, DMO, MRO, efectos adversos osecundarios). Para los datos de fracturas, se consi-deraron todas las fracturas informadas (ya fueransintomáticas o detectadas en la radiología).

Para los resultados referidos a la variación enla incidencia de nuevas fracturas se calculó elnúmero necesario de pacientes a tratar y su inter-valo de confianza al 95%. En el caso de que al cal-cular el intervalo de confianza uno de los extre-mos tuviera un valor negativo, se estableció sóloel límite inferior del intervalo de confianza con elvalor positivo calculado14.

Se realizó un meta-análisis de los resultados másimportantes utilizando el programa informáticoReview Manager (RevMan) Versión 5.1., desarrolla-do por el centro nórdico Cochrane (Copenhague),de la colaboración Cochrane, 2011. Para los resul-tados de fracturas o los cambios en la DMO o enlos MRO no se permitió la agrupación de los datosde las pacientes postmenopáusicas con OP (pre-vención secundaria) con las de las pacientes sin OP(prevención primaria) en el meta-análisis. Esto eradebido a que se presuponía que los porcentajes defracturas o los valores de los marcadores óseos o ladensidad mineral previos a la inclusión en el estu-dio diferirían entre ambos grupos de mujeres. Sí se

permitió el meta-análisis conjunto de mujeres con osin menopausia para los efectos secundarios rela-cionados con el fármaco. Se presupuso que la pre-sencia o no de OP no influiría en los efectos secun-darios derivados del bloqueo selectivo de losreceptores estrogénicos.

ResultadosSe encontraron 134 artículos en la búsqueda siste-mática de la literatura. Su proceso de análisis yselección se describen en la figura 1. Se seleccio-naron 5 artículos: un ensayo clínico en fase 215 ycuatro en fase 310,16-18 patrocinados por Wyeth(Pfizer). Cuatro de los artículos comparabanBZD10,15-17, y otro la combinación de BZD y estró-genos conjugados (EC)18. Tres de los artículosvaloraban a mujeres postmenopáusicas sin OPpero con factores de riesgo para desarrollarla (pre-vención primaria)16-18. En los tres estudios el resul-tado principal estudiado eran los cambios en laDMO en la columna lumbar. Los otros dos artícu-los10,15 incluían mujeres con OP (prevención secun-daria) y en ambos se valoraba el número de nue-vas fracturas vertebrales, en el segundo comoresultado principal y en el primero como secunda-rio. El número de fracturas vertebrales sintomáti-cas y el de fracturas no vertebrales eran valoradosen ambos como resultados secundarios. Un análi-sis más detallado de otras características del dise-ño de los artículos y de los participantes en losensayos clínicos figura en las tablas 1 y 2. Apartede los artículos originales en los que se detallanlos resultados en relación con la OP, tres de losensayos clínicos tenían publicados artículos adi-cionales con los resultados sobre seguridad19-23. Endos de los ensayos clínicos se realizaron subanáli-sis de los resultados del estudio según la grave-dad24,25 o las características de los pacientes26 (tabla1). El estudio de referencia sobre fracturas en pre-vención secundaria se amplió 2 años27,28. En dichaprolongación se suspendió un brazo completo(raloxifeno) del estudio original.

Figura 2. Valoración del riesgo de sesgos de los artículos seleccionados

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Bajo Alto No valorable

Generación de la secuencia de aleatorización

Ocultamiento de la lista de asignación

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Cegamiento de la interpretación de los resultados

Abandono del seguimiento (pérdidas)

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En la figura 2 se muestra la valoración crítica delos ensayos clínicos según la metodología propues-ta en el manual de la colaboración Cochrane. Elítem más penalizado fue el correspondiente al ries-go de sesgo de desgaste o pérdida. Esto se debe aque la tasa de abandono era muy elevada (en tornoal 30% en los estudios a 2 y 3 años), con diferenciassignificativas en los motivos del abandono entre losdistintos grupos en alguno de los estudios10,15.

FracturasDos estudios analizaron el número de nuevas frac-turas en pacientes con OP10,15. En el estudio dereferencia a tres años10, el número de nuevas frac-turas vertebrales detectadas en el seguimientoradiológico a los 3 años fue inferior en los pacien-tes que recibieron BZD 20 mg (NNT, 56; IC 95%,34-146 pacientes) o BZD 40 mg (NNT, 63; IC 95%,37-231 pacientes) que en los pacientes que reci-bieron placebo. No hubo diferencias con el grupoque recibió raloxifeno 60 mg (NNT, 56 pacientescon relación a placebo; IC 95%, 35-158 pacientes).No hubo diferencias entre los cuatro grupos en elnúmero de fracturas vertebrales sintomáticas. Losresultados fueron similares en la prolongación a 5años del estudio original28. En el estudio desarro-llado en Japón15 las diferencias entre la tasa denuevas fracturas vertebrales detectadas en elseguimiento radiológico a 2 años no alcanzó sig-nificación estadística. El meta-análisis de ambosestudios muestra una reducción del riesgo de frac-turas vertebrales radiológicas para los grupos detratamiento con BZD (figura 3).

No hubo diferencias estadísticamente significa-tivas en ninguno de los dos estudios cuando secomparó el número de fracturas no vertebrales(figura 4).

Se realizaron estudios post hoc del estudio dereferencia a tres años10 para tratar de definir subgru-pos en los que el tratamiento con BZD fuera máseficiente para la prevención de nuevas fracturas. Enel propio artículo original10 se realiza un subestudio(24% de las pacientes aleatorizadas inicialmente)seleccionando de forma no aleatorizada a laspacientes definidas como de alto riesgo (T-scorefemoral ≤ -3 o la presencia de al menos una fractu-ra vertebral moderada o grave o múltiples demenor gravedad al inicio del estudio). En este sub-grupo se mostraba una reducción de las fracturasno vertebrales en el grupo de BZD frente a raloxi-feno (NNT, 37; IC 95%, >16 pacientes) o placebo(NNT, 29; IC 95%, >15 pacientes). Los mismos auto-res, en la prolongación a 5 años del estudio origi-nal28 realizada en un subgrupo de 4.216 pacientes yeliminando la rama tratada con raloxifeno, no obtu-vieron reducción significativa en la aparición denuevas fracturas no vertebrales en las pacientes dealto riesgo tratadas con BDZ 20 mg (37%; p=0,06).Al combinar los datos de ambas dosis, 20 y 40 mg,observaron una reducción del 34% (p<0,05). Kaniset al.24 realizan un estudio post hoc sobre la totali-dad de la muestra aplicando la herramienta para laevaluación del riesgo de fractura FRAX, y excluyen-do la rama de pacientes que tomó raloxifeno. La

reducción de riesgo de BZD frente a placebo alcan-zó significación estadística para las nuevas fracturasvertebrales diagnosticadas en el seguimiento radio-lógico por encima del percentil 25 de probabilidadde fractura osteoporótica a los 10 años, según laescala FRAX. Para las fracturas vertebrales sintomá-ticas sólo alcanzó significación estadísticas por enci-ma del percentil 75.

Densidad mineral óseaEn los cinco estudios seleccionados se aportandatos de la variación de la DMO en distintas loca-lizaciones (lumbar, cadera, cuello femoral, trocán-ter), siendo favorable a los grupos de tratamiento(BZD, BZD/EC o raloxifeno) frente a placebo entodos los casos (ver tablas 3 y 4). No se encontra-ron diferencias al comparar las diferentes dosis deBZD. Se encontraron diferencias estadísticamentesignificativas entre BZD y raloxifeno en los valoresde DMO en la cadera a favor de raloxifeno en unestudio10 y, por el contrario, a favor de BZD frentea raloxifeno en los valores de DMO en región lum-bar en alguno de los grupos de tratamiento en elestudio de la combinación BZD/EC (tabla 4)18. Elestudio de Miller et al.16 no encuentra diferenciasen los cambios de DMO producidos con BDZ (20mg y 40 mg) y raloxifeno en ninguna de las loca-lizaciones (lumbar y de fémur proximal).

Marcadores de remodelado óseoEn los cinco estudios seleccionados10,15-18 se mostra-ron datos sobre la variación de los parámetros deformación (osteocalcina) y resorción (C-telopépti-do) óseas. En un estudio15 se analizaron también lasvariaciones de N-telopéptido sérico y N-telopéptidourinario. Los resultados fueron favorables a los gru-pos de tratamiento (BZD, BZD/EC o raloxifeno)frente a placebo en todos los casos. En la compara-ción de BZD/EC frente a raloxifeno18, la mayoría delas combinaciones de tratamiento fueron superioresa raloxifeno. No hubo diferencias en el resto deestudios en la comparación BZD frente a raloxifeno.

Perfíl lipídicoEn tres estudios15-17 se analizaron los cambios en elperfil lipídico. En todos ellos se demostró unareducción estadísticamente significativa del coles-terol total y del colesterol LDL en los grupos detratamiento (BZD o raloxifeno). En alguno de losestudios se demostró un aumento estadísticamen-te significativo del colesterol HDL en los gruposde tratamiento con BZD 10 mg y 20 mg16. En otro,los valores de lipoproteína(a) descendieron deforma estadísticamente significativa en los gruposde tratamiento con BZD 20 mg y 40 mg15.

Efectos adversosCuatro estudios presentaban resultados de seguri-dad del fármaco en el artículo original15-17,19. En losanálisis de los cuatro artículos se destacaban tresefectos adversos más significativos y frecuentes enlos grupos de tratamiento con BZD: a) Los episo-dios de trombosis venosa profunda (TVP), con unadiferencia estadísticamente significativa en relación


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Tabla 3. Cambios en la densidad mineral ósea. Ensayos que utilizan bazedoxifeno (BZD)

Tabla 4. Cambios en la densidad mineral ósea en región lumbar L1-L4 (%). Ensayos que utilizan BZD/EC

Referencia [10]¡ [16]¡¡ [15]¡ [17]¡

Años deseguimiento

3 años 2 años 2 años 6 meses

Grupos detratamiento

BZD20 mg

BZD40 mg

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Cadera total (%) 0,27‡ 0,50‡ 0,90‡† -0,83 1,29‡ 1,75‡ 1,60‡ nd 0 1,10‡ 0,93‡ -0,97 -0,03‡ -0,77

Cuello femoral (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73‡ 1,16‡ -1,14 -0,08‡ -0,69

Trocánter (%) - - - - nd nd nd nd nd 1,73‡ 1,58‡ -1,14 0,50‡ -0,23

nd: No disponible en el texto del artículo original; Ralox: Raloxifeno; ¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores al comienzo delestudio; ¡¡: Se muestran los cambios con respecto a los valores del grupo placebo; ‡: Diferencias estadísticamente significativas en la com-paración con placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación entre BZD y raloxifeno.

