STRESSFORSKNINGSRAPPORTER

Nr 302 2002

Biologiska stressmarkörerKonsensusmöte 12–13/2 2002

Redaktörer:

Torbjörn ÅkerstedtTöres Theorell

ArbetsmiljöverketInstitutet för psykosocial medicin (IPM)

Avdelningen för stressforskning, Karolinska institutetStockholm

Ansvarig utgivare: Töres Theorell

Psykosocial medicin

är den samlande benämningen på den tvärvetenskapliga forskning som rörolika livsmiljöer; hur de upplevs och hur de påverkar människokroppen,negativt eller positivt.

Människans miljö är rik på psykosociala risksituationer. Många kan framkalla såvälpsykiska som fysiska besvär, rubbningar eller skador. Den psykosociala medicinskaforskningens syfte är att studera samband mellan sådana situationer och människorskänsloreaktioner, beteenden, fysiologiska reaktioner och kroppslig eller psykisk ohälsa.Forskningen är därför tvärvetenskaplig och inne-fattar såväl experimentella studier ilaboratoriemiljö och under fältförhållanden, som epidemiologiska kartläggningar.

I Stockholm bedrivs denna forskning som ett unikt samarbete mellan

• IPM - Institutet för psykosocial medicin• Avdelningen för stressforskning vid Karolinska institutet, som också är• WHO:s psykosociala samarbetscentrum, och• Nationellt centrum för suicidforskning och prevention av psykisk ohälsa

vid Stockholms läns landsting.

IPM och Avdelningen för stressforskning, Karolinska institutetFöreståndare: Professor Töres Theorell

Enheter vid IPM:Allmän social miljö och hälsa

Chef: professor Töres TheorellArbetsmiljö och hälsa

Chef: professor Torbjörn ÅkerstedtMigration och hälsa

Chef: docent Solvig EkbladSuicidforskning och prevention av psykisk ohälsa

Chef: professor Danuta Wasserman

Copyright © 2002 Förlaget och redaktörerna

ISSN 0280-2783Akademitryck, Edsbruk; 2002

3

ProgramTisdag 12/2

Chair: Torbjörn Åkerstedt1000 Kaffe och samling1030 TÅ/LA Introduktion1045 TT Översikt1130 TÅ Dygnsrytmer, sömn och aktivitetsmätning1200 LunchOrdf: Töres Theorell1300 KOG Blodtryck, Hjärtfrekvens och -variabilitet

Kommentar Mats Ericson1330 ME En fördjupning kring hjärtfrekvensvariabilitet

Kommentar KOG1400 HJ Fysiologiska metoder för stressmätning i laboratoriet och fält

Kommentar Ulf Lundberg1430 UL EMG & katekolaminer – fältstudier av stress

Kommentar ÅMH1500 KaffeOrdf: Göran Lindstedt1530 ÅMH Testosteron, DHEA(S)

Kommentar P Björntorp1600 HU Immunmarkører av kortvarig og langvarig stress, og klinisk

relevansKommentar Rolf Ekman

1630 RE Stressmarkörer utifrån ett neuroimmunologiskt perspektivKommentar H Ursin

1800 Middag – Rabarber

Onsdag 13/2

Ordf: Bengt Arnetz0830 BA Stressmarkörer i ett epidemiologiskt/kliniskt perspektiv

Kommentar: Palle Ørbaek0900 PB Hormonella markörer för metabola syndromet

Kommentar: Beng Arnetz0930 TO Kortisol – stora variationer i produktion, metabolism och

vävnadseffekterKommentar: Göran Lindstedt

1000 KaffeOrdf: Palle Ørbaek1030 LGG HbA1c och lipider

Kommentar: Peter Währborg1100 PÖ Stresskartläggning före inspektion av Arbetsmiljöinspektionen

Kommentar: Leif Aringer1130 PW Går det att mäta stress?

Kommentar: Lars-Gunnar Gunnarsson1200 GL Kvalitetssäkring av stressmarkörmätningar1215 LunchOrdf: Leif Aringer1315 GL/RE Stressmarkörer i frontlinjen, möjligheter och risker

Kommentar: Holger Ursin1345 TT Slutdiskussion - vilka mått kan tänkas fungera? Hur?1445 Avslutning (Kaffe)

4

Deltagare

Leif Aringer, Arbetsmiljöverket, SolnaRobert Wålinder, Arbetsmiljöverket, SolnaStig Marklund, Arbetsmiljöverket, SolnaAxel Wannag Arbeidstillsynet, OsloAsko Aalto, Social- och Hälsovårdsministeriet, TammerforsTöres Theorell, Institutet för psykosocial medicin, SolnaTorbjörn Åkerstedt, Institutet för psykosocial medicin, SolnaKristina Orth-Gomér, Karolinska institutet, SolnaPeter Währborg, Sahlgrenska sjukhuset, GöteborgRolf Ekman, Göteborgs universitet, GöteborgGöran Lindstedt, Göteborgs universitet, GöteborgPer Björntorp, Sahlgrenska sjukhuset, GöteborgTommy Olsson, Universitetssjukhuset, UmeåEugene Lyskow, Arbetslivsinstitutet, Umeå, abstract från Håkan Johansson,Arbetslivsinstitutet, UmeåLars-Gunnar Gunnarsson, Universitetssjukhuset, ÖrebroBengt Arnetz, Uppsala universitet, UppsalaÅse-Marie Hansen, Arbejdsmiljöinstitutet, KöpenhamnHolger Ursin, Universitetet i BergenUlf Lundberg, Stockholms universitetMats Ericson, Mitthögskolan, ÖstersundPalle Ørbaek, Lunds universitet, Lund

Sammanfattning från Biologiska Stressmarkörmötet 12-13/2 2002 finns utgiven ien separat Stressforskningsrapport med nummer 303.

5

Sammanfattning

Bakgrund

Stressrelaterad sjukfrånvaro har ökat markant de senaste åren och kostar idagsamhället stora summor förutom personligt lidande för de drabbade För attmotverka utvecklingen har regeringen givit Arbetsmiljöverket i uppdrag att bl.a.förstärka arbetsmiljötillsynen inom det psykosociala området. Häri ingår båderekrytering av nya arbetsmiljöinspektörer, och utbildning av dessa, men ävenutveckling av inspektionsmetoder. Intervjuer och checklistemetoder har nåttrelativt goda nivåer av applicerbarhet, men frågor har rests om dessa skullekunna kompletteras med / stödjas av biologiska stressmarkörer. En diskussionmellan ledande svenska stressforskare ansågs vara ett rimligt sätt att få enuppfattning om detta.

