Biofrmacos y Biosimilares

Introduccin

Los medicamentos bioteraputicos son medicamentos producidos por organismos vivos a travs de procesos de alta complejidad, y cuyos principios activos son principalmente protenas tales como hormonas, anticuerpos, citocinas e insulina. Son predominantemente ms grandes y ms complejos que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente, se elaboran con organismos vivos y sus caractersticas y propiedades dependen del proceso de fabricacin. Los medicamentos bioteraputicos son una clase de medicamentos muy diversos incluyen productos innovadores para el tratamiento de enfermedades crnicas tales como el cncer, la diabetes y la artritis reumatoidea, as como para afecciones agudas tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. Por otra parte, los medicamentos de molculas pequeas se producen por medio de un proceso de sntesis qumica paso a paso. Su composicin de molculas ms pequeas y su estructura ms simple permiten una buena caracterizacin y que su reproduccin sea ms fcil. En general, los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente tienen peso molecular mucho menor y son estructuralmente menos complejos que los medicamentos bioteraputicos. En cambio, los productos bioteraputicos son molculas grandes y complejas (como por ejemplo los anticuerpos monoclonales, que contienen, en general, cientos de miles de tomos), con estructuras ms difciles de caracterizar.

Breve historia del desarrollo de un medicamento

Los primeros preparados medicinales se obtenan de fuentes naturales y se

utilizaban en forma de hierbas, plantas, races, vides y hongos. Hasta

mediados del siglo diecinueve estos remedios naturales era todo lo que haba

disponible para tratar varias enfermedades. El primer medicamento sinttico, el

hidrato de cloral, se descubri en 1869 y se present como hipntico y sedante.

Las primeras compaas farmacuticas eran negocios surgidos de fbricas

textiles y de la industria de los tintes sintticos, y dependan en gran parte de la

rica fuente de productos qumicos orgnicos derivados de la destilacin del

carbn (alquitrn mineral). (2) Durante muchos aos, tradicionalmente la

industria farmacutica desarroll medicamentos qumicos (tambin

denominados molculas pequeas), que incluyen medicinas muy conocidas

como el cido acetilsaliclico, para tratar una amplia variedad de enfermedades.

Desde la dcada de los aos 1970, la revolucin en la biotecnologa ha

producido una nueva clase de medicina: la biolgica.

Fabricacin de medicamentos bioteraputicos

Los medicamentos bioteraputicos

se elaboran con sistemas vivos,

generalmente a travs de la

produccin de protenas

recombinantes en clulas vivas

(tales como las clulas de

bacterias o mamferos). El primer

paso en la produccin de una

protena es agrupar sus

componentes bsicos: los

aminocidos. Existen veinte

aminocidos diferentes codificados

por secuencias especficas de

ADN. Los ladrillos qumicos que

conforman el ADN se conocen con

el nombre de nucletidos y se

representan con las letras A, C, G

y T. Este cdigo fue descifrado por

primera vez en 1961, al

descubrirse que las secuencias

genticas que codifican las

protenas estn organizadas en tripletes de letras llamados codones.

Complejidad de los medicamentos bioteraputicos

La fabricacin de los medicamentos bioteraputicos es un proceso complejo. Mientras que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente pueden producirse con un nivel de uniformidad casi absoluto, los productos bioteraputicos, al ser producidos por sistemas de clulas vivas, estn sujetos a micro-heterogeneidad, esto significa que el producto final se entiende como una mezcla de molculas de protenas. La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de produccin pequeos cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composicin del producto final y, en consecuencia, pueden tener implicaciones clnicas. La frase el proceso define al producto se emplea a menudo con los medicamentos bioteraputicos para indicar la importancia del proceso en la definicin de la identidad del producto final. Debido a su complejidad estructural y a su perfil de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir la formacin de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias. La inmunogenicidad capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccin inmunitaria indeseada o no anticipada es una preocupacin cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del medicamento. La fabricacin de los medicamentos

bioteraputicos es un proceso complejo. Mientras que los medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente pueden producirse con un nivel de uniformidad casi absoluto, los productos bioteraputicos, al ser producidos por sistemas de clulas vivas, estn sujetos a micro-heterogeneidad, esto significa que el producto final se entiende como una mezcla de molculas de protenas. La naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de produccin pequeos cambios en este proceso pueden ocasionar cambios en la composicin del producto final y, en consecuencia, pueden tener implicaciones clnicas. La frase el proceso define al producto se emplea a menudo con los medicamentos bioteraputicos para indicar la importancia del proceso en la definicin de la identidad del producto final. La suma de los mecanismos del organismo que lo ayudan a protegerse contra agentes extraos, incluidos los causantes de enfermedades. Este sistema consiste de diferentes tipos de clulas (tales como los glbulos blancos, tambin conocidos como leucocitos y las sustancias solubles que stos producen, conocidas como citocinas), cada una de las cuales tiene asignada una tarea especfica en la defensa del organismo, mediante la identificacin de y el ataque a sustancias extraas (tales como virus y bacterias. La respuesta inmunitaria es la forma en la que el organismo reconoce realmente estas sustancias y se defiende de ellas. Una preocupacin importante con todos los medicamentos bioteraputicos es el riesgo de una respuesta inmunitaria indeseada tal como una reaccin alrgica o shock anafilctico en la que el paciente presenta una reaccin inmunitaria contra las protenas del medicamento, limitando su eficacia o afectando su seguridad. Debido a su complejidad estructural y a su perfil de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir la formacin de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias. La inmunogenicidad capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccin inmunitaria indeseada o no anticipada es una preocupacin cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del medicamento.

Cmo actan realmente los medicamentos bioteraputicos? Los medicamentos bioteraputicos son molculas grandes con frecuencia diseadas especficamente para afectar, desencadenar o reemplazar interacciones complejas entre protenas, entre clulas o entre protenas y clulas en el organismo de un paciente. Por ejemplo, en el caso de la diabetes, la insulina humana producida por tecnologa de ADN recombinante el primer medicamento fabricado biotecnolgicamente en el mundo acta como reemplazo de la protena ausente en el paciente. Los medicamentos bioteraputicos se desarrollan en base a un profundo conocimiento de la biologa de la enfermedad, y pueden atacar la causa especfica o los sntomas debilitantes de una enfermedad.

