Beta-Blokerve

DiüretikYan Etkileri

Dr. Bülent Tokgöz

Erciyes Üniversitesi

Adrenerjik Reseptörler

Katekolaminlerin reseptörlere bağlanması sempatik sinir sisteminin uyarılmasına yol açar

pupillerde genişleme, kan akışının iskelet kasına yönlendirilmesi …

Sempatik sinir sistemi ’kaç veya savaş’ yanıtından sorumlu

ALFA RESEPTÖRLERAlfa-1Alfa-2

BETA RESEPTÖRLERBeta-1 Beta-2Beta-3

BETA RESEPTÖRLER

Beta-1

kalp, böbrekler

Beta-2

akciğer, GİS, karaciğer, uterus, damar düz kasları, iskelet kası

Beta-3

yağ hücreleri

Metabolik ve fizyolojik birçok fonksiyon beta adrenerjik reseptörler aracılığıyla düzenlenir

Beta Bloker İlaçlar

Tex Heart Inst J, 1997;24:336-42

PROPRANOLOL1964 yılında James Black tarafından geliştirildi. James Black bu buluşuyla 1988 Nobel Tıp Ödülü’nü kazandı.

BETA BLOKER İLAÇLAR

endojen katekolamin etkilerini reseptör düzeyinde engeller

ilk ilaçlar sadece nonselektif beta blokaj yapar

daha sonra selektif beta blokerler geliştirildi

BETA BLOKER İLAÇLAR

Alfa blokajBeta-1

selektiviteISA MSA

Lipidçözünürlüğü

Asebutolol Yok Evet + Evet Zayıf

Atenolol Yok Evet - Hayır Zayıf

Betaksolol Yok Evet + Evet Zayıf

Bisoprolol Yok Evet - Hayır Orta

Karteolol Yok Hayır + Hayır Zayıf

Karvedilol Var Hayır - Evet Yüksek

Esmolol Yok Evet - Hayır Zayıf

Labetolol Var Hayır + (Beta-2) Zayıf Orta

Metoprololtartrat

Yok Evet - Zayıf Orta

Metoprololsüksinat

Yok Evet - Zayıf Orta

Alfa blokajBeta-1

selektiviteISA MSA

Lipidçözünürlüğü

Nadolol Yok Hayır Hayır Hayır Zayıf

Nebivolol Yok Evet Hayır Hayır Yüksek

Oksprenolol Yok Hayır Evet Evet Orta

Penbutolol Yok Hayır Evet Hayır Yüksek

Pindolol Yok Hayır Evet Zayıf Orta

Propranolol Yok Hayır Hayır Evet Yüksek

Sotalol Yok Hayır Hayır Hayır Zayıf

Timolol Yok Hayır Hayır Hayır Orta

ISA: intrinsik sempatomimetik aktivite, MSA: membran stabilize edici aktivite

Beta Blokaj TedavisiKullanım Alanları

Aritmiler

Hipertansiyon

Miyokard infarktüsü

Kalp yetmezliği

BETA BLOKER İLAÇLAR

beta adrenerjik blokaja bağlıönemli yan etkilerin çoğu

beta blokajla ilgisiz reaksiyonlar nadir rastlanır

YAN ETKİLER

BETA BLOKER İLAÇLARKardiyak Yan Etkiler

Kalp yetmezliğini presipite etmesi veya ciddileştirmesi

Negatif kronotropik etkiye bağlı yan etkiler

İlacın kesilmesine bağlı yan etkiler

Beta Bloker İlaçlarKalp Yetmezliğinde Kullanım

• Stabil KY hastalarında uzun dönemde BB tedavisi faydalı:• Sistolik KY’de sağkalımı uzatır

• Diyastolik KY’de diyastolik işlevlerde düzelme sağlar

• Stabil kalp yetmezliğinde BB sonrası fazla sorun çıkmaz:• Kalp yetmezliğinde şiddetlenme (çok nadir)

• Hipotansiyon ve bradikardiye bağlı baş-dönmesi (genellikle ilaç kesilmesini gerektirecek kadar ciddi ve sık değil)

Kronik Stabil Kalp Yetmezliği

Beta Bloker İlaçlarKalp Yetmezliğinde Kullanım

DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR

• Akut dekompanse kalp yetmezliğinde kullanılmamalı• Bu durumda kullanımı kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir

• Miyokard disfonksiyonu olup kompansasyonun son sınırındaki hastalarda kalp yetmezliğini presipite edebilir• Bu hastalarda kardiyak outputun idamesi sempatik aktiviteye

bağımlı

• Bu durumda selektif olmayan BB’lerin yol açtığı periferikvasküler direnç artışı da miyokard işlevinde azalmaya yol açabilir

• İntrinsik sempatomimetik aktivitesi olan pindolol gibi BB’lermiyokard işlevini bozmayabilir

Beta Bloker İlaçlarNegatif Kronotropiye Bağlı Yan Etkiler*

istirahat kalp hızında yavaşlama sinüs bradikardisi

beklenen beta blokaj etkisi

Semptomatik bradikardisi olan hastalarda BB rölatif kontrendikeHasta sinüs sendromu varlığında pacemaker olmadıkça

kullanılmamalı

AV blok tehlikesi!

Altta yatan AV ileti bozukluğu olanlarAV iletiyi etkileyen başka bir ilaç kullananlar

(digoksin, kalsiyum kanal blokeri)

*ISA + olanlarda daha az

Beta Bloker İlaçlarİlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler

katekolaminlere aşırı duyarlılık

beta bloker tedavi

sempatik blokaj

adrenoreseptörlerde upregülasyon

Beta bloker tedavisi aniden terk edilmemeli

Beta Bloker İlaçlarİlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler

iskemik semptomların belirginleşmesibilinen KAH olan hastalarda AMI’ye dahi yol açabilir!

ilaç kesilmesine bağlı gelişebilecek olumsuzluklar

ciddi ventriküler taşiaritmilerani kalp ölümüne de yol açabilir!

iskemik belirtiler KAH öyküsü olmayan insanlarda da ortaya çıkabilir!

Beta Bloker İlaçlarİlaç Kesilmesine Bağlı Yan Etkiler

kısa yarı ömürlülerde (propranolol, kısa etkili metoprolol, karvedilol vb)

2*1 1*1 1*1 g.a.

ilaç kesilirken doz tedricen azaltılmalı

uzun yarı ömürlülerde(atenolol, uzun etkili metoprolol, nadolol vb)

günlük doz yarıya düşürülerek bir hafta, daha sonra g.a.

uzun etkililerde (atenolol veya nadolol gibi) kesilmeye bağlı yan etkiler nadir

Beta Bloker Yan EtkileriKardiyak Olmayan

Artmış hava-yolu direnci

Periferik arter hastalığının ciddileşmesi

Hipoglisemiye eğilim

Hiperkalemi

Halsizlik, depresyon

Cinsel işlev bozukluğu

Lipid metabolizması üzerine olumsuz etki

Kilo almaya eğilim

Beta Bloker Yan EtkileriArtmış Hava-Yolu Direnci

Nonselektif ajanlar beta-2 reseptör blokajı nedeniyle bronkodilatasyona engel olur

ISA+ veya beta-1 selektif bileşiklerde nadir ancak yüksek dozlarda yine oluşabilir!

Bronkospazmlı hastalarda dikkat!

Beta Bloker Yan EtkileriArtmış Hava-Yolu Direnci

Kronik AC hastalığı olanlarda nonselektifler yerine alfa blokaj özellikli

labetalol veya karvedilol iyi bir seçenek olabilir

Ciddi dekompanse bronkospazmlı hastalarda tüm beta blokerlerden kaçınmak gerekir!

Beta Blokerler Yan EtkileriPeriferik Arter Hastalığının Ciddileşmesi

Nonselektif beta blokaj Raynaud fenomenini tetikleyebilir

Vasküler yetmezlik derinleşebilir(kardiyak outputta azalma ve beta 2 aracılı vazodilatasyonun olmamasına bağlı)

Klaudikasyon ilerleyebilir, siyanoz ve gangrengelişecek denli iskemi ağırlaşabilir!

Beta-1 selektif veya ISA+ ajanlar nonselektifler kadar olumsuz etkilemez

Beta Bloker Yan EtkileriHipoglisemiye Eğilim

Erken uyarı sistemi:nöroglikopenik semptomlar - terleme / anksiyete

Adrenaline Bağlı Hipoglisemiden Korunma Mekanizmaları

Birçok dokuda glukoz kullanımını azaltır

Alfa-2 reseptörler aracılığıyla insülin sekresyonunu inhibe eder

Beta Bloker Yan EtkileriHipoglisemiye Eğilim

1960’lı yıllarda yapılan araştırmalar

Nonselektif beta blokerler: İnsüline bağlı hipogliseminin düzelmesini geciktirir.