I samarbete med Institutet för Psykosocial Miljömedicin inbjöds en rad ledandeforskare inom området till ett konsensusmöte. Framför allt har vi vänt oss tillforskare som via vetenskaplig publikation dokumenterat erfarenhet av de aktuellafrågorna. Mötet hölls den 12 - 13 februari 2002 på Institutet för PsykosocialMedicin. Alla deltagare levererade ett abstract som presenterades under 20minuter och därefter diskuterades av övriga deltagare i 10 minuter. Mötetavslutades med en slutdiskussion för att summera intrycken och försökaåstadkomma ett konsensusdokument.

Innehållet i mötet kan organiseras i fem huvuddelar:1) Varför behövs biologiska variabler?2) Vilka egenskaper bör biologiska stressmarkörer ha för att vara intres-

santa?3) Metodöverväganden4) Vilka biologiska variabler är lämpliga?5) Hur gå vidare?

Materialet i rapporten består av sammanfattningen nedan och de samman-fattningar som deltagarna lämnat inför mötet.

1) Varför behövs biologiska variabler?

Initialt diskuterades varför biologiska stressmarkörer är intressanta i inspek-tionssammanhang. Ett huvudargument är att biologiska variabler komplet-terar subjektiva rapporter via frågeformulär eller intervjuer och därmed kange en rapport från företagshälsovården eller ett inspektionsmeddelande frånArbetsmiljöinspektionen (AI) större tyngd. Rätt använda kan de ocksåantyda möjliga mekanismer bakom hälsoeffekter och vara en varningssignalom hotande ohälsa genom arbetsmiljön samt dessutom fungera somindikatorer vid utvärdering av interventioner i syfte att förbättraarbetsmiljön. Det kan dock finnas en fara i användningen av biologiskamarkörer i stor omfattning genom att arbetsgivare skulle kunna krävabiologiska argument innan man genomför nödvändiga arbetsmiljöåtgärder.Möjligen är denna risk överskattad.

6

De etiska aspekterna av biologiska mätmetoder är centrala. Bortsett frånsmärta och obehag, som rimligen inte kan få förekomma i undersökningarav friska personer, finns oro kring t.ex. utpekande av en viss grupp somutsatt, liksom oro för obehörig insyn i enskilda individers mätresultat. Iförlängningen finns också risk för oro för oönskad genetisk information mmfrån blodprov och andra kroppsvätskor. Av den anledningen behövermätningarna utföras av någon extern instans t.ex. företagshälsovård elleryrkesmedicinsk klinik. Mätningarna måste hanteras så att bara den anställdesjälv får kännedom om sina resultat. Arbetsgivaren bör bara få informationför gruppen som helhet.

Mätningarna måste vara meningsfulla, inte bara ur ett biologiskt perspektiv,dvs. återspegla processer i kroppen som är relaterade till stress och dåligarbetsmiljö. De måste också vara analytiskt meningsfulla, dvs. provtagningskall ha skett på standardiserat sätt och mätningarna måste utföras medsäker metodik.

Flera forskare som använt sig av biologiska stressmarkörer såsom kortisol isaliv betonade att man upplevt ett stort intresse hos arbetstagarna av attdelta i provtagningen och att man inte mött någon tveksamhet av etiskaeller principiella skäl. Det finns exempel på att det varit lättare att fåpersoner att lämna prover än att få dem att fylla i enkätformulär. Debiologiska proverna har av arbetstagarna uppfattats som mer intressanta ochrelevanta.

2) Vilka egenskaper bör biologiska stressmarkörer ha för att vara intres-santa

Det grundläggande kravet synes vara att en biologisk stressmarkör måstevara vetenskapligt förankrad och reagera på ett förutsägbart och specifiktsätt på väletablerade stressituationer. Reaktioner på olika typer av ickestressrelaterade faktorer (fysisk aktivitet, föda, rökning, etc.) bör varamåttliga eller kontrollerbara. Resultaten bör också vara reliabla –återupprepbara.

En biologisk stressmarkör måste också ha klinisk relevans i betydelsen attmätvärden som kraftigt avviker från det hälsorelaterade normalintervallet visat sigvara uttryck för aktuell eller framtida ohälsa. Däremot krävs inte att värden skallligga utanför referensintervallet för att de skall vara betydelsefulla.

Bortsett från användning av referensintervall är jämförelse med vilovärden(icke-arbete) ett rimligt angreppssätt, liksom även studiet av avvikelser frånnormala dygnsrytmvariationer (dvs. annorlunda mönster över tid, även ominte genomsnittsnivåerna i sig avviker från det normala).

Antagligen är det viktigast att mäta variabler som indikerar långvarig påverkanav stress, men akutreaktioner (som det mesta av den tidiga stressforskningenkoncentrerat sig på) kan ändå vara av betydelse, speciellt om de förebådarlångsiktig försämring av andra ”trögare” indikatorer.

7

Förutsättningen för att på ett enkelt sätt kunna använda biologiska stressmarkörersom ett underlag i inspektionsarbete (och tillämpad forskning) är också attmetoden inte medför obehag för individen, är lättapplicerad och inte medförorimliga kostnader.

3) Metodöverväganden

Syftet med biologiska stressmarkörer ur arbetsmiljöförbättringssynpunkt görnaturligtvis att enskilda individers värden inte skall beaktas (annat änmöjligen för rådgivning och eventuella andra åtgärder riktade till individen ifråga). All rapportering av resultat och allt slutsatsdragande angåendearbetsmiljön bör ligga på gruppnivå eller anges som antal individer medvärden över en viss, kritisk, nivå. De flesta biologiska markörer ger också enför stor variation mellan individer för att vara användbara i enskilda fall.

Av både metodologiska skäl och sekretesskäl bör gruppstorleken ligga runtminst 10 - 20 personer. Dessutom bör alltid biologiska indikatorer kombi-neras med psykologiska och andra indikatorer.

En enstaka mätning – det vanligaste sättet att ta prover på – ansågs somstarkt otillförlitlig om inte antalet analyserade individer är extremt högt.Enstaka absolutvärden är sällan tillfyllest. En fördel är om mätningar kangöras både under belastning och under återhämtning (arbetsvecka – vecko-slut t.ex.). Ännu viktigare är mätningar över längre tidsperioder av typ före,respektive efter, förändringar.

Ytterligare en relaterad fråga rör kroppens biologiska klocka som levererar en förmånga variabler stark variation i dygnsrytm (t.ex. kortisol med högamorgonvärden och starkt sjunkande värden under dagen). Till detta kommerockså de direkta fysiologiska effekterna av störd sömn som i sig leder tillstressliknande fysiologiska reaktioner.