Qu es un biofrmaco? Una definicin clsica de biofrmaco utilizada tanto en mbitos acadmicos como en la industria es: producto medicinal, teraputico, profilctico, o de diagnstico in vivo, cuyo principio activo es de naturaleza biolgica y es producido por biotecnologa. Los biofrmacos pueden ser protenas recombinantes, anticuerpos monoclonales, vectores de material gentico, fragmentos de anticuerpos, oligonucletidos antisentido, vacunas, y otros. En la actualidad, uno de cada cuatro medicamentos disponibles en el mercado farmacutico es un biofrmaco, los cuales se utilizan en el tratamiento de diversas patologas, como cncer, anemias, alteraciones de la hemostasia, enfermedades neurolgicas, hematolgicas, endocrinolgicas y metablicas, y tambin en trasplantes y enfermedades autoinmunes. Insulina: La insulina humana es una protena relativamente pequea, contiene 51 aminocidos ordenados en dos cadenas, y es absolutamente esencial para el metabolismo de los carbohidratos. Durante muchos aos, los pacientes diabticos insulinodependientes podan usar nicamente insulina obtenida del pncreas de animales. Era eficaz pero susceptible a una mayor incidencia de reacciones inmungenas, que, entre otras consecuencias, reducan la efectividad del tratamiento. En 1980, apareci la primera insulina humana producida por una tcnica de ADN recombinante en un cultivo de bacterias E. coli, de calidad superior que los productos derivados de animales y en cantidad suficiente como para satisfacer la demanda. Cambios intencionales en la secuencia de aminocidos de la hormona natural dieron origen a una segunda generacin de insulinas, denominados anlogos de insulina, que incluyen productos de accin ms rpida as como de accin lenta y prolongada. Hormona de crecimiento: La hormona del crecimiento humano es una protena no glicosilada (compuesta nicamente por una secuencia especfica de aminocidos) que contiene 191 aminocidos y se produce en la adenohipfisis. Regula funciones metablicas importantes, produce efectos en casi todos los rganos, y es esencial para el desarrollo del cuerpo. La secrecin insuficiente causa enanismo y otras formas de baja estatura en los nios. Durante muchos aos, los pacientes que necesitaban tomar la hormona del crecimiento tenan acceso solamente al producto extrado de cadveres. Sin embargo, la produccin no era suficiente para satisfacer la demanda y los precios eran muy altos. En 1982, con el descubrimiento del prin que transmite la enfermedad cerebral degenerativa conocida con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob o encefalopata espongiforme humana (la versin bovina se denomin la enfermedad de la vaca loca), surgieron sospechas justificadas acerca de que el material cadavrico podra estar asociado con la transmisin de la enfermedad. En abril de 1985, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos inform tres casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob en pacientes tratados con hormona del crecimiento, y otros casos se informaron ms adelante. En septiembre de ese ao, la industria farmacutica lanz la primera hormona del crecimiento humano recombinante producida en cultivos de E. coli. Este es uno de los muchos ejemplos de cmo la biotecnologa molecular se utiliz para

hacer frente a una necesidad mdica insatisfecha a travs de la produccin de un medicamento ms seguro. Anticuerpos monoclonales: Los anticuerpos son glicoprotenas (protenas Unidas a glcidos) producidas por las clulas B (un tipo de glbulos blancos o linfocitos) del sistema inmunitario. Los anticuerpos presentan la notable capacidad de detectar, reconocer, unirse a e inactivar, especficamente, molculas que se asumen como extraas al organismo, llamadas antgenos. Se puede inducir la formacin de anticuerpos contra un componente antignico nico por medio de un clon nico de linfocitos B, altamente especficos, llamados anticuerpos monoclonales. Actualmente, es posible desarrollar anticuerpos monoclonales dirigidos a una amplia gama de objetivos moleculares. Con el uso de anticuerpos monoclonales, fue posible desarrollar tratamientos innovadores para distintos tipos de cncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias, rechazos en trasplantes, y reactivos sofisticados para pruebas diagnsticas. El primer anticuerpo monoclonal producido comercialmente estuvo disponible en 1986 para la prevencin del rechazo en trasplantes. Inicialmente, se producan a partir de clulas de ratas y se los conoca como murinos. Ms adelante, se crearon molculas mixtas con fragmentos murinos y humanos (conocidos como quimricos), luego con componentes murinos minimizados (conocidos como humanizados), y, por ltimo, completamente humanos, con la esperanza de reducir los problemas de inmunogenicidad de los pacientes. Actualmente, existen varias docenas de anticuerpos monoclonales disponibles para la prevencin, el diagnstico, el tratamiento y la cura de diversas enfermedades. Medicamentos biosimilares Una vez que vence la exclusividad y la proteccin de la patente sobre un medicamento bioteraputico innovador especfico, es posible el registro y la comercializacin de productos bioteraputicos similares (BPS), o productos biosimilares, como por ejemplo versiones posteriores de un producto bioteraputico existente3. Como su nombre lo indica, los productos biosimilares son similares, pero no idnticos al medicamento bioteraputico innovador de referencia. Es ms, los productos biosimilares no son iguales a los productos genricos, que tienen principios activos ms simples y que puede demostrarse que son idnticos a su molcula de referencia4. Debido a la naturaleza compleja de los medicamentos bioteraputicos, la autorizacin de los productos biosimilares requiere vas regulatorias especializadas y normas especficas de desarrollo y de evaluacin para considerar su naturaleza nica. Varias autoridades regulatorias nacionales y regionales ya han comenzado a aplicar legislacin y pautas acordes a estos productos. Por ejemplo, en 2005, la Agencia Europea del Medicamento (EMA por su sigla en ingls) implement el primer marco regulatorio exclusivo para la autorizacin de productos biosimilares5. Unos aos despus, en 2009, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) desarroll pautas que actuaron como lineamiento para el desarrollo y la evaluacin de los productos bioteraputicos similares en cada pas6. En sus definiciones, estas reglamentaciones y pautas brindan una base til para comprender las caractersticas nicas de los medicamentos biosimilares y

como se diferencian significativamente de los medicamentos genricos de molculas pequeas sintetizados qumicamente. Las Pautas de la OMS (WHO Guidelines) definen los productos bioteraputicos similares como un producto bioteraputico que es similar en trminos de calidad, seguridad y eficacia a un producto de referencia previamente autorizado. La EMA7 establece que un producto biosimilares un medicamento biolgico que contiene una versin del principio activo de una especialidad medicinal biolgica original previamente autorizada (especialidad medicinal de referencia). Un producto biosimilar demuestra similaridad con el medicamento de referencia en trminos de caractersticas de calidad, actividad biolgica, seguridad y eficacia en base a un estudio de comparabilidad integral. La FDA8 de los Estados Unidos describe al producto biosimilar como un producto biolgico altamente similar a un producto biolgico de referencia autorizado en los Estados Unidos sin perjuicio de diferencias menores en los excipientes, y sin diferencias clnicamente significativas entre el producto biolgico y el producto de referencia en trminos de seguridad, pureza y potencia. Diferencias entre medicamentos de sntesis qumica y de origen biotecnolgico En el momento actual, y esta sera una primera diferencia con los frmacos convencionales, aunque los frmacos de origen biotecnolgico (FBIO) constituyen aproximadamente alrededor de un 15% del arsenal teraputico disponible, su nmero aumenta de una forma ms rpida que la de los medicamentos convencionales o frmacos obtenidos por sntesis qumica (FSQ). El mismo origen de ambos grupos de frmacos ya marca una diferencia importante. Los FSQ se basan en una aproximacin poco especfica al tratamiento de las enfermedades apoyndose, en principio, en una actividad farmacolgica, detectada a travs de un screening en el que se valoran sus efectos sobre el conjunto de un animal o de una clula y posteriormente profundizando en el mecanismo molecular de su efecto teraputico. En el caso de los FBIO es frecuente que su screening comience cuandose detecta alguna relacin entre la elevacin o la disminucin de una protena y una enfermedad concreta lo que lleva a la bsqueda de una expresin anormal de algn gen determinado. Para el desarrollo de los FBIO primero se identifican los componentes biolgicos de una enfermedad y luego se buscacmo actuar de una forma especfica sobre ellos.