‡: Diferencias estadísticamente significativas en la comparación con placebo; †: Diferencias estadísticamente significativas en la comparaciónentre BZD/EC y raloxifeno; BZD: Bazedoxifeno; EC: Estrógenos conjugados.

Referencia

Años de seguimiento 2 años

Grupos de tratamiento EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mg EC 0,45 mg EC 0,625 mg EC 0,625 mg

Grupos de tratamiento BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg BZD 10 mg BZD 20 mg BZD 40 mg Ralox 60 mg Placebo

>5 años de menopausia 1,49‡† 1,04‡ 0,57‡ 1,59‡† 0,94‡ 0,51‡ 0,79 -1,08

1-5 años menopausia 1,60‡† 0,55‡ 0,77‡† 1,13‡† 1,01‡† 0,62‡ -0,07 -1,41

con el uso de BZD en el estudio con mayor núme-ro de pacientes incluidos y mayor periodo deseguimiento10, pero que no se confirmó en el restode estudios ni en el meta-análisis (figura 5). Lacombinación BZD/EC no tuvo una mayor frecuen-cia de episodios de TVP23; b) La presencia de vaso-dilatación/rubor (figura 6); y c) los calambres enpiernas (figura 7). Los dos últimos presentaban unriesgo de aparición superior en el grupo de trata-miento con BZD frente a placebo en el meta-aná-lisis. La comparación de los tres efectos adversoscon el grupo de raloxifeno no tuvo diferencias sig-nificativas10. En el caso de la vasodilatación/ruborla combinación de BZD y EC reducía el número deepisodios comparado con placebo23.

Se monitorizaron otros efectos secundarios enel área cardiovascular (infarto de miocardio, trom-bosis venosa retiniana o enfermedad vascularcerebral), que no mostraron diferencias entre BZDy placebo.

En cuanto a los datos de seguridad sobre el sis-tema reproductivo femenino, no se observó unareducción de la incidencia de cáncer de mama, oun aumento del cáncer de endometrio o de lahiperplasia endometrial con el tratamiento conBZD frente a placebo15,17,19,20. La incidencia del diag-nóstico de mama fibroquística fue significativa-mente mayor en el grupo de raloxifeno que en elde BZD en el estudio de Christiansen et al.10,19. Lacombinación de BZD y EC no desarrolló hiperpla-sia endometrial. Sobre el estudio de referencia a 3años de prevención secundaria de OP, se registróun segundo ensayo clínico con una muestra de laspacientes a las que se realizó ecografía transvagi-nal. En dicho trabajó se demostró que el trata-miento con BZD no afectaba a los cambios en elgrosor del endometrio, a la incidencia de hiperpla-sia o carcinoma endometrial, a la presencia dequistes o carcinoma ovárico ni al número de epi-sodios de hemorragia uterina o vaginal.


Figura 3. Meta-análisis sobre fracturas vertebrales radiológicas

Figura 4. Meta-análisis sobre fracturas no vertebrales

♦

BZD 20/40 mg Placebo Risk RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI

Itabashi 2011 8 283 6 142 7.7% 0.67 (0.24, 1.89)Silverman 2008 90 3758 77 1885 92.3% 0.59 (0.43, 0.79)

Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.59 (0.44, 0.79)

Total events 98 83

Risk RatioM-H, Random, 95% CI

Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.06, df=1 (P=0.81); I2=0%Test for overall effect: Z=3.57 (P=0.0004)

0.01 0.1 1 10 100Mayor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD

Odds RatioM-H, Random, 95% CI


BZD 20/40 mg Placebo Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI

Itabashi 2011 8 283 4 142 4.0% 1.00 (0.31, 3.28)Silverman 2008 174 3758 99 1885 96.0% 0.88 (0.69, 1.12)

Total (95% CI) 4041 2027 100.0% 0.89 (0.70, 1.12)

Total events 182 103Heterogeneity: Tau2=0.00; Chi2=0.04, df=1 (P=0.83); I2=0%Test for overall effect: Z=1.01 (P=0.31)

Figura 5. Meta-análisis sobre trombosis venosa profunda




Itabashi 2011 0 283 0 142 Not estimableMiller 2008 2 633 1 310 45.7% 0.98 (0.09, 10.76)Silverman 2008 17 3758 1 1885 54.3% 8.53 (1.14, 64.03)Xu 2011 0 248 0 239 Not estimableTotal (95% CI) 4922 2576 100.0% 3.17 (0.35, 28.63)Total events 19 2


♦

Figura 6. Meta-análisis sobre vasodilatación/rubor




Itabashi 2011 6 283 2 142 1.0% 1.51 (0.31, 7.36)Miller 2008 144 633 44 310 26.9% 1.60 (1.18, 2.18)Silverman 2008 482 3758 119 1885 69.1% 2.03 (1.68, 2,46)Xu 2011 11 248 7 239 3.0% 1.51 (0.60 3.84)

Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.88 (1.60, 2.21)Total events 643 172


Figura 7. Meta-análisis sobre calambres musculares

Odds RatioM-H, Random, 95% CI

0.01 0.1 1 10 100Menor riesgo con placebo Mayor riesgo con BZD

BZD 20/40 mg Placebo Odds RatioStudy or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI

Itabashi 2011 13 283 2 142 1.8% 3.26 (0.75, 14.26)Miller 2008 77 633 36 310 24.7% 1.05 (0.72, 1.52)Silverman 2008 412 3758 156 1885 72.7% 1.32 (1.11, 1.58)Xu 2011 3 248 1 239 0.8% 2.89 (0.30, 27.60)

Total (95% CI) 4922 2576 100.0% 1.28 (1.05, 1.56)Total events 505 195


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14

DiscusiónEn la actualidad, el objetivo primordial para elreconocimiento de un fármaco como eficaz parael tratamiento de la OP es la reducción del núme-ro de fracturas incidentes. Ningún fármaco ha reci-bido esta indicación sin haber demostrado dichaeficacia. De los ensayos clínicos estudiados, sólouno tenía como objetivo principal este análisis10.Los restantes se trataban de estudios post hoc24,25, oestudios en los que la incidencia de fracturas fueun objetivo secundario (siendo los objetivos pri-marios los cambios en la DMO y en los MRO)15-17,o simplemente no fue observada18.

Las principales variables de resultado valoradasen los restantes ensayos clínicos fueron los cam-bios en la DMO y la variación en los MRO. Losresultados obtenidos en relación a los cambios deDMO mostraron un aumento de ésta en todas laslocalizaciones con el uso de BDZ frente al place-bo. Las comparaciones con raloxifeno en los dis-tintos ensayos mostraron diferentes resultados10,16,18.Los MRO se comportaron de forma similar, conmayores descensos en los grupos de tratamientocon BZD. La combinación BZD con EC obtuvoincluso mejores resultados que raloxifeno18. Sinembargo, cuando en un ensayo clínico se utilizancomo medida principal los MRO o la medición deDMO como sustitutos del número de fracturas, losresultados han de ser interpretados de forma cui-dadosa. La relación entre los cambios en la DMOo los MRO y la reducción del número de fracturasdebida al tratamiento antirresortivo es desconocidaen la mayoría de los casos, y baja en aquéllos enque está cuantificada. La gran variabilidad biológi-ca que presentan los MRO limita su capacidad parapredecir individualmente el riesgo de fractura29.Estudios realizados con risedronato concluyeronque los cambios de la medición de DMO no pre-dicen la reducción del grado de fracturas30,31. La ele-vada incidencia de fracturas observada en pacien-tes con osteopenia corrobora estas conclusiones32.

En la propia valoración que hacen los autoresdel estudio de tratamiento de la OP a tres añoscon BZD utilizando regresión logística, señalanque los cambios en la densidad mineral ósea tras1 y 3 años de tratamiento con BZD explicarían un8 y un 29% de la fracturas de cadera o un 15 y un43%, respectivamente, de la fractura del cuellofemoral25. No figura la interpretación de los cam-bios en la región lumbar debido a problemasmetodológicos.

En nuestra revisión no hemos encontrado com-paraciones uno a uno de BZD con los otros fár-macos recomendados como tratamiento de elec-ción en la OP al haber demostrado reducir el ries-go de fracturas, tanto vertebrales como no verte-brales, en ensayos clínicos aleatorizados33: alen-dronato34, risedronato35, zoledronato36, ranelato deestroncio37,38 o teriparatida39. Tanto a dosis de 20como de 40 mg, BZD no mejoró el efecto reduc-tor de la incidencia de fracturas vertebrales deraloxifeno en pacientes con osteoporosis.

En los análisis post hoc el BZD ha demostradoun descenso en fracturas no vertebrales en pacien-

tes osteoporóticas con alto riesgo de fractura. Sinembargo, la interpretación de estos resultados espolémica, ya que, para algunos autores, los resul-tados de los análisis post hoc de subgrupos debenser interpretados con escepticismo y no se debenusar como prueba definitiva del efecto de un tra-tamiento. La recomendación es que todos los aná-lisis de subgrupos estén planeados previamente arealizar el estudio para evitar la búsqueda delresultados que alcancen significación estadística40.

Al igual que ocurre con raloxifeno, su nivel deseguridad parece óptimo pero debería prestarseespecial atención al principal efecto adverso, elriesgo de tromboembolismo, cuya verdadera inci-dencia no está aún aclarada. Son necesarios másdatos para obtener información sobre su seguri-dad. También la mayor incidencia de calambres ysofocos puede ser motivo importante de abando-nos. La combinación con EC podría favorecer laadhesión al tratamiento al reducir los síntomasvasomotores.

