DT Guia Tecnica para Ensayos clinicos en Biosimilares

INSTITUTO NACIONAL DE SALUD OFICINA GENERAL DE INVESTIGACIÓN TRANSFERENCIA TECNOLOGICA

GUIA TECNICA NACIONAL PARA EL DESARROLLO DE ENSAYOS CLINICOS CON BIOSIMILARES

INDICE

I. Finalidad

II. Objetivo

III. Ámbito de Aplicación

IV. Proceso a estandarizar

V. Consideraciones Generales

5.1. Definiciones Operativas

5.2. Generalidades y Requerimientos

VI. Consideraciones Especificas

6.1. De la información Requerida

6.2. De los Centros de Investigación

Bibliografía

Guía Técnica Nacional para el Desarrollo de Ensayos Clínicos con Biosimilares

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Introducción

El Ministerio de Salud a través del Instituto Nacional de Salud (INS), ejerce una función

rectora en la investigación en salud en el Perú, y tiene entre sus objetivos estratégicos, el

fortalecimiento del sistema nacional de investigación en salud. En este sentido, desarrolla

acciones estratégicas como la promoción e implementación de políticas y normas para el

desarrollo de la “investigación para salud”, el fortalecimiento de la regulación de los

ensayos clínicos e investigaciones no experimentales en salud, entre otros.

En este marco, la presente guía es un documento técnico que está diseñado para asistir a

los patrocinadores, organizaciones de investigación por contrato e investigadores que

soliciten la autorización de un ensayo clínico con un producto biosimilar, a fin de contribuir

en el desarrollo de la investigación en el país.

En esta guía se proporcionan los requerimientos y consideraciones relacionados con los

datos necesarios que el patrocinador u Organización de Investigación por Contrato debe

proveer a la autoridad reguladora de ensayos clínicos (OGITT) cuando solicite la

autorización de un ensayo clínico con un producto biosimilar en el país.

Un biosimilar es un producto biológico que contiene una versión de la sustancia activa de

un producto biológico ya autorizado. Un biosimilar debe demostrar similaridad al producto

de referencia en términos de atributos de calidad, actividad biológica, seguridad y eficacia.

El patrocinador debe presentar toda la información referente a calidad del biosimilar junto

con la demostración de la comparabilidad con el producto de referencia mediante el uso

apropiado de pruebas biológicas in vitro, pruebas físico-químicas, estudios preclínicos y

clínicos.


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GUIA TECNICA NACIONAL PARA EL DESARROLLO DE ENSAYOS CLINICOS CON

BIOSIMILARES

1. Finalidad

Contribuir en el desarrollo de los ensayos clínicos con productos biosimilares en

nuestro país.

2. Objetivo

o Proporcionar orientación, información y los requisitos a los patrocinadores,

organizaciones de investigación por contrato e investigadores que apliquen a la

autorización de Ensayos Clínicos con productos biosimilares en nuestro país.

3. Ámbito de Aplicación

La presente Guía es un referente para los patrocinadores, instituciones de

investigación y/o Centros de Investigación públicos y privados e investigadores que

planeen llevar a cabo Ensayos Clínicos con biosimilares.

Esta guía aborda los principios generales para la evaluación de las solicitudes de

autorización de ensayos clínicos con biosimilares, a partir de los datos de calidad,

seguridad y eficacia.

4. Proceso a Estandarizar

Proceso de Evaluación de la documentación de un producto Biosimilar que aplique

para un Ensayo clínico en el país

5. Consideraciones Generales

5.1. Definiciones operativas

a) Biosimilar: Es un producto biológico que contiene una versión de la sustancia

activa de un producto biológico ya autorizado (significa que el producto

biológico es altamente similar al producto de referencia a pesar de las mínimas

diferencias de sus componentes inactivos clínicamente y no hay diferencias

clínicas significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en

términos de características de calidad, actividad biológica, pureza, potencia,

seguridad y eficacia).


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b) Producto de Referencia: Es el producto biológico autorizado por una

autoridad reguladora de alta vigilancia sanitaria, que se utiliza para demostrar

la comparabilidad “head to head” con el producto biosimilar, a fin de demostrar

similaridad en términos de calidad, seguridad y eficacia.

c) Producto Biológico: Son productos farmacéuticos derivados de la actividad

metabólica de organismos vivos, son más variables y estructuralmente más

complejos que los de productos de síntesis química.

d) Comparabilidad Head to Head: Es la comparación entre un producto

biosimilar con producto de referencia para establecer la similaridad en calidad,

seguridad y eficacia. Los productos deben ser comparados en el mismo

estudio usando los mismos procedimientos.

e) Producto: Es un tipo de producto farmacéutico que contiene la sustancia de la

droga generalmente en asociación con excipientes.

f) Sustancia: Es el ingrediente farmacéutico activo y asociado a las moléculas

que pueden ser subsecuentemente formuladas, con excipientes, para producir

el producto.

g) Inmunogenicidad: Es la capacidad de una sustancia para producir una

respuesta o reacción inmune. Ejemplo: Desarrollo de anticuerpos específicos,

respuestas de células T, reacción anafiláctica o alérgica.

h) Impurezas: Cualquier componente presente en la sustancia o producto que no

es deseado en el producto, en la sustancia relacionada al producto, o

excipientes incluyendo componentes del buffer, que son resultado del proceso

o del producto..

i) Plan de Gestión de Riesgo: Es un conjunto de actividades e intervenciones

de farmacovigilancia dirigidas a determinar, caracterizar, prevenir o minimizar

los riesgos relativos a los productos, incluyendo la evaluación de la eficacia de

esas actividades e intervenciones.