Diferencias estructurales Los FBIO generalmente son protenas o glicoprotenas de alto peso molecular. Los FSQ son molculas simples de bajo peso molecular, generalmente inferior a 1.000 Da y pueden ser caracterizados con cierta facilidad mientras que la caracterizacin en base a su estructura es un

serio problema en el caso de los FBIO. Por ejemplo, el peso molecular de la paroxetina es de 329 Da y el de la ranitidina de 351 Da mientras que el peso molecular de infliximabes de 149.000 Da y el del factor VIII de 264.000 Da. Los frmacos biotecnolgicos contienen un nmero elevado de aminocidos (por ejemplo, la eritropoyetina es una glicoprotena de 165 aminocidos con un peso molecular de 30.400 Da,) con una secuencia determinada, y con especificidad en el nmero y localizacin de los puentes bisulfuro que unen las cadenas proteicas. En muchos casos contienen molculas de carbohidratos que matizan su actividad biolgica. La cadena proteica puede presentar, adems, hlices en distinto nmero, tamao y configuracin. Todo ello da lugar a una estructura muy compleja y con frecuencia inestable. La complejidad de su estructura hace que algunas protenas puedan tener asociados algunos residuos que son responsables de la induccin de inmunogenicidad. Este tipo de estructura nunca aparece en las molculas de sntesis qumica que son mucho ms sencillas y carecen de inmunogenicidad. Esta estructura tan sofisticada engloba varias funciones en una sola molcula y hace que distintas partes de las protenas tengandiferentes funciones. Por ejemplo en un anti anticuerpo IgG el sitio de fijacin del antgeno se localiza en una parte mientras que el sitio de fijacin del complemento y las interacciones con los macrfagos se sitan a otro nivel y los sitios donde se produce la glicosilacin a otro. Las molculas de los FSQ pueden describirse fcilmente en trminos de su estructura molecular, cosa prcticamente imposible con un biotecnolgico. Para identificar completamente una molcula de sntesis qumica es necesario realizar un nmero muy limitado de anlisis, cosa que no sucede con los FBIO.

Obtencin

Los FBIO se obtienen con la participacin de organismos vivos mientras que los FSQ seobtienen por tcnicas simples de sntesis fsicoqumica. El proceso de produccin puede condicionar de forma significativa la actividad biolgica de cada FBIO. El control de calidad durante la produccin de los FBIO es mucho ms complicado que el de la produccin de los FSQ. Hay que tener en cuenta que la estructura heterognea, la complejidad de las protenas y de las clulas que las producen, las diferentes condiciones en las que puede encontrarse estas clulas y losdiversos mecanismos de produccin pueden dar lugar a distintas contaminaciones por microorganismos que potencialmente pueden producir sustancias txicas. Las condicionesque requieren las clulas productoras de protenas (oxigenacin, nutrientes, temperatura, presin, etc.) favorecen tambin el crecimiento de microorganismos contaminantes por lo que los controles de contaminacin tienen que ser absolutamente estrictos. Todas estas circunstancias no se dan durante el proceso de produccin de los FSQ y ello marca una clara diferencia entre las dotaciones tecnolgicas que son necesarias para su produccin y en definitiva en el coste final del producto.

Purificacin El objetivo a alcanzar tanto en la produccin de FBIO como en la de los FSQ es de una pureza del 99%. Este objetivo no es demasiado complicado de obtener cuando se trata de los FSQ, sin embargo el proceso de produccin de los biotecnolgicos, como ya se ha citado, es mucho ms complicado e implica la presencia de una cantidad importante de impurezas. Solamente se pueden alcanzar grados tan altos de pureza, cuando se trata de secuencias de aminocidos, para protenas pequeas, que se encuentran en un rango no superior a los 5.000 Da como es el caso de insulina o calcitonina. Muchos FBIO como: anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH son glicoprotenas producidas por clulas eucariotas y el patrn de glicosilacin no solo entre diferentes lneas celulares de produccin sino incluso en la misma lnea con diferentes condiciones de crecimiento puede variar ampliamente. Ello puede dar lugar a la produccin de diversas isoformas que pueden aparecer incluso siguiendo las normas ms estrictas de produccin. Las distintas isoformas tienen diferentes propiedades farmacocinticas y pueden tener tambin afinidades diferentes por los receptores con lo que pueden producirse efectos teraputicos de distinta intensidad y de hecho en el caso de la FSH recombinante pueden producirse actividades in vivo que varen hasta en 20 veces su actividad biolgica. Todo el complejo sistema de produccin puede dar lugar a numerosas impurezas entre las que se encuentran: protenas o ADN de la clula husped productora, inductores de crecimiento, antibiticos o componentes del medio de cultivo, reactivos, enzimas, disolventes, sales inorgnicas, etc. Como ya se sealaba todos estos problemas no se presentan o lo hacen de una manera prcticamente testimonial en los FSQ por lo que la produccin de los FBIO no slo es mucho ms complicada sino tambin sensiblemente ms costosa ya que los procesos de purificacin implican la utilizacin de medios muy sofisticados y mucho ms tiempo de investigacin hasta que se consigue una pureza aceptable.

Estabilidad Los FBIO presentan un grado de inestabilidad fsica y qumica superior a la de los FSQ. Su estructura proteica puede ser bastante lbil y por ello es necesario tener precauciones especiales en cuanto a la realizacin de su formulacin galnica y a su manejo prctico con vistas a optimizar su efecto teraputico y a minimizar las reacciones adversas. Los frmacos de estructura proteica estn expuestos a numerosos factores que facilitan su degradacin qumica y a diversos tipos de degradacin fsica que facilitan cambios en su estructura secundaria o terciaria y que en definitiva pueden favorecer la produccin de agregados proteicos que finalmente den lugar a precipitados. El diseo de la formulacin galnica puede estar en relacin con la induccin de la respuesta inmune y ser un factor importante a la hora de generar inmunogenicidad. En especial, la posible presencia de agregados proteicos o contaminantes (por ejemplo polisacridos) pueden ser fuertes inductores de inmunogenicidad por lo que es sumamente importante el mantenimiento de la estabilidad. Igualmente es preciso tener en cuenta de una forma muy especial la eleccin de excipientes, el estado fsico y las condiciones de

almacenamiento para evitar la perdida de efecto teraputico o la generacin de reacciones adversas. Ninguno de estos problemas, salvo la eleccin de excipientes y las condiciones de almacenamiento, se presenta cuando se trata de disear la formulacin galnica con FSQ en los que si bien el mantenimiento de una buena estabilidad siempre es importante, hay muchos menos factores que pueden alterarla.

