Upload
duongque
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Best of ASTRO 2016: Genitourinary
Prof. Dr. Mustafa Cengiz
Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi AD
Tartışacağım çalışmalar • A Phase III Study Comparing Combined External Beam Radiation and
Transperineal Interstitial Permanent Brachytherapy with Brachytherapy Alone for Selected Patients with Intermediate Risk Prostatic Carcinoma.
• NRG Oncology/RTOG 0415, Ph III Non-Inferiority Study Comparing 2 Fx Schedules in Pts with Low-Risk Prostate Ca: QoL Results
• Randomized Trial of Hypofractionated Dose-Escalated IMRT vs. Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer
• Five-Year Outcomes from a Multi-Center Trial of Stereotactic Body Radiotherapy for Low- and Intermediate-Risk Prostate Cance
ASTRO Plenary Session
Initial Report of NRG Oncology/RTOG 0232 Bradley R. Prestidge, MD, MS Bon Secours Cancer Institute DePaul Medical Center Norfolk, Virginia
Bradley R Prestidge, MD 1, Kathryn A Winter, MS 2, Martin G Sanda, MD 3, Mahul B Amin, MD 4, William S Bice, PhD 5, Jeff M Michalski, MD 6, Geoffrey S Ibbott, PhD 7, Juanita Crook, MD 8, Charles N Catton, MD 9, Hiram A Gay, MD 6, Viroon Donavanik MD
10, David C Beyer, MD 11, Steven J Frank, MD 7, Michael A Papagikos, MD 12, Seth A Rosenthal, MD 13, H Joseph Barthold, MD 14, Mack Roach III, MD 15, Howard M Sandler, MD 4
A Phase III Study Comparing Combined External Beam Radiation and Transperineal Interstitial Permanent Brachytherapy with Brachytherapy Alone for Selected Patients with Intermediate Risk Prostatic Carcinoma
1 DePaul Medical Center, Bon Secours Cancer Institute , 2 NRG Oncology Statistics and Data Management Center , 3 Emory University ,4 Cedars-Sinai
Medical Center , 5 John Muir Medical Center , 6 Washington University School of Medicine , 7 UT MD Anderson Cancer Center, 8 University of British
Columbia , 9 Princess Margaret Hospital , 10 Christiana Care Health Services, Inc. CCOP , 11 Cancer Centers of Northern Arizona, 12 Coastal Carolina
Radiation Oncology, 13 Sutter Medical Group, 14 South Suburban Oncology Center , 15 UCSF Medical Center
Hipotez
Orta risk prostat kanserli hastalarda eksternal RT + Brakiterapi sadece brakiterapiye göre 5 yıllık progresyonsuzlukta (FFP) %10 daha üstünlük sağlar.
Çalışma sonlanım noktaları
Primer: orta risk prostat kanserli hastalarda, 5 yıl progresyonsuz sağkalım transperineal brakiterapi ve eksternal radyoterapi tek başına brakiterapiden üstün oldup olmadığının belirlenmesi.
Sekonder: EBRT+PB vs. PB aşağıdaki sonlanım noktalarına göre kıyaslamak Biyokimyasal başarısızlık (ASTRO tanımı)
Biyokimyasal başarısızlık (Phoenix tanımı)
Hastalık spesifik mortalite
Lokal progresyon
Uzak metastaz distant metastases
Genel sağkalım
Toksisite
RTOG 0232: Çalışma Şeması
S
T
R
A
T
I
F
Y
Stage 1. T1c 2. T2a – T2b
Gleason Score 1. ≤ 6 2. 7
PSA 1. 0 - < 10 2. 10-20
Neoadjuvant Hormonal Therapy 1. No 2. Yes
R
E
C
O
R
D
Isotope
1. I-125 2. Pd-103
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Arm 1: 45 Gy EBRT Partial pelvis (1.8 Gy/fraction M-F for five weeks) followed 2-4 weeks later by Pd-103 (100 Gy) or I-125 (110 Gy)
or
Arm 2: Pd-103 (125 Gy) or I-125 (145 Gy)
Çalışmaya dahil edilme kriterleri
• Prostat adenokanseri, evre T1c-T2b (AJCC 6th)
• Zubrod Performans skoru 0-1
• Aşağıdaki durumlardan biri:
• Gleason skoru 2-6, ve ≥ 10 PSA < 20
• Gleason skoru 7, ve PSA < 10
• Prostat hacmi < 60 cc
• Androjen deprivasyonu yok (RT başlangıçtan < 2 ay veya > 6 ay çalışmaya alınmadan)
• International Prostate Symptom Score (IPSS) < 16
• Uzak metastaz yok (M0) veya klinik-radyolojik şüpheli LN yok