Las principales limitaciones para la aceptacióndel resultado de nuestra revisión en cuanto a losresultados obtenidos son: el hallazgo de un soloensayo clínico que valorase como objetivo princi-pal la que a priori era la medida de resultado másidónea; la pobre valoración de los sesgos de losensayos clínicos seleccionados destacando lasgrandes pérdidas en el seguimiento y la falta declaridad en el ocultamiento de la lista de asigna-ción. La realización del meta-análisis con los datospublicados y no con los datos individuales de lospacientes es la fundamental limitación en relacióncon la propia revisión. No obstante, nuestrosresultados son similares a los publicados previa-mente en una revisión sistemática independientesobre BZD41.

Recientemente se han comunicado en el 22ºCongreso de la North American MenopauseSociety los resultados obtenidos en una segundaextensión a 2 años (total, 7 años de tratamiento)del estudio original de referencia10, en la que seeliminó la rama de raloxifeno y el grupo de BZD40 mg pasó a 20 mg, resultando 2 ramas, BZD 20mg y placebo; concluyendo que BZD a largoplazo mantiene el perfil de seguridad y la eficaciapara disminuir la incidencia de fracturas vertebra-les demostrados en el estudio original42,43.

Implicaciones para la prácticaEl BZD es un fármaco eficaz en la reducción delriesgo de fracturas vertebrales radiológicas enmujeres osteoporóticas, pero no ha demostradodisminuir el número de fracturas vertebrales sinto-máticas o no vertebrales. Además, es eficaz parareducir la pérdida de DMO y el remodelado óseotanto en la prevención primaria como secundariade la OP, con similar acción y seguridad que ralo-xifeno. Puesto que, tal y como se incluye en lasguías de práctica clínica de la Sociedad Españolade Investigaciones Óseas y del MetabolismoMineral (SEIOMM), raloxifeno se indica como unfármaco de primera elección en pacientes postme-nopáusicas de menos de 65 años y riesgo menor


de fractura de cadera (OP sólo en columna sinfracturas previas)44, se debe considerar a bazedoxi-feno en la misma posición en el algoritmo terapéu-tico. El posible aumento en la incidencia de trom-bosis venosa profunda no está bien establecido.

Implicaciones para la investigaciónRespecto a la reducción de la incidencia de frac-turas no vertebrales, es necesaria la realización denuevos ensayos clínicos cuyo objetivo principalsea las fracturas no vertebrales para tener resulta-dos más concluyentes. Además, sería convenientela realización de nuevos estudios que comparen eluso de BZD frente a la combinación de BZD conEC para conocer cual de las dos presentacionespodría ser más útil en el tratamiento de la OP ycual tiene un mejor perfil de seguridad.

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Del Pino Montes JServicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca - Universidad de Salamanca - RETICEF

Coste de la osteoporosis postmenopáusica

Correspondencia: Javier del Pino Montes - Servicio de Reumatología - Hospital Universitario de Salamanca - Pº San Vicente, 48-183 - 37007 SalamancaCorreo electrónico: [email protected]

17Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): 17-21

IntroducciónLa osteoporosis (OP) es una enfermedad frecuen-te, responsable de la gran parte de las fracturasque se producen en personas mayores de 50 años.Por diversos mecanismos patogénicos se produceuna disminución de la masa ósea, lo que se acom-paña de un aumento de la fragilidad ósea. Lasfracturas osteoporóticas vertebrales, de cadera, deantebrazo y de húmero, son las más frecuentes.Suponen un problema sanitario de gran magnitudpor la repercusión, no sólo en la salud y calidadde vida de los pacientes, sino por el coste econó-mico y social que supone su tratamiento y sussecuelas.

Desde un punto de vista conceptual, hay quedistinguir la OP como entidad clínica y la OP den-sitométrica. Respecto a la primera, se trata de untrastorno sistémico óseo caracterizado por unaresistencia ósea deteriorada que predispone a lafractura, teniendo en cuenta que la resistencia óseaes el resultado de la integración de la densidad yla calidad óseas1. La causa puede influir sobre lapérdida de la masa ósea o sobre otros elementos,como la microarquitectura, de los que depende lacalidad del tejido. Por otro lado, existe una defini-ción operativa propuesta por el grupo de trabajode la Organización Mundial de la Salud (OMS) reu-nido en 19922. Se tuvieron en cuenta unos niveleso puntos de corte de la densidad mineral ósea(DMO) para mujeres postmenopáusicas de razablanca. Así, se consideran normales valores deDMO superiores a -1 desviación estándar (DE) enrelación a la media de adultos jóvenes (T-score >de -1); osteopenia valores de DMO entre -1 y -2,5DE (T-score entre -1 y -2,5); OP valores de DMOinferiores a -2,5 DE (T-score inferior a -2,5); y OPestablecida cuando junto a las condiciones previasse asocia una o más fracturas osteoporóticas2. Esta

definición tiene utilidad principalmente como cri-terio de clasificación epidemiológica y diagnóstica,pero no debe ser considerada de modo aislado,sino teniendo en cuenta otras circunstancias talescomo la edad, la rapidez de la pérdida ósea o lafrecuencia de caídas2, ya que la DMO sólo explicaun 70% de la fragilidad ósea3.

El impacto de la OP depende de su complica-ción más importante, las fracturas. Por ello, con-viene considerar no sólo el diagnóstico de la exis-tencia de una DMO disminuida, sino también eva-luar el riesgo de fractura. Se han desarrollado unaserie de índices con este objetivo, de entre los quedestaca por su popularidad el propuesto por elgrupo de estudio de la OMS, denominado FRAX,que incluye una serie de parámetros clínicos ade-más de la DMO para la evaluación del riesgo defractura4. Estos parámetros son independientes dela DMO, entre los que se incluyen la historia pre-via de fracturas por fragilidad, la historia familiarde fracturas osteoporóticas, la delgadez y el hábi-to tabáquico activo, el consumo de alcohol y elaumento del recambio óseo5. No es sorprendenteque la frecuencia de caídas se asocie también a unmayor riesgo de fractura6.

Importancia e impacto de la OPLa OP tiene un gran impacto en la salud y la eco-nomía de los países desarrollados. Las fracturasosteoporóticas suponen una carga de notablemagnitud desde el punto de vista socioeconómi-co. Aunque se han propuesto medidas para redu-cir el problema, la OP sigue estando infradiagnos-ticada, y muchos pacientes, incluso con fracturasreconocibles como osteoporóticas, permanecensin tratamiento. Las medidas sociales y políticasson aún insuficientes para abordar la prevenciónde este grave problema socio-sanitario.

Es una enfermedad muy frecuente que afecta a150-200 millones de personas en el mundo.Aproximadamente la mitad de estos pacientes per-tenecen a países desarrollados de América delNorte, Europa y Japón. En líneas generales, seestima que en torno al 33% de las mujeres mayo-res de 50 años tienen OP. La prevalencia en lamujer aumenta con la edad desde el 15% para elintervalo entre 50 y 59 años, hasta más del 80% enedades superiores a 80 años7. En los varones laprevalencia de la OP es menor, 8% según datosdel estudio NHANES8.

En España, cerca de de 2 millones de mujeresy 800.000 varones tienen OP. La prevalencia deOP densitométrica es del 26,07% (IC95%, 22,57-29,57%) en mujeres mayores de 50 años9, muchomayor que la observada en los varones, 8,1% enmayores de 50 años10 y 11,3% en mayores de 70años11. Las fracturas osteoporóticas son responsa-bles de las graves consecuencias clínicas y socioe-conómicas de la OP. La discapacidad producidapor la OP en Europa supera al impacto de muchoscánceres y otras enfermedades crónicas como laartritis reumatoide, el asma o la repercusión car-diaca de la hipertensión12.

La fractura osteoporótica, calculada en datosrelativos al año 2000 en todo el mundo, alcanzó lacifra de 9 millones de fracturas, de las que más dela mitad correspondieron a Europa y EstadosUnidos (EEUU), con la siguiente distribución: encadera, 1,6 millones; en antebrazo 1,7 millones; yvertebrales clínicas (sintomáticas) 1,4 millones12.Se han proyectado hacia el futuro los datos actua-les, y se estima que las fracturas irán en aumentoen las próximas décadas13. No hay datos globalesdirectos sobre el número de fracturas en España,pero se supone que pueden llegar a 100.000 frac-turas por año, con unos costes directos superioresa 126 millones de euros, e indirectos de más de420 millones de euros.

La prevalencia de fractura vertebral es difícil decuantificar. Más de dos tercios son asintomáticas ysólo pueden ser diagnosticadas por métodos deimagen, generalmente radiografía lateral decolumna lumbar y dorsal14,15. La presencia de frac-tura prevalente en una mujer por encima de los 65años multiplica por 7-10 veces el riesgo de sufrirotra nueva fractura en los próximos 5 años16.También aumenta la probabilidad de sufrir fractu-ras no vertebrales, que se estima en un cocientede riesgo de 2,8-4,5, y éste aumenta con el núme-ro de deformidades vertebrales.

Las fracturas vertebrales son infrecuentes antesde los 50 años y, como el resto de las fracturas,aumenta con la edad. Diversos estudios señalanque su prevalencia en mujeres mayores de 50años está entre un 18 y 28%17. En Europa los datosde prevalencia proceden principalmente del“European Vertebral Osteoporosis Study” (EVOS),donde se ha observado una prevalencia del 12,2%para los varones y del 12% para entre los 50 y 79años de edad18. Los individuos de este estudio seincluyeron posteriormente en un estudio prospec-tivo “European Prospective Osteoporosis Study”

(EPOS)19. La incidencia anual se considera del 1%en mujeres de 65 años, el 2% en las de 75 años yel 3% en las mayores de 85 años. En varonesmayores de 50 años es de 5,7 a 6,8/1.000 perso-nas/año, lo que equivale aproximadamente a lamitad del observado para mujeres20. Datos másrecientes españoles procedentes del estudio“Fractura vertebral osteoporótica y factores deriesgo asociados” (FRAVOS) en una población deValencia, señalan que la prevalencia de la fracturavertebral en la mujer por encima de los 50 años esde 21,4%, que se incrementa hasta el 46,3% en lasmayores de 75 años21.