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5.2. Generalidades y Requerimientos:

5.2.1. Los biosimilares no son biológicos genéricos, por lo que su información no

debe ser sustentada en base a lo requerido para los productos de síntesis

química.

5.2.2. Un producto biosimilar aprobado no puede ser usado como referencia para

otro producto biosimilar.

5.2.3. Los criterios que debe cumplir un producto en investigación biosimilar son:

5.2.3.1. Debe ser desarrollado en base a un producto de referencia que esté

autorizado, y además tenga los datos completos de calidad, eficacia

y seguridad del mismo.

5.2.3.2. El producto biológico de referencia debe tener una adecuada

información de seguridad, eficacia y efectividad

5.2.3.3. El producto biosimilar debe estar caracterizado por un conjunto de

métodos analíticos actuales.

5.2.4. El patrocinador es responsable de presentar evidencia necesario que

sustente todos los aspectos para la autorización del ensayo clínico.

5.2.5. Las decisiones regulatorias respecto a biosimilares está basada en guías

internacionales, ICH (Q6B, Q5E, Q2A, Q2B, Q5C), FDA, EMA y Health

Canadá.

5.2.6. La base para la aceptación de datos mínimos preclínicos y clínicos para un

biosimilar deben estar basados en demostrar la similaridad entre el

biosimilar y el producto de referencia y se debe proveer de datos

relevantes fiables.

5.2.7. La dosis y vía de administración del biosimilar debe ser igual al producto de

referencia.


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6. Consideraciones Específicas

6.1. De la Información Requerida:

La información requerida para solicitar la aprobación de un ensayo clínico con

producto biosimilar debe contener:

6.1.1. Información de calidad

Además de toda la información química y de manufactura que es esperada

para un nuevo fármaco biológico estándar, la información de un producto

biosimilar debe proporcionar mayores datos que demuestren la similaridad

con el producto biológico de referencia, incluyendo los estudios de

caracterización “side by side” o “head to head”.

La similaridad debe ser primeramente deducida de estudios de calidad, los

mismos que deben ser completos y claros. En algunos casos, si los

excipientes no limitan la sensibilidad de los ensayos aplicados para la

caracterización, es factible llevar a cabo estudios de comparabilidad con

los productos farmacéuticos formulados; con frecuencia los estudios de

comparación con la sustancia serán beneficiosos o una opción científica.

Si el ingrediente activo del producto de referencia utilizado para la

caracterización es aislado de su fórmula, estudios adicionales deben

demostrar que el ingrediente activo no ha sufrido cambios en el proceso de

aislamiento. Se deben potenciar los procesos de calidad durante el

aislamiento del ingrediente activo para la formulación del producto

biosimilar, además estos procesos deben ser debidamente justificados.

6.1.2. Comparabilidad “Head to Head” o “Side by Side”

El objetivo de la comparabilidad “head to head” o “side by side”, es

determinar si el biosimilar y el producto de referencia pueden ser

considerados muy similares en términos de atributos de calidad, y por lo

tanto, proporcionar el sustento para una posible conclusión de similaridad

de seguridad y eficacia. Idealmente, para cumplir con este objetivo, el

producto debe ser evaluado apropiadamente en cada etapa del proceso a

fin de detectar diferencias en los atributos de calidad, pero en la mayoría de


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situaciones esta se limitará al ingrediente activo y al producto y puede

implicar la evaluación de ambos.

La extensión de los estudios necesarios para demostrar comparabilidad

dependerá de:

La naturaleza del producto en investigación

La disponibilidad de las técnicas analíticas para detectar las

potenciales diferencias

La relación entre los atributos de calidad, seguridad y eficacia

basados en los estudios preclínicos y clínicos.

Cuando se considere la similaridad de productos, se debe evidenciar:

Relevantes datos fisicoquímicos y biológicos respecto a los

atributos de calidad;

Resultado de los análisis de muestras relevantes de las etapas

del proceso de fabricación (del ingrediente activo y del

producto);

Datos de estabilidad, incluyendo los generados a partir de

condiciones aceleradas o de estrés, a fin de evidenciar las

potenciales diferencias e impurezas entre el ingrediente acitivo y

el producto;

Datos obtenidos a partir de múltiples lotes del biosimilar y el

producto de referencia que ayuden a evidenciar y comprender

los rangos de variabilidad.

Además de la evaluación de la data, se debe proporcionar

información sobre:

Puntos críticos de control en el proceso de fabricación que

afectan las características del producto;

Adecuación de los controles durante el proceso, incluyendo

puntos críticos de control y prueba: Los procesos de control para

el biosimilar deben ser confirmados, modificados o creados

apropiadamente para mantener la calidad del producto;

El tipo y el alcance de los datos que se obtengan de los estudios

preclínicos y clínicos del producto.