Hipogliseminin daha ciddi seyrine yol açarErken belirtilerin maskelenmesine yol açar.

Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older personsusing insulin or sulfonylureas. JAMA 1997;278(1):40

Beta-1 selektifler ve ISA+’ler daha güvenli

beta bloker kullananlarda hipoglisemi riski

Beta Bloker Yan EtkileriHiperkalemi

Nonselektif beta blokerlerdeözellikle potasyum yüklenmesi sonrası

‘shift’ gecikir!

Çoğu olguda plazma K düzeyinde yükselme 0.5meq/L’nin altında

Beta-1 selektif (atenolol, metoprolol vb) bileşiklerde risk düşük

Beta Bloker Yan EtkileriHalsizlik, Depresyon, Cinsel İşlev Bozukluğu

15 randomize, plasebo kontrollü çalışma, 35000’den fazla hasta

Halsizlik her yıl her 57 hastadan birindeCinsel disfonksiyon her yıl her 199 hastada bir hasta

Depressif semptomlarda artış yok----

Lipofilik BB’ler (propranolol, metoprolol) daha fazla MSS’negeçip daha fazla depressif semptoma yol açabilir bu derlemede lipidde çözünürlüğün bir etkisi görünmüyor!

Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction.

JAMA 2002;288(3):351

Beta Bloker Yan EtkileriDislipidemi ve Kilo Alma

Lipid metabolizması üzerine olumsuz etki

Serum TG ve HDL düzeyini etkileyebilirlerReseptör selektivitesiyle ilgili

Kilo almaya eğilim

Özellikle ilk birkaç ayda kendini gösterir1.2 kg (-0.4 – 3.5 kg)

Beta Bloker Yan Etkileriİlaç Etkileşimleri

TEHLİKELİ KOMBİNASYONLAR

Bazı antiaritmikler: disopramid, propafenon, flekainid

Kalsiyum kanal blokerleri

Miyokard işlevini baskılayan veya pacemaker etkinliği olan ilaçlar

DİÜRETİKLER

http://www.pharmaceutical-journal.com/learning/learning-article/highlights-of-cpd-and-learning-in-2015/20200278.article

FUROSEMIDE BUMETANIDE ETHACRINIC ACID

THIAZIDESAMILORIDETRIAMTERENESPRINOLACTONE

İdrar üretimini artıran maddelere diüretik denir.

MANNITOL ACETOZOLAMIDE

Diüretikler

1) Karbonik anhidraz inhibitörleri ve osmotik diüretikler• Asetazolamid ve mannitol

• Etki yeri: Proksimal tübül

• Zayıf diüretik etki

2) Kulp diüretikleri• Furosemid, bumetanid, etakrinik asit

• Etki yeri: Henle Kulpu çıkan kalın kolu

• Güçlü diüretik etki

• Ödem tedavisi

• Hipervolemiyle birlikte hipertansiyon tedavisi

• GFH < 30 ml/dk tiyazidler yerine kullanılabilir

3) Tiyazidler• Etki yeri: Distal tübül

• Hipertansiyon tedavisinde en çok tercih edilen diüretikler

4) Potasyum tutan diüretikler• Amilorid, triamteren, spironolakton ve eplerenon

• Etki yeri: Toplayıcı tübüller

• Hiperaldosteronizm tedavisi, diğer diüretiklerle kombine edilerek ödem tedavisi

Kulp DiüretikleriYaygın Ödem Tedavisi

NEFROTİK SENDROM + ÖDEMKONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ + ÖDEM

DEKOMPANSE SİROZ + ÖDEMBÖBREK YETMEZLİĞİ + ÖDEM

diyette tuz kısıtlaması + kulp diüretikleriçoğunlukla cevap alınır

Kulp DiüretikleriDiüreze Bağlı Yan Etkiler

Sıvı-elektrolit dengesizlikleri

hipokalemi

metabolik alkaloz

hipotansiyon

prerenal azotemi

hiperürisemi

hiponatremi(hipovolemiye ikincil ADH artışına bağlı)

