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Mateus Mistieri Simabukuro 16 de setembro de 2011. Biologia molecular e características clínicas das neuropatia amilóides. Amiloidoses : Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos . Pelo menos 27 precursores amilóides descritos - PowerPoint PPT Presentation
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BIOLOGIA MOLECULAR E CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS
NEUROPATIA AMILÓIDES
Mateus Mistieri Simabukuro16 de setembro de 2011
INTRODUÇÃO
Amiloidoses:
Grupo de doenças devidas à deposição de fibrilas de polímeros protéicos insolúveis nos tecidos e órgãos.
Pelo menos 27 precursores amilóides descritos
Exemplos: doença de Alzheimer, priônica, genéticas.
Fribilas amilóides compartilham conformação estrutural folha Beta-pregueada
Virchow – 1854 – depósitos similares à celulose
INTRODUÇÃO
Classificação:
Sistêmica x localizada
Adquiridas x congênitas
Padrão clínico
INTRODUÇÃONOMENCLATURA
tipo de fibrila ↑
AX ↓ amiloidose
NEUROPATIA AMILÓIDE
Neuropatia é uma das principais carcterísticas dos diferentes tipode de amiloidose sistêmica
Mais freqüente na amiloidose familiar transtirretina
Presente na AApoAI causada pela mutação glicina 26 arginina
Característica na amiloidose gelsolina (AGel)
NEUROPATIA AMILÓIDE
Neuropatia periférica não é encontrada na amiloidose secundária (AA, aposerum, reativa)
Não é esperada na maioria das amiloidoses hereditárias caracterizadas por depósito renal, hepático ou cardíaco.
A principal causa de neuropatia amilóide éa a amiloidose de cadeia leve (20% dos pacientes, número ainda maior apresenta túnel do carpo)
AL deve ser considerada no diferencial de pacientes com amiloidose e neuropatia com história familiar insuficiente
AMILOIDOSE TRANSTIRRETINA
Mais freqüente forma de amiloidose sistêmica hereditária autossômica dominante
Mutação na transtirretina
Proteína de transporte plasmático para hormônio tireoidiano e ligadora de retinol/vitamina A
Praticamente toda transtirretina plasmática é sintetizada no fígado
Também é expressa no plexo coróide e no epitélio pigmentado retiniano
Mais de 100 mutações na estrutura primária da transtirretina foram descobertas e a maioria têm associação com amiloidose
A TTR variante só começa a formar amilóides na vida adulta
Penetrância varia de acordo com a mutação (50-100%)
Suécia: idade média de início 55-60 anos. Penetrância <50%
Portugal: idade de início 30-35 anos
Alta penetrância
QUADRO CLÍNICO
Polineuropatia sensitivo-motora (daí provém o nome PAF)
Neuropatia de fibras finas iniciadas nos MMII, similar à neuropatia diabética, porém alteração da sensibilidade térmica é um achado precoce
Disestesias com ou sem dor
Perda sensitiva progride lentamente dos pés para os tornozelos, pernas e joelhos. Neste ponto já é esperado acometimento de MMSS
Neuropatia autonômica: ocorre de forma precoce, resulta em impotência sexual, diarréia, retenção urinária
QUADRO CLÍNICO
Rouquidão – paralisia do nn. Laríngeo recorrente
“scalloped pupil” – amiólide nos nn. Ciliares
Opacidades vítreas
QUADRO CLÍNICO
Síndrome oculoleptomeníngea: AVCs, crises, hidrocefalias, infarto medular, hemorragias intraparenquimatosas
Miocardiopatia amilóide
QUADRO CLÍNICO
Morte: úlceras infectadas, osteomielite, desnutrição pela diarréia
Cardiomiopatia restritiva
Arritmias
ENMG
Polineuropatia x neuropatias focais (túnel do carpo)
Polineuropatia axonal com acometimento mais precoce de fibras sensitivas
PATOGENIA
1)Estrutura da proteína precursora de fibrila
2) Metabolização da TTR
3) Envolvimento seletivo de certos órgãos e sistemas
AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
12 mutações do gene ApoAI associadas à amiloidose sistêmica
Apenas 1 destas com acometimento de sistema nervoso periférico
Gly26Arg
A principal característica é a deposição renal de amilóide
AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Acometimento de fígado, baço e ocasionalmente cardíaco são esperados
AA e AL: Deposição nos glomérulos(proteinúria)
ApoAI: depósitos nos vasos e na estruturas medulares (proteinúria é discreta)
AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Doença autossômica dominante iniciada na fase adulta
Início com neuropatia Neuropatia similar à ATTR Fraqueza em MMII e pé caído geralmente
ocorrem no início da doença Impotência Ataxia, arreflexia, atrofia Morte geraamente devida à insuficiência
renal
AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Depósitos em leptomeninges
Não há descrição de hemorragias
Não há opacidade vítrea
hiperproteinorraquia
AMILOIDOSE APOLIPORPOTEÍNA AI (APOAI)
Patogenia
Mutação no gene da ApoAI, no cromossomo 11
Penetrância não conhecida
Somente a forma variante de apoAI é encontrda nas fibrilas
AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)
Neuropatia craniana progressiva em pacientes com idade por volta dos 40 anos
Tardiamente pode haver envolviemnto dos membros
Doença geralmente se manifesta com “lattice corneal dystrophy”
AMILOIDOSE GELSOLINA (AGEL)
Mutação Asp187Asn
Gelsolina –proteína moduladora da actina
Maioria são heterozigotos
Homozigotos apresentam doença mais grave
Maioria dos casos na Finlândia
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de qualquer tipo de amiloidose é feito com a demonstração histológica
Biópsia retal ou aspirado de gordura abdominal
Biópsia de nervo sural
Se biópsia negativa o diagnóstico não deve ser descartado
DIAGNÓSTICO
Após confirmação de neuropatia amilóide, diferenciar entre AL e hereditária
DIAGNÓSTICO
Imunohistoquímica com anticorpos específicos
Demonstração de discrasia monoclonal de plasmócitos e presença de pico monoclonal no soro ou urina está presente em 80% dos pacientes com AL
História familiar nem sempre evidente (variação na penetrância, mutações de novo)
Teste genético Seqüenciamento para gelsolina e apoAI não
comercialmente disponíveis
TRATAMENTO
Tratamento sintomático: gabapentina, amitriptilina, pregabalina.
Dieta rica em fibras, loperamida para alterações do hábito intestinal
Disfunção erétil
TRATAMENTO
Específico: Transplante hepático ortotópico
Elimina a transtirretina mutante sintetizada pelo fígado
Relato de 1200 de fígado até a publicação do artigo
80% de sobrevida em 5 anos nos portadores de Val30Met
Outras mutações 55-60%
TRATAMENTO
Moléculas que se ligam à transtirretina mutante e a estabilizam -teste com salicilato AINH modificado