Metod ve Materyal: Teknik Eksternal RT Hacimler: CTV - Prostat + SV, LN opsiyonel. PTV: CTV + 0.5-1 cm margin Doz: PTV > 98%, 1.8 Gy x 25 = 45 Gy. 43 % received IMRT
Brakiterapi – LDR Zamanlama: 2-4 ERT sonrası 2-4 hafta Hacim: CTV, implant öncesi TRUS. PTV: CTV + 2-5 mm margin
Doz I-125 (482) Pd-103 (81)
Monotherapy (PB) 145 Gy 125 Gy
Boost (EBRT+PB) 110 Gy 100 Gy
Source Activity .277 - .548 U 1.29 - 2.61 U
Metod ve Materyal : Brakiterapi
Post Implant Analiz Zamanlama: CT scan 3-5 hafta sonrası BT. Hacimler- prostat, uretra, rektum
Dozimetrik parameterler - V100, V90, V80, D90. Uretra-Dmax, U200. Rektum-R100
Quality Assurance RPC (now IROC) credentialing. Electronic submission to ITC. Central review by PI’s
Criteria: Contour and dosimetric evaluation
Per protocol Variation
Acceptable* Deviation
Unacceptable*
D90 90-130% 80-90 or >130% < 80%
*Definitions of acceptability selected to establish an implant quality threshold for this study only
RTOG 0232 Accrual Summary
EBRT + PB PB Toplam
Randomize 292 296 588
Ineligible 5 4 9
Eligible 287 292 579
Başlangıç 6/11/2003
Bitiş 2/8/2012
N 586
Hasta/Tümör Özellikleri
Özellikler
EBRT+PB
(n=287)
n (%)
PB
(n=292)
n (%)
Yaş
Median 67 67
Min-Max 40-84 45-84
Irk
Beyaz 223 (78) 226 (77)
Siyahi 50 (17) 52 (18)
Diğer 14 (5) 14 (5)
Tümör Evresi
T1 191 (67) 195 (67)
T2 96 (33) 97 (33)
Gleason & PSA
GS <7 ve PSA 10-20 31 (11) 32 (11)
GS 7 ve PSA < 10 256 (89) 260 (89)
İzotop n=276 n=287
I-125 238 (86) 244 (85)
Pd-103 38 (14) 43 (15)
RT Quality Assurance
Doz-Hacim Analiz Skoru
EBRT+PB
(n=287)
n (%)
PB
(n=292)
n (%)
Uygun 234 (82) 233 (80)
Kabul edilebilir 42 (15) 50 (17)
Kabul edilemez 1 (<1) 2 (1)
Değerlendirilemeyen 10 (3) 5 (2)
FFP Sonuçları– 5. ara Analizi
January 2016 NRG DMC
Medyan (min-max) takip 7.7 years (5-12)
Odds ratio [EBRT + PB/PB]
(95% CI) 1.09 (0.65, 1.84)
(etkinlik nedeniyle durdurma) Efficacy p = 0.6188
(etkisizlik nedeniyle durdurma) Futility p = 0.0006
***NRG Oncology Data Monitoring Committee recommended early reporting***
Analysis
Information
Time
Cumulative Total
Patients (Both
Arms)
Interim 1 0.17 89
Interim 2 0.34 177
Interim 3 0.5 266
Interim 4 0.67 354
Interim 5 0.83 443
final 1.00 532
• N: 443 değerlendirilebilir 5-yr FFP
• 5-Yr FFP (95% CI): • EBRT+PB: 84.5% (79.8%, 89.3%)
• PB: 85.6% (80.9%, 90.2%)
FFP (Progresyonsuzluk)
First Failure EBRT + PB
(n=34) PB
(n=32) Total
(n=66)
BF-ASTRO 23 (68%) 17 (53%) 40 (61%)
LP 1 (3%) 1 (3%) 2 (3%)
LP,DM 1 (3%) 0 (0%) 1 (2%)
Death 9 (26%) 14 (44%) 23 (35%)
Progresyonsuzluk [5 yıllık olay]
Kıyaslama
OR*
(95% CI)
p* Tedavi PB (RL) vs. EBRT + PB 1.1 (0.6,1.9) 0.76
Yaş < 70 (RL) vs. ≥ 70 1.1 (0.6,1.9) 0.78
Irk Beyaz (RL) vs. Siyahi 1.0 (0.5,2.1) 0.89
Beyaz (RL) vs. diğer 0.2 (0.03,1.8) 0.17
Önce hormon tx Hayır (RL) vs. evet 1.0 (0.4,2.6) 0.96
Gleason/PSA GS<7 ve PSA 10-20 ng/ml (RL) vs. GS 7 ve PSA <10ng/ml
0.5 (0.3,0.99) 0.046
T evresi T1 (RL) vs. T2 1.2 (0.7,2.1) 0.48
Abbreviations: RL = reference level, OR = odds ratio, CI = confidence interval, *Two-sided p-value from logistic regression model
*OR < 1 indicates decrease in odds of 5-yr FFP failure for non-RL; > 1 increase in odds of failure
5-y Sekonder sonlanım noktaları
Endpoint
EBRT + PB (n=220)
PB (n=223)
p-
value* HR (λ EBRT+PB/λPB)
(95% CI)
# Başarıs
ızlık
5-y beklenti
% (95% CI)
# Başarıs
ızlık
5-y beklenti
% (95% CI)
OS 29 95 (92, 98) 36 92 (89, 96) 0.41 0.81
(0.5, 1.3)
ASTRO BF 31 11 (8, 16) 22 8 (5, 12) 0.18 1.45
(0.8, 2.5)
Phoenix BF 33 10 (7, 15) 31 10 (7, 15) 0.74 1.09
(0.7, 1.8)
LP 6 2 (1, 4) 3 1 (0.2, 3) 0.31 2.02
(0.5, 8.1)
DM 9 4 (2, 7) 8 3 (1, 6) 0.79 1.14
(0.4, 2.9)
DSM 2 0 N/A 4 1 (0.2, 3) 0.42 0.50