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6.1.3. Consideraciones de Calidad

a. Técnicas Analíticas

Las pruebas para la comparabilidad “head to head” deben ser

cuidadosamente seleccionadas y optimizadas para maximizar la

detección de las diferencias relevantes en los atributos de

calidad del biosimilar y el producto de referencia. Con énfasis

en la estructura, función, pureza y heterogeneidad.

La medición de los atributos de calidad en los estudios de

caracterización no implica necesariamente el uso de ensayos

validados, pero los ensayos deben ser científicamente

justificados y deben proporcionar resultados confiables.

Los métodos utilizados para medir los atributos de calidad deben

ser validados con las guías ICH (ICH Q2 (R1), Q5C, Q6B).

b. Caracterización

La caracterización de un producto biotecnológico/biológico se

describe en la guía ICH Q6B, la misma que incluye la

determinación de las propiedades físico-químicas, actividad

biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, impurezas,

contaminantes y cantidad.

Un estudio de comparabilidad, requiere una completa

caracterización side by side entre el biosimilar y el producto de

referencia. Sin embargo, caracterizaciones adicionales pueden

ser requeridos en algunos casos.

c. Propiedades fisicoquímicas

Se debe detallar la composición, las propiedades físicas y la

estructura. La complejidad de la entidad molecular con respecto

al grado de heterogeneidad molecular también debe ser

considerada. Se debe determinar que la estructura de orden

superior (secundaria, terciaria, y, cuaternario cuando aplique) es

comparable. Si la información estructural de orden superior no

se puede obtener, un ensayo de actividad biológica relevante

podría indicar una estructura conformacional correcta.


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d. Actividad Biológica

La actividad biológica constituye un punto importante para

establecer la caracterización completa del producto biológico.

Esta describe la capacidad o habilidad especifica de un producto

para lograr el efecto biológico deseado.

Un ensayo biológico validado mide la actividad biológica, siendo

ejemplo de esto:

Pruebas biológicas en animales, que miden la respuesta

biológica del organismo al producto

Pruebas biológicas en cultivos celulares que miden la

respuesta bioquímica o fisiológica a nivel celular

Pruebas bioquímicas que miden al actividad biológica de

las reacciones enzimáticas o respuestas biológicas

inducidas por interacciones inmunológicas

Los resultados de los ensayos biológicos pueden servir para

múltiples propósitos en la confirmación de los atributos de

calidad del producto que son útiles para la caracterización y

análisis de lotes, y en algunos casos, podría servir como un

enlace para la actividad clínica.

Cuando los productos que se comparan tienen múltiples

actividades biológicas, ensayos funcionales diseñados para

evaluar estas actividades deber ser detallados. Asimismo, todas

las actividades funcionales deben ser evaluadas como parte del

estudio de comparabilidad.

e. Propiedades Inmunoquímicas

Si el producto de referencia tiene anticuerpos identificados

(deseados), las propiedades inmunológicas deben ser

completamente caracterizadas. Pruebas de unión del anticuerpo

a los antígenos purificados y regiones definidas de los antígenos

deben ser realizadas en lo posible para determinar la afinidad,

avidez e inmunoreactividad (incluyendo reactividad cruzada).

Adicionalmente la molécula diana que lleva el epitope relevante

debe ser bioquímicamente definido, y el epitope relevante

cuando sea factible.


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Para algunos ingredientes activos o productos la proteína

molecular puede necesitar ser examinada usando

procedimientos inmunoquímicos (ejemplo ELISA y Western –

blot) utilizando anticuerpos que reconocen diferentes epitopes

de la molécula proteica. Propiedades inmunoquímicas de una

proteína pueden servir para establecer identidad, homogeneidad

o pureza, o servir para cuantificar.

Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la

caracterización (por ejemplo, para los anticuerpos o productos

basados en anticuerpos), el patrocinador debe confirmar que el

biosimilar es comparable al producto de referencia en términos

de las propiedades específicas.

f. Purezas e Impurezas

La combinación de los procedimientos analíticos seleccionados

deben proporcionar datos para permitir la evaluación de

diferencias relevantes en los perfiles de pureza e impureza.

Las diferencias observadas en los perfiles de pureza e impureza

del biosimilar en relación con el producto de referencia deben

ser evaluados para determinar su impacto potencial en la

seguridad y eficacia.

Cuando el biosimilar muestre diferencia en la cantidad de

impurezas, estas impurezas deben ser identificadas y

caracterizadas. Dependiendo del tipo y la cantidad de

impurezas, la conducción de los estudios preclínicos y clínicos

ayudan a confirmar que no hay impacto negativo en la seguridad

o eficacia del biosimilar.

g. Especificaciones

Las especificaciones son empleadas para verificar la calidad del

ingrediente activo y del producto más allá de la caracterización

completa de ellos. En referencia a los métodos analíticos usados

y límites aceptados, toda prueba realizada para el biosimilar

debe ser proporcionada y justificada. Todos los métodos

analíticos deben ser validados; y la correspondiente validación

debe ser documentada.