Farmacocintica El estudio de las caractersticas farmacocinticas de los FSQ no ofrece en general grandes problemas. Las tcnicas analticas han progresado mucho, se han simplificado y adems se han abaratado al mismo tiempo que han ganado en reproducibilidad y precisin. Sin embargo, la situacin se complica cuando se trata de estudiar la farmacocintica de los FBIO. La determinacin de pptidos o protenas en fluidos biolgicos es habitualmente complicada por su similitud con pptidos endgenos y protenas as como con las protenas que provienen de nutrientes. Sin embargo tambin los avances en las tcnicas analticas lo han ido haciendo posible, y cada vez ms asequible, si bien hay que recurrir a tcnicas ms sofisticadas como inmunoensayo, espectrofotometra de masas, etc. Una diferencia significativa entre los dos grupos de frmacos reside en el hecho de que cuando se administra un FSQ se conoce relativamente bien cul es la cantidad del frmaco que va a alcanzar el sitio de accin y cules son las consecuencias que se pueden derivar de ello. Sin embargo, esta relacin no se produce de una forma tan directa con muchos FBIO. Algunos frmacos de este grupo son similares a protenas endgenas y en principio cabra esperar que sus efectos fueran parecidos. De hecho no sucede as por que su mecanismo de accin puede diferir de las sustancias endgenas. Por ejemplo muchas citoquinas tienen una secrecin paracrina de forma que su secrecin por una clula tiene como objetivo actuar sobre otra clula o receptor prximo. A diferencia de ello, cuando se administra por ejemplo IL-2 por va intravenosa su introduccin en el organismo se produce lejos de su sitio de accin y puede sufrir muchas transformaciones antes de alcanzar sus receptores especficos por lo que muchas veces las dosis necesarias para producir un efecto teraputico tienen que ser elevadas y pueden estar limitadas por las reacciones adversas a que pueden dar lugar. Las caractersticas farmacocinticas de los FBIO presentan una serie de propiedades perfectamente diferenciadas. A diferencia de la inmensa mayora de los FSQ con peso molecular bajo la biodisponibilidad de los FBIO cuando se administran por va oral es muy escasa, la mayor parte de las veces inferior al 1%. Este hecho se debe fundamentalmente a dos factores: por un lado la gran actividad enzimtica que existe en el tubo digestivo y donde numerosas peptidasas y proteasas producen un elevado metabolismo de pptidos y protenas y por otra parte por la funcin de barrera, frente a la absorcin de estas molculas, que tiene la pared intestinal. Debido a este inconveniente se utilizan otras vas de administracin (IV,IM,SC). Las vas de administracin ms habituales son la subcutnea y la IV. Cuando se utiliza la va subcutnea, y como sucede con los FSQ, la biodisponibilidad es tericamente del 100% pero slo tericamente, porque de hecho puede ser mucho ms baja. Entre los factores que pueden modificar esta

biodisponibilidad, generalmente a la baja, se encuentran: el peso molecular, el modelo animal en el que se estudie, el sitio en el que se hace la inyeccin, la vascularizacin de la capa muscular contigua o la presencia de alteraciones patolgicas locales en el sitio de la inyeccin. En realidad todos estos factores tambin pueden modificar la biodisponibilidad de un FSQ cuando se administra por va subcutnea pero todos ellos influyen de una forma mucho menos significativa si adems tenemos en cuenta que el ms importante de ellos es el peso molecular. Las protenas pueden difundir hacia el torrente sanguneo a travs de la pared endotelial o penetrar en el sistema linftico y alcanzar la sangre a travs del conducto torcico. Para las protenas que tiene un peso molecular superior a 16.000 Da la absorcin ms importante se realiza a travs del sistema linftico mientras que las de un peso molecular inferior pasan al sistema circulatorio preferentemente a travs de la pared de los capilares sanguneos. El transporte a travs del sistema linftico es bastante lento y las protenas pueden sufrir un proceso de degradacin importante que disminuya significativamente su biodisponibilidad. Tambin se produce un porcentaje importante de degradacin por peptidasas tisulares cuando el frmaco permanece durante algn tiempo en el sitio de la inyeccin antes de pasar a la circulacin. Otra caracterstica importante, desde el punto de vista farmacocintico, es que dado su gran peso molecular los FBIO encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una buena distribucin tisular. El aclaramiento de los medicamentos biotecnolgicos suele ser muy rpido. Las protenas recombinante son degradadas por enzimas proteolticos y se excretan rpidamente por va renal, por lo que tienen una semivida de eliminacin corta. Las relaciones farmacocintica/farmacodinamia, que en la mayor parte de los FSQ son bastante predecibles, son muy difciles de estudiar con los FBIO siendo absolutamente complicado y difcil describirlas a travs de modelos matemticos establecidos.

Inmunogenicidad Los FBIO, al ser grandes estructuras proteicas, son capaces de generar respuesta inmunolgica lo que no sucede con los FSQ. La inmunogenicidad representa un problema importante porque puede tener graves consecuencias clnicas y no se puede predecir ni su incidencia, ni las caractersticas que pueda tener la respuesta inmunolgica, ni como puede influir sobre el efecto teraputico. A su vez la inmunogenicidad es el principal escollo al que se enfrentan los medicamentos biosimilares. Es posible que por mtodos analticos no se detecten modificaciones en las molculas de los biosimilares en relacin con los originales pero el sistema inmunolgico humano es mucho ms selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clnicas difcilmente previsibles. En la inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos dependen de propiedades estructurales como la glicosilacin o las variaciones en las secuencias de estructuras pero otros pueden depender de factores muy variados como: impurezas, vas de administracin, dosis y duracin del tratamiento, ensayo, caractersticas del paciente y otros factores desconocidos.

Los factores que ms frecuentemente influyen en la produccin de inmunogenicidad son: La naturaleza de la protena. En general las protenas endgenas son menos inmunognicas que las no endgenas. La va de administracin. La inmunogenicidad se presenta ms a menudo cuando se utiliza la va subcutnea que cuando se utiliza la administracin intravenosa. Tambin puede estar en relacin con el sistema de administracin que se emplee. La distribucin: las protenas endgenas que actan de manera paracrina son ms inmunognicas que las protenas activas sistmicamente. La dosis. Generan ms inmunogenicidad los frmacos que se administran a dosis altas que los que se utilizan a dosis ms bajas. La duracin del tratamiento. Cuanto ms prolongado es el tratamiento hay ms posibilidades de que se produzca inmunogenicidad. Presencia de agregados y contaminantes. Cuantos ms factores contaminantes existan hay ms posibilidad de generar inmunogenicidad e incluso puede llegarse a que esta presencia puedan convertir una molcula no inmunognica en inmunognica. Las modificaciones estructurales quehayan podido realizarse en una molcula noinmunognica pueden convertirla en unamolcula inmunognica. El paciente es tambin un factor importanteya que la respuesta inmunognica a la misma molcula no se produce de forma igual en todos los pacientes. Como es de suponer la generacin de anticuerpos puede tener consecuencias significativas sobre el efecto teraputico ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molcula anulando o disminuyendo su eficacia. Incluso la generacin de anticuerpos que no neutralicen la molcula proteica puede influir sobre su farmacocintica y tanto aumentar como disminuir su eficacia. En resumen, la formacin de anticuerpos, que no se presenta con los FSQ, debe evitarse a toda costa con los FBIO pero actualmente todava es difcil establecer pautas seguras en este sentido y la generacin de inmunogenicidad contina siendo muy difcil de predecir.