Las fracturas no-vertebrales, excluyendo lasfracturas craneales y cervicales, son más numero-sas que las vertebrales en la población con OPpostmenopáusica, y superan con mucho la sumade las de cadera y muñeca22. Su localización esmuy diversa y la frecuencia de cada localizaciónes muy pequeña, con excepción de las de caderay muñeca. Como hemos señalado, destacan lasfracturas de cadera por su alta morbi-mortalidad.Son fracturas frecuentes, afectan al 1% de lapoblación. Las fracturas de cadera suponen el 10%de todas las fracturas no-vertebrales, pero su por-centaje aumenta con la edad, llegando al 40% des-pués de los 80 años.

Las fracturas de cadera se consideran, desde elpunto de vista del pronóstico, la más grave por sualta morbi-mortalidad. Menos de la mitad de lospacientes recuperarán su situación anterior, yaque el 25% necesitará cuidados en su domicilio yun 20% permanecerá en situación de dependenciacontinúa. La incidencia aumenta exponencialmen-te con la edad, y es el doble en la mujer que enel varón23. La mayoría ocurre tras una caída desdeuna altura igual o inferior a la propia talla. El ries-go global de fractura de cadera a partir de los 50años en el Reino Unido es del 11,4% y 3,1% paramujeres y varones, respectivamente. La incidenciavaría sustancialmente de una población a otra, ysuele ser más alta en individuos caucásicos blan-cos. En Europa, la proporción de fracturas decadera varía hasta en 7 veces entre diferentes paí-ses. España es considerada zona de moderadaincidencia24, mientras que en Noruega, Suecia,Islandia, Dinamarca y EE.UU. la incidencia es ele-vada25. En nuestro país la incidencia anual es muyvariable, y oscila entre 301/100.000 y 897/100.000pacientes mayores 65 años26.

La fractura distal de cúbito y radio, o de Colles,tienen un perfil de presentación diferente a lasanteriores. Los datos son más escasos que para lasfracturas vertebrales o de cadera. La mayor partede los datos de incidencia proceden del hemisferionorte, principalmente de los países escandinavos,Reino Unido y EE.UU. Hay un aumento de la inci-dencia en las mujeres caucásicas entre los 40 y 65años, seguido de una meseta que se mantiene enaños posteriores17, lo que se ha relacionado conuna alteración de los reflejos neuromusculares cau-sados por el envejecimiento, y por una tendenciaa sufrir caídas cuyo impacto se pretende amorti-guar de un modo automático con los brazos exten-


didos. Este tipo de fractura aparece principalmen-te en mujeres y, la mayor parte, después de los 65años de edad. En el Reino Unido el riesgo de frac-tura a lo largo de la vida en mujeres de 50 años esdel 16,6%, mientras que a los 70 años ese riesgocae al 10,4%. La incidencia en varones es significa-tivamente más baja y no se altera excesivamentecon la edad (riesgo durante el resto de la vida del2,9% a los 50 años y del 1,4% a los 70)27.

Costes de la OP y las fracturas osteoporóticasAdemás de las repercusiones personales por sualta morbi-mortalidad, la OP genera costes socioe-conómicos muy notables y el análisis de estos cos-tes conlleva una gran incertidumbre, puesto que elcálculo es difícil y sesgado. La información dispo-nible es incompleta28, tanto en relación con la pre-valencia de las fracturas como con los datos de loscostes relacionados. Los datos más ajustados pro-ceden del análisis de las fracturas de cadera, de lasque es fácil conocer la incidencia y los costesdirectos hospitalarios. El análisis más frecuente decostes son estudios del coste-efectividad de lasintervenciones farmacológicas. Muchos de los cál-culos de los estudios de coste se hacen sobremodelos teóricos que parten de los datos epide-miológicos conocidos. Los resultados se expresanen unidades monetarias o sobre la base de la pér-dida de años de vida ajustados por su calidad(“Quality-adjusted life-year” o QALY)28.

El cálculo es complejo y se deben incluir lasconsecuencias del impacto individual (entre otros,la posibilidad de morir a causa de las enfermeda-des óseas) y el impacto sobre el estado emocional.Los costes socioeconómicos se dividen en costesdirectos e indirectos. Entre los primeros están losderivados de hospitalización, cuidados ambulato-rios y farmacéuticos. Éstos pueden tener relacióncon los cuidados agudo, social y hospitalario,tanto a corto como a largo plazo, y los fármacos.En los costes directos no médicos se incluyen loscuidados sociales y los cuidados informales. Entrelos cuidados sociales se incluyen arreglos para laadaptación de la casa, cuidados sanitarios recibi-dos en el domicilio, ayuda domiciliaria, transpor-tes. Por último, los costes indirectos incluyen prin-cipalmente la pérdida de producción del pacienteo de los familiares que los atienden.

Los costes de hospitalización se ven influidospor la duración de la hospitalización. Entre loscuidados ambulatorios se incluyen las visitas alcirujano ortopeda, visitas a otros médicos incluidoel de cabecera, las visitas de enfermería, la fisiote-rapia, la terapia ocupacional y la ayuda telefónica.

Uno de los problemas derivados de las fractu-ras es la discapacidad. Algunos modelos de estu-dio socioeconómicos utilizan este enfoque en elque los costes se calculan en pérdida de años devida ajustados por su discapacidad (“Disabilityadjusted life year” o DALY)12. Además del impor-tante coste económico, las fracturas tienen unimpacto social que, aunque influye en el coste,debe considerarse independientemente como esla mortalidad y la morbilidad.

Gran parte de los estudios económicos proce-den de Suecia o el Reino Unido. La pérdida anualrelacionada con las fracturas en Suecia es de15.930 QALY29. Al estratificarlo por riesgo, es decirpor edad, el valor de la pérdida de un QALY enReino Unido referido a 2002, es 103.572 £ a los 50años, 149.2267 £ a los 60, 186.818 £ a los 70 añosy 488.050 £ a los 80 años28.

Por otro lado, la disminución de la calidad devida relacionada con la salud tiene un importantecoste social individual en las fracturas. En unreciente estudio realizado en la cohorte“Canadian Database of Osteoporosis andOsteopenia” (CANDOO), la calidad de vida estánotablemente disminuida a pesar del tratamientocuando se aplicó el Mini-Osteoporosis Quality ofLife Questionnaire30.

Coste de la fractura de caderaEl coste de las fracturas de cadera es variablesegún el país que se considere. En el informe dela “Osteoporosis International Foundation” (IOF)de 2008 se observa la variabilidad en los días deestancia hospitalaria por fractura de cadera entrelos diferentes países europeos, lo que indudable-mente se refleja en coste31. Probablemente estoscostes aumentarán en los próximos años. Segúndatos españoles, la frecuencia de la fractura decadera parece aumentar de modo independientede la edad26, hecho que se observa también enotros países de nuestro entorno y, según informede la IOF, se espera un notable aumento en laspróximas décadas hasta duplicarse en 2050.

Entre las circunstancias que contribuyen algasto por las fracturas de cadera están, además delos costes directos, la mortalidad, la discapacidady la necesidad de institucionalización. La causa demuerte en muchas ocasiones no está relacionadadirectamente con la fractura. Su patrón de fre-cuencia es bifásico, con un pico inicial en las pri-meras 4 semanas y otro incremento posterior,entre 6-12 meses. Posteriormente decrece, aunquese mantiene por encima de lo esperado en losaños siguientes32. La mortalidad es del 20-30% enel primer año, lo que significa que el riesgo demuerte aumenta de 2 a 10 veces por encima de loesperado en la población de similares característi-cas17. El exceso de mortalidad se estima en un ries-go de 3,35 (95% CI, 1,50-7,47) comparado con elriesgo posterior de 1,30 (95% CI, 0,85-1,98)33.

Otro de los costes sociales es la dependenciaen la que quedan más de la mitad de los pacien-tes que sobreviven después de una fractura decadera. En el conjunto de discapacidad atribuiblea las fracturas osteoporóticas, la fractura de cade-ra supone el mayor coste. El 40% de los DALY per-didos por OP se debe a la fractura de cadera12.Debido a la situación de dependencia muchospacientes tienen que ser institucionalizados parapoder ser atendidos, generalmente en una resi-dencia de ancianos. Esto representa un gastoimportante no siempre contabilizado. La informa-ción más clara procede del análisis de costes enReino Unido. El porcentaje de pacientes institucio-



nalizados varía con la edad, entre el 4% a los 60-79, el 12% a los 80-89 años y el 17% por encimade 90 años33.

El coste mundial de las fracturas de cadera secifraba en 34.800 millones de dólares en 1990 yesta cifra va en aumento, calculándose que alcan-zará los 131.500 millones de dólares en 205017. EnEE.UU. el coste de fracturas de cadera se estimaen 19.300 dólares durante el primer año en muje-res mayores de 65 años, y de 21.700 dólares parael rango de edad de 50 a 65 años. El mayor costelo representan las estancias hospitalarias, con un50% del coste total. Los costes directos varían den-tro de los países europeos. En Suecia varía entre9.397 euros en los pacientes de 50–64 años y25.253 euros en mayores de 85 años. En Bélgicase calcula en 16.624 euros, mientras que enEspaña se estima un coste inferior al de Suecia,6.759 euros34.

Otro de los costes a considerar son los deriva-dos de la atención de los pacientes una vez quehan superado el periodo agudo de la fractura. EnReino Unido tienen en cuenta para su cálculodiversos parámetros relacionados con los posiblesdesenlaces de la fractura de cadera: el primero ymás favorable es el alta y regreso a su domicilio;el segundo, más desfavorable, en el que el pacien-te se encuentra discapacitado y es instalado enuna residencia de ancianos u hospital de crónicos;por último el peor desenlace es la muerte en elprimer año de fractura. Estos costes referidos alaños 2002, suponen un gasto social global anualestimado en más de 30 millones de libras esterli-nas. En él se incluirían los pacientes que van aldomicilio (45%), y supondría 1.750 £ por pacien-te; los que mueren el primer año (30%), unos2.964 £ por persona; y los pacientes que requierenatención institucionalizada a largo plazo (25%),cuyo gasto se eleva a 22.218 £. El coste total porvisitas al médico de Atención Primaria en el pri-mer año se estima en 8.5 millones de £.