Kulp DiüretikleriAlerji

Hipersensivite reaksiyonları

Deri döküntüsüAkut interstisyel nefrit (nadir)

Sülfonamid duyarlılığı

Etakrinik asit kullanmaya gerekçe olabilir

Kulp DiüretikleriOtotoksisite

Tinnitus, işitmede azalma, sağırlık Kalıcı sağırlığa yol açabilir

Oral veya İV uygulamaya bağlı gelişebilir

Dozla ilişkili – Doz yükseldikçe risk de yükselir (Ör: İV furosemid >240 mg/saat)

En fazla risk etakrinik asitte

Eşzamanlı aminoglikozid kullanımı riski yükseltir

Sürekli infüzyon, tekrar eden bolus uygulamaya göre daha az ototoksisite riski taşıyor olabilir

Kulp Diüretikleriyle Ödem TedavisiTedavide Başarısızlık Sebepleri

Aşırı tuz tüketimi

Diüretik dozunda yetersizlik

Ağızdan alınan ilaçların yetersiz emilimi

Diüretiklerin idrara yetersiz geçişi

Distal nefrondan sodyum geri-emilimi

NSAİ ilaç kullanımı

Kulp DiüretikleriIV Bolus mu? Sürekli İnfüzyon mu?

Bolus Sürekli İnfüzyon

UpToDate.com

Sürekli infüzyon ile

etkin ilaç ekskresyonu idame ettirilerek

Henle kulpunda

NaCl geri emilimi sürekli inhibe edilir

Kulp DiüretikleriIV Bolus mu? Sürekli İnfüzyon mu?

Sürekli infüzyonla diürez cevabı daha iyi!İV bolus tedavide ototoksisite daha sık!

Akut Dekompanse Kalp YetmezliğiNasıl bir diüretik stratejisi izlemeliyiz?

DOSE Çalışması

Akut Dekompanse Kalp YetmezliğiBolus mu? İnfüzyon mu?

308 akut dekompanse kalp yetmezlikli olgu

İV BOLUS,12 saatte bir kezİV SÜREKLİ İNFÜZYON (düşük doz / yüksek doz)

RANDOMİZASYON

Süre 72 saat

DOSE Çalışması

Akut Dekompanse Kalp YetmezliğiNasıl bir diüretik stratejisi izlemeliyiz?

DOSE

Etkinlik ve güvenlik yönünden anlamlı fark YOK!

BOLUS TEDAVİ GRUBU: 48. saatte doz artışı daha fazla gerekti

Toplam furosemid dozu anlamlı olarak daha yüksek

SÜREKLİ İNFÜZYON – YÜKSEK DOZ FUROSEMİD GRUBU:Net sıvı kaybı daha fazla

Dispnede azalma daha iyiRenal fonksiyonda bozulma daha fazla! (%23 vs %14)

Bolus ve düşük doza kıyasla sürekli infüzyon yüksek doz furosemid grubunda: ventriküler taşikardi ve Mİ sıklığı yüksek (p>0.05)

Kulp DiüretikleriSürekli İnfüzyon

En iyi cevap için en başta yükleme dozu unutulmamalı!

NEJM 1998, 339-6:387-395

Tiyazid DiüretiklerYan Etkiler

Grubun ilk üyesi 50-100 mg dozlarda kullanıldığında metabolik ve elektrolit denge bozukluğuna yol açIyordu

Daha sonra düşük doz tedavinin de benzer etkinlikte ancak daha az yan etkiye yol açtığı bulundu

Klortalidon hidroklorotiyazide göre daha güçlü antihipertansive etki gösterir ve mortaliteyi azaltır

Tiyazid DiüretiklerYan Etkiler

Yeni diyabet

Dislipidemi

Elektrolit denge bozuklukları:Hipokalemi

HiponatremiHiperürisemi

Hipomagnezemi

Beta Bloker ve ThiazidlerYeni Diyabet Gelişimi

ARB ve ACEi

Beta-blokerler ve tiyazidler

En fazla yeni diyabet

En az yeni diyabet

Diüretik Yan Etkilerinden Kaçınabilir miyiz? Kombine Diüretik Tedavisi

PATHWAY 3

Amilorid + HCTZ

Glukoz intoleransı daha az!

teşekkürler