Hög mätosäkerhet framhölls som ett genomgående problem. Skillnadermellan laboratoriers mätvärden kan hänföras såväl till analytisk variationsom till skillnader i kalibrering, mätmetod och analyskvalitet. Extern kvali-tetssäkring är nödvändig och ansvaret bör åvila professionella organisationerutan egenintresse av mätvärdena eller beroende av diagnostikföretagen. Härkrävs systematisk utvärdering och utvecklingsarbete samt ett närasamarbete mellan laboratorium och användare.

Ett speciellt problem är tidsutdräkten i samband med insamling och analys avprover. Ofta krävs snabb återföring till det undersökta företaget. Några veckoranses ofta som en relativt lång tid. Detta ställer stora krav på insamlingshastighet(stor personalåtgång), mätkapacitet samt analys och sammanställning av resultat.

Mot bakgrund av osäkerheten i hur enskilda markörer avspeglar reaktionerpå stress och risker för ohälsa samt biologiska skillnader mellan individer börman kombinera metoder som mäter olika effekter. Man kan inte förlita sigpå någon enda enskild variabel.

8

4) Vilka biologiska variabler är lämpliga?

Gruppen fann att det finns en rad mycket intressanta variabler som är tydligtkopplade till reaktioner på psykosocial stress och används med goda resultat inomforskningen. Det finns dock egentligen inte några variabler som är omedelbartanvändbara för praktisk tillämpning i rutinmässigt inspektionsarbete. Vi vet bl. a.för litet om hur normalvärden/referensintervall ser ut i olika åldersgrupper, förmän och kvinnor, i olika fysiska arbetsmiljöer m. m. Vi vet inte heller säkert hurvärdena reagerar på en rad av i arbetslivet naturligt förekommande aktiviteter.Här krävs ett större utvecklingsprojekt – en multicenterstudie – som systematisktbearbetar olika frågeställningar. Det finns dock en rad parametrar som redanidag kan användas i studier av forskningskaraktär. Många av dessa kan sägasligga relativt nära praktisk användning och bör kunna inkluderas iutvecklingsprojekt kring mät- och inspektionsmetoder.

Högst på listan placerades kortisol mätt i saliv. Kortisol är en medicinskt relevantvariabel där stor erfarenhet dokumenterats i litteraturen, dock i allför ringautsträckning när det gäller arbetsmiljöundersökningar. Metoden accepteras medlätthet av de flesta tillfrågade. Kortsiktiga effekter av stress är väletablerade med iallmänhet en tydlig höjning. Samma gäller för långsiktiga effekter, menkompliceras av den utslätning av rytmen som tycks föreligga vid kronisk trötthetoch långvarig stress. Det finns dock ännu inga studier som tydligt beskriverövergången från överreaktivitet till utslätning. Inte heller finns referensvärden förstörre grupper eller studier av störande icke stressrelaterade faktorer (fysiskaktivitet, föda, rökning). Med tanke på den pulsatila insöndringen ärstandardiserad provtagning väsentlig.

Ett möjligt komplement till kortisol i saliv är testosteron, antingen i saliv eller –mätt som biotillgängligt testosteron – i blod. Här finns ännu inte välutvecklade salivmätningsmetoder men utvecklingsarbete pågår. Adekvat teknikför provsamling och –förvaring är viktig. Anledningen till intresset för testosteronhos män är dels att detta hormon undertrycks vid stress och dels att detrepresenterar återhämning/uppbyggnad, vilket upplevs som nödvändigt för enrimlig bild av stress. Hos kvinnor ses däremot förhöjda värden vid tillstånd sombl.a kan vara relaterade till stress. I övrigt föreligger samma problem som förkortisol. Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), som är en föregångare till bådakönshormonerna, skulle möjligen kunna användas i stressammanhang, men härvet vi idag för litet.

Adrenalin och noradrenalin, samt deras O-metylerade metaboliter repre-senterar mer akut aktivering av det autonoma nervsystemet och har studeratsunder många år. Framför allt urinmetoder är intressanta eftersom de inte kräverfysiska ingrepp mot individen och representerar halterna i blodet (särskiltarteriellt blod) och andra kroppsvätskor under längre tidsperioder. Noradrenalinär också mycket känsligt för kroppsposition och fysisk aktivitet. I övrigtföreligger samma problem som för kortisol.

9

Blodtryck och hjärtfrekvens är lättanvända metoder med väletableradereferensvärden. Speciellt portabla metoder (med självuppblåsande manschett)skulle kunna vara till god hjälp vid identifiering av särskilt belastandearbetssituationer. Båda speglar dock i stor utsträckning kroppsposition och fysiskaktivitet och användbarheten vid inspektion av psykosocial arbetsmiljö skulleförutsätta att fysisk aktivitet kan kontrolleras. Mätutrustningen är också relativtdyr och tidskrävande. Dock utvecklas för närvarande mycket enklahjärtfrekvensmätare att bäras på handleden som en klocka. Dessa har ockåaktivitetsmätare inbyggda vilket skulle kunna ge möjligheter till synnerligen enkeloch för individen mycket acceptabel datainsamling över många dygn. En del avanalysmetoden för hjärtfrekvens innebär spektralanalys av variabiliteten ihjärtfrekvens, vilket har potential som stressindikator men som kräver merutvecklingsarbete.

EMG (elektromyografi) speglar muskeltonus och har använts mycket i arbetslivetför mätning av speciellt muskeltrötthet och lättanvänd utrustning finns tillgänglig.Tillämpningen i relation till belastningsskador är väletablerad. Vad gäller stresspågår utvecklingsarbete.

Aktivitetsmätning via handledsburen rörelsemätare (accelerationssensor, storsom en klocka) är ett vedertaget sätt att automatiskt och över lång tid beskrivasömn-/vakenhetsmönster, men även aktivitetsnivå i samband med fysiskt arbete,överaktivitet, restless legs, mm. Metoden har hög acceptans men har ännu inteanvänts systematiskt i stressforskning. Aktivitetsmätningen kan göras tillsammansmed hjärtfrekvensmätning – inbyggt i samma enkla instrument.

HbA1c speglar långsiktiga förändringar i blodsockernivåer och har i mångastudier visat sig vara en indikator av långvarig stress. Det är dock outrett i vilkenutsträckning andra variabler (föda, motion, etc.) stör tolkningen av HbA1c istresstermer. Metoden förutsätter blodprov och är därmed en mindre bredvariabel, f.n. kanske mest av forskningsintresse. I landet finns en internationelltsett unik hög mätsäkerhet för ett stort antal laboratorier.

