Create an Office Mix

Kelompok 9 Biofarmasetika

Penelitian bioekivalensi tentang dua formulasi dari bisoprolol fumarat tablet salut selaput pada subyek sehatPendahuluanBisoprolol adalah adrenoreseptor antagonis yang mengeblok stimulasi katekolamin pada reseptor 1-adrenergik di jantung (kardioselektif) dan otot polos pembuluh darah, akibatnya akan terjadi penurunan denyut jantung, curah jantung, sistolik dan diastolic, dan mungkin bias menyebabkan hipotensi.Obat ini diindikasikan untuk:Mengurangi kerja jantung karena turunnya oksigen Pencegahan sekunder infark miokardTerapi tambahan pada pasien dengan gagal jantung stabilPengobatan hipertensi dan angina pectoris.

1-selektif blocker dapat mencegah pelepasan renin, yaitu hormon yang diproduksi oleh ginjal yang menyebabkan penyempitan pembuluh darah.

PendahuluanPada pemberian oral, bisoprolol diserap dan mengalami first pass effect (metabolism) kurang dari 20 %, mengakibatkan biovailabilitas oral sebesar 90%. Protein plasma mengikat sebesar 30%, dengan volume distribusi 3,5 L / kg. konsentrasi plasma puncak (Cmax) nilai berkisar dari 16 ng / mL pada 5 dosis mg, sampai 70 ng / mL pada 20 dosis mg; hal ini terjadi dalam waktu 2-4 jam dengan 5-20 mg dosis bisoprolol fumarat. waktu paruh eliminasi bisoprolol (t) adalah 9-12 jam, akibatnya durasi obat sekitar 24 jam setelah pemakaian dosis sehari sekali.

PendahuluanBisoprolol diekskresikan oleh ginjal dan jalur nonrenal, dimana 50% dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 di hati membentuk tiga metabolit tidak aktif. Selain melalui enzim CYP3A4 juga melalui CYP2D6, namun metabolit tidak berpengaruh signifikan pada efek terapi. Metabolit ini yang dikenal adalah labil dan tidak memiliki aktivitas farmakologis diketahui. Sekitar setengah dari dosis diekskresikan tidak berubah dalam urin. Kurang dari 2% dari dosis diekskresikan dalam feces.PendahuluanPenelitian ini mengevaluasi bioavailabilitas dua sediaan bisoprolol yaitu bisoprolol oral dan tablet bisoprolol lapis film dosis tunggal pada subyek dewasa yang sehat untuk membuktikan bioekivalensi antara kedua sediaan.Obat harus dipertimbangkan bioekuivalensinya dengan obat referensi, daerah di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu (AUC) dan Cmax obat harus berada dalam 80% -125% dari AUC dan Cmax dari referensi.

Bahan dan MetodeSubjek UjiSubjek dipilih secara acak dan mengggunakan metode cross over yang berjumlah 18 subjek sehat dalam kondisi puasa dengan periode washout 1 minggu. Penilaian kelayakan dilakukan pada saat screening, dalam waktu 2 minggu sebelum hari dosis pertama diberikan, dan berdasarkan pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital, elektrokardiografi, dan nilai-nilai laboratorium fungsi hati, fungsi ginjal, hematologi, glukosa darah, urine, dan seroimmunology. Tes kehamilan (untuk wanita) dilakukan sebelum mengambil obat di setiap periode.Subjek UjiKriteria Inklusi.Subyek dalam keadaan normal, usia antara 18-55 th discreening dengan BB normal (indeks massa tubuh antara 18 dan 25 kg / m2), yang telah menandatangani informed consent.Kriteria Eksklusi.Pada ibu hamil, ibu menyusui, wanita usia subur tanpa kontrasepsi yang memadai, subyek dengan kontraindikasi yang diketahui atau hipersensitivitas terhadapbisoprolol, masalah pencernaan kronis, disfungsi hati, hematologi abnormal dengan signifikansi klinis, insufisiensi ginjal, dan hasil tes positif untuk seroimunologi (HBsAg , anti-HCV, dan / atau anti-HIV), riwayat anafilaksis atau angioedema, pendarahan atau koagulasi gangguan, atau riwayat penyalahgunaan obat atau alkohol dalam 12 bulan sebelum skrining.Studi desainSubyek uji menghadiri International Equilab, Jakarta, malam sebelum pemberian obat dan mereka diminta untuk berpuasa dari makanan dan minuman kecuali air mineral .Setelah puasa semalam, sampel darah farmakokinetik predose diambil. Tepat setelah itu, obat uji (satu tablet salut selaput obat tes atau obat referensi) diberikan pada pukul 7 pagi dengan 200 mL air.