Desarrollo y fabricacin de productos biosimilares: Los fabricantes de productos bioteraputicos similares deben establecer su propio proceso y mtodo de fabricacin con controles adecuados. Demostrar la similaridad entre un PBR y un producto biosimilar propuesto requerir datos ms extensos e integrales que evaluar la comparabilidad de un producto autorizado antes y despus de un cambio en el proceso de fabricacin. Un fabricante que modifica un proceso de fabricacin establecido y autorizado tendr amplios conocimientos e informacin tanto sobre el producto como sobre el proceso

existente, incluidos los controles establecidos, los parmetros de aceptacin y una extensa base de datos analticos ligada a la experiencia de desarrollo clnico del producto. Esto facilitar el establecimiento de la comparabilidad analtica, tal como la demostracin de que los productos antes y despus del cambio son altamente similares en cuanto a seguridad y eficacia. Como el fabricante de un producto biosimilar propuesto no tiene acceso a los datos de desarrollo y fabricacin del producto innovador, utilizar un proceso de fabricacin diferente (es decir lnea celular, materias primas, equipos, procesos, controles de proceso y criterios de aceptacin diferentes) en comparacin con el utilizado para producir el PBR. Dada la alta sensibilidad de los productos bioteraputicos a cambios aparentemente insignificantes en el proceso de fabricacin, se esperan diferencias estructurales menores entre el producto biosimilar y el PBR. Cuando se detectan diferencias cuantitativas y/o cualitativas, debe demostrarse que tales diferencias no tienen importancia en el comportamiento clnico del producto biosimilar y aceptarse nicamente si carecen de importancia clnica. No puede predecirse el impacto potencial de estas diferencias sobre la seguridad y la eficacia a travs de la evaluacin analtica por s sola, y, por lo tanto, siempre se requerir un enfoque de desarrollo gradual que incluya estudios pre-clnicos y clnicos comparativos impulsados por los resultados de la evaluacin de comparabilidad analtica y seguidos por fuerte vigilancia post-comercializacin (farmacovigilancia). Un sistema de farmacovigilancia fuerte puede, de hecho, asegurar la prescripcin, dispensacin, uso y rastreo claros de los productos biosimilares despus de su comercializacin. Farmacovigilancia y trazabilidad Una preocupacin importante con todos los medicamentos biolgicos es el riesgo de una respuesta inmune no deseada, por la que el paciente reacciona contra las protenas del medicamento y limita su eficacia o afecta a su seguridad. (30) Se necesitan programas rigurosos de farmacovigilancia para proteger a los pacientes y garantizar que las reacciones adversas se detectan rpidamente, se informan y se atribuyen al producto y fabricante correctos. La supervisin de la seguridad y la farmacovigilancia ininterrumpida de los medicamentos implica la deteccin, evaluacin, conocimiento y prevencin de los efectos adversos. Como los ensayos clnicos implican a un nmero relativamente pequeo de pacientes, las reacciones potenciales pueden ser desconocidas en el momento del lanzamiento comercial. (8) Como sucede con todos los medicamentos, la seguridad de biosimilares se supervisa tras la comercializacin para evaluar e identificar cualquier reaccin adversa extraa o reaccin a largo plazo. En Europa y EE. UU., es obligatorio que los fabricantes de todos los medicamentos biolgicos presenten planes exhaustivos de farmacovigilancia y gestin del riesgo cuando soliciten su aprobacin. Los programas potenciales de farmacoviligancia pueden representar una consideracin importante para los biosimilares, en los que el paquete de seguridad y eficacia clnicas es probable que sea ms estricto en el lanzamiento comercial que para el biolgico original. (11)

Las consideraciones sobre gestin del riesgo y farmacovigilancia poscomercializacin deben incluir: Pruebas comparativas previas y posteriores a la autorizacin Pruebas peridicas para garantizar que los procesos de fabricacin son los mismos, ya que la biosimilitud y la inmunogenicidad dependen de ello Gestin del riesgo en caso de reacciones adversas al medicamento (35) Nomenclatura, seguimiento y trazabilidad de los medicamentos La posibilidad de realizar un seguimiento y la trazabilidad de todos los medicamentos biolgicos y biosimilares durante el ciclo de vida del producto es esencial para proteger la seguridad del paciente. Los mdicos necesitan datos precisos sobre reacciones adversas vinculadas a los tratamientos para asegurarse de que estn prescribiendo medicamentos seguros y eficaces a los pacientes. Actualmente, la denominacin comn internacional (DCI) para un nuevo biosimilar puede ser la misma que la del medicamento biolgico original. En ese caso, si al prescribir un medicamento biolgico slo se utiliza la DCI, sin un nombre distinguible, el mdico puede no saber exactamente qu medicamento va a darle el farmacutico al paciente. Sin DCI distinguibles, el informador quiz no pueda identificar de inmediato qu medicamento se administr cuando el paciente experiment una reaccin adversa. Podra no estar claro qu medicamento caus la reaccin adversa, lo cual puede causar un etiquetado inadecuado del efecto de la clase de todos los medicamentos biolgicos con la misma DCI y un retraso en el establecimiento de la causa raz del problema. (38) Las regulaciones son cada vez ms estrictas para mejorar la identificacin y la trazabilidad de medicinas biolgicas. En 2012, la Comisin Europea aprob una directiva sobre farmacovigilancia, que supuso el cambio ms importante en la regulacin de medicamentos para seres humanos en Europa desde 1995. Ahora es un requisito legal para los Estados miembros de la UE tomar todas las medidas necesarias para identificar claramente los medicamentos biolgicos que se prescriben, dispensan y venden en sus pases. Los Estados miembros deben imponer esos requisitos a mdicos, farmacuticos y otros profesionales de la sanidad. (39) Un programa de nomenclatura similar es el que recomienda la OMS y rganos reguladores nacionales, como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Mdicos (MHRA) del Reino Unido. (40) En EE. UU., recientemente la FDA ha tomado decisiones que aplican un enfoque centrado en la seguridad del paciente en la nomenclatura de los medicamentos biolgicos. Aunque la FDA ha expresado que su concepto de nomenclatura no debe tomarse como una convencin de nomenclatura que tenga que aplicarse a productos biosimilares, se reconoce la necesidad de contar con unos principios claros en la nomenclatura de medicamentos biolgicos. Dos productos biolgicos recientes aprobados por la va de la BLA 351(a) de la FDA requirieron denominaciones exclusivas y comunes con la adicin de un prefijo con un guin: ziv-aflibercept (Zaltrap) y tbo-filgrastim (nombre comercial TBD). Estos productos biolgicos se relacionan con productos aprobados previamente: Eylea de Regeneron (aflibercept) y Neupogen de Amgen (filgrastim) respectivamente. (41) (42) La FDA concluy que las denominaciones comunes para zivaflibercept y tbo-filgrastim deban ser diferentes de las de sus biolgicos de referencia, para evitar que los pacientes