(0.1, 2.7)
*p-value from the log-rank test; OS estimated by Kaplan-Meier; BF, LP, DM, DSM estimated by cause-specific hazard
Akut toksisite (CTC version 2.0)
EBRT + PB (n=283) PB (n=292)
Kategori
n ve (%) Gr’e göre
hastalar
n ve (%) Gr’e göre
hastalar
1 2 3 4 1 2 3 4
Genel toplam 66 57 20 3 50 54 24 0
(23) (20) (7) (1) (17) (18) (8) (0)
Gastrointestinal 39 9 1 1 12 3 2 0
(14) (3) (<1) (<1) (4) (1) (1) (0)
Ağrı 3 1 1 0 6 1 0 0
(1) (<1) (<1) (0) (2) (<1) (0) (0)
Renal/genitoüriner 66 51 15 0 57 50 14 0
(23) (18) (5) (0) (19) (17) (5) (0)
Seksüel/reprodüktif fonksiyonlar 9 8 2 0 7 10 6 0
(3) (3) (1) (0) (2) (3) (2) (0)
GEÇ Toksisite (RTOG/EORTC Kriterleri)
EBRT + PB (n=283) PB (n=290)
Kategori n ve (%) Gr’e göre hastalar n ve (%) Gr’e göre hastalar
1 2 3 4 5 1 2 3 4 5
Toplam 62 115 33 1 1 87 86 19 2 0
(22) (41) (12) (<1) (<1) (30) (30) (7) (1) (0)
Cilt 12 0 0 0 0 10 0 0 0 0
(4) (0) (0) (0) (0) (3) (0) (0) (0) (0)
Mesane/Diğer GÜS 73 82 21 1 0 80 64 8 1 0
(26) (29) (7) (<1) (0) (28) (22) (3) (<1) (0)
Barsak 60 28 6 0 0 34 2 2 1 0
(21) (10) (2) (0) (0) (12) (1) (1) (<1) (0)
Diğer GIS 56 21 1 0 0 22 8 2 1 0
(20) (7) (<1) (0) (0) (8) (3) (1) (<1) (0)
Diğer 52 63 11 0 1 55 38 9 0 0
(18) (22) (3) (0) (<1) (19) (13) (3) (0) (0)
Sonuçlar
• 5 yıllık izlemde, orta risk prostat kanserli hastaların tedavisinde BRT’ye EBRT eklenmesinin yararı gösterilememiştir.
• Toksisite 2 grupta da az izlenmiştir.
• Geç GU toksisite sadece BRT kolunda hafifçe daha az.
• Kanıtlar doz artırmanın prostat kanser kontrolü artırmaktadır ve
sağkalımı muhtemelen iyileştirmemektedir. Bu nedenle toksisite
önemli, doğru hasta seçimi kritik.
• ASCO öneri taslağı: Orta risk prostat kanserli hastalarda EBRT+/-
hormon, ve BRT boostu seçilmiş hastalara önerilebilir. Düşük-
orta risk prostat Ca (GS 7 PSA<10, or GS 6 PSA 10-20), LDR BRT
monoterapi olarak önerilebilir.
EBRT+ BRT: Özet
Major Sorular
•Doz artırmak yararlı mı? • Yararlıysa güvenle nasıl artırabiliriz?
• EBRT + brakiterapi, orta risk prostat kanseri tedavisinde tek başına EBRT veya BRT daha iyi mi?
Randomized Dose Escalation Trials
Trial/Author N
ADT
(Hormones)
Freedom from
Biochemical Failure Overall survival
Subgroup
benefit
MD Anderson
Kuban (2008) 301 No
73% v 50%
(10y, p=0.004)
78% v 79%
(8y, p=0.32) PSA>10
GETUG
Beckendorf (2011) 306 No
61% v 72%
(5y, p=0.036) No difference PSA>15
PROG
Zietman (2005) 393 No
83% v 68%
(10y, p=0.0001)
78% v 83%
(10y, p=0.41) All (low,Int)
Netherlands
Al-Mamgani (2008) 664 Some
54% v 47%
(7y, p=0.04)
75% v 75%
(7y, p=0.45) Int, High
MRC
Dearnaley (2014) 843 All
55% v 43%
(10y, p=0.0003)
71% v 71%
(10y, p=0.96) All
RTOG 0126
Michalski (2014) 1499 No
70% v 55%
(10y, P<0.0001)
64% V 65%
(10y, p=0.98) Int risk
Faz III Doz Artırma Çalışmaları: Etkinlik
Michalski et al. ASTRO 2014
Faz III Doz Artırma Çalışmaları: Geç GI/GU toksisitesi
Trial/Author Dose
Late ≥ grade 2
GI Toxicity
Late ≥ grade 2
GU Toxicity
MD Anderson
Kuban 2007
70Gy 13% p=0.013
8% p=ns
78Gy 26% 13%
GETUG
Beckendorf 2005
70Gy 14% p=0.22
10% p=0.046
80Gy 20% 18%
PROG
Zietman 2005
70.2GyE 8% p=0.005
18% p=ns
79.2GyE 17% 20%
Netherlands
Al-Mamgani 2008
68Gy 25% p=0.04
40% p=0.6
78Gy 35% 41%
MRC
Dearnaley 2007
64Gy 24% p=0.005
8% p=0.14
74Gy 33% 11%
RTOG 0126
Michalski 2014
70.2Gy 16% p=0.0063
10% p=0.001
79.2Gy 22% 15%
Michalski et al. ASTRO 2014
S Rodda, Graeme Duncan, Jeremy Hamm and W. James Morris
BC Cancer Agency, British Columbia, Canada
*ASCENDE-RT: Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy
Quality of Life Outcomes: ASCENDE-RT* A Multicentre Randomized Trial of Radiation
Therapy For Prostate Cancer
ASTRO 2015
ASCENDE-RT çalışma şeması
