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Bifosfonatos  genéricos:  más  allá  del  principio  ac:vo  

Dr.  Chih  Hao  Chen  Ku,  FACE  Servicio  de  Endocrinología,  Hospital  San  Juan  de  Dios  Departamento  de  Farmacología  y  Toxicología  Clínica,  

Universidad  de  Costa  Rica  

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•  Conferencista:  Astra  Zeneca,  AbboQ  Nutrición,  Novar:s  Oncology,  Novo  Nordisk,  Merck  Sharp  &  Dohme,  Roche,  Glaxo  SmithKline,  Sanofi  Aven:s  

•  Advisory  Board:  Novar:s  Oncology,  Sanofi  Aven:s,  Astra  Zeneca,  Novo  Nordisk  

•  Inves:gación  clínica:  Astra  Zeneca,  Novar:s  Pharma  Logis:cs  Inc.,  Merck  Sharp  &  Dohme,  Glaxo  SmithKline,  Organon,  Boehringer  Ingelheim,  Roche  

Conflictos  de  interés  

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Agenda  

•  Concepto  de  fármaco  genérico  •  Por  qué  es  importante  evaluar  no  sólo  el  principio  ac:vo  

•  Medicamento  innovador  vs  intercambiable  

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Fármacos  genéricos  

•  Droga  ac:va  cualita:vamente  y  cuan:ta:vamente  igual  a  la  droga  innovadora  

•  Excipientes  pueden  cambiar  •  Proceso  de  aprobación  menor  por  cuanto  no  requiere  demostrar  eficacia  y  seguridad  con  un  programa  de  desarrollo  clínico  

•  Menor  costo  del  fármaco  

Kanis  JA.  Osteoporosis  Int.  2012;23:213-‐21  EndoDrChen.com  

Por  qué  el  menor  costo?  Medicamento  original  (innovador)  

•  Programa  de  desarrollo  del  fármaco  –  Preclínico  –  Clínico  con  fase  I,  II,  III  y  

postmercadeo  –  Farmacovigilancia  –  Eficacia  clínica  

•  Alto  costo  

Medicamento  genérico  (copia)  

•  Menor  costo  •  En  teoría,  el  mismo  

principio  ac:vo  en  la  misma  can:dad  

•  Pueden  variar  los  excipientes  

•  A  veces  estudios  de  bioequivalencia  o  de  disolución  de  tabletas  

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Conceptos  

•  Estudios  de  bioequivalencia  – Evalúa  parámetro  farmacociné:cos  – AUC,  Tmax,  Cmax  – Basados  en  niveles  séricos  o  excreción  urinaria  – No  evalúa  eficacia  clínica  ni  seguridad  

•  Equivalencia  terapéu:ca  – Obtención  del  mismo  efecto  clínico  – Pero  además  con  el  mismo  perfil  de  seguridad  

Kanis  JA.  Osteoporosis  Int.  2012;23:213-‐21  EndoDrChen.com  

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Retos  en  evaluación  de  genéricos  en  osteoporosis  

•  Sin  síntomas  •  Enfermedad  lentamente  progresiva  –  Estudios  a  largo  plazo  para  poder  ver  diferencias  en  DEXA  o  fracturas  (3-‐5  años  plazo)  

–  Puede  sus:tuirse  por  marcadores  óseos  •  Tienen  variabilidad  y  limitantes  

•  Cuando  el  paciente  :ene  síntomas  está  asociado  a  EAs  –  Corto  plazo:  tolerancia  gastrointes:nal  –  Largo  plazo:  ONJ,  fracturas  ajpicas  de  fémur  

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Bifosfonatos  

•  Muy  baja  biodisponibilidad  •  Efecto  adverso  principal:  esofagi:s  a  corto  plazo  

•  Si  los  niveles  del  fármaco  son  inadecuados,  no  vamos  a  tener  eficacia  an:fractura  – Efecto  del  todo  o  nada  

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EJEMPLOS  

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Limitantes  

•  Al  ser  de  corto  plazo,  no  evalúa  efectos  adversos  

•  Estudio  realizado  en  sujetos  sanos,  en  general  jóvenes  

•  Fármacos  con  biodisponibilidad  reducida  fácilmente  interactúan  con  otros  factores,  tanto  fisiológicos  como  farmacológicos  que  pueden  variar  en  pacientes  enfermos  