Variabler som speglar immunaktivitet (t.ex. interleukin – 6), sköld-körtelfunk-tion, hypofys-/lymfocytfunktion eller ackumulering avbukfetma kan också vara av intresse men mycket utvecklingsarbeteåterstår. Hormonet prolaktin, som normalt är kopplat till brösttillväxt ochamning hos kvinnor, reagerar starkt på stress. Det har dock nackdelen att viidag inte vet något om dess roll vid stressrelaterade sjukdomar.

5) Hur gå vidare?

Mötet fann att dagens metoder fortfarande är på forskningsnivå och svår-ligen kan omsättas till fältmätningar i inspektionssammanhang annat änundantagsvis och i forskningsliknande situationer. Vad som behöver göras ärsystematisk forskning kring intressanta variabler. Framför allt behövsbeskrivande forskning som speglar naturliga variationer över tid och översituationer för de relevanta variablerna och noggrann uppföljning av tydligavariationer i psykosocial belastning i relation till naturlig variation. Vidarebehövs interventionsstudier för att studera åtgärdseffekter, helst med

10

angreppssätt där biologiska markörer kombineras med frågeformulärs-metoder. Systematiskt arbete med standardisering av mätmetoder ochkontinuerlig kvalitetskontroll är också ett viktigt behov.

Sannolikt är behovet av resurser så stort att det inte är troligt att enskildaforskargrupper kan genomföra arbetet i separata studier utan större satsningar avmulticenterstudiekaraktär är nödvändiga. Vi föreslår därför att detta initiativ följsupp med ett möte för att diskutera samarbetsprojekt och samfinansiering.

Reflektioner och synpunkter från Arbetsmiljöverket

Vid konsensusmötet kunde konstateras att det finns biologiska verktyg fördiagnostisering av en stressbelastad organisation. Idag kan prover från blod, urinoch/eller saliv ge viss information om stressreaktioner hos arbetstagarna. Detgäller även mätning av vissa fysiologiska reaktioner. Proverna kan t.ex. mätaakuta stressreaktioner eller långsiktigt slitage på kroppen. Exakt vad testerna kanmäta finns det olika uppfattningar om och sättet att reagera skiljer mellanindivider. Våra kunskaper på området och mätmetoderna behöver utvecklas.Orsaker till stressreaktioner kan också finnas både inom och utanför arbetsmiljön.Ett sätt att bättre ringa in förhållanden knutna till arbetsmiljön är att studeraförändringar i stressreaktioner över tid, i arbetet under olika arbetssituationer ochunder arbetsfria perioder.

En fördel med biologiska stressmarkörer är att det lättare går att få gehör hosledningen när man kan se att stressen går att påverka. T.ex. skulle man kunnamäta hur en organisation påverkar medarbetarnas nivåer av stresshormoner. Förde anställda kan det upplevas positivt att få konkreta bevis för att de mår dåligtpå sitt jobb. Härigenom kan det vara lättare att ställa krav på arbetsgivaren.

Även med tillgång till bättre utvärderade och mer användarvänliga metoder förbiologisk mätning av stresspåverkan torde det knappast bli aktuellt attarbetsmiljöinspektionen genomför sådana mätningar. Däremot kan man tänka sigatt biologisk provtagning används och vidareutvecklas av företagshälsovårdenoch de yrkesmedicinska klinikerna samt övriga forskningsinstitutioner för att bliett komplement till andra metoder. Inspektionen kan också komma att krävakartläggningar av psykologiska arbetsmiljöförhållanden där biologiska markörereventuellt kan vara en del.

Självklart finns det integritetsproblem med blod-, urin- och salivtester. Deanställda vet ju inte hur arbetsgivaren kan komma att använda resultaten. Dess-utom kan proverna tänkas kunna ge även annan information än den man frågatefter, t.ex. indikera att någon dricker för mycket. Av den anledningen behövertesterna utföras av en extern instans såsom de tidigare nämnda yrkesmedicinskaklinikerna eller företagshälsovården. Testerna måste kodas så att bara denanställde får veta sitt resultat. Arbetsgivarna får bara ut informationen förgruppen som helhet och enbart sådan information som man på förhand kommitöverens om.

11

Vi bedömer att biologiska stressindikatorer för grupper av arbetstagare på enarbetsplats kan vara ett intressant och värdefullt komplement i tillsynen och attdet är angeläget att satsa på metodutveckling så att de kan fylla en sådanfunktion.

Redan i dag är det lämpligt att försöka inhämta ytterligare praktiska erfarenheterav de metoder som framhållits i föregående avsnitt. Arbetsmiljöverket avser attgå vidare inom detta område. Några intressanta metoder att pröva är då kortisol isaliv, taget på ett standardiserat sätt från individer arbetande under olikaförhållanden och skiftesscheman - inklusive nattarbete - samt de fysiologiskavariablerna puls, blodtryck och variationer i hjärtfrekvens.

Leif Aringer Stig MarklundÖverläkare Arbetsmiljöinspektör/projektledare för

"Arbetsorganisation och negativ stress".

12

Biologiska stressmarkörer i arbetsmiljökartläggningTöres Theorell

Institutet för Psykosocial Medicin (IPM), Box 230, S-171 77 StockholmTel. +46-8-7286950, Tores.Theorell@ipm.ki.se

Allmänt om biologiska stressmarkörer

Inledning av Töres Theorell

Varför skall man egentligen hålla på med biologiska stressmarkörer i arbetslivet?Vi stressforskare blir då och då kontaktade av företagsläkare eller andra som villatt vi skall rekommendera ett bra mått på stress. Man uttrycker detta på olika sättmen grundmeningen är alltid densamma - ge mig ett enkelt och lättolkatstressmått. Och svaret blir alltid att det inte finns något enkelt mått på stress (somju för övrigt definieras på många olika sätt vilket gör att man ställs införsvårigheter). Det finns däremot en arsenal av biologiska stressmarkörer som kananvändas på olika sätt, och valet av markörer måste alltid styras av den situationman vill belysa och vilken information man egentligen vill ha. Följande allmännasynpunkter ger vi alltid i den typen av rådgivning:

A.) Det är alltid bättre att följa ett förlopp än att mäta vid ett tillfälleB.) Man förstår aldrig så bra om man följer endast en biologisk markörC.) Den grupp och de individer som ingår i den har alltid en historia som man

måste känna till för att man skall kunna tolka de biologiska resultatenD.) Biologiska mått kan aldrig ersätta beskrivningar av arbetssituationen utan kan

bara vara ett komplement dessa.