NCCN orta-yüksek riske göre stratifiye edilmiş
randomize
DE-EBRT arm 12 ay Hormon, 8 ay neo-adjuvant 46 Gy tüm pelvis EBRT 32 Gy 3-B RT boost
LDR-PB arm 12 ay Hormon, 8 ay neo-adjuvant 46 Gy tüm pelvis EBRT LDR 115 Gy I125 boost
Takip: 4ay- 1y, q6 ay – 5 y ve sonrasında yıllık PSA ve Testosteron
ASTRO 2015
Sonuçlar: Biyokimyasal PFS Intent-to-treat analizi
121086420
time since first LHRH injection (yrs)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
prop
ortio
n fr
ee o
f rec
urre
nce
LDR-PB ARM
DE-EBRT ARM
Log rank P =0.001
DE-
EBRT LDR-PB
5 yr 83.8
(±5.6)
88.7
(±4.8)
7 yr 75.0
(±7.2)
86.2
(±5.4)
9 yr 62.4
(±9.8)
83.3
(±6.6)
ASTRO 2015
Akut toksisite
GÜS LENT-SOMA
Tedavi
DE-EBRT
N=195 (%)
LDR-PB
N=188 (%) P value
0 79 (40.5) 36 (19.1) <0.001
1 70 (35.8) 75 (39.8) 0.56
2 31 (15.8) 64 (30.0) <0.001
3 1 (0.5) 5 (2.5) 0.12
4 0 0 -
• GIS: fark yok
• GÜS: Gr 2 toksisitede artış
ASTRO 2015
Kümülatif Geç Üriner Toksisite
Grad DE-EBRT
(%) LDR-PB
(%) P
5 y
0 29.6 20.6 0.002
1 43.8 33.7 0.089
2 20.6 32.8 0.001
3 5.2 18.4 <0.0001
4 0.6 2.1 0.547
ASTRO 2015
Geç Üriner Kateterizasyon
121086420
Time in years from start of EPNI
100
80
60
40
20
0
Cum
ulat
ive
inci
denc
e(%
)
Cumulative incidence of late catheterization
Log Rank:0.001
LDR-PB
DE-EBRT
5 year Incidence: LDR –PB: 12% DE-EBRT: 3%
ASTRO 2015
Tartışma
• Doz artırmak hastalıkta daha iyi kontrol sağlamış, ancak geç toksisitede artışa neden olmuş.
• Hasta seçimi mühim. • Genç ve üriner fonksiyonları iyi olan hastalar daha uygun.
Lokal Tedaviyi Artırmanın Yararları
• Prostat içinde dominant lezyonun belirlenmesi (DIN) • İndeks lezyon
• Lezyonun büyüklüğüyle RT sonrası kontrolü ararsında ilişki var
• Post-RT nüksleri genelde bu lezyondan oluyor.
• IMRT, BRT veya SBRT ile bu lezyona ek doz çalışmaları (NCT01802242)
Pucar D, et al. IJROBP 2007; Mouraviev V, et al. BJU Int 2011; Karavitakis M, et al. Nat Rev Clin Oncol 2011; Arrayeh E, et al. IJROBP 2012; Gomez-Iturriaga A, et al. Radiother Oncol 2016
Clinical Trial Platform: BLaStM
2
A Phase II Randomized Trial of MRI-Guided Prostate Boosts Via Initial Lattice Stereotactic vs Daily
Moderately Hypofractionated Radiotherapy – The Miami BLaStM Trial
Favorable To
High Risk
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Stratify
Risk group
Ki-67Length ADT
Stereotactic Lattice (LEAD)
GTV: 12-14 Gy in 1 Fx, Day 1
CTV1: 76 Gy in 38 (2.0 Gy) Fxs
Moderate Hypofractionation
(HEIGHT)
CTV1 76 Gy in 38 (2.0 Gy) Fxs
GTV: 91.2 Gy (2.4 Gy/Fx)
98.5 Gy2.0 Equiv
M
P
-
M
R
I
L
e
s
i
o
nSlide Courtesy of Alan Pollack, MD
NRG Oncology/RTOG 0415, Ph III Non-Inferiority Study Comparing 2 Fx Schedules in Pts with Low-Risk Prostate Ca:
QoL Results
1 Emory University/Winship Cancer Institute 2 NRG Oncology Stats and Data Mgmt Ctr 3 Duke University Medical Center 4 Washington University 5 U of Texas Health Science Ctr, San Antonio 6 WellSpan Health-York Cancer Ctr 7 London Regional Cancer Program 8 Washington University
9 McMaster U Juravinski Cancer Ctr 10 Kaiser Permanente Northern CA. 11 Dana-Farber/Harvard Cancer Ctr 12 Medical College of Wisconsin 13 Mayo Clinic 14 University of Rochester 15 Cedars-Sinai Medical Center 16 Henry Ford Hospital
Deborah W Bruner, PhD1, SL Pugh, PhD2, WR Lee, MD3, J Dignam, PhD2, D Low, PhD4, GP Swanson, MD5, AB Shah, MD6, DP D'Souza, MD7, JM Michalski,
MD8, IS Dayes, MD9, SA Seaward, MD10, PL Nguyen, MD11, WA Hall, MD12, TM Pisansky, MD13, Y Chen, MD14, HM Sandler, MD15, B Movsas, MD16
“This project was supported by grants U10CA180868 (NRG Oncology Operations), U10CA180822 (NRG Oncology SDMC), UG1CA189867 (NCORP) from the National Cancer Institute (NCI).”