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BIFOSFONATOS  GENÉRICOS:  INICIO  Y  EA  

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Holanda  

•  Genéricos  cubiertos  por  el  sistema  de  salud  •  Mujeres  de  más  de  50  años  •  3-‐6  meses  post  fractura  no  vertebral  •  Aleatorizado,  doble  ciego,  controlado    •  Alendronato  genérico  vs  original  •  Adherencia  evaluado  por  conteo  de  tabletas  

Van  der  Bergh  JP.  PLOS  One.  2013;8:e78153  EndoDrChen.com  

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EAs  a  la  semana  4  

Scores  de  síntomas  (GSRS)  mostró  peor  tolerancia  con  el  genérico  

Van  der  Bergh  JP.  PLOS  One.  2013;8:e78153  EndoDrChen.com  

EAs  a  las  12  semanas  

Van  der  Bergh  JP.  PLOS  One.  2013;8:e78153  EndoDrChen.com  

Marcadores  óseos  

Van  der  Bergh  JP.  PLOS  One.  2013;8:e78153  EndoDrChen.com  

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Uso  de  otros  recursos  

•  6962  pacientes  – 10  mg  alendronato  original  – 70  mg  alendronato  original  – 10  mg  alendronato  genérico  (Teva)  – 10  mg  alendronato  genérico  (Unipharm)  

•  Adherencia  RR  1.3  con  original  •  Uso  de  medicamentos  gástricos  nuevos  RR  0.71  con  originales  

Halkin  H.  Ann  Pharmacoth.  2007;41:29  EndoDrChen.com  

Kanis  JA.  Osteoporosis  Int.  2012;23:213  

Canadá  

RR  de  descon:nuación  es  2x  

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Persistencia  luego  de  1  año  

Ringe  JD.  Rheumatol  Int.  2009;30:213  EndoDrChen.com  

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Eventos  adversos  

Ringe  JD.  Rheumatol  Int.  2009;30:213  EndoDrChen.com  

Eventos  adversos  

Ringe  JD.  Rheumatol  Int.  2009;30:213  EndoDrChen.com  

Malasia  

•  Es  obligatorio  demostrar  bioequivalencia  establecida  por  los  parámetros  farmacociné:cos  

•  Apo-‐alendronato  – 1/3  costo  – bioequivalencia  

Mei  Lai  PS.  Curr  Med  Res  Opin.  2012;28:1347  EndoDrChen.com  

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Efectos  adversos  con  diferentes  formulaciones  de  alendronato  

0  5  

10  15  20  25  30  35  40  45  50  

Original   Switch   Genérico  

Porcentaje  de  pacientes  con  EAs  

OR  2.23  (95  IC  0.78-‐6.37)  

OR  7.84  (95  IC  2.98-‐20.65)  

Mei  Lai  PS.  Curr  Med  Res  Opin.  2012;28:1347  EndoDrChen.com  

SWITCH  DE  UN  BIFOSFONATO  INNOVADOR  A  UN  GENÉRICO  

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Cambio  de  alendronato  original  a  genérico  en  Ontario  

Jul/03-‐oct/05   Oct/05-‐dic/07  No.  pacientes   301   301  

No.  EA  que  llevaron  a  descon:nuación  

3   44  

No.  meses  paciente  en  riesgo  

20492   9929  

No.  EA  por  paciente  mes  en  riesgo  

0.0001   0.0044  

Grima  DT.  BMC  Musculoskeletal  Disorders.  2010;11:68  EndoDrChen.com  

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Grima  DT.  BMC  Musculoskeletal  Disorders.  2010;11:68  EndoDrChen.com  

Cambio  en  DEXA  en  23  pacientes  

0,5  

0,55  

0,6  

0,65  

0,7  

0,75  

0,8  

0,85  

Columna   Cadera  

Basal     Posterior  a  enero  2006  

Grima  DT.  BMC  Musculoskeletal  Disorders.  2010;11:68  EndoDrChen.com  

SITUACIÓN  CON  LOS  GENÉRICOS  AMERICANOS  

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Walker  AD.  Curr  Med  Res  Opin.  2011;27:1749  EndoDrChen.com  

Inicio  disolución  

Disolución  completa  

Walker  AD.  Curr  Med  Res  Opin.  2011;27:1749  EndoDrChen.com  

Por  qué  las  diferencias?    