Vi stressforskare kan tjäna som guider. Och guidningen kan nog bli avsevärtbättre om stressforskarna i landet samarbetar kring informationsfrågorna. ISverige har vi ju en stark tradition när det gäller dessa saker.

Vilka är de viktigaste skälen att använda biologiska stressmarkörer?

- Som komplement till beskrivningar av arbetssituationen som kan behövas omarbetsmiljöbeskrivningarna är systematiskt snedvridna vilket kan förekommaom de anställda är rädda för repressalier eller stimuleras att förneka eller intetänka efter (bl a vid kollektiv alexitymi som betyder oförmåga att förstå sinaegna känslor).

- Därför att arbetsgivaren inte lyssnar på argument som man fått från arbets-miljökartläggningar.

- Därför att de anställda är intresserade av hur stress kan fungera biologiskt justför dem. Detta är vanligt. Tvärtemot vad många tror är biologiska mått iblandmera populära (vilket kan betyda större deltagarfrekvens) än formulär påmånga arbetsplatser.

- Därför att vi behöver bättre kunskap om hur parallellförloppen (biologiska ochpsykosociala) ser ut.

13

Och vad bör man kräva av biologiska markörer om de skall vara användbara iarbetsmiljösammanhang?

1.) De skall vara vetenskapligt förankrade. Detta är givetvis fundamentet för atten biologisk stressmarkör skall kunna vara aktuell. Det finns mycket som händer iforskningen just nu, t ex i studiet av genexpression som kan leda fram till mycketbra biologiska stressmarkörer men den potentiella vetenskapliga användningen ärinte klarlagd och man måste därför vänta tills forskningen har kommit längre.2.) Datainsamlingen skall inte vara smärtsam eller obehaglig för de anställda.3.) De skall vara ekonomiskt möjliga att använda.4.) De bör belysa en central komponent i effekterna av långvarigt påfrestande

arbete, t ex störd energimobilisering eller regeneration.5.) De bör ha relevans för hälsoutveckling.6.) De bör visa förhållanden som inte bara är tillfälliga (såsom t ex snabbt

varierande halt av adrenalin och noradrenalin i blodet) utan snarare uppvisalångsamma variationer som endast påverkas efter en lång tid av påfrestning.

I Sverige har vi haft ganska litet debatt om etiska aspekter på biologiskastressmarkörer. Bland annat i vårt grannland Danmark har man haft en ganskaomfattande etisk debatt kring användningen av biologiska markörer i arbetslivet istort, och då även i relation till stress i arbetet. Problemet gäller inte bara för denindividuella deltagaren i en kartläggning utan även på gruppnivå. Tänkbarakomplikationer är t. ex.

För individen:- Direkta komplikationer av datainsamlingen t ex blåmärke vid blodprov- Att obehöriga personer får tillgång till information (t. ex. om förekomst av

sjukdom, konsumtion av alkohol eller droger och genetiska förhållanden)

För gruppen:- Att gruppen pekas ut för att den biologiska utredningen visar att den avviker i

något avseende från andra arbetsplatser.- Att arbetsgivaren använder de biologiska fynden som argument för att vidta/ej

vidta åtgärder trots att andra förhållanden indikerar ett annat handlande.

Härtill tillkommer att en omfattande användning av biologiska stressmarkörer kanleda till att arbetsgivare kan komma att kräva att biologiska utredningar skallgöras innan de kan acceptera att vidta åtgärder.

Den enda möjlighet vi har att hantera dessa etiska frågor är att

- Se till att deltagarna verkligen äger informationen om sig själv som individer.- Se till att gruppen kontinuerligt informeras om de olika stegen i datainsamling,

analys och feedback och att synpunkter därifrån respekteras.

Mycket av diskussionen kring biologiska stressmarkörer handlar om specifikaanalyser, t ex salivkortisolkoncentrationen, som just nu är ett populärt stressmåttoch som har många fördelar som biologisk markör. Men det finns mångabiologiska parametrar som kan vara intressanta att studera. Och såväl fysiologiska

14

(EKG, hjärtfrekvensvariabilitet, EMG, EEG t ex) som biokemiska (blodfetter,urinsyra, fibrinogen, immunglobuliner, interleukiner) kan vara aktuella. Församtliga mått gäller att man måste ha kunskap om hur faktorer såsom kost,rökning, medicinering och fysisk aktivitet påverkar analyserna.

Här följer en lista på biologiska stressmarkörer som man vid mötet diskuteradeoch fann möjliga att använda.

Grupp 1: Tämligen etablerade mått som kan användas i kombination medandra och som uppfyller de flesta av kriterierna ovan:

a.) Mått som speglar aktivering och störningar i förmågan till aktivering

Salivkortisol. Speglar energimobilisering. Både dygnsvariation och medelnivå kanstuderas med upprepade provtagningar. Avvikelser i såväl nivå som dygnsrytmkan vara tecken på långvarig påfrestning. En varning: Det är viktigt attanalysmetoderna kontrolleras nog eftersom en del av de metoder som användsregistrerar inte bara fritt kortisol utan även inaktiverat sådant, kortisone.

Fritt adrenalin och noradrenalin i urinen. Stigande och sjunkande nivåer underarbetstid tyder på förändringar i påfrestningsnivå.

Kontinuerlig pulsregistrering. Kan dels användas för beräkning av medelpuls somett mycket ospecifikt mått på aktivering och dels utnyttjas för mera sofistikeradeanalyser av heart rate variability (HRV) som på ett grovt sätt kan speglaaktiviteten i det parasympatiska nervsystemet. De sistnämnda kräver dockanalysresurser och är inte tillräckligt vetenskapligt utprovade för att kunnarekommenderas i större skala på arbetsplatser.

Blodtrycksregistrering med upprepade helautomatiska mätningar. Kräver ocksåanalysresurser men kan komma ifråga för mindre grupper på arbetsplatser

Enkla upprepade blodtrycks- och pulsmätningar med beräkning av rate pressureproduct (puls gånger systoliskt blodtryck) kan också vara värdefulla.

Glykosylerat hemoglobin (HbA1C). Relativt lätt provtagning och billig analys.Dock måste proverna specialbehandlas innan de fryses. Reagerar med stegringefter långvarig aktivering. Resultaten kan påverkas av ändringar i kost och fysiskaktivitet

EMG som kan användas i studiet av muskelaktivering.

EEG som speglar växlingar i aktiveringsgrad, t ex trötthet i samband medbevakningsarbete

b.) Mått som speglar växlingar i regeneration/anabolism som undertrycks underperioder med aktivering

Fritt testosteron i saliv. Analysmetoderna är dock inte färdigutvecklade.DHEA-s i blod. Tolkningarna av variationer behöver utvecklas.