En los siguientes años los costes varían entreaquéllos que se van a su casa y los que precisaninstitucionalización. Teniendo esto en cuenta, loscostes totales son de 6.635 £ en los pacientes endomicilio, los institucionalizados 27.228 £, y porúltimo, los que mueren, 7.772 £. Sin embargo, enmuchos estudios no se suelen estimar los añosposteriores, que sería coste 0 para los que mue-ren. Se asumen que los que van a su domicilio(fractura no complicada) tendrían también ungasto escaso; sin embargo, cuando se remiten aresidencias privadas hay un coste adicional de18.900 £ por año (precios 1996)35.

El coste en precios de 2002 de la fractura de unapaciente que va a su domicilio es diferente segúnsu edad. El coste sería de 4.880 £ a los 50 años yaumenta a 8.800 £ para los mayores de 80 años. Delmismo modo, las pacientes más jóvenes que se vana una residencia tiene un coste de 29.620 £, mien-tras que ascendería a 32.795 en el grupo de los 80años. En los años siguientes, el coste de aquellaspersonas que permanecen en residencias privadasse mantiene estable en 27.290 £ anuales28.

En Canadá, los costes directos del tratamientode la fractura de cadera se estiman en 28.297 dóla-res, y los costes directos médicos en 17.961 dóla-res. Los gastos relacionados con la atención alpaciente durante el resto del primer año supondrí-an 10.336 dólares. Los cuidados adicionales duran-te los años sucesivos serían de 7.302 dólares. Loscostes indirectos aumentaría a 4.218 dólares en lospacientes de 65-69 años mientras que sería de1.158 los mayores de 75 años36.

En Suecia, el coste del tratamiento la fracturade cadera oscila entre 115.994 coronas suecas enel grupo entre 50-64 años y 166.232 coronas sue-cas en el grupo de más de 85 años, según preciosde 200529. Los costes que se presentan entre los 12y 18 meses después de la fractura de cadera alcan-zan los 14.360 €. El coste también varía muchoentre grupos de edad, entre los 527 € en el grupode 50–64 años y los 4.000 € en los mayores de 85.En todas las edades el coste es mayor en los varo-nes que en las mujeres37.

Según el desenlace, existen lógicamente dife-rencias. Entre los que mueren en los 4 primerosmeses y aquéllos que fallecen entre los 5 y los 18meses y los que sobreviven a partir de ese tiem-po. En aquéllos que fallecen en los primerosmeses el coste es de 14.115 € mientras que en losque sobreviven más de 18 meses el coste es de11.350 €37.

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Sosa Henríquez M1, Cancelo Hidalgo MJ2

1 Universidad de La Palmas de Gran Canaria - Grupo de investigación en osteoporosis y metabolismo mineral - Hospital Universitario Insular - Serviciode Medicina Interna - Unidad Metabólica Ósea2 Universidad de Alcalá - Servicio de Ginecología y Obstetricia - Hospital Universitario de Guadalajara

Papel del bazedoxifeno en el tratamientode la osteoporosis postmenopáusica

Correspondencia: Manuel Sosa Henríquez - c/Espronceda, 2 - 35005 Las Palmas de Gran CanariaCorreo electrónico: [email protected]

Introducción. La osteoporosis. Su impor-tanciaLa osteoporosis es una enfermedad para la que notenemos una definición totalmente satisfactoria1.Desde los años 50 en los que Fuller Albright la defi-nió como “demasiado poco hueso”2, concepto quees incompleto, pues sólo recoge el aspecto cuanti-tativo de la enfermedad y no los cualitativos, se hansucedido las definiciones, como en 1988 la delInstituto Nacional de Salud Americano (NIH) en laque se refería a la osteoporosis como “una condi-ción en la que la masa ósea disminuye incremen-tando la susceptibilidad de los huesos a sufrir frac-turas”2,3, o la tomada por Consenso en Hong-Kongen 19934. A pesar de que la definición no es deltodo satisfactoria, hoy en día aceptamos la publica-da por la NIH en el año 2001, actualización de laprevia de 1988, que la considera “una enfermedadde todo el esqueleto caracterizada por una masaósea baja y una alteración de la microarquitecturaósea que condiciona un hueso frágil en el que con-secuentemente incrementa el riesgo de fracturas"5.

Si bien la definición actual incide en el proble-ma fundamental en la osteoporosis (la existenciade una mayor fragilidad ósea que condiciona unincremento en el riesgo de sufrir fracturas), e inte-gra la pérdida de la cantidad (masa ósea), con lasalteraciones en la calidad del hueso (las alteracio-nes microestructurales), esta definición no tieneuna aplicación clínica directa, porque con ella nopodemos identificar a los pacientes que la sufren.Por ello, en el día a día asistencial, la definición deosteoporosis más utilizada es la que se deriva de

la obtención en una densitometría de una puntua-ción T inferior a -2,5, aunque tiene la limitación debasarse exclusivamente en criterios cuantitativos6.

Situaciones clínicas en la que está indicadoel uso del bazedoxifenoTeniendo en cuenta la premisa de que el bazedo-xifeno está indicado en el tratamiento de la mujerpostmenopáusica con osteoporosis, podemos per-filar más específicamente a aquéllas en las que elfármaco podría tener una indicación más precisa.

a. La paciente con osteoporosis densitométricaDado que la osteoporosis no da síntomas por símisma, y que la clínica se produce como conse-cuencia de su complicación, las fracturas1,7, esnecesario identificar y tratar la enfermedad antesde que aparezcan las fracturas. De momento, sólodisponemos de la densitometría, que valora exclu-sivamente el componente cuantitativo del hueso yno el cualitativo. De acuerdo con la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS), existe osteoporosisdensitométrica cuando el paciente tiene un valorde T menor de -2,5 en cualquier localización ana-tómica donde se haya efectuado la medición6,8,9.

Existe una clara relación entre el descenso dela densidad mineral ósea y el aumento del riesgode fractura, de tal manera que se acepta, global-mente, que por cada disminución de la desviacióntípica se duplica el riesgo de fractura10. Por lotanto, en una mujer en la que se haya establecidoel diagnóstico de osteoporosis por densitometría,se puede iniciar el tratamiento con bazedoxifeno.


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b. La paciente con elevado riesgo de fractura,según la herramienta FRAX®

En los últimos años se ha publicado la herramien-ta FRAX®, auspiciada por la OMS, que es una uti-lidad a la que se puede acceder gratuitamente porInternet. A partir de una serie de datos clínicos,que incluye varios factores de riesgo, se establecetanto en varones como en mujeres el riesgo abso-luto de sufrir una fractura por fragilidad en lospróximos 10 años11,12.

Como toda nueva herramienta, tiene sus venta-jas y limitaciones13. Una de las ventajas es que per-mite estimar el riesgo de fractura sin la densitome-tría, pero por otra parte, no se ha establecido conclaridad, cual es el punto de corte, en el riesgo defractura, en el que sea coste-beneficioso iniciar eltratamiento de los pacientes. En el Reino Unido seha realizado un cálculo con pacientes británicas ycon el coste del alendronato genérico, que esta-blece el nivel del 20% para el riesgo de cualquierfractura o del 3% para el riesgo de fractura decadera como adecuado para iniciar el tratamien-to11. Esto no se ha demostrado en España ni enmuchos otros países, pero como ha ocurrido contantas otras cosas, estos puntos de corte, por iner-cia o por comodidad, se terminarán aceptando entoda la comunidad científica.

En un estudio realizado por Kanis y cols.12

observaron que, comparado con el placebo, elbazedoxifeno producía un descenso global del39% del riesgo de fractura vertebral morfométricasincidentes, sin observarse diferencias estadística-mente significativas en la incidencia de todas lasfracturas. Sin embargo, cuando se estudió especí-ficamente a un subgrupo que tenía un riesgo a 10años igual o superior al 16% según el FRAX® (quese correspondió con el percentil 80% de la pobla-ción del estudio), se observó una reducción delriesgo de todas las fracturas. En este estudio sedemostró que el efecto beneficioso de bazedoxi-feno es mayor cuanto más riesgo de fractura tengala paciente. Así, por ejemplo, en mujeres queestán en el percentil 41, que equivale a un riesgoa 10 años del 6,9% para todas las fracturas, elbazedoxifeno redujo solamente el riesgo de frac-tura morfométrica vertebral, mientras que enaquellas mujeres que estaban en el percentil 90, seobservó una reducción de las fracturas vertebralesy de todas las fracturas. Aplicando la misma herra-mienta FRAX, se obtuvo que el bazedoxifeno eracosto-efectivo en el tratamiento de la osteopo-rosis postmenopáusica, siendo el prototipo demujer en la que se obtenía un mayor beneficioaquélla con 70 años de edad, un valor densitomé-trico de osteoporosis (T <-2,5 ) y una fractura pre-via14. Este estudio y otros dos en los que partici-pan los autores del FRAX® confirman que la utili-zación del bazedoxifeno para el tratamiento de laosteoporosis postmenopáusica tienen un acepta-ble perfil costo-beneficio, el cual mejora cuandose emplea el FRAX®.

Por lo tanto, puede considerarse como pacien-te candidata a recibir tratamiento con bazedoxife-no a aquélla cuyo riesgo de fractura a los 10 años

sea superior al 16% para cualquier fractura y el 3%para la fractura de cadera, independientemente deque la paciente tenga o no fractura.

c. La paciente con fractura vertebralLa fractura vertebral es la fractura osteoporóticamás prevalente. En un estudio epidemiológicorealizado en Europa, en el que participaron varioscentros españoles, se constató que el 20% de lasmujeres de más de 50 años tienen al menos unafractura vertebral15. Sin embargo, a menudo ocurreque ésta pasa desapercibida, por una parte porquecon frecuencia cursa de manera asintomática, ypor otra porque para su diagnóstico preciso esnecesario la realización de una radiografía lateralde la columna y la aplicación de unos criterios dedeformidad vertebral16, que, aunque sencillos deaplicar, a menudo no son bien conocidos17.

Es muy importante tratar a las pacientes que yatienen una fractura vertebral establecida, pues sintratamiento, en el 20% de las mismas se produci-ría una nueva fractura18,19. Por ello, cualquier mujerque tenga una fractura vertebral por fragilidad yen la que se haya descartado que sea por un trau-matismo importante, es candidata a recibir trata-miento con bazedoxifeno.