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Las especificaciones para un producto biosimilar son diferentes

al producto de referencia, desde los procesos de manufactura,

procedimientos analíticos y de laboratorio que son usados para

su evaluación. Sin embargo las especificaciones deben ser

detalladas y se debe dar un control importante a los atributos de

calidad del producto (ejemplo: correcta identidad, pureza,

potencia, heterogeneidad molecular en términos de tamaño,

carga, hidrofobicidad, grado de sialisaciòn, número de cadenas

de polipéptido individual, glicosilisaciòn del dominio funcional,

niveles agregados, impurezas tales como en célula huésped y

ADN). El conjunto de especificaciones deben estar basadas en

la experiencia del fabricante del biosimilar (Ejemplo: experiencia

en fabricación, capacidad de análisis, seguridad y eficacia del

producto) y los resultados experimentales obtenidos por pruebas

y comparación entre el biosimilar y el producto de referencia.

Suficiente cantidad de lotes del biosimilar deben ser empleados

en las pruebas de especificaciones, las mismas deben estar

adecuadamente justificadas.

Las pruebas y los procedimientos analíticos seleccionados para

definir las especificaciones del ingrediente activo o el producto,

por sí solos, no se consideran adecuados para evaluar las

diferencias de productos, ya que estas son elegidas para

confirmar la calidad habitual del producto en lugar de

caracterizarlo completamente. El patrocinador debe confirmar

que las especificaciones elegidas para el biosimilar y el producto

de referencia son adecuadas para garantizar la calidad del

producto.

h. Estabilidad

Los estudios de estabilidad deben ser resumidos en tablas, y

ellos deben incluir resultados de los estudios de degradación

acelerada y los resultados de estudios bajo condiciones de

estrés (temperatura, luz, humedad, agitación mecánica). Los

estudios de estabilidad acelerada son importantes para la

determinación de la similaridad entre el biosimilar y el producto


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de referencia ya que pueden revelar propiedades adicionales

referidas al biosimilar, además pueden identificar las vías de

degradación de la proteína del producto, pueden mostrar los

controles adicionales que deben ser empleados en los procesos

de fabricación durante el transporte y almacenamiento del

producto a fin de garantizar y asegurar la integridad del

producto.

La data de estabilidad debe sustentar las conclusiones respecto

al almacenamiento, condiciones de transporte, periodo de

expiración para el ingrediente activo y para el producto, así

como para los procesos intermedios.

Las proteínas son frecuentemente sensibles a los cambios, tales

como: cambios en la composición del buffer, en las condiciones

de proceso y almacenamiento y el uso de disolventes orgánicos.

Por lo tanto, el tiempo real y los estudios de estabilidad de

temperatura real deben llevarse a cabo para el biosimilar y el

producto de referencia bajo las mismas condiciones de

almacenamiento y métodos analíticos.

Tales estudios de estabilidad pueden ser capaces de detectar

mínimas diferencias entre el biosimilar y el producto de

referencia que no son fácilmente detectables por los estudios de

caracterización.

Estudios de estabilidad acelerada y de condiciones de estrés

son a menudo herramientas útiles para establecer perfiles de

degradación, por lo tanto, puede contribuir a una comparación

directa el biosimilar y el producto de referencia.

Para mayor detalle de las condiciones de estabilidad referirse a

las guías ICH Q5C y Q1A (R).

6.1.4. Consideraciones del proceso de manufactura

El patrocinador necesita demostrar la consistencia y robustez de los

procesos de manufactura según las Buenas Prácticas de Manufactura,

controles de calidad, aseguramiento de procedimientos, control y validación

de los procesos.


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Los procesos de manufactura del biosimilar deben reunir iguales

estándares requeridos para el producto de referencia.

Los procesos de manufactura deben ser optimizados para minimizar

diferencias entre el biosimilar y el producto de referencia, a fin de:

a) Maximizar la posibilidad de reducir los requerimientos de estudios

clínicos para el biosimilar, basados en la información de los estudios

clínicos del producto en referencia., y

b) Minimizar cualquier impacto predecible en la seguridad clínica y eficacia

del producto. Algunas diferencias entre el biosimilar y el producto de

referencia son esperadas y pueden ser aceptables con una justificación

apropiada con respecto al mínimo impacto en el desarrollo clínico del

producto.

Como regla general el biosimilar debe ser expresado y producido en la

misma célula huésped que el producto de referencia (ejemplo E. coli,

células CHO, etc), para minimizar los potenciales cambios de los atributos

críticos de calidad de la proteína y evitar la introducción de ciertos tipos de

impurezas relacionados a los procesos (ejemplo proteínas de célula

huésped, endotoxinas, mananos de levadura) que podrían impactar en los

resultados clínicos e inmunogenicidad.

El tipo de célula huésped del biosimilar solo puede cambiarse si el

patrocinador puede demostrar fehacientemente que la estructura de la

molécula no es afectada o que el perfil de seguridad y eficacia del producto

no cambiara. Por ejemplo, la somatropina producida en las células de

levadura parecen tener características similares a la somatropina

expresada en E. coli. Sin embargo el uso de una diferente célula huésped

no es factible para glicoproteínas porque los patrones de glicosilación

varían significativamente entre los diferentes tipos de células huésped.