•  Excipientes  y  diseño  de  la  tableta  •  En  medicamentos  con  caracterís:cas  no  complicadas,  las  autoridades  canadienses  no  evalúan  parámetros  de  desintegración  

•  2  de  los  productos,  pms  y  apo,  con  caracterís:cas  idén:cas  lo  que  sugiere  que  se  venden  el  producto  el  uno  al  otro    –  Idén:cas  caracterís:cas  ssicas  

Walker  AD.  Curr  Med  Res  Opin.  2011;27:1749  EndoDrChen.com  

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Genéricos  la:noamericanos  

Epstein  S.  Curr  Med  Res  Opin.  2009;19:781  EndoDrChen.com  

Tiempo  de  desintegración  

Epstein  S.  Curr  Med  Res  Opin.  2009;19:781  EndoDrChen.com  

Consecuencias  en  cambios  de  :empos  de  disolución  

•  Si  se  disuelve  muy  rápido  – Principio  ac:vo  se  adhiere  a  paredes  esofágicas  – Produce  esofagi:s  como  EAs  – Puede  llegar  menos  al  si:o  de  absorción  – Reduce  biodisponibilidad  

•  Si  se  disuelve  muy  lento  – Reduce  can:dad  absorbida    

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Por  qué  las  diferencias?    

•  La  formulación  de  excipientes  puede  variar  •  Procesos  de  manufactura  •  Calidad  de  materia  prima  

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IMPORTANCIA  DE  ADHERENCIA  

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Por  qué  es  relevante?    

•  Si  :ene  mayores  efectos  adversos,  va  a  tener  menor  adherencia  al  tratamiento  

•  Requiere  uso  de  otros  fármacos  para  manejo  de  los  efectos  adversos  

•  Menos  cumplimiento  de  otros  medicamentos  •  …y  lo  más  importante,  mayor  riesgo  de  fracturas!  

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Cambios  en  DEXA  

Ringe  JD.  Rheumatol  Int.  2009;30:213  EndoDrChen.com  

Adherencia  vs  fractura  cadera  

Cur:s  JR.  J  Bone  Min  Res.  2008;23:1435  EndoDrChen.com  

No  adherentes  vs  adherentes  

Cur:s  JR.  J  Bone  Min  Res.  2008;23:1435  

0   0,5   1   1,5   2   2,5  

Cadera  

Colles  

Vertebral  clínico  

No  vertebral  

>78   65-‐78   45-‐64  

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SITUACIÓN  REGULATORIA  EN  PANAMÁ  

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Panamá  

•  Medicamento  de  referencia  – Medicamento  innovador  – Medicamento  original  

•  Medicamento  intercambiable  – Genérico  – Copia  

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ESTADO  DEL  IBANDRONATO  EN  OTROS  PAÍSES  

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Ibandronato,  status  actual  

•  FDA  –  Ibandronato  genérico  desde  marzo  2012  – Apotex  Inc,  Orchid  Healthcare,  Mylan  Pharmaceu:cal  

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Status  actula  

•  EMA:    – Sólo  aprobado  TEVA  – Estudios  de  bioequivalencia  

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EJEMPLOS  EN  OTROS  CAMPOS  TERAPÉUTICOS  Y  OTRAS  LIMITANTES  

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Impurezas  no  detectadas  

•  Espectrometría  de  masas  en  cromatograsa  líquida  

•  Hasta  16%  de  la  atorvasta:na  genérica  contenía  un  grupo  me:l  ester  (impureza)  

•  Esta  impureza  no  logra  inhibir  HMG-‐CoA  reductasa  

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Conclusiones  

•  La  bioequivalencia  es  necesaria  para  poder  obtener  la  misma  eficacia  terapéu:ca  

•  Equivalente  terapéu:co  debe  mostrar  también  el  mismo  perfil  de  seguridad  

•  En  general,  los  estudios  han  demostrado  mayores  eventos  adversos  con  los  genéricos  que  lleva  a  menor  adherencia  y  menor  eficacia  an:fractura  

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