reciban el producto incorrecto y reducir la confusin entre los proveedores sanitarios que podran percibir que clnicamente son lo mismo, porque tendran la misma denominacin comn. (41) La FDA tambin lleg a una conclusin ms amplia de que el uso de denominaciones comunes distinguibles ayudarn a supervisar la seguridad poscomercializacin, que permita una mejor trazabilidad de los medicamentos en caso de que se produzca una reaccin adversa. Adems, se determin que el uso de los nombres de marca solamente es insuficiente porque los profesionales de la sanidad no suelen utilizarlos en las prescripciones, y muchos sistemas de farmacovigilancia no los necesitan. Reglamentacin de los productos biosimilares Segn lo mencionado previamente, para garantizar la seguridad del paciente resulta esencial contar con normas regulatorias basadas en evidencias cientficas para los medicamentos. Dada la naturaleza compleja de los medicamentos bioteraputicos y los desafos resultantes de su caracterizacin, se requieren pruebas especializadas para garantizar la seguridad y la eficacia de los productos biosimilares, que por lo tanto, deben regularse por medio de vas distintas a las que se aplican a los medicamentos genricos. Al igual que los medicamentos bioteraputicos, los productos biosimilares deben evaluarse de acuerdo con una va regulatoria rigurosa con el objetivo de asegurar principios cientficos slidos y requisitos apropiados para la demostracin de alta similaridad en trminos de calidad, seguridad y eficacia respecto de un PBR autorizado. Una va regulatoria slida basada en evidencias cientficas para el desarrollo y la evaluacin de un producto biosimilar debera requerir caracterizacin analtica comparativa exhaustiva del producto biosimilar propuesto y de un PBR adecuado. El objetivo de la caracterizacin analtica comparativa es demostrar que el producto biosimilar y el PBR son altamente similares a nivel molecular. Mientras que la caracterizacin analtica comparativa constituye la base de la evaluacin de biosimilaridad, an la tecnologa analtica de ltima generacin puede no identificar todas las diferencias entre un producto biosimilar propuesto y el PBR. Incluso con una caracterizacin analtica integral y slida del producto biosimilar propuesto, las incertidumbres respecto de la biosimilaridad y de las implicaciones clnicas de las diferencias halladas permanecern y debern investigarse por medio de estudios comparativos adicionales, incluidos estudios pre-clnicos y clnicos. Los pasos de las pruebas pre-clnicas y clnicas deben disearse (y realizarse) nicamente una vez que un programa analtico slido haya demostrado alta similaridad entre el producto biosimilar propuesto y el PBR a nivel molecular (enfoque paso a paso). Adems, dada la complejidad de los productos biolgicos y el hecho de que productos de distintos fabricantes pueden ser similares pero no iguales, un sistema de farmacovigilancia slido14 es un componente clave de una va regulatoria basada en evidencias cientficas para todos los productos biolgicos, incluidos los productos biosimilares. Previo a la implementacin de una va regulatoria basada en evidencias cientficas para la autorizacin de productos biosimilares, en algunos pases se haban introducido productos biolgicos en el mercado. Debido a que no es clara la adecuacin de los estudios comparativos respecto de un PBR apropiado y la base de autorizacin, estos productos se describen mejor como productos

biolgicos no comparables. Mientras que las autoridades regulatorias de todo el mundo buscan implementar vas regulatorias diferentes basadas en evidencias cientficas para los productos biosimilares, existe reconocimiento simultneo de la necesidad de regular apropiadamente los productos biolgicos no comparables que pueden no haber sido evaluados por medio de estndares para productos biosimilares reconocidos internacionalmente.

REGULACIN DE BIOFRMACOS EN COLOMBIA

Cules son las restricciones, de la ley existente, a la fabricacin de medicamentos biotecnolgicos por parte de los laboratorios nacionales?

En primer lugar, la inexistencia de una regulacin sobre la materia que permita

el desarrollo de este segmento farmacutico con reglas claras. Debido a este

vaco regulatorio, se han producido decisiones del Invima sobre exigencias

desatinadas e injustificadas, que representan barreras a la produccin de

biotecnolgicos en el pas. Adems de las barreras impuestas por los sistemas

de proteccin intelectual y de proteccin a la inversin extranjera, adoptados en

tratados bilaterales, que resultan ms restrictivas y desventajosas aqu que en

otros pases con nivel similar de desarrollo. La falta de apoyo a la investigacin

y desarrollo en biotecnologa, tema que hasta hace poco comenz a incluirse

como prioridad en la agenda nacional.

Propuesta de decreto para la aprobacin de medicamentos biotecnolgicos en Colombia ABRIL 2011

Estos novedosos medicamentos representan una alternativa eficaz contra algunas enfermedades de difcil manejo, pero tambin ha generado un problema econmico creciente. En Estados Unidos, por ejemplo, cualquiera de estos frmacos cuesta por paciente entre 15.000 y 200.000 dlares anuales, muy por encima del valor de un agente convencional de origen qumico. Entre 2003 y 2008 el mercado mundial se duplic de 38 billones a 83 billones de dlares anuales, y se pronostica un aumento progresivo en trminos monetarios de 15-20% por ao. Una situacin similar se viene presentando en Colombia, pues los frmacos biotecnolgicos son los ms costosos del mercado y son responsables por la mayor parte de recobros de medicamentos al FOSYGA. Tan slo en el ao 2008, seis de los 10 ms recobrados pertenecan a esta categora, de acuerdo con los registros de SIS-MED. (Ver tabla 1)

Medicamentos biocompetidores: un mecanismo para la contencin de costos en el sector salud As mismo, estn los argumentos econmicos y de acceso universal a la salud. Una de las funciones de los organismos reguladores es evitar que un avance significativo de la ciencia llegue a convertirse en un factor de inequidad social, especialmente en pases en vas de desarrollo. Debido a los costos elevados de estos frmacos podran ser inaccesibles para los segmentos ms vulnerables de la poblacin, que carecen de recursos para financiar los medicamentos o que el sistema de seguridad social no est en capacidad de cubrir. Por otro lado, la destinacin de una gran parte de recursos para

medicamentos costosos que cubren un grupo reducido de personas con enfermedades graves y relativamente infrecuentes, puede comprometer el equilibrio financiero de todo el sistema y amenazar la atencin de la mayora de enfermos que cursa con enfermedades comunes. [Belsey 2006] En este punto la expiracin de patentes y la aparicin de biocompetidores ayudara a reducir el costo de los frmacos biotecnolgicos, y por consiguiente los gastos del sistema de salud en su totalidad. Debido a que las empresas que producen medicamentos biolgicos similares no tienen que recurrir en los gastos motivar que el propietario del biotecnolgico original reduzca tambin el precio para competir en el mercado con el biocompetidor. Un efecto adicional es que las empresas innovadoras estn obligadas a continuar el proceso de investigacin, para crear molculas mejoradas y protegidas por patentes que competirn con aquellas disponibles en el mercado. Se reconoce que las autoridades reguladoras tienen como una de sus funciones mantener un estado de equilibrio que permita una ganancia justa para todos los actores del sistema. Por un lado deben proteger por medio de patentes los laboratorios biotecnolgicos y las empresas farmacuticas que invierten recursos para crear frmacos novedosos. Por otro lado deben buscar mecanismos para evitar un aumento exagerado en el costo de tales medicamentos, que suelen consumir una proporcin significativa de los recursos disponibles para la salud. Ante la gran diversidad de productos biotecnolgicos disponibles, que representa una gama amplia de molculas con diferentes grados de complejidad, una de las estrategias que se impone es el anlisis de cada caso por separado para definir cuales exigencias son apropiadas para asegurar que un producto en particular es eficaz y seguro. En algunas oportunidades ser suficiente con los resultados preclnicos y el anlisis estructural, mientras que en otros se podr solicitar la realizacin de ensayos clnicos controlados. Al respecto, cada pas o regin ha venido definiendo los requerimientos para la aprobacin de biocompetidores. EJE CENTRAL DE LA PROPUESTA Creacin de una Sala Especializada en Medicamentos Biotecnolgicos de la Comisin Revisora del INVIMA Artculo 4. De la sala especializada en medicamentos biotecnolgicos. Crease la Sala Especializada en Medicamentos Biotecnolgicos de la Comisin Revisora del Invima, que se adiciona a las salas establecidas en el Decreto 936 de 1996, debiendo cumplir con los preceptos sobre composicin y rgimen de inhabilidades e incompatibilidades all contemplado. Los Comisionados actuarn con un prevalente sentido de lo social, para garantizar el pleno acceso de los ciudadanos a las terapias biotecnolgicas. En su composicin participarn los siguientes profesionales calificados:

Un epidemilogo clnico.