El patrocinador debe proporcionar todos los detalles y datos del proceso de

manufactura, incluyendo: el desarrollo de los vectores de expresión y

bancos celulares, cultivos celulares/fermentación, cosecha, purificación y

reacciones de modificación, llenado agranel o envase final, y

almacenamiento. El desarrollo de estudios para establecer y validar la

dosis, la formulación y el sistema de cierre de envases (incluyendo las


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medidas preventivas de contaminación microbiana) e instrucciones de uso

también deben ser documentadas.

6.1.5. Demostración de Similaridad

La demostración de la similaridad no significa que los atributos de calidad

del biosimilar y del producto de referencia son idénticos, pero que ellos son

muy similares, bajo dos consecuencias:

1) El conocimiento existente de los dos productos es suficiente para

predecir que las diferencias en los atributos de calidad no tendrán

un impacto negativo en la seguridad o eficacia del biosimilar.

2) La información preclínica y clínica previamente generada con el

producto de referencia son relevantes para el biosimilar.

Una prueba final de similaridad puede estar basada en una combinación de

pruebas analíticas, ensayos biológicos, datos preclínicos y clínicos. Sin

embargo, para ser considerado un biosimilar la evidencia debe estar

basada en la caracterización biológica y pruebas analíticas.

Un producto no es considerado como un biosimilar cuando:

1. Los procedimientos analíticos utilizados no son suficientes para

distinguir diferencias relevantes que pueden afectar a la seguridad y

eficacia del producto, o

2. Cuando la relación entre los atributos específicos de calidad y de

seguridad y eficacia no se han establecido, y las diferencias entre

los atributos de calidad del biosimilar y el producto de referencia

sean probablemente observados

6.1.6. Información de Preclínica y Clínica

a) Generalidades

Los requerimientos de los estudios preclínicos y clínicos enmarcados

en esta guía son aplicables los ensayos clínicos con biosimilares para

demostrar la similaridad con el producto de referencia basados en los

resultados de los estudios de comparabilidad “Head to Head”, incluidos


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en los datos químicos y de manufactura. Si no se puede establecer la

similaridad entre el biosimilar y el producto de referencia en base a los

datos químicos y de manufactura, la reducción de los estudios clínicos

no puede ser justificada y el producto no puede ser considerado como

un biosimilar.

Los requerimientos específicos para cada tipo de producto en

investigación pueden variar, dependiendo de su clase, de sus

parámetros clínicos, índice terapéutico, tipo y número de indicaciones a

la cual está aplicando el biosimilar,

Un patrocinador de un producto biosimilar puede aplicar a una o varias

indicaciones que están aprobadas para el producto de referencia.

En algunos casos, datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD)

comparativos para sustentar dos o más indicaciones pueden ser

suficientes. También puede ser posible extrapolar los datos clínicos

para otras indicaciones cuando existe evidencia convincente. La

extrapolación debe justificarse en base al: mecanismo de acción;

mecanismo fisiopatológico de la enfermedad o condiciones de

tratamiento; perfil de seguridad en las respectivas indicaciones y/o

poblaciones, y la experiencia clínica con el producto de referencia.

Además, un razonamiento científico detallado que aborde

adecuadamente los beneficios y riesgos de dicha propuesta debe ser

proporcionada para sustentar extrapolación de datos.

Cuando se busque una indicación que no está aprobada para el

producto de referencia, datos de estudios clínicos completos deberán

ser proporcionados para sustentar dicha indicación.

6.1.7. Estudios Preclínicos

Apropiados estudios preclínicos deben ser conducidos antes del inicio de

los estudios clínicos siguiendo los principios recomendados por ICH S6.

Estos estudios deben ser comparativos y diseñados para detectar

diferencias significativas entre el biosimilar y el producto de referencia.


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A. Estudios in vitro

Se deben proveer datos comparativos de estudios in vitro, estos

estudios pueden incluir pruebas relevantes como:

Unión a los target conocidos (ejemplo receptores, antígenos,

enzimas), los cuales están implicados en los efectos

farmacotoxicológicos del producto de referencia.

Actividad funcional y transducción de señal/viabilidad de células,

que han sido identificadas con el producto de referencia como

relevantes para los efectos farmacotoxicológicos.

Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y no solo deben

evaluar la respuesta per se, deben evaluar los parámetros más críticos

(sensibles), deben evaluar la relación concentración – actividad para el

biosimilar frente al producto de referencia para determinar si los rangos

de concentración difieren en los puntos críticos (sensibles) detectados.

Estos deben ser realizados en un número apropiado de lotes del

producto que será utilizado en la parte clínica.

El conjunto de estos ensayos deben englobar aspectos

farmacológicos/toxicológicos relevantes conocidos para el producto de

referencia y para el producto clase.

El patrocinador debe justificar que los estudios in vitro realizados son

predictivos para los estudios in vivo.

B. Estudios in vivo

Las proteínas derivadas de la biotecnología pueden mediar efectos in

vivo que no pueden ser totalmente evidenciados por los estudios in

vitro. Por lo tanto, los estudios preclínicos de evaluación in vivo son

necesarios para proporcionar información complementaria,

Los estudios in vivo deben incluir:

Estudios farmacodinámicos en especies relevantes para la

aplicación clínica(s);

Por lo menos un estudio de toxicidad de dosis repetidas,

incluyendo la caracterización de los parámetros toxicocinéticos,

realizados en una especie relevante. La duración de los

estudios debe ser lo suficientemente larga para que las


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diferencias en la toxicidad o la respuesta inmune entre el

biosimilar y el producto de referencia puede ser detectada;

Otras observaciones de seguridad relevantes (por ejemplo,

tolerancia local), que se puede realizar durante el mismo

estudio de toxicidad.