NRG/RTOG 0415
Şema
S T R A T I F Y
R A N D O M I Z E
Gleason 2-4 Gleason 5-6 PSA <4 PSA 4-<10 3DCRT IMRT
73.8 Gy/41 fx 1.8 Gy
8.2 hafta
70 Gy/28 fx 2.5 Gy
5.6 hafta
Androjen blokajı yok
HRQoL Sonlanım noktaları: ‘Non-inferiority’ çalışmasında, kanser tedavi etkinliği açısından benzer (DFS, PFS, OS), Toksisite sonuçları, yaşam kalitesi ve iyileşmenin primer önemli olduğu çalışmalardır. • Derece, süre ve KLİNİK ÖNEMİ’nin
hastalık spesifik HRQoL (EPIC) ile HF 3D-CRT/IMRT (70 Gy in 28 fr 5.6 hafta) ve CF 3DCRT/IMRT (73.8 Gy in 41 fr 8.2 hafta) şemalarıyla tedavi edilen düşük risk prostat kanserli hastalarda karşılaştırılması
HRQoL Amacı:
• Aksiyete/depresyon değerlendirmesi (HSCL-25) • QALY (quality adjusted life year) değerlendirmesi(Eq5D)
RTOG 0415 Primer Sonuçlar
• 1092 değerlendirilebilir düşük risk prostat kanserli hastada 70 Gy, (28 fr, 5.6 hafta), 73.8 Gy, (41 fr 8.2 hafta,) ‘den (DFS HR=0.85, 95% CI: 0.64, 1.14)
• Hipofraksiyone kolda, doktorlar hafifçe daha fazla yan etki
bildirmişler
73.8 Gy (n=533)
70.0 Gy (n=542)
RR 95% CI of RR
P-value
GI
Gr 2 61
(11.4%) 99
(18.3%) 1.59 1.22-2.06
0.002
≥ Gr 3 16 (3.0%) 25 (4.6%) 1.53 0.86-2.83 NS
GU Gr 2
109 (20.5%) 142 (26.2%) 1.31 1.07-1.61 0.06
≥ Gr 3 24 (4.5%) 35 (6.4%) 1.43 0.86-2.37 NS
WR Lee et al ASTRO plenary 2015
Metodlar – Prostat Kanseri Spesifik HRQoL
Expanded Prostate Index Composite (EPIC) • 50 faktör Likert skalası:
• Yanıtlar 0-100’lik skala üzerinden değerlendiriliyor • Yüksek skor daha iyi HRQoL
• EPIC 4 değerlendirme:
• Barsak • Üriner • Seksüel • Hormonal
• Ölçümler. başlangıç, 6 ve 12 aylar
Sonuçlar – Hasta Özellikleri
73.8 Gy 70 Gy P-value
N: (n=478/558; 86%) (n=484/557; 87%)
Hasta veya Tümör özellikleri Yaş (y)
<=65 200 (41.8%) 216 (44.6%) 0.40 >65 278 (58.2%) 268 (55.4%)
Irk Diğer 93 (19.6%) 96 (20.0%) 0.94 Beyaz 381 (80.4%) 384 (80.0%)
Etnik durum Hispanik veya Latin 16 (3.6%) 13 (2.9%) 0.71 Diğer 429 (96.4%) 431 (97.1%)
Zubrod Performans durumu 0 450 (94.1%) 443 (91.5%) 0.13 1 28 (5.9%) 41 (8.5%)
PSA <4 ng/ml 93 (19.5%) 101 (20.9%) 0.63 4-<10 ng/ml 385 (80.5%) 383 (79.1%)
Gleason 2-4 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0.25 5-6 476 (99.6%) 484 (100.0%)
T evresi T1 368 (77.0%) 388 (80.2%) 0.24 T2 110 (23.0%) 96 (19.8%)
EPIC barsak Medyan
0
20
40
60
80
100
120
-1.8 -3.6
p=0.0037
Effect Size .33 Not Clinically Significant
CF 73.8Gy 41Fx HF 70Gy 28Fx
Change scores from baseline
NS NS
Baseline 6 mos 12 mos
EPIC Hormonal and Sexual Domain Scores
0
20
40
60
80
100
Hormonal Sexual Baseline Baseline 6 mos 6 mos 12 mos 12 mos
CF 73.8Gy 41Fx HF 70Gy 28Fx
Not Significant
Comparison to Existing Literature
0
20
40
60
80
100
120
Bowel Urinary
Korfage etal 2008 Norms
NRG/RTOG 0415 73.8 Gy (41fx)
NRG/RTOG 0415 70 Gy (28fx)
Wilkins etal 2015 60 Gy (20fx)
60Gy HF
Norms
Norms 73.8Gy CF
70Gy HF
60Gy HF
24 mos 24 mos 12 mos 12 mos
73.8Gy CF
70Gy HF
Sonuçlar
• EPIC skorları (seksüel fonksiyonlar hariç) her iki kolda da 1. yılın sonunda hafif düşüşler mevcut
• Konvansiyonel kola göre hipofraksiyone kolda barsak EPIC
skorlarında daha belirgin düşüş var. (Hekimlerin belirttiği) • Ancak bu değişiklik klinik olarak anlamlı değil.