Un mdico salubrista.

Un qumico farmacutico o mdico con experiencia en farmacovigilancia.

Un profesional con experiencia en biologa molecular e ingeniera gentica.

Un profesional especializado en biologa celular e inmunologa

Biocompetidores Los frmacos biotecnolgicos tienen una estructura compleja y al ser producidas dentro de organismos vivos donde no es posible controlar todas las variables, y pueden presentarse variaciones cuando los frmacos son producidos por laboratorios diferentes. En consecuencia, no es posible obtener molculas idnticas pero s con un grado elevado de similitud, suficiente para comportarse de manera equivalente al biotecnolgico innovador. Debido a estas diferencias con los frmacos obtenidos por sntesis qumica fue diseado un mecanismo para la aprobacin de biocompetidores, por medio de una ruta abreviada especial presentando un expediente abreviado, que no sacrifica los criterios de eficacia y seguridad. Esto se hace mediante el denominado ejercicio de comparabilidad, que consiste en comparar frente a frente el medicamento biotecnolgico innovador y el frmaco competidor. De esa manera se busca determinar el grado de similaridad entre ambos productos. Si comparten las mismas caractersticas, el segundo frmaco puede recibir la aprobacin como medicamento biocompetidor; en caso contrario el titular debe explicar el por qu de las diferencias y cul sera la implicacin para los pacientes. El procedimiento se realiza de manera escalonada comenzando con (1) pruebas analticas qumicas y biolgicas, seguida por (2) estudios preclnicos (en animales y/o cultivos celulares) y finalmente (3) ensayos clnicos. Dependiendo del resultado en las pruebas analticas se decidir si es necesario continuar con los niveles subsiguientes (preclnico y clnico) o si, por el contrario, la informacin obtenida es suficiente para concluir un grado satisfactorio de similaridad y proceder a la aprobacin por parte de la autoridad reguladora. Artculo 11. De los requisitos del ejercicio de comparabilidad. El peso de la evidencia para establecer la comparabilidad recaer principalmente sobre los mtodos de anlisis que determinan los atributos de calidad. Se establecer previamente cules atributos de calidad son necesarios para asegurar la comparabilidad entre un medicamento biotecnolgico innovador y el biocompetidor, con base en el estado del arte consignado en la literatura cientfica. Los mtodos de anlisis deben ser suficientemente sensibles y confiables, usando los estndares internacionales disponibles y siguiendo las monografas de las farmacopeas aceptadas en Colombia. Se evitar la solicitud de pruebas adicionales que no tengan sustento y pertinencia en las normas internacionales aceptadas por Colombia. Pargrafo 1. El conjunto de pruebas de anlisis que debe allegar el interesado para caracterizar el medicamento biocompetidor y hacer el ejercicio de comparabilidad frente al innovador deben incluir cuando menos los siguientes aspectos: 1. Identidad biolgica 2. Propiedades fsico-qumicas 3. Actividad biolgica 4. Propiedades inmunoqumicas 5. Pureza del producto 6. Especificaciones

7. Estabilidad

1. Identidad biolgica; Determinacin de la estructura Composicin y secuencia de aminocidos Se realiza mediante varios procedimientos hidrolticos y analticos, que son comparados con la composicin de aminocidos deducida de la secuencia genmica del producto deseado o de su homlogonatural. Secuencia de aminocidos terminales Debe realizarse para identificar la naturaleza y homogeneidad de los extremos amino y carboxiterminal. Puentes disulfuro

A partir de los residuos sulfidrilo de cistena se espera la formacin de puentes disulfuro, los cuales deben ser determinados en la mayor extensin posible. Algunas tcnicas como el mapeo de pptidos y la espectrometra de masas pueden servir para este propsito. Estructura de carbohidratos Es importante determinar el contenido de carbohidratos de las glicoprotenas, diferenciando entre azcares neutros, aminoazcares y cido silico. Tambin incluye la estructura de las cadenas, el patrn de oligosacridos y los sitios de glicosilacin del pptido.

2. Propiedades fisicoqumicas Tamao o peso molecular Patrn de isoformas Coeficiente de extincin (absorbancia molar) Patrones en cromatografa lquida Puede determinarse la identidad, homogeneidad y pureza de un pptido mediante el anlisis de patrones cromatogrficos, utilizando tcnicas como cromatografa de exclusin de tamao, cromatografa lquida de fase inversa, cromatografa lquida de intercambio inico, cromatografa de afinidad u otros mtodos elegibles. Actividad biolgica Un punto esencial en la evaluacin de un producto biotecnolgico es determinar su capacidad para alcanzar el efecto biolgico pretendido. Por eso los fabricantes deben aclarar los procedimientos que realizarn para lograr este objetivo cuando presentan el expediente de datos. Otra medida a considerar es la potencia del producto, que es la determinacin cuantitativa de la actividad biolgica, expresada en unidades. Los procedimientos para evaluar las propiedades biolgicas de un biofrmaco incluyen: Respuesta biolgica en animales. Cultivos celulares Tcnicas bioqumicas (por ejemplo, reacciones enzimticas o respuestas desencadenadas por interacciones inmunolgicas). Es posible para algunos productos realizar una correlacin entre la actividad observada en las pruebas biolgicas y los resultados en los estudios clnicos. Propiedades inmunolgicas

Cuando el producto esperado es un anticuerpo deben definirse las propiedades inmunolgicas. Deben realizarse pruebas biolgicas para determinar la afinidad y avidez del anticuerpo contra antgenos purificados y debidamente caracterizados desde el punto de vista bioqumico. As mismo determinarse el grado de inmunorreactividad (incluida reactividad cruzada). En otras circunstancias, se utilizan tcnicas inmunoqumicas con anticuerpos especficos contra eptopes del biofrmaco, como parte del proceso para establecer la identidad, homogeneidad o pureza del medicamento. Pureza Histricamente la pureza relativa de un producto ha sido expresado como la actividad especfica (unidades de actividad biolgica por mg de producto), que puede sufrir pequeas variaciones de acuerdo con el mtodo utilizado. En consecuencia, conviene realizar una combinacin de procedimientos. El producto terminado contiene una combinacin del medicamento esperado junto con isoformas producidas por cambios postraslacionales y durante el proceso de fabricacin y almacenamiento. Impurezas Las impurezas son sustancias que se producen durante el proceso de fabricacin (por ejemplo protenas o DNA de la clula hospedera, componentes del cultivo celular, etctera). Tambin pueden ser impurezas del producto (como precursores o productos de degradacin) y que carecen de actividad teraputica. Pueden tener una estructura identificada, parcialmente caracterizada o desconocida. En cualquier caso deben caracterizarse en la mayor extensin posible y cuando sea posible tambin las propiedades biolgicas. Contaminantes Los contaminantes corresponden a todos los materiales introducidos en forma accidental y que no hacen parte del proceso de fabricacin, incluidos elementos qumicos, bioqumicos o biolgicos. Una preocupacin especial es la contaminacin con virus o micoplasmas que potencialmente puede afectar la salud del receptor. Artculo 13. De los estudios preclnicos en el ejercicio de comparabilidad. En los casos excepcionales sealados a continuacin: 1. Cuando no sea posible hacer una caracterizacin de los atributos de calidad por los mtodos de anlisis disponibles. 2. Cuando los procedimientos de anlisis fueron insuficientes para identificar diferencias relevantes que pudieran afectar la seguridad o eficacia del medicamento biocompetidor. De acuerdo con las caractersticas de la molcula y en un anlisis individual caso por caso se decidir sobre cules de los siguientes aspectos el interesado debe allegar informacin adicional, que podr incluir alguno de los siguientes: 1. Farmacologa 2. Farmacocintica 3. Toxicocintica 4. Toxicidad reproductiva 5. Seguridad farmacolgica