Varios estudios han demostrado que la adminis-tración de bazedoxifeno, conjuntamente con unsuplemento de calcio y vitamina D produce unareducción del riesgo de fracturas vertebrales20-22. Enel análisis de seguimiento a 5 años de un subgrupodel estudio de referencia, formado por 1.324 muje-res con alto riesgo de fractura (puntuación T ≤-3 encuello femoral y/o la presencia de 1 ó más fractu-ras vertebrales moderada o severa, o ≥2 fracturasvertebrales moderadas en el inicio del estudio),bazedoxifeno mostró una reducción de la inciden-cia de fracturas no vertebrales del 37% frente a pla-cebo a dosis de 20 mg (HR, 0,63; 95% CI, 0,38-1,03;P=0,06), y del 42% a los 4 años de seguimiento(HR, 0,58; 95% CI, 0,35-0,98; P=0,04)22.

d. La paciente con elevado riesgo de fractura, esti-mado por otros métodosAunque intuyamos que es una paciente de altoriesgo de fractura, en la práctica clínica es difícilestablecer de forma inequívoca un criterio o unumbral a partir del cual la paciente tenga un ele-vado riesgo de fractura. En las escalas FRAX®12,14,23,24

y Qfracture®25 se recogen los factores de riesgomás comúnmente relacionados con la fractura porfragilidad, aunque pueda aceptarse, en líneasgenerales, que entre más factores de riesgo setenga más probabilidades de fractura; es tambiénreconocido que la existencia de una fractura pre-via es el factor más importante y el que clasificapor sí mismo a una paciente como de elevadoriesgo de nueva fractura26.

Forma de administrar bazedoxifenoBazedoxifeno ha demostrado buena tolerabilidadgastrointestinal en los ensayos clínicos realizados,pudiendo administrarse a cualquier hora del día ycon o sin alimentos. Esto permite a las pacientes


una flexibilidad en su administración, que puedenadaptar a sus actividades y horarios, si bien paraevitar olvidos debe recomendarse tomarlo diaria-mente a la misma hora. En caso de olvido de algu-na dosis, ésta debe administrarse lo antes posible,para continuar con el horario habitual, evitandodosis dobles o extras27.

Esta facilidad para su administración favoreceel cumplimiento terapéutico del bazedoxifeno, locual se ha demostrado en los distintos ensayos clí-nicos, en los que las tasas de abandonos son simi-lares a las de placebo23.

Como el resto de fármacos empleados para eltratamiento de la osteoporosis, bazedoxifeno debeser asociado a suplementos de calcio y vitaminaD, ya que su eficacia se demostró en los ensayosclínicos con dicha asociación12,20-23. La toma del fár-maco con los suplementos puede ser conjunta, nointerfiriendo en su absorción.

Efectos adversosEn general, bazedoxifeno es un fármaco bien tole-rado. Los efectos adversos más frecuentes obser-vados en los ensayos clínicos fueron sofocos yespasmos musculares, especialmente calambresen las piernas. Menos frecuentes pero de más gra-vedad son los episodios tromboembólicos20.

Otros efectos adversos comunicados fueronboca seca, reacciones alérgicas, aumento de trigli-céridos, edema periférico y somnolencia, y unaumento de transaminasas, aunque la frecuenciafue similar a la producida con placebo20,22,27.

¿A quién no debe prescribírsele bazedo-xifeno?Bazedoxifeno está indicado sólo en el tratamientode la mujer postmenopáusica. No tiene indicaciónde uso en la paciente premenopáusica. Otras con-traindicaciones son27:

- Historia personal de tromboembolismo veno-so o con riesgo aumentado de presentar esta pato-logía.

- Alergia a bazedoxifeno o alguno de los exci-pientes.

- La seguridad en mujeres con cáncer de endo-metrio y de mama no se ha estudiado de formaadecuada. No hay datos sobre el uso concomitan-te con otros tratamientos utilizados en el cáncer demama. No está recomendada su utilización para laprevención del cáncer de mama.

- No se ha establecido la seguridad en pacien-tes con insuficiencia renal severa y hepática.

- En aquellas mujeres con síntomas vasomoto-res moderados o intensos debe tenerse en cuentaque bazedoxifeno no actúa sobre ellos, por lo quedeben tratarse, además, con otros fármacos espe-cíficos asociados (por ejemplo, estrógenos).

La paciente con elevado riesgo de cáncerde mamaEn los estudios clínicos bazedoxifeno no se haasociado a un aumento tensión o dolor mamario,patología mamaria benigna, o maligna, y su pre-sencia es similar a la administración de placebo28.

Estos resultados se mantienen tras el tratamiento alargo plazo durante 7 años34.

Un estudio con mamografía digital en mujerestratadas durante 2 años con bazedoxifeno ha seña-lado que el tratamiento no afecta a la densidadmamaria y, por tanto, no modifica la interpreta-ción diagnóstica de la mamografía29.

En líneas celulares de cáncer de mama, baze-doxifeno muestra un patrón diferenciado deexpresión génica respecto a raloxifeno y lasofoxi-feno para antagonizar de manera más potente elefecto estimulador de los estrógenos30.

En los estudios fase III la presencia de cáncerde mama fueron similares para bazedoxifeno,raloxifeno y placebo, y la incidencia de cáncer demama resultó baja y sin potencia suficiente paraevaluar adecuadamente este aspecto31,32.

Bazedoxifeno y aparato reproductorEl tratamiento con bazedoxifeno durante 5 años nose ha asociado a cambios en el espesor endometrial,frecuencia de sangrado uterino anormal, aumentode patología benigna endometrial como pólipos,hiperplasia endometrial o patología maligna.Tampoco interfirió en los resultados de las citologí-as cervicovaginales27,29,33. En una prolongación a 7años del estudio de referencia, el grupo tratado conbazedoxifeno mostró un grosor endometrial similaral placebo y una menor incidencia de carcinoma deendometrio que el grupo placebo (p<0.05), si bienel número de casos fue muy bajo en ambos gru-pos34.

En mujeres postmenopáusicas recientes conriesgo de osteoporosis, el tratamiento durante dosaños con bazedoxifeno no ha mostrado diferen-cias con el placebo en la medida del volumenovárico, el número o el tamaño de quistes ovári-cos o la presencia de patología ovárica maligna35.

Estudios preclínicos y clínicos sugieren un per-fil uterino distinto y favorable para bazedoxifenocomparado con otros SERM. El marcado efectoantagónico endometrial ha permitido el desarrollode la asociación de bazedoxifeno a estrógenos, yaque éste neutraliza de manera más potente queraloxifeno el efecto proliferativo inducido porestrógenos en el endometrio36, lo que sugiere unperfil endometrial distinto de este SERM.

Mujeres con patología asociadaLa patología cardiovascular es la principal causade defunción en la mujer postmenopáusica. Deahí que el efecto de una intervención en los mar-cadores subrogados de patología cardiovascularrevista gran importancia.

En el perfil lipídico, bazedoxifeno ha demostra-do una reducción significativa en el colesterol séri-co (-3,75%), colesterol unido a lipoproteínas de bajadensidad (-3,6%) y un incremento del colesterolunido a proteínas de alta densidad (5,10%), en com-paración con el placebo. El efecto en los triglicéri-dos fue similar al placebo. Este efecto favorable enel perfil lipídico es independiente de la edad y se hademostrado tanto en el estudio de prevención28

(edad media 57,6 años) como en el de mujeres con


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osteoporosis (edad media 65,9 años)27. Por ello, unamujer con hipercolesterolemia puede ser candidataal tratamiento20, y se espera en ella un efecto bene-ficioso añadido de mejora en el perfil lipídico.

La hipertensión arterial es otro de los marcado-res subrogados de riesgo cardiovascular relevan-tes. El tratamiento durante 5 años con bazedoxife-no se ha mostrado similar al placebo en el efectosobre la presión arterial. Por ello, las mujereshipertensas podrían utilizar bazedoxifeno ya que,además, no presenta interacción con fármacosantihipertensivos.

En el seguimiento a 5 años de tratamiento conbazedoxifeno tampoco se ha descrito influencia enel perfil glucémico. Las mujeres en tratamiento deanticoagulación, y una vez valorada la indicaciónde ésta, podrían ser tratadas con bazedoxifeno, yaque no presenta interacción medicamentosa confármacos anticoagulantes como la warfarina.

Una nueva orientación en el tratamientode la osteoporosis. La terapia secuencialUno de los problemas con que nos encontramosen la actualidad en el tratamiento de la osteoporo-sis es saber cuánto tiempo debemos mantenerlo.

Debe tenerse en cuenta que el tratamiento dela osteoporosis no “cura” la enfermedad, sino quedisminuye el riesgo de aparición de las fracturas.La mayor parte de los estudios de referencia dise-ñados para demostrar la efectividad de los fárma-cos en este sentido se prolonga durante 3-5 años.A partir de este momento, los datos de que dispo-nemos son observacionales, habitualmente de unnúmero muy inferior de pacientes que participa-ron en el estudio, y que no mantienen el rigormetodológico que se observó durante la realiza-ción del ensayo clínico aleatorizado. Por lo tanto,para estar razonablemente seguros y legalmenteprotegidos, estamos autorizados a mantener el tra-tamiento en los pacientes, el mismo tiempo queduró el ensayo clínico.