15

Grupp 2: Mått som håller på att utvecklas och som kan bli aktuella iframtiden

Immunologiska mått har använts i en del av forskningen när man följt förlopphos anställda i samband med förändringar. De mest känsliga måtten kräver attman analyserar levande celler vilket kan göra det svårt och dyrt att genomföraundersökningar på större grupper. Immunglobuliner har använts menvariationsmönstren är svårtolkade. Interleukin-6 kan komma att användas iframtiden när man blivit säkrare på att analysera låga koncentrationer. Il-6förekommer i ganska höga koncentrationer i blodet och aktiveras i samband bådemed inflammation och psykisk ansträngning. Cytokinet TNF-alfa har ocksåanvänts i denna typ av undersökningar och kan också bli aktuellt i framtiden.

SÅ HÄR BRUKAR VI SVARA BL ADet är bättre att följa ett förlopp än att mäta en gångMan förstår aldrig så bra om man följer endast en biologisk markörDen grupp och de individer som ingår i den har alltid en historiaBiologiska mått kan aldrig ersätta beskrivningar av arbetssituationen

VAD ÄR BIOLOGISKA MARKÖRER BRA TILL?- Biologiska stressmarkörer behövs som komplement till beskrivningar av

arbetssituationen- När arbetsgivaren inte lyssnar på argument- Anställda är intresserade av hur stress kan fungera biologiskt- Vi behöver bättre kunskap om hur parallellförloppen (biologiska och

psykosociala) ser ut.

VILKA KRAV SKALL MAN STÄLLA PÅ BIOLOGISKASTRESSMARKÖRER?De skall vara vetenskapligt förankrade.Datainsamlingen skall inte vara smärtsam eller obehaglig för de anställdaDe skall vara ekonomiskt möjliga att användaDe bör belysa en central komponent i effekterna av långvarigt påfrestande arbeteDe bör ha relevans för hälsoutvecklingDe bör visa förhållanden som inte bara är tillfälliga

ETISKA KOMPLIKATIONER AV ATT KARTLÄGGA BIOLOGISKASTRESSMARKÖRERFör individen:- Direkta komplikationer av datainsamlingen t ex blåmärke vid blodprov- Att obehöriga personer får tillgång till information (t ex om förekomst av

sjukdom, konsumtion av alkohol eller droger och genetiska förhållanden)För gruppen:- Att gruppen pekas ut för att den biologiska utredningen visar att den avviker i

något avseende från andra arbetsplatser

16

- Att arbetsgivaren använder de biologiska fynden som argument för att vidta/ejvidta åtgärder trots att andra förhållanden indikerar ett annat handlande ärstarkt motiverat

HUR KAN MAN LÖSA DE ETISKA PROBLEMEN?- Se till att deltagarna verkligen äger informationen om sig själv som individer- Se till att gruppen kontinuerligt informeras om de olika stegen i datainsamling,

analys och feedback och att synpunkter därifrån respekteras.

17

Sömn, dygnsrytmer och aktivitetTorbjörn Åkerstedt

Institutet för psykosocial medicin (IPM), Box 230 S-17177 StockholmTel. +46-8-7286945 torbjorn.akerstedt@ipm.ki.se

Avsikten med detta bidrag är inte att behandla en stressindikators lämplighet i sigutan att presentera två metodaspekter som har betydelse för tolkningen avstressparametrar samt ett tänkbart mätinstrument.

Dygnsrytm

Den biologiska klockan är sedan 60-talet en väletablerad regulator avfysiologi och psykologi. Belägen i de suprachipsmatiska kärnorna ifrämre/undre delen av hypotalamus ger den via bl.a. pinealis ochmelatonininsöndring en dygnsvariation som karakteriseras av högaktivering/ämnesomsättning dagtid och låg nattetid. För många variableröverstiger dygnsvariationen många gånger de effekter som stress eller fysiskansträngning kan åstadkomma. Hormonet melatonin når sitt maximum kl.4-5 på morgonen, TSH (med fT4 & rT3) under 24-08 (mycket bred toppom sömn inte förekommer, prolaktin under sennatten (vid sömn – annarsundertryckt), kortisol kl 5-7 (men påverkas av planerad uppstigandetid),adrenalin och noradrenalin mitt på dagen, kroppstemperatur seneftermiddag, osv. Även glukosnivåer visar en svag ökning fram mot natten.Observera att sömn undertrycker kortisol och TSH men befordrar GH,prolaktin, testosteron, m.fl. Av de dygnsrytmstarka variablerna har t.ex.kortisol och TSH mycket god reproducerbarhet över dygn underkontrollerade förhållanden (lab).

Den tidigare mest använda dygnsrytmindikatorn var rektaltemperatur. Det ärdock osannolikt att denna metod (med sensor i ändtarmen) är realistisk vidinspektionsarbete. Däremot är det inte alls osannolikt at salivprover förmelatoninanalys kan komma till användning. Salivprov avges genom attdeltagaren tuggar någon minut på en salivettbuss och sedan deponerar denna i ettlitet provrör som sänts med patienten. Detta kan göras t.ex var tredje timme frånuppstigandet.

Melatonin är inte en indikator på stress men på de dygnsrytmeffekter som kanspegla stress eller olämpliga arbetsscheman. Här är validiteten hög. Ett problemär möjligen de direkta ljuseffekterna – melatonininsöndringen avbryts / sänks vidljusexposition. Om salivsampling används är okomplicerad och insamlingen kanutföras med minimal träning. Salivsamplen måste dock analyseras i laboratorium.Metoden har en synnerligen hög reproducerbarhet – dygnsmönster är mycketstabila under konstanta betingelser.

Sömn

Sömnen förefaller vara en mycket känslig indikator på stress. Framför alltmicroaromsals och tidigt uppvaknande och eller lång insomningstid är vanligt.

18

Skälet verkar vara autonom aktivering i samband med oförmåga att stänga avtankarna på arbete eller hemproblem. Effekten är anticipatorisk. Färdigupplevdstress tycks snarare leda till ökad sömnighet, förkortad sömnlatens och ökaddjupsömn (stadium 3 & 4).Intressant nog leder partiell sömnbrist över några dagar till förhöjda kortisolnivåeroch viss insulinintolerans. Sömnbrist leder faktiskt till tillstånd som liknar typ-2-diabetes. Sömnbristeffekter kan alltså misstolkas som stresseffekter ochstressreaktioner kan potentieras genom att också resultera i sämre sömn.