6. Carcinogenicidad 7. Mutagenicidad 8. Tolerancia local 9. Reactividad cruzada tisular

Artculo 14. De los estudios clnicos en el ejercicio de comparabilidad. En casos excepcionales de acuerdo con lo dispuesto en el presente Decreto, con el menor nmero posible de individuos, se podrn solicitar estudios clnicos para documentar alguno de los siguientes aspectos del medicamento biocompetidor. Se deber justificar las razones para solicitar estos estudios. 1. Farmacocintica 2. Farmacodinmica 3. Eficacia Diferencias entre Biofrmacos y biosimilares Sin embargo duplicar un producto biotecnolgico no es lo mismo que hacer el genrico de un frmaco obtenido por sntesis qumica. El biotecnolgico inicial y el competidor comparten un gen reconocido (por ejemplo, el gen de la insulina humana), pero el proceso es mucho ms complejo y al ser producidas dentro de organismos vivos son susceptibles de experimentar variaciones moleculares. Para asegurar que el resultado siempre sea el mismo, los laboratorios deben mantener una poblacin de clulas genticamente idnticas denominadas clones, junto con procesos estandarizados en la produccin, purificacin y empaque. Las caractersticas de las clulas y el mtodo exacto para obtener la molcula final constituyen un secreto industrial que la compaa no est obligada a revelar ni compartir con sus competidores. [Woodcock 2007] Si otro laboratorio produce una protena partiendo de un clon diferente o utiliza un proceso diferente, es inevitable que se produzcan pequeas modificaciones en la estructura molecular, las cuales pueden comportarse de manera impredecible y afectar la eficacia o seguridad del frmaco. En igual sentido, pueden surgir modificaciones adicionales durante el proceso de manufactura, purificacin y empaque. Por eso, algunos expertos consideran que el mtodo de produccin es tan importante como el producto terminado, y es imposible sustraerse de este hecho en el momento de comparar dos productos biotecnolgicos. [Barnes 2009] Con base en lo anterior se considera imposible que dos frmacos biotecnolgicos creados en laboratorios diferentes puedan ser idnticos entre s, tan solo puede asegurarse que son similares. Esto tambin se aplica a un producto fabricado por la misma compaa si se introducen cambios en el proceso de manufactura, por ejemplo un cambio en el clon original o el traslado a una planta de produccin diferente. Controversias en torno a la aprobacin de biocompetidores Cabe destacar la existencia de una amplia controversia en torno a la regulacin de medicamentos biocompetidores, que obedece a diferentes intereses en torno a un negocio multimillonario. Los oponentes de una legislacin que permita una aprobacin rpida de biocompetidores sostienen que tales medicamentos deben acreditar no slo calidad y propiedades farmacolgicas similares al original, tambin deben confirmar su eficacia y seguridad realizando estudios clnicos controlados bajo los mismos parmetros que el innovador. El argumento principal es que son sustancias muy complejas y por consiguiente difciles de fabricar, purificar y copiar de manera consistente. De

acuerdo con la materia prima utilizada y el complejo proceso de fabricacin (que involucra la manipulacin de un organismo biolgico) se introducen variaciones biolgicas que afectan su estructura molecular, y por consiguiente pueden alterar su eficacia o seguridad. Incluso, en un caso extremo el producto de referencia y el biocompetidor resultan tan diferentes que no es posible hacer una comparacin entre ellos. Por otra parte, durante la expresin y purificacin de estos productos pueden introducirse impurezas difciles de caracterizar y eliminar, que pueden generar eventos adversos y por consiguiente afectar la seguridad del medicamento. Otro argumento es que los mtodos analticos disponibles son insuficientes para caracterizar de manera adecuada la estructura molecular de los productos biotecnolgicos y por consiguiente el fabricante nunca puede estar seguro de cul es la estructura molecular exacta del medicamento. Por todo lo anterior sostienen que los mtodos analticos y los estudios preclnicos in vitro o con modelos animales, son insuficientes para predecir el comportamiento de un frmaco biotecnolgico en seres humanos. Bajo esta premisa slo es posible conocer la verdadera eficacia y seguridad cuando se someten a experimentacin en ensayos clnicos controlados. Desde el punto de vista biolgico existen varios argumentos que permiten defender el uso de biocompetidores y refutar los argumentos mencionados. En primer lugar los mtodos analticos modernos, por ejemplo resonancia magntica, espectrometra de masas, cromatografa lquida de alta resolucin o electroforesis capilar, permiten determinar con exactitud la estructura molecular y detectar diferencias tan pequeas como de un Dalton entre dos productos biolgicos. Por consiguiente es posible en muchos casos establecer un criterio de similaridad con base en los hallazgos moleculares obtenidos por mtodos analticos. [Siuti 2009],[Xu 2007], [Chirino 2004] Por otra parte, los avances en el campo de la biotecnologa permiten desarrollar frmacos biocompetidores con los mismos estndares de calidad en relacin con los productos de referencia y, aunque el uso de otros sistemas de expresin, materia prima y procesos de purificacin sean diferentes, es posible fabricar medicamentos que si bien no son absolutamente idnticos, son lo suficientemente similares al de referencia como para predecir su actividad farmacolgico y as evitar la realizacin de estudios clnicos. En otras palabras, sera innecesario volver a demostrar lo que ya confirm el frmaco de referencia. Otro argumento proviene de los antecedentes de los entes reguladores, especficamente por parte de la EMEA. En el ao 2005 una industria farmacutica desarroll un interfern beta 1a de referencia y realiz estudios clnicos que demostraron su eficacia y seguridad. Posteriormente cambio el clon de clulas utilizadas para producir el medicamento y realiz pruebas analticas para demostrar la similitud entre la molcula original y el producto obtenido con el segundo clon. En este caso la EMEA consider que los mtodos analticos eran suficientes para demostrar la similitud entre ambas molculas y no solicit estudios clnicos adicionales. [Woodcock 2007] As, la EMEA permite que una empresa farmacutica introduzca cambios sustanciales en el proceso de fabricacin, dando como resultado un producto biotecnolgico similar pero no idntico al original, y autoriza la comercializacin de la segunda molcula sin someterla a estudios clnicos. Por consiguiente los mismos criterios deberan aplicarse cuando un competidor desarrolla un

producto biotecnolgico y demuestra en el ejercicio de comparabilidad analtico y preclnico que es similar al medicamento de referencia. En igual sentido, acepta en el caso especfico de la insulina que el anlisis fsico-qumico y los estudios biolgicos preclnicos son suficientes para demostrar la similaridad con el producto de referencia y no son necesarios estudios clnicos adicionales. Si esto se aplica a un producto biotecnolgico determinado (insulina), abre la posibilidad para que tambin sea aceptado en otras molculas obtenidas por procesos similares, por ejemplo en el caso de los anticuerpos monoclonales. [Woodcock 2007].