Sin embargo, ¿qué hacemos habitualmente conlos pacientes cuando cumplen los 3-5 años? Nosplanteamos si seguir con el tratamiento o bien sus-penderlo, lo cual ocurre en un paciente afecto deosteoporosis en el que persiste el riesgo elevadode fractura por fragilidad y que, al tener 3-5 añosmás de edad, este riesgo incluso es más elevado.Hasta ahora, hemos adoptado posturas individua-lizadas, de acuerdo con el paciente, y en muchasocasiones el tratamiento se ha mantenido por perí-odos superiores a los realizados durante el ensayoclínico, debido, por una parte, a la buena toleran-cia en general de los fármacos, y, por otra, a laausencia de informes de efectos secundarios ocomplicaciones importantes. Esto hasta hace rela-tivamente poco tiempo, en que ha comenzado adescribirse la presencia de fracturas femorales dia-fisarias atípicas, en pacientes en los que el trata-miento, habitualmente con bifosfonatos, se habíamantenido un tiempo prolongado37. El riesgo defractura por 100 pacientes y año en estos pacien-tes ha sido establecido por unos autores en 1,46(IC 95%: 1,11-1,88)38, y por otros en valores tan

elevados como 37,4 (IC 95%: 12,9-119, p<0,001)39.La duración del tratamiento con bifosfonatos pare-ce ser un factor importante en la aparición deestas fracturas atípicas, pues cuando el tratamien-to con estos fármacos, especialmente alendronato,se mantiene durante 2 años se observan 2 casospor cada 100.000 pacientes tratados al año, mien-tras que cuando el tratamiento se prolonga duran-te 8 años, el riesgo se incrementa a 78 casos porcada 100.000 pacientes tratado y año37.

Ante esto nos tenemos que replantear quéhacer a largo plazo con los pacientes afectos deosteoporosis, especialmente cuando vamos a indi-car un tratamiento por primera vez, ya que, con losdatos actuales, no parece muy aconsejable mante-ner un tratamiento con fármacos antirresortivospotentes más allá de 5 años, y, por otra parte, yasabemos que la indicación de los fármacos anabo-lizantes, la PTH 1-34 y la 1-84, sólo puede mante-nerse durante 2 años. No existen datos al respec-to, pero en estas circunstancias podría sopesarse laposibilidad de, en una paciente con osteoporosispostmenopáusica, comenzar los primeros años detratamiento con un fármaco antirresortivo como elbazedoxifeno, que no es tan potente como losbifosfonatos o el denosumab, para, unos años des-pués, continuar con alguno de estos fármacos máspotente, precisamente cuando el paciente tienemayor riesgo de fractura al tener más edad. No dis-ponemos de estudios que apoyen esta sugerencia,que debe tomarse tan sólo como una opinión per-sonal de los autores.

En conclusión, bazedoxifeno es un moduladorselectivo de los receptores estrogénicos, cuya uti-lización prolongada, al menos durante 5 años,produce una disminución en la aparición de nue-vas fracturas vertebrales y un descenso del riesgode fracturas no vertebrales en aquellas mujeres dealto riesgo, considerando como tales a las quetenían una DMO el cuello femoral con una pun-tuación T inferior a -3,0 y/o 1 fractura vertebralsevera ó 2 fracturas vertebrales moderadas.

Es un fármaco con un perfil de seguridad alargo plazo muy importante y tiene la ventaja adi-cional de que no incrementa el riesgo de cáncerde mama y reduce la incidencia de cáncer deendometrio. Por lo tanto, es un fármaco que debe-mos considerar como de primera elección para eltratamiento de la osteoporosis.

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NORMAS DE PUBLICACIÓN / Rev Osteoporos Metab Miner 2012; 4 (Supl 1): S28-3028

1) Información general. Política editorialLa Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral (RevOsteoporos Metab Miner; www.revistadeosteoporosisymeta-bolismomineral.es) es el órgano oficial de expresión científicade la Sociedad Española de Investigación Ósea y delMetabolismo Mineral (SEIOMM). Su periodicidad es trimestral(4 números al año: invierno, primavera, verano y otoño), conun número variable de monografías extraordinarias. El tercernúmero del año, verano, está destinado a la publicación de lascomunicaciones del Congreso anual de la SEIOMM. La Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral publica tra-bajos en español, que serán traducidos al inglés en su forma-to electrónico, y se ofrece libre y gratuitamente por medio desu página Web. El acceso es completo a todos los artículos, enambos idiomas, sin período de carencia o embargo y sin nece-sidad de registro. La versión en papel se publica exclusiva-mente en español, y se distribuye por correo a los socios dela SEIOMM y a los suscriptores de la revista. Los manuscritos serán considerados por el Comité deDirección de la Revista. Todos los originales serán evaluadospor al menos dos revisores, expertos en esta materia, que rea-lizarán su valoración de forma ciega.El Comité de Expertos lo constituye un grupo de colaborado-res especializados en diferentes campos del metabolismomineral óseo y que realizan la valoración de los manuscritosa solicitud del Comité de Dirección de la Revista. En la pági-na Web de la Revista y en todos los números de la Revista sepublica la relación de colaboradores que forman el Comité deExpertos. Asimismo, en el primer número de cada año sepublican los nombres de los revisores que han colaboradoactivamente con la Revista en el año finalizado.Los autores, si lo desean, podrán proponer al menos 3 posi-bles revisores externos, de quienes, además del nombre yapellidos, se deberá incluir su correo electrónico y las razonespor la que consideran que pueden evaluar objetivamente elartículo. También podrán indicar aquellos revisores que nodeseen que evalúen el manuscrito, debiendo justificar tambiéneste dato, si bien su manejo será absolutamente confidencialpor parte del equipo directivo de la Revista.Los juicios y opiniones expresados en los artículos publicadosen la Revista de Osteoporosis y Metabolismo Mineral son delautor o autores, y no necesariamente del Comité de Dirección.Tanto el Comité de Dirección como la SEIOMM declinan cual-quier responsabilidad al respecto. Ni el Comité de Direcciónni la SEIOMM garantizan o apoyan ningún producto que seanuncie en la Revista, ni garantizan las afirmaciones realizadaspor el fabricante sobre dicho producto o servicio.

2) Elaboración y envío de los manuscritosLos manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomenda-ciones del Comité Internacional de Directores de RevistasMédicas, disponibles en: http://www.icmje.org, y enviarse porcorreo electrónico a la dirección [email protected].

La Editorial de la Revista dará acuse de recibo inmediatamen-te, también por correo electrónico, y la Redacción iniciará elproceso de revisión, que habitualmente se completa en menosde 3 meses.

2. 1. Carta de presentaciónTodos los manuscritos deben ir acompañados necesariamentede una carta de presentación que indique: 1) la sección de larevista en la que se desea publicar; 2) una breve explicaciónde cuál es la aportación original y la relevancia del trabajo enel campo de la patología metabólica ósea; 3) la declaración deque el manuscrito es original y no se ha remitido simultánea-mente para evaluación a ninguna otra revista; y 4) que se hanobservado las presentes “instrucciones para los autores”.

2.2. ManuscritosEl texto completo del manuscrito, desde la página del título hastalas referencias, debe incluirse en un archivo escrito en Word, conletra tipo Arial de tamaño 12, interlineado a 1,5 líneas y justifica-do a la izquierda. Se numerarán las páginas correlativamente enel margen superior derecha y se deberá dejar un margen de 3 cmen los 4 bordes de la página (que será tamaño A4).Se deben utilizar únicamente abreviaturas comunes en el campode la Medicina y evitarse el uso de abreviaturas en el título y enel resumen del trabajo. La primera vez que aparezca una abre-viatura deberá estar precedida por el término completo al que serefiere, excepto en el caso de unidades de medidas comunes,que se expresarán en Unidades del Sistema Internacional. Los trabajos deberán incluir la información requerida a conti-nuación, ordenándose las secciones de la siguiente manera:página del título y autores, página del resumen y palabrasclave, texto principal (introducción, material y método, resul-tados, discusión y bibliografía), tablas y figuras. Si es necesa-rio, se podrán incluir las tablas y figuras en otro archivo adjun-to, con sus respectivos títulos y numeración.

2.3. Apartados de los manuscritos2.3.1. Página del título y autores: Constará de la siguiente información: - El título, que debe describir adecuadamente el contenido deltrabajo. Debe ser breve, claro e informativo. Se debe incluir elnombre completo y el primer apellido de los autores, o los dosapellidos separados o unidos mediante guión, dependiendo decómo prefieran los autores que aparezcan en las publicaciones. - El nombre del (los) departamento(s) o servicio(s) y la(s) ins-titución(es) a los que el trabajo debe ser atribuido. No esnecesario incluir el cargo académico o profesional de los auto-res. Constará el reconocimiento de cualquier beca o ayudaeconómica, así como la declaración de la existencia o no deconflictos de intereses de cada uno de los autores. Aparte se incluirá el nombre completo, el correo electrónico(si se dispone) y la dirección postal completa del autor al quese dirija la correspondencia, que será el responsable de lacorrección de las pruebas.

Revista de Osteoporosis y Metabolismo MineralNormas de publicaciónInformación para los autores


2.3.2. Resumen y palabras claveEl resumen estructurado deberá aparecer en la segunda pági-na del manuscrito y tendrá un máximo de 250 palabras en elcaso de los originales y de 150 en las notas clínicas.Contará con los siguientes encabezamientos: Objetivos, señalan-do el propósito fundamental del trabajo; Material y métodos,explicando el diseño del estudio, los criterios de valoración delas pruebas diagnósticas y la dirección temporal (retrospectivo oprospectivo). Se mencionará el procedimiento de selección delos pacientes, los criterios de inclusión y/o exclusión, y el núme-ro de los pacientes que comienzan y terminan el estudio. Si esun trabajo experimental, se indicará el número y tipo de anima-les utilizados; Resultados, donde se hará constar los resultadosmás relevantes y significativos del estudio, así como su valora-ción estadística; y Conclusiones, donde se mencionarán las quese sustentan directamente en los datos, junto con su aplicabili-dad clínica. Habrá que otorgar el mismo énfasis a los hallazgospositivos y a los negativos con similar interés científico.A continuación del resumen se incluirán las palabras clave, de3 a 10 en total, con el objetivo de complementar la informa-ción contenida en el título y ayudar a identificar el trabajo enlas bases de datos bibliográficas. Para las palabras clave sedeben emplear términos equivalentes a los obtenidos de lalista de descriptores en Ciencias de la Salud (Medical SubjectsHeadings, MeSH) del Index Medicus (disponibles en:www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html).

Importante: No es necesario enviar el resumen ni las palabrasclave en inglés. Esto será realizado por el traductor de laRevista.

2.3.3. IntroducciónDeben mencionarse claramente los objetivos del trabajo yresumir el fundamento del mismo, sin revisar extensamente eltema y eliminando recuerdos históricos. Citar sólo aquellasreferencias estrictamente necesarias.