Otros estudios toxicológicos, incluyendo seguridad, farmacología,

toxicología reproductiva, estudios de mutagenicidad y carcinogenicidad,

no se requieren generalmente para un biosimilar a menos que los

resultados de los estudios toxicológicos de dosis repetidas, lo

requieran.

El enfoque de los estudio(s) (farmacocinética / farmacodinamia /

seguridad) dependen de la necesidad de información adicional. Los

estudios en animales deben ser diseñados para maximizar la

información obtenida. La duración del estudio (incluyendo el periodo de

observación) debe ser justificado, tomando en consideración el

comportamiento farmacocinética del producto biotecnológicos y sus

usos clínicos.

Cuando el modelo lo permite, la farmacocinética y farmacodinamia del

producto biosimilar y el producto de referencia debe se comparado

cuantitativamente, incluyendo la evaluación de la concentración-

respuesta que abarque el rango de dosis terapéutica en humanos.

Para los estudios de seguridad se debe considerar un enfoque flexible,

en particular, si los primates son la única especie relevante. La

conducción de estudios estándar de dosis repetida en primates es

usualmente no recomendada. Sin embargo, cuando se justifique un

estudio de toxicidad de dosis repetida con diseño refinado (ejemplo

usando solo un nivel de dosis del biosimilar y el producto de referencia

y/o solo en un género y/o animales no recuperados) o la evaluación de

los parámetros de seguridad (signos clínicos, peso corporal y funciones

vitales) pueden ser considerados.

La conducción de estudios de toxicidad en especies no relevantes

(ejemplo evaluación de toxicidad no especifica, basados en impurezas)

no está recomendado. Debido a los procesos de producción usados

para el biosimilar y el producto de referencia, diferencias cualitativas


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relacionadas a las impurezas pueden ocurrir (ejemplo proteínas de la

célula huésped). El nivel de las impurezas debe ser mantenido al

mínimo, siendo esta la mejor forma para minimizar cualquier riesgo

asociado.

Diferencias cualitativas o cuantitativas de las variantes relacionadas al

producto (ejemplo patrones de glicosilación, variantes de carga) pueden

afectar funciones biológicas del producto. Estas diferencias de calidad

pueden tener potencial efecto inmunogénico y ser causantes de

hipersensibilidad. Es conocido que estos efectos son difíciles de

predecir en estudios preclínicos in vivo y deben ser evaluados con

mayor énfasis en estudios clínicos.

Aunque la evaluación de inmunogenicidad en animales es

generalmente no predecible para la inmunogenicidad en humanos,

éstos pueden ser necesarios para la interpretación de estudios in vivo

en animales. Por lo tanto, muestras de sangre deben ser tomadas y

almacenadas para evaluaciones futuras si es necesario.

Estudios de tolerancia local son usualmente no requeridos, sin

embargo, si los excipientes utilizados en el biosimilar son diferentes al

producto de referencia y/o no se tiene y/o se tiene poca experiencia de

los mismos en la ruta clínica a ser administrado, estudios de tolerancia

local pueden ser requeridos.

6.1.8. Estudios Clínicos

Los estudios de comparabilidad clínica deben desarrollarse paso a paso,

iniciándose con estudios de farmacocinética y farmacodinamia seguidos

por estudios de eficacia y seguridad clínica ó en ciertos casos estudios

confirmatorios farmacocinéticos y farmacodinámicos para demostrar la

comparabilidad clínica.

A. Estudios farmacocinéticos

Estudios farmacocinéticos comparativos deben llevarse a cabo para

demostrar las similaridad farmacocinética del biosimilar con el producto

de referencia.


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El diseño de los estudios farmacocinéticos comparativos (por

ejemplo, estudio cruzado versus estudio paralelo) deben tomar en

cuenta las siguientes consideraciones:

Vida media del producto biológico;

Parámetros lineales de farmacocinética;

Cuando aplique, los niveles endógenos y las variaciones

diurnas de la proteína bajo estudio;

Las condiciones y enfermedades a tratar;

Ruta (s) de la administración, y

Indicaciones del biosimilar.

Los resultados obtenidos de los sujetos sanos no pueden reflejar

adecuadamente los parámetros farmacocinéticos de los pacientes

en los que se indicará el producto. Por lo que es mejor conducir los

estudios en una población con pacientes con la patología en la que

ya está indicado en producto de referencia.

Sin embargo, cuando sea a justificable y donde no haya riesgo,

estudios de farmacocinética pueden llevarse a cabo en sujetos

sanos. Las dosis utilizadas en los estudios farmacocinéticos deben

estar dentro del rango de dosificación terapéutico especificado en la

ficha técnica del producto referencia.

Los principios generales de diseño del estudio y los métodos

estadísticos para realizar estudios comparativos de biodisponibilidad

deben ser considerados para comparar y analizar la similaridad de

los parámetros de farmacocinética entre el biosimilar y el producto

de referencia. Los parámetros de farmacocinética no deben limitarse

a los resultados relacionados a la absorción. Las diferencias en la

eliminación (clareance y la vida media terminal) deben también ser

comparados.