Fase Terapi dan pengambilan sampel darahSubyek uji menghadiri International Equilab, Jakarta, malam sebelum pemberian obat dan mereka diminta untuk berpuasa dari makanan dan minuman kecuali air mineral .Setelah puasa semalam, sampel darah farmakokinetik predose diambil. Tepat setelah itu, obat uji (satu tablet salut selaput obat tes atau obat referensi) diberikan pada pukul 7 pagi dengan 200 mL air.Tanggal dan waktu pengambilan setiap sampel dicatat. Makan siang dan makan malam disediakan 4 jam dan 10 jam setelah pemberian masing-masing obat.Jumlah makanan dan asupan air dan aktivitas fisik untuk masing-masing subjek individu yang standar selama hari-hari sampling. Makanan atau minuman dan jus buah yang mengandung xanthine tidak diperbolehkan selama 24 jam sebelum dan selama seluruh hari sampling.

Fase Terapi dan pengambilan sampel darahDari masing-masing subjek, sampel darah vena (10 mL) diambil segera sebelum mengambil obat (kontrol), dan 5 ml masing-masing di 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 18 , 24, 36, dan 48 jam setelah pemberian dosis. Satu minggu setelah dosis pertama (yaitu, periode washout), prosedur yang sama diulang dengan obat alternatif. Sampel darah dikumpulkan pada setiap titik waktu dari semua subjek disentrifugasi pada 4000 rpm selama 15 menit untuk memisahkan plasma, dan kemudian plasma dipindahkan ke tabung bersih. Semua sampel plasma disimpan pada -20 C sampai diuji. Tanggal dan waktu pengambilan setiap sampel dicatat dalam bentuk laporan kasus.

Fase Terapi dan pengambilan sampel darahAnalysis of Drug ConcentrationKonsentrasi plasma dari bisoprolol diuji secara seksama menggunakan kromatografi cair kinerja ultra dilanjutkan dengan menggunakan spektroskopi massa metode detector (UPLC-MS/MS).Metode ini dipilih karena sensitivitas, spesifisitas, linearitas, pemulihan , akurasi, dan presisinya yang tinggi.

Metode analisisKurva kalibrasi standar bisoprolol berkisar 0,41-50,89 ng / mLHubungan linear antara konsentrasi dan intensitas sinyal yang diperoleh (koefisien korelasi, r = 0,9999), dan batas deteksi adalah 0,41 ng / mLNilai presisi dengan koefisien variasi antar pengujian adalah 7,82%, 1,70%, dan 2,85% pada konsentrasi rendah (1,22 ng / mL), konsentrasi menengah (15,27 ng / mL), dan konsentrasi tinggi (40,71 ng / mL)Akurasi antar uji (% perbedaan) berkisar antara -8,83% ke + 12,30% untuk konsentrasi rendah, -2,69% ke + 1,57% untuk konsentrasi media, dan dari -12,33% ke -5,26% untuk konsentrasi tinggiNilai antar uji (% perbedaan) berkisar antara -8,83% ke 13,18% + untuk konsentrasi rendah, -13,13% untuk + 13,06% untuk konsentrasi media, dan dari -14,82% menjadi 8,99% + untuk konsentrasi tinggi

Metode analisisSelektivitas: kromatogram menunjukkan tidak ada zat campur dalam enam sampel plasma kosong, dan koefisien variasi konsentrasi terendah adalah 7,87%, dengan recovery berkisar antara 86,14% sampai 114,93%Pemulihan: konsentrasi rata-rata standar dalam blangko plasma dan asetonitril tidak signifikan berbeda dari nilai yang sebenarnya, mulai dari 98,15% menjadi 113,74% (konsentrasi rendah), 96,99% menjadi 108,60% (konsentrasi media), dan 94,68% menjadi 108,04% (konsentrasi tinggi).Bisoprolol dalam sampel plasma stabil:Konsentrasi Rendah: -18,66% - 18,62% (< -20 C, 60 hari), -6,82% menjadi 13,18% (suhu kamar, 6 jam)Konsentrasi Tinggi: 86.86% - 112,26% ((< -20 C, 60 hari), -9,29% ke 2,04% (suhu kamar, 6 jam)Sampel yang stabil dalam pembekuan dan pencairan dengan rentang dari -10,53% menjadi 12,01% untuk konsentrasi rendah dan -8,57% ke 11,23% untuk konsentrasi tinggi