2.3.4. Material y métodosEn este apartado se ha de especificar el lugar, el tiempo y lapoblación del estudio. Los autores deben incluir informaciónsobre cómo se realizó el diseño, cómo fueron los sujetosseleccionados; sobre todas la técnicas, determinaciones analí-ticas y otras pruebas o mediciones realizadas. Todo ello consuficiente detalle como para que otros investigadores puedanreproducir el estudio sin dificultades.Al final de este apartado, se debe indicar cuál ha sido el tipode análisis estadístico utilizado, precisando el intervalo deconfianza. Los estudios contarán con los correspondientesexperimentos o grupos control; en caso contrario, se explica-rán las medidas utilizadas para evitar los sesgos y se comen-tará su posible efecto sobre las conclusiones del estudio. Si setrata de una metodología original, se explicarán las razonesque han conducido a su empleo y se describirán sus posibleslimitaciones. No deben mostrarse los nombres de los pacientes ni incluirningún dato que pueda conducir a su identificación. Con res-pecto a los fármacos, se utilizará el nombre genérico de losfármacos utilizados en el estudio evitando sus nombrescomerciales, y detallando al máximo la dosis prescrita, la víade administración y el tiempo de administración. Asimismo, se indicarán las normas éticas seguidas por losinvestigadores, tanto en estudios en seres humanos como enanimales. Los estudios en seres humanos deben contar con laaprobación expresa del Comité Local de Ética y de EnsayosClínicos. Los autores deben mencionar que los procedimien-tos utilizados en los pacientes y controles han sido realizadostras obtención de un consentimiento informado.

2.3.5. ResultadosSe deben presentar los resultados siguiendo una secuencialógica y concordante en el texto y en las tablas y figuras. Losdatos se pueden mostrar en tablas o figuras, pero no simultá-neamente en ambas. En el texto se deben destacar las obser-vaciones importantes, sin repetir todos los datos que se pre-senten en las tablas o figuras. No se debe mezclar la presen-tación de los resultados con su discusión.2.3.6. DiscusiónSe trata de una discusión de los resultados obtenidos en estetrabajo y no de una revisión del tema en general. Los autoresdeben destacar los aspectos nuevos e importantes que aportasu trabajo y las conclusiones que se propone a partir de ellos.No se debe repetir detalladamente datos que aparecen en elapartado de resultados. En la discusión, los autores deben inci-dir en las concordancias o discordancias de sus hallazgos y suslimitaciones, comparándolas con otros estudios relevantes,identificados mediante las referencias bibliográficas respectivas.Al final, se debe relacionar las conclusiones obtenidas con el olos objetivos del estudio, tal y como se recogió en la introduc-ción. Se debe evitar formular conclusiones que no estén respal-dadas por los hallazgos, así como apoyar estas conclusiones enotros trabajos aún no terminados. Si es necesario, los autorespueden plantear nuevas hipótesis, pero éstas deben ser clara-mente identificadas como tales. Cuando sea apropiado, losautores pueden proponer sus recomendaciones.

2.3.7. Bibliografía Se incluirán únicamente aquellas citas que se considerenimportantes y hayan sido leídas por los autores. Todas lasreferencias deben estar citadas en el texto de forma consecu-tiva según el orden de aparición, e identificadas mediante lla-mada en números arábigos en superíndice. Las referenciasque se citan solamente en las tablas o leyendas deben sernumeradas de acuerdo con la secuencia establecida por la pri-mera identificación en el texto de las tablas o figuras.Al indicar las páginas inicial y final de una cita se deben mos-trar en la página final sólo los dígitos que difieran de la pági-na inicial (ejemplos: 23-9, y no 23-29; 247-51. y no 247-251).En todo momento deben seguirse las normas de los“Requerimientos Uniformes para Manuscritos Remitidos aRevistas Biomédicas”, que pueden obtenerse en el NewEngland Journal of Medicine (N Engl J Med 1997;336:309-15)y que también están disponibles en http://www.icmje.org/.Las abreviaturas de los títulos de revistas se obtendrán de los for-matos empleados por la Biblioteca Nacional de Medicina de losEstados Unidos de Norteamérica, en el Index Medicus (disponi-ble en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/jrbrowser.cgi).Deben evitarse las referencias del estilo: ‘‘observaciones nopublicadas’’, ‘‘comunicación personal’’ o similares. Los origina-les aceptados y no publicados en el momento de ser citadospueden incluirse como citas ‘‘En prensa’’.

2.3.8. TablasSe numerarán con números arábigos de manera correlativa enel mismo orden de aparición en el texto, y se incluirán en elmanuscrito, al final del mismo, después de la bibliografía. Seprepararán a espacio y medio, como el resto del manuscrito,y no debe cambiarse el tipo de letra. Se identificarán con lanumeración correspondiente y un título breve pero suficiente-mente explicativo en su parte superior. La leyenda de la tabladebe permitir comprender su contenido, sin que el lectortenga que acudir al texto para su comprensión. Cada colum-na de la tabla ha de contener un breve encabezado. Se debenincluir las necesarias notas explicativas a pie de tabla y utili-zar llamadas en forma de letras minúsculas en superíndice yen orden alfabético (a, b, c).


En las tablas se deben incluir las medidas estadísticas de varia-ción, como la desviación estándar y el error estándar de lamedia. Solo se emplearán los decimales con significado clínico;por ejemplo, la glucemia de 89,67 deberá expresarse como 89,7.

2.3.9. FigurasTodos los gráficos, fotografías y dibujos se consideran figuras.Las figuras se identificarán con números arábigos que coinci-dan con su orden de aparición en el texto. Los pies de lasfiguras se prepararán a espacio y medio en páginas separadas.Las leyendas y los pies de las figuras deberán contener infor-mación suficiente para poder interpretar los datos presentadossin necesidad de recurrir al texto. Para las notas explicativas apie de figura se utilizarán llamadas en forma de letras minús-culas en superíndice, tal y como se indicó anteriormente enlas tablas. En las fotografías de preparaciones histológicasdeberá figurar el tipo de tinción y el aumento. La resoluciónmínima de las imágenes deberá ser de 300 ppp (puntos porpulgada).

3. Normas específicas de cada sección3.1.OriginalesSe considerarán originales aquellos trabajos clínicos o experi-mentales de cualquier tipo relacionados con el metabolismomineral óseo. Deberán estructurarse en Introducción, Material y método,Resultados, Discusión y Bibliografía. Tendrán una extensiónmáxima de 16 páginas, y se admitirán hasta 5 tablas o figuras. Nodeberán sobrepasar las 40 citas bibliográficas. Incluirán un resu-men estructurado de 250 palabras como máximo. Dicho resu-men será organizado en los siguientes apartados: Fundamentos,Objetivos, Material y Método, Resultados y Conclusiones.

3.2. Notas clínicasDescripción de uno o más casos clínicos de excepcionalobservación que supongan una aportación importante alconocimiento del metabolismo mineral óseo. Deberán acom-pañarse de un resumen y una introducción breves (máximo,150 palabras cada uno) y previos a la descripción del caso. Laextensión máxima del texto ser de 5 páginas (1.750 palabras,10.650 caracteres con espacios). Se admitirán hasta dos figu-ras y dos tablas. Es aconsejable que el número de firmantesno sea superior a seis y que no se incluya más de 20 referen-cias bibliográficas.

3.3. Cartas al EditorEn esta sección se publicarán aquellas cartas que hagan refe-rencia a trabajos publicados en la revista anteriormente yaquéllas que aporten opiniones, observaciones o experienciasque por sus características puedan ser resumidas en un brevetexto. La extensión máxima será de 60 líneas y se admitiránuna figura o una tabla y diez referencias bibliográficas comomáximo. El número de firmantes no debe exceder de cuatro.

3.4. Otras seccionesLa Revista incluye otras secciones (Editoriales, Revisiones yDocumentos o Artículos Especiales), las cuales serán encarga-das por el Comité de Redacción. Los autores que espontáne-amente deseen colaborar en alguna de estas secciones debe-rán consultar previamente al Director de la Revista.

3.4.1. RevisionesSe presentarán con una extensión de 12 páginas (4.200 pala-bras, 25.560 caracteres con espacios) y un máximo de 60 citas.Se admitirán un máximo de 4 figuras y 5 tablas que deberáncontribuir de manera evidente a la mejor comprensión deltexto. Las revisiones se acompañarán de un resumen en espa-ñol y tendrán un último apartado de conclusiones de aproxi-madamente un folio de extensión.

3.4.2. EditorialesTendrán una extensión máxima de 4 páginas (2.100 palabras,12.780 caracteres con espacios), sin tablas ni figuras, y unmáximo de 30 citas bibliográficas.

3.4.3. Documentos especialesSe incluirá en este apartado todos aquellos documentos y artí-culos que pudieran realizar alguna aportación científica alcampo del metabolismo mineral óseo y que posea unas carac-terísticas que no permitan su inclusión en alguno de los apar-tados anteriores de la revista. El Comité Editorial decidirá lamanera de publicar estos documentos, y se reserva el derechode modificarlos para adecuarlos al formato de la Revista.

4. Transmisión de los derechos de autor4.1. Garantías del autor y responsabilidadAl enviar el trabajo por correo electrónico, el autor garantizaque todo el material que remite a la Revista de Osteoporosisy Metabolismo Mineral para su publicación es original, y queel mismo no ha sido publicado con anterioridad ni remitidosimultáneamente a ninguna otra Revista para su publicación.Asimismo, el autor garantiza que el trabajo que remite cumplela Ley de Protección de Datos y que ha obtenido el consenti-miento previo y escrito de los pacientes o sus familiares parasu publicación.

4.2. Cesión de derechos de explotación El autor cede en exclusiva a la SEIOMM, con facultad decesión a terceros, todos los derechos de explotación que deri-ven de los manuscritos que sean seleccionados para su publi-cación en la Revista, y en particular los de reproducción, dis-tribución y comunicación pública en todas sus formas. El autor no podrá publicar ni difundir los trabajos que seanseleccionados para su publicación en Revista de Osteoporosisy Metabolismo Mineral ni total ni parcialmente, ni tampocoautorizar su publicación a terceros, sin la preceptiva previaautorización expresa, otorgada por escrito, de la SEIOMM.

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