Med dagens insamlingsmetoder kan sömn EEG med fördel registreras i hemmetvia portabel / ambulatorisk utrustning. Det förefaller dock inte som detta skullevara en förstahandsmetod vid inspektion av psykosocial arbetsmiljö –utrustningen är dyr och kräver kunnig personal. Den skulle dock kunna kommatill användning i specialfall – extremt avvikande skiftarbetssystem i störstaallmänhet eller i samband med sömn under ogynnsamma omständigheter t.ex.ombord på fartyg vid sjögång eller under färd i is.

Aktivitetsmätning

En ur inspektionssynpunkt potentiellt intressant variabel är människansaktivitetsnivå. Denna kan sedan många år mätas med hjälp av en litenaccelerationssensor buren på handleden (eller fotleden). Varje gång sensornsrörelse överskrider en vis accelerationsnivå registreras aktivitet. Mätenheten(aktigrafen) innehåller i allmänhet också en knapp för händelsemarkering. Hittillshar aktigrafen framför allt använts för som enkelt men objektivt mått påsömnlängd och sömnkvalitet. Aktivitetsnivån sjunker nämligen dramatiskt dåsömnen inträder och med hjälp av algoritmer kan både längd och kvalitetberäknas automatiskt. Aktivitetsnivån under sömnen blir ett användbart mått påsömnkvalitet.

Men även aktivitet utanför sömnen är av intresse. Utrustningen har inte ossveterligt används för detta ändamål ännu, men vi har själva i en rad studierkonstaterat högre aktivitetsnivåer i samband med vissa arbetsfaser. Sannoliktskulle aktigrafi kunna vara av avsevärd nytta vid inspektioner av arbetsbelastningoch före-efter studier av interventioner vid hög arbetsbelastning.

Aktigrafen fungerar som en mänsklig färdskrivare, är inte alltför dyr (10000:-)och kräver begränsad träning. Vad som saknas är framföra allt valideringsstudierav stress.

19

Psychosocial influences on variations in blood pressure, heartrate and rhythm

Kristina Orth-Gomér MD, PhDDept. of Public Health Sciences, Karolinska Institute, Box 220,

S-171 77 Stockholm, Tel. +46-8-7286012, k.orth-gomer@phs.ki.se

Physiology, epidemiology and pathology

Coronary heart disease (CHD) is the most common cause of death inwomen as in men. In men below age 65, more than half of cardiac deathsare sudden, medically unattended and presumably arrhythmic. Thesepatients rarely have access to modern cardiological life saving technology.Therefore it is important to identify the candidates for sudden cardiac deathbefore the lethal event. The search for precursors of the lethal cardiacarrhythmia, when the heart abruptly ceases to maintain circulation of bloodto the brain and other organs, has been focused on the electrical instabilityof the heart, and on other risk factors for heart disease such as smoking,obesity, hypertension and hyperlipidemia.

Other predictors of sudden cardiac death are found in the natural variabilityof heart rates. These fluctuate periodically along with physiologicalprocesses, such as breathing. A decrease in the spontaneously occurringvariability of the sinus rhythm has been demonstrated to be a strongpredictor of mortality.

Relation to stress

Experimental animal studies have shown, that decreased heart ratevariability is dependent upon the balance between sympathetic andparasympathetic drive – the autonomic balance.Autonomic balance in its turn is known to be associated with psychologicalfactors such as stress, depression and social isolation. In previous studies ofpsychosocial influences on the heart in men, depressive symptoms wereclosely related to ventricular ectopic activity. Men, who scored high ondepressiveness on the Emotions Profile Index, had more and moredangerous disturbances of heart rhythm. The relationship was most evidentin men who were otherwise healthy, but it was also found in men with CHD(Orth-Gomér, Acta Med Scand 1990)

In our more recent studies of women and men, depression and socialisolation were associated with a decrease in HRV, both in the time andfrequency domains. The findings remained significant even after controllingfor clinical risk factors. Among these, smoking, high blood pressure and lackof exercise were independently related to HRV, along with the psychosocialdimensions(Horsten, Psychosomatic Medicine, 1999. Carney, Circulation, 2001).

20

Field measurement

Disturbances of heart rate and rhythm are assessed with ambulatory Holterrecording of the continuous ECG. Sudden cardiac death is more prevalentin subjects with high levels of standard risk factors, thus enabling someidentification of candidates. However, lethal arrhythmias can also occur inotherwise healthy men and women and are therefore hard to prevent.Field assessments have been practiced for four decades, using 24- hour or48-hour ambulatory ECG-monitoring along with self recorded diarymeasures of emotions, stature, ingestions of food, drink, nicotine alcohol andof sleep.All these factors have been found to influence heart rate and rhythm. Inparticular, exposure to stressful environments can be effectively monitoredusing standardized diary methods along with Holter monitoring.

Blood pressure

Hypertension – by definition present when resting, systolic and diastolicblood pressure are >160/90 mmHg – is the most commonly treated riskfactor for CHD.It is also associated with a high risk of stroke and vascular complicationsfrom other organs such as eyes and kidneys. Hypertension is often foundtogether with obesity (Body Mass Index over 28 and/or waist to hip ratioover .85. Together with dyslipidemia (triglycerides > 1.2 and/or HDL-cholesterol < 1.0)) and insulin-resistance or elevated blood glucose levels(>6.0 mmol/L), these factors constitute the metabolic syndrome, sometimescalled the deadly quartet.All four factors increase the risk of heart disease, of peripheral artery diseaseand diabetes. Psychosocial factors, including low SES, social isolation andwork stress, contribute to high blood pressure and to the metabolicsyndrome.

Two cases of intense and longstanding work stress have recently beenacknowledged and reimbursed by the Labour Market Supreme Court(Arbetsdomstolen) as causes of acute stroke (infarction of the brain).Thus, ambulatory blood pressure monitoring is an important and oftenwarranted method of monitoring of blood pressure variations due to stress.

Future needs and conclusions

The advancement of recording technology has produced smaller and moreeffective recorders with direct storage of ECG and blood pressure data,automatic patient reports and summaries of findings. More precise andpatient/subject oriented, easily applied technology is now available to enablelong series of recording over longer periods of time (72 hours). Themeasures of cardiovascular activity are extremely sensitive and importantfor the early detection of disturbance of heart rate and rhythm.

21

Män och kvinnor i arbetslivet. Balans mellan arbete och familj.Utrymme för återhämtning och personlig utveckling. Effekter

på sjukdom, hälsa och välbefinnande. Mätmetoder ochåtgärder.