En todos los casos, los criterios aceptables para la determinación de

similaridad comparativa farmacocinética entre el biosimilar y el

producto de referencia deben definirse y ser justificados antes de la

iniciación de los estudios de farmacocinética, teniendo en cuenta los

parámetros farmacocinéticos conocidos, variaciones, metodologías


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de ensayo, y todas las variables de seguridad y eficacia del

producto de referencia y el biosimilar.

En los estudios farmacocinéticos de dosis única, los parámetros

primarios son: El AUC(0-inf) para la administración intravenosa y el

AUC(0-inf) y Cmáx generalmente para la administración subcutánea.

Los parámetros secundarios como tmáx, el volumen de distribución y

la vida media, también deben ser estimados.

En un estudio de dosis múltiple, los parámetros principales deben

ser la AUC truncado después de la primera administración hasta la

segunda administración (AUC0-t) y el AUC en un intervalo de dosis

en el estado estacionario (AUCT). Los parámetros secundarios son

Cmáx y Cmin en estado estacionario.

B. Estudios farmacodinámicos

Los parámetros investigados en estudios de farmacodinamia deben ser

clínicamente relevantes y variables indirectas deben ser clínicamente

validados. Los estudios de farmacodinamia pueden ser combinados con

los estudios farmacocinéticos, en cuyo caso la relación PK/PD debe

caracterizarse. Los estudios de farmacodinamia deben ser de

naturaleza comparativa.

Se recomienda que los marcadores farmacodinámicos (PD) sean

adicionados a los estudios farmacocinéticos siempre que sea factible.

Los marcadores farmacodinámicos deben ser seleccionados en base a

su relevancia clínica.

Normalmente, se requieren estudios de eficacia comparativa para

demostrar la comparabilidad clínica. En algunos casos, sin embargo, los

estudios comparativos de PK/PD entre el biosimilar y el producto de

referencia pueden ser suficientes para demostrar la comparabilidad

clínica, siempre y cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:

Demostrar la relación dosis-respuesta. Si no, se recomienda

realizar un diseño de estudio de múltiples dosis de exposición-

respuesta. Este diseño asegurará que el biosimilar y el producto

de referencia se pueden comparar dentro de la parte lineal

ascendente de la curva de respuesta a la dosis (sensibilidad del


________________________________________________________________________

21

ensayo, ICH E10). En ciertos casos, un estudio de tiempo-a-

respuesta puede ser sensible pero no puede sustituir a los

estudios comparativos de dosis.

El marcador seleccionado/biomarcador farmacodinámico es un

marcador indirecto aceptado y pueden estar relacionado con el

resultado del paciente en la medida en que la demostración de

efecto similar sobre el marcador farmacodinámico se asegurará

un efecto similar en el resultado clínico. Ejemplos relevantes

incluyen recuento absoluto de neutrófilos para evaluar el efecto

del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF),

reducción de la carga viral temprana en la hepatitis C crónica

para evaluar el efecto de los interferones alfa, prueba del clamp

euglucémico para comparar dos insulinas, y resonancia

magnética de las lesiones de la enfermedad para comparar dos

β-interferón.

La evidencia de una subrogación de un marcador/biomarcador

farmacodinámico es a menudo escaso y la validación formal es

muy rara. En tales casos, una combinación de marcadores

seleccionados basados en principios farmacológicos, incluyendo

la sensibilidad dosis/concentración, puede proporcionar

suficiente evidencia para concluir acerca de la comparabilidad

clínica.

C. Eficacia Clínica

Es necesario demostrar la eficacia clínica comparable del biosimilar y el

producto de referencia un ensayo más robusto, aleatorizado, de grupos

paralelos clínico comparativo(s), preferentemente doble ciego. La

población de estudio debe ser representativa de la indicación

terapéutica autorizada(s) del producto de referencia y ser sensible para

detectar diferencias potenciales entre el biosimilar y el producto de

referencia. Ocasionalmente, los cambios en la praxis clínica exigen una

desviación de la indicación terapéutica autorizada, por ejemplo, en

términos de la medicación concomitante usados como tratamiento de

combinación, línea de terapia, o la gravedad de la enfermedad. Las


________________________________________________________________________

22

desviaciones deben justificarse y discutirse con las autoridades

reguladoras.

a) Diseño de estudios

En general, un diseño de equivalencia se debe utilizar. El uso de un

diseño de no inferioridad puede ser aceptable si se justifica sobre la

base de un fuerte fundamento científico y tomando en consideración

las características del producto de referencia, por ejemplo, perfil de

seguridad/tolerabilidad, rango de dosis, relación dosis-respuesta. Un

ensayo de no inferioridad sólo podrá ser aceptada cuando la

posibilidad de una mayor eficacia se puede excluir por razones

científicas.

b) Estudios de Eficacia

Los estudios de eficacia de un biosimilar no tienen por objetivo

demostrar la eficacia per se, puesto que esto ya se ha establecido

con el producto de referencia. El único propósito de los ensayos de

eficacia es investigar si hay alguna diferencia clínicamente

significativa entre los productos de referencia y el biosimilar.