Metode analisisProsedur pengujianKolom analitik : UPLC BEH C18, 1.7 m, 2.1 50 mmFase gerak : asam format dlm asetonitril ; ammonium acetateSampel diinjeksikan 3 ulOutput: kromatogram

Uji parameter parmakokinetik dilakukan dengan metode non kompartmen Dilakukan untuk menentukan parameter farmakokinetik bisoprolol ( cpmax (ng/mL), tmax (jam), AUCt dan AUCinf, Ke, dan t1/2 eliminasi )Ke merupakan kecepatan eliminasiT1/2 = 0,693/Ke

Evaluasi farmakokinetik

Analisis StatistikHasil Penelitian

Konsentrasi plasma terhadap profil waktu dari bisoprolol pada subyek manusia (n = 18) setelah dosis tunggal 5 mg tablet salut tipis bisoprolol fumarate

Data klinis serta parameter laboratorium yang diukur menunjukan nilai normal,dan sesuai dengan kriteria inklusi / eksklusi studi.Sampel darah dengan total 18 subjek(16 laki-laki dan 2 perempuan), berusia 20-42 tahun, dengan massa tubuh indeks antara 18,78 dan 24,77 kg / m2, dianalisis untuk evaluasi farmakokinetik bisoprolol.

HasilDalam studi ini, auct, AUCinf, dan Cmax dari bisoprolol didefinisikan sebagai parameter utama untuk menilai kemungkinan bioekivalensi antara kedua sediaan. Berdasarkan pedoman standar bioekivalensi maksimum, kriteria bioekivalensi adalah CI 90% dari hasil tes / referensi rasio geometrik di kisaran 80,00% ke 125.00% untuk kedua AUC dan Cmax hasil penelitian ini menunjukkan bahwa rasio rata-rata geometrik (90% CI) dari auct, AUCinf, dan Cmax dari bisoprolol adalah 101,61% (96,14% -107,38%), 101,31% (95,66% -107,29%), dan 100,28% (93,90% -107,09%). CI 90% rasio uji / referensi untuk auct, AUCinf, dan Cmax dari bisoprolol berada dalam kisaran diterima untuk uji bioekivalensi.

HasilPada setiap subjek, rasio auct / AUCinf dari bisoprolol adalah di atas 80% (90,70% -98,68% untuk obat uji dan 87,96% - 98,07% untuk referensi), menunjukkan bahwa waktu pengambilan sampel cukup lama untuk memastikan deskripsi yang memadai fase penyerapan.Mean (standar deviasi) t1/2 dari bisoprolol untuk obat uji adalah 9,05 (2,29) jam dan untuk referensi adalah 9,11 (1,71) jam. Nilai-nilai ini adalah dalam t bisoprolol berdasarkan literatur, yaitu sekitar 9,00-12,00 jam. Menggunakan uji t-test berpasangan, yang t1/2 nilai tes dan obat referensi tidak berbeda secara signifikan, menunjukkan tingkat yang sebanding eliminasi obat dari tubuh.

HasilHasil yang diperoleh untuk median (rentang) dari t max dari obat uji adalah 2,00 (1,50-4,00) jam dan 2,00 (1,50-3,00) jam untuk obat referensi. Menggunakan uji Wilcoxon berpasangan pada data asli, perbedaan antara nilai tmax dari dua obat (uji dan obat referensi) secara statistik tidak signifikan.Sehingga tidak ada data dikeluarkan dalam penelitian ini. Juga tidak adaefek samping yang ditemui.

Kesimpulan Berdasarkan parameter-parameter farmakokinetik tersebut, tablet lapis tipis bisoprolol fumarat, hasil pengujian menunjukkan adanya kesamaan antara tablet uji dan referensi. Hal ini menunjukkan tablet lapis tipis bisoprolol fumarat lolos uji bioekuivalensiTerima Kasih