• Yani geç tokisite kollar arasında benzerdir, Hipofraksiyone
RT düşük risk prostat kanseri için uygun görünmektedir.
Karen Hoffman, MD, MHSc, MPH
K. R. Voong, L. B. Levy, T. J. Pugh, M. F. Munsell, S. Choi, W. Du, S. J. Frank, J. Johnson, R. J. Kudchadker, Q. Nguyen, A. K. Lee, U. Mahmood, S. E. McGuire, and Deborah Kuban.
Randomized Trial of Hypofractionated Dose-Escalated IMRT vs. Conventionally Fractionated IMRT for Localized Prostate Cancer
Giriş
56
• Randomize çalışmalar prostat kanseri tedavisinde doz artırmakla daha iyi sonuçlar alındığını göstermektedir.
• Konvansiyonel şemalarla tedavi 8-9 hafta sürmektedir.
• Prostat kanseri ve çevre dokuların fraksiyon doz sensitiviteleri nedeniyle, hipofraksiyone RT, kritik organlara zarar vermeden prostat kanser kontrolünü artırabileceği düşünülmektedir.
• Kısa süreli tedavi hastalar için daha uygun, daha ucuzdur. Radyoterapiyi tercih eden hasta sayısı artabilir.
Stratify 1. PSA (< 10 vs. >10) 2. Evre (cT1b-T2 vs. cT3a-b) 3. Gleason skoru (< 7 vs. 8-9) 4. Hormonoterapi (yes vs no)
R A N D O M I Z E D
Doz-artırılmış Moderate Hipofraksinasyon
72 Gy, 2.4 Gy fr 6 hafta
[BED 85 Gy, 1.8 Gy, α/β 1.5]
Konvansiyonel Fraksinasyon 75.6 Gy, 1.8 Gy fr
8.4 hafta
Hormonoterapi, 4ay veya daha az hormonoterapi. Enrolled 2001-2010.
Organa sınırlı prostat kanserli hastalar
Radyoterapi • Step-and-shoot IMRT.
• Günlük set up BATTM ultrasonografi. Fudicial için Günlük kV görüntülemeye sonraki yıllarda izin verilmiş.
• Hedef: Prostat ve seminal vesikül (LN tedavi edilmemiş)
• Protokol önerisi: Rektum ve mesanenin % 20’si konvasiyonel kolda 70 Gy altı, hipofraksiyone kolda 65 Gy altında olmalı. Ancak bu kriter tüm hastalarda sağlanamamış
Hasta Özellikleri
• T1 hastalık (72%), Gleason 7 (65%), ve PSA < 10 ng/ml (90%).
• 24% hormonoterapi.
• Medyan yaş: 67 y.
• NCCN’e göre, 28% düşük risk, 71% Orta risk ve 1% yüksek risk
• 102 Konvansiyonel RT.
• 104 Hipofraksiyone RT
Tanımlar
• Başarısızlık PSA nadir + 2 ng/ml veya kurtarma tedavisine başlamak
• Zaman (nüks zamanı için), RT başlangıcından itibaren.
• Geç toksisite, RT tamamlanmasından 90 gün sonrasından sonra ortaya çıkan toksisite. Modifiye RTOG toxisite derecelendirmesi kullanılmış.
• Medyan 8.4 y izlem
Hipofraksiyone IMRT kolunda daha az nüks (p=0.034)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
8 yr 10 yr
15.4% 23.7%
10.7% 10.7%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
31 nüks. 28 biyokimyasal ve 3 kurtarma hormonoterapisi
Hormon almayan 156 hastada, hipofraksiyone IMRT’de daha az nüks (p=0.032)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
8 yr 10 yr
18.0% 27.2%
12.7% 12.7%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
50 hormon alan hastada, fark yok (p=0.94; 8 yr 4.2% vs. 4.5%).
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
77 62 29 0HIMRT79 62 23 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
No ADT
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0315)
PSA <=10 olan 186 hipofraksiyone RT alan hastada daha az nüks (trend) (p=0.059)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
8 yr 10 yr
15.0% 22.5%
10.7% 10.7%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
PSA > 10 olan 20 hastada, fark yok(p=0.62).