Márgenes de comparabilidad clínica deben ser pre-especificados y

justificados por razones tanto estadísticas y clínicas utilizando los

datos del producto de referencia (Guía ICH E9)

Ensayos clínicos comparativos son críticamente importantes para

demostrar la similaridad en eficacia y perfil de seguridad entre el

biosimilar y el producto de referencia. El diseño de los estudios y los

márgenes de comparabilidad clínica de las variables de eficacia

primaria son importantes y deben ser consideradas cuidadosamente

y justificadas clínicamente.

A pesar que los estudios de no inferioridad son los principalmente

requeridos, también cabe la posibilidad de requerir estudios de

superioridad entre el biosimilar y el producto de referencia.

D. Seguridad Clínica

A pesar que en los estudios de eficacia el biosimilar muestra ser

comparable al producto de referencia, el biosimilar puede exhibir una

diferencia en el perfil de seguridad. La seguridad clínica es importante


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23

durante todo el programa de desarrollo clínico y es capturada durante

los estudios de farmacocinética y/o farmacodinamia y también como

parte del estudio de eficacia clínica pivotal.

Se debe tener cuidado al comparar el tipo, gravedad y frecuencia de las

reacciones adversas entre el biosimilar y el producto de referencia,

particularmente en los descritos en la ficha técnica del producto de

referencia.

El patrocinador debe proporcionar en el expediente de solicitud del

ensayo clínico una evaluación de los riesgos específicos identificados

y/o anticipados para el biosimilar. Esto incluye, en particular, una

descripción de los posibles problemas de seguridad relacionados con

las reacciones y la inmunogenicidad del biosimilar que pueden resultar

de las diferencias del proceso de fabricación con el producto de

referencia relacionados con la infusión.

El potencial de inmunogenicidad de un biosimilar debe investigarse de

manera comparable al producto de referencia, la cantidad de datos de

inmunogenicidad dependerá del producto de referencia y/o de la clase

de producto.

Pruebas de inmunogenicidad del biosimilar y el producto de referencia

se llevará a cabo en los estudios de comparabilidad head to head. Los

ensayos deben realizarse tanto con el producto de referencia y el

biosimilar en paralelo (de una manera ciega) para medir la respuesta

inmune. La incidencia de anticuerpos y detección de anticuerpos debe

ser medida y presentada. La duración del estudio de inmunogenicidad

debe justificarse caso por caso en función de la duración del ciclo de

tratamiento, de la eliminación total del producto en la circulación (para

evitar la interferencia en los ensayos de antígeno) y el tiempo para la

aparición de la respuesta inmune humoral (por lo menos cuatro

semanas en caso de un agente inmunosupresor).

La duración del seguimiento debe ser justificada en base a la duración y

las características de las respuestas inmunes no deseadas descritas

para el producto de referencia, por ejemplo, un bajo riesgo de

inmunogenicidad clínicamente significativo o no significativo con

tendencia de una mayor inmunogenicidad en el tiempo.


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La naturaleza, la gravedad y frecuencia de los eventos adversos deben

ser comparados entre biosimilar y producto de referencia y deben estar

basados en los datos de seguridad de un número suficiente de

pacientes tratados durante un período de tiempo aceptable.

La inmunogenicidad del biosimilar debe ser evaluada utilizando

diseñados de estudios clínicos con métodos apropiados, considerando

el impacto potencial tanto en la eficacia y la seguridad.

Se deben facilitar datos de los anticuerpos que tienen una

potencial impacto negativo sobre la seguridad y eficacia, tales como los

anticuerpos neutralizantes y anticuerpos con reactividad cruzada.

6.1.9. Plan de Gestión de Riesgo

El patrocinador debe adjuntar un plan de Gestión de Riesgo diseñado para

controlar y detectar los problemas de seguridad inherentes y señales de

seguridad potencialmente desconocidas que pueden resultar del

perfil de impurezas y otras características del biosimilar.

Los criterios mínimos de vigilancia para el biosimilar deben ser descritos de

conformidad con los requisitos para un fármaco biológico. El Plan de

Gestión de Riesgo debe incluir información detallada de una evaluación

sistemática de la inmunogenicidad potencial del biosimilar. Una discusión

sobre los métodos para distinguir los reportes de eventos adversos otros

productos autorizados, incluyendo el producto de referencia.

6.2. Del Centro de Investigación

Los centros de Investigación donde se desarrollen ensayos clínicos con productos

Biosimilares deben cumplir con los estándares internacionales y/o los requisitos

establecidos por la Autoridad Reguladora (OGITT).


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Bibliografía

1. ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second

Revision)

2. ICH Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology

3. ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of

Biotechnological/Biological Products

4. ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to Changes

in their Manufacturing Process.

5. ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for

Biotechnological/Biological Products

6. ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials

7. ICH E10: Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials

8. ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals

9. WHO: Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SEBs). WHO,

http://www.biosimilars.ca/docs/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pd

f ; 2009 Oct..

10. Health Canada: Guidance for Sponsors: Information and Submission

Requirements for Subsequent Entry Biologics (SEBs). Health Canada; 2010 Mar.

11. EMA: Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-

derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues Draft; 3 junio

2013

Documents

DT Guia Tecnica para Ensayos clinicos en Biosimilares