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
94 76 31 0HIMRT90 69 22 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
PSA <= 10
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0586)
GS farkı yok(p=0.37)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 91 36 0HIMRT102 87 37 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
OS
OverallSurvival (p = 0.3703)0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
Gr 4 toksisite yok
Gr 2 -3 geç GU toksisitesi benzer (p=0.84)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 77 28 0HIMRT102 74 29 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
GU >= 2
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.8374)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
8 yr
16.4%
15.0%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
Gr2 toksistelerin tamamına yakını rektal kanama şeklinde (13/14). Tüm Gr 3 toksisiteler 2 veya daha fazla koterizasyon gereken rektal kanamalar şeklinde (3/3)
Gr 2- 3 geç GIS toksisitesi benzer (p=0.075). HIMRT kolunda biraz fazla.
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 80 29 0HIMRT102 83 34 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
GI >= 2
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0751)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
8 yr
5.0%
12.6%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
104 83 32 0HIMRT102 80 27 0CIMRT
At Risk
0 5 10 15Years
CIMRT HIMRT
All
Cumulative Incidenceof Failure (p = 0.0339)
HIMRT kolunda BED yüksek.
HIMRT kolunda daha fazla hastada önerilen doz kısıtlamaları sağlanamamış r (19 vs. 9).
MD Anderson
•Medyan 8.4 yıllık izlemde bu randomize çalışma orta düzeyde
yüksek dozlu hipofraksinasyone IMRT’nin (72 Gy/2.4 Gy),
konvansiyonel IMRT (75.6 Gy/1.8 Gy)’den prostat hastalık
kontrolünde daha üstün olduğunu göstermiştir. Ayrıca tedavi
süresini 8.4 haftadan 6 haftaya kısaltmıştır.
MD Anderson
•Hipofraksinasyon geç GU toksisiteleri artırmamıştır.
• İstatistiki anlamlı olmamakla beraber hafifçe artmış rektal
kanama olmuş ve destek tedavileriyle düzelmiştir.
Five-Year Outcomes from a Multi-Center Trial of Stereotactic Body Radiotherapy for Low- and Intermediate-Risk Prostate Cancer
R. Meier1, A. Beckman2, G. Henning3, N. Mohideen4, S. A. Woodhouse5, C. Cotrutz1, and I. D. Kaplan6
1Swedish Cancer Institute, Seattle, WA, 2Central Baptist Hospital, Lexington, KY, 3Huron River Radiation Oncology, Brighton, MI, 4Northwest Community
Hospital, Arlington Heights, IL, 5Community Cancer Center, Normal, IL, 6Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA
SBRT: Teorik avantajları
•Prostat kanseri radiobiyolojisi nedeniyle hipofraksinasyon yararlı olabilir.
•SBRT ≥ 100Gy (α/β=2Gy) üzerinde doz artırımına imkan verir.
•Doz konfromite artışı çevre normal dokuları korur.
•Kısa tedavi süreci, uyum ve masrafları azaltır.
Giriş
• Tek merkez deneyimleri SBRT 36-37.25Gy / 5 fr güvenli ve etkin.
• Doz-eskalasyon çalışması >45Gy, yüksek toksisite bildirdi.
Hipotez
Farklı özellikteki merkezlerde güvenli olarak 8 Gyx5 uygulanabilir.
(community, regional and academic hospitals)
• Güvenli mi?, gr 3+ GU/GI toksisitesi ≤ 10%
• Düşük risk hastalarda, 5 yıl PSA nadir+2 bDFS %93’ün (eski seri sonuçları) üzerine çıkarabilir.
Seçim kriterleri • Prostat adenokanseri, (santral patoloji değerlendirmesi)
• Klinik evre risk gruplarına stratifiye edilmiş. • Düşük risk: CS T1-T2a, Gleason 6, PSA<10ng/ml • Orta risk: CS T1-T2b, Gleason=7 & PSA<10ng/ml; veya Gleason<6 &
PSA 10-20ng/ml
• Diğer kriterler • Önce tedavi almamış • ECOG 0-1 • Pelvic RT hikayesi yok • Konkomitan veya adjuvan hormon kullanımı yok • Prostat hacmi ≤ 100 cc
Hasta ve Tümör Özellikleri Tüm grup Düşük-risk Orta-risk
N 309 172 137
Yaş (yıl) Medyan 68 68 69
Prostat Hacmi (ml) Ortalama 43 43 42
Klinik Evre T1b 3 (1%) 1 (0.6%) 2 (1%) T1c 244 (79%) 140 (81%) 104 (76%) T2a 53 (17%) 31 (18%) 22 (16%) T2b 9 (3%) 0 9 (7%)
PSA (ng/ml) Ortalama 5.5 4.9 6.4
Gleason Skor ≤ 6 202 (65%) 172 (100%) 30 (22%) 3 + 4 79 (26%) 0 79 (58%) 4 + 3 28 (9%) 0 28 (20%)
MSK orta- Favorable 83 (61%) Risk grubu Unfavorable 54 (39%)
• Real-time tracking implanted fiducials, correction for both translational & rotational motion
• Non-isocentric treatment, approx 100-200 beams
SBRT Platform: CyberKnife
Tedavi Planı • MRI füzyonu, hedef tayinini daha iyi yapmak için
• Prostat reçete dozu 8 Gy x 5 = 40Gy: EQD2,α/β=2 = 100Gy
• 2 Reçete edilen 7.25Gy x 5: Düşük-risk: Prostat + 3-5mm Orta-risk: Prostat + 2cm seminal veziküle + 3-5mm
Normal Doku Limitleri
• Rektum: V36Gy < 1cc
• Barsak: V30Gy < 1cc
• Mesane: V37Gy < 5-10cc
• Penil bulb: D50 < 29.5Gy
• Prostatik üretra*: D20 < 47Gy
• Membranöz uretra*: D50 < 37Gy
• Nörovasküler yapılar*: D50 < 38Gy
• Testisler: Işın demeti geçişine izin verilmez
*Görüntülenebilirse
Değerlendirme & Takip
• Toksisiteler CTCAE v3 e göre değerlendirilmiş
• Hasta bazlı yaşam kalitesi analizi yapılmış, başka yerde sunulmuş
• Medyan izlem 61 ay.
SONUÇLAR: Güvenlik
• Gr 4-5 toksisite yok
• 5 gr 3 toksisite, 4 hastada (eşik değerin oldukça altında, < 10%)
• Düşük risk grubu: İki hastada (1.2%) 3, Gr 3 toksisite, p<0.001
• Orta risk grubu : İki hastada (1.5%) 2, Gr 3 toksisite, p<0.001
Toksisiteler
• Tüm gr 3 toksisiteler GÜS (11 ve 51 ay sonra ) • Hematüri, 2 hastada sistoskopi gerektirmiş.
• Üriner obstrüksiyon ve enfeksiyon
• Üretral stent gerektiren mesane/üreter yaralanması.
• 5 hastada (1.6%) geçici kataterizasyon gerektiren üriner retansiyon.
• 7 hastada tedaviden 21-50 ay sonra gelişen mesane kanseri
Düşük risk hastalar
5-y Nadir+2 DFS
93% EBRT sonrası beklenen (yayınlanmış seri sonuçları)
97.3% SBRT oranı eski serilere üstün
P=0.014
ASTRO tanımı= 92.3%
• Doz artırılmış, SBRT güvenli, çok az yan etki.
•5-y biyokimyasal relaps hızı eski çalışmalara göre üstün
• SBRT düşük ve orta risk hastalarda uygun, diğer yöntemler yerine tercih edilebilir.
Sonuçlar
CHHiP RTOG 0415 PROFIT HYPRO
N 3216 1115 1206 820
Risk grupları 15% düşük 73% orta 12% yüksek
100% düşük 100% orta 26% orta 74% yüksek
T evre 36% T1 8% T3 54% T2
78% T1 22% T2
T1-T2 15% T1 51% T3 33% T2 1% T4
Gleason herhangi 2-6 6-7 herhangi
PSA (ortalama) 11 5.4 ? 14.3
ADT, ortalama süre. 96%, 24 hafta yok 3 aya kadar 66%, 32 ay
RT (fractionation) (BED, α/β=1.5)
74 Gy (2 Gy x 37) (172) 60 Gy (3 Gy x 20) (180) 57 Gy (3 Gy x 19) (171)
73.8 Gy (1.8 Gy x 41) (162) 70 Gy (2.5 Gy x 28) (187)
78 Gy (2 Gy x 39) (182) 60 Gy (3 Gy x 20) (180)
78 Gy (2 Gy x 39) (182) 64.6 Gy (3.4 Gy x 19 tiw) (211)
α/β (eşit BED için) 2.3 10 1.5 5
RT hedefi Prostat Prostat Prostat +/- SV çıkışı
Prostat riske göre SV
RT teknik 100% IMRT, 30% IGRT
79% IMRT, 100% IGRT
100% IGRT 95% IMRT, 94% IGRT
Primer endpoint 5 yr DFS 5 yr DFS 5 yr bDFS 5 yr DFS
Tasarım Non-inferiority Non-inferiority Non-inferiority Superiority
Sonuç 74 Gy: 88.3% 60 Gy: 90.6% (NI) 57 Gy: 85.6% (not NI)
73.8 Gy: 85.3% 70 Gy: 86.3% (NI)
78 Gy: 79% 60 Gy: 79% (NI)
78 Gy: 77.1% 64.6 Gy: 80.5% (not superior)
sekonder endpoint Daha yüksek GI/GU toksisitesi
Daha yüksek GI/GU toksisitesi benzer toksisite Daha yüksek GI/GU toksisitesi
Hipofraksinasyon çalışmaları: RT Dozları
172,67 180
171 162,36
186,67 182 180 182
211,03
0
50
100
150
200
250
74/2 60/3 57/3 73.8/1.8 70/2.5 78/2 60/3 78/2 64.6/3.4
CHHiP RTOG 0451 PROFIT HYPRO
BED, α/β=1.5
Orta düzey Hipofraksinasyon Çalışmaları: Özet
• HF 60 Gy (3 Gy x 20) non-inferior to CF 74-78 Gy (2 Gy x 37-39) (CHHiP, PROFIT)
• HF 70 Gy (2.5 Gy x 28) non-inferior to CF 73.8 Gy (1.8 Gy x 41) (RTOG 0415)
• Daha üstün değil (HYPRO)
• HF hafifçe akut ve geç GU/GI toksisitelerini artırabilir (CHHiP, RTOG 0145; PROFIT’de HF daha iyi) • Dikkat: eğer başlangıçta GI/GÜS fonskiyonları iyi değilse
• Dikkat: SV tedavi edilecekse (HYPRO), LN alanları (çalışılmamış)