Kristina Orth-Gomér MD, PhDKarolinska Institutet, Box 220, S-171 77 Stockholm,

Tel. +46 -8-7286012, k.orth-gomer@phs.ki.se

Bakgrund

”Svenska kvinnor står i särklass i Europa. De yrkesarbetar mest och födersamtidigt flest barn. Förvärvsfrekvensen för kvinnor mellan 15 och 65 år var83% och födelsetalet 2.1 barn per kvinna i fertil ålder...” Citatet kommer frånRåd och Rön år 1992.

Då var man stolt över att svenska kvinnor synbarligen lyckats med konststycketatt genomföra två dagsverken per dygn, dels att vara ”hemmafru”, dels att varayrkesarbetande. Synen på hemarbete var milt nedlåtande – det var ju inget riktigtjobb att sköta barn och hem etc. ”Nuförtiden finns det ju så mycket maskiner tillhjälp, så det går ju som en dans att sköta hushållet” sade en (manlig) professor påsena 70-talet. Sådant kunde man ju lätt klara av på fritiden, menade många – utanatt vara klara över den egentliga betydelsen av detta tankesätt.

Så när den svenska arbetsmarknadens ökande behov av arbetskraft skulle mättasunder 1960 och 1970-talen, var det bara för kvinnorna att ge sig ut på arbets-marknaden och pröva sina krafter. De flesta kvinnor ville ju uppnå självständighetoch oberoende och kunna stå för sin egen försörjning. Med nya hägrande möjlig-heter till personlig utveckling och intressanta arbetsuppgifter var det inte svårt attlocka kvinnor ut på arbetsmarknaden, trots att de flesta jobben egentligen varokvalificerade och dåligt betalda. Man såg också till att den ekonomiska lagstift-ningen ändrades så att den gynnade denna utveckling, genom att t ex avskaffa desambeskattningsregler som av många kvinnor upplevdes som orättvisa ochförnedrande. Makarnas inkomst hade tidigare helt enkelt lagts ihop och hushålletsinkomst beskattats i stället för individens. Tillskottet av en andra inkomst,hustruns, som oftast var lägre, hade en marginell effekt på hushållets samladeinkomst, som till största delen åts upp av en högre skattesats. Därmed blev detolönsamt för gifta kvinnor att arbeta. När detta hinder eliminerades ochsambeskattning infördes år 1971, under Gunnar Strängs tid som finansminister,var det närmast en statsfinansiell vinst, eftersom skatteunderlaget om intefördubblades, åtminstone ökade avsevärt.

Samtidigt var synen på kvinnors kompetens, på deras intellektuella och fysiskaförmåga, oförändrat traditionell. När SAF och LO officiellt avskaffade desärskilda kvinnolönerna år 1960, hade detta föregåtts av en bitvis hetsig debatt.T.ex. uttryckte insiktsfullt Gösta Rehn & Co att ”hela arbetslivet var gjort förmän och därför passade kvinnorna dåligt”. Men samtidigt ansåg han, med många

22

andra, att kvinnor var sämre arbetskraft då de inte producerade lika mycket ochlika fort som männen.

De tog inte arbetet riktigt på allvar, var generellt mer opålitliga och oftare från-varande, eftersom deras sikte var inställt på att så småningom gifta sig”. Därtillansåg han, att kvinnornas kroppar inte var riktigt anpassade för arbetslivet. Sam-mantaget ansåg man länge inom LO att kvinnor kostade mer för arbetsgivarenoch gjorde i slutet av femtiotalet en uträkning som på krokiga vägar kom fram tillatt kvinnor kostade 16 öre mer i timmen för arbetsgivaren (1). Det tog lång tidinnan detta synsätt förändrades i någon större utsträckning och kvinnornabörjade ställa krav på sina arbeten – på det sätt som sker idag. Därför skedde enstark selektion till sådana jobb där kvinnors ”naturliga” kompetens kunde tas tillvara, nämligen ”vård, skola och omsorg”. Behovet av personal inom vård ochomsorg var omättligt. Någon formell kompetens behövdes knappast. Man kundet.ex. gå en sju veckors kurs i landstingets regi, under den tiden uppbära lön ochsedan anställas som undersköterska. Skola och undervisning var traditionelltkvinnliga områden, där männen bara återfanns i de högre gymnasiala ochakademiska regionerna. Än idag är andelen kvinnliga professorer på högskolornamellan 10 och 20%, trots att de kvinnliga studenterna sedan länge är fler än demanliga (inom många utbildningar), t.ex. på läkarlinjen.

Märkligt är också att könssegregeringen inom arbetsmarknaden ej tycks varaunderkastad någon större förändring över tid. Om man med en könsbalanseradarbetsplats menar att 40 – 60 % av arbetskamraterna är av motsatta könet, så ärungefär 10% av jobben på den svenska arbetsmarknaden könsbalanserade.Övriga är antingen manliga eller kvinnliga arbetsplatser. Andelen könsbalanseradearbeten var år 1990 7 % bland kvinnor och 6 % bland män och tio år senare 13respektive 11%, en obetydlig ökning alltså (2).

Även vad gäller lönesättningen har utvecklingen gått långsamt. Det stora flertaletkvinnor arbetar i den offentliga sektorn, medan männen återfinns i den privata.Detta förhållande framhålls ibland som en förklaring till varför kvinnornas löner,trots lagändringen 1960, fortfarande utgör ca 80% av männens. Det återstår attse, om de omfattande privatiseringar av vård och omsorg som för närvarandesker inom t ex Stockholms Län, så småningom kan leda till mindre löneskillnader.Ännu finns inte några säkra tecken på att så är fallet (3).

Har dubbelarbete och könssegregering någon relevans för stress ochohälsa?

Studier av hälsoeffekter av dubbelarbete, multipla roller, könssegregering påarbetsplatser och liknande är sällsynta. Detta gäller både specifika, diagnosticeradesjukdomar och mer allmänna sjukdomsindikatorer, som t ex sjukskrivning ellersjälvskattad ohälsa. Det är t o m så att riskpanoramat för många sjukdoms-grupper – utom förstås de traditionella kvinnosjukdomarna – kartlagts med hjälpav studier bland män. Detta gäller t.ex. hjärt- och kärlsjukdomar, som visserligenär nästan lika vanliga bland kvinnor som bland män, åtminstone om man ser tillhela åldersspektrum – men där undersökningar av riskfaktorer och mekanismergjorts huvudsakligen bland män. Man har helt enkelt extrapolerat resultaten tillkvinnor. Än idag – trots mer än ett decennium av forskning kring kvinnors

23

hjärtsjukdomar – publiceras många undersökningar i vetenskapliga kardiologiskatidskrifter utan att andelen män och kvinnor bland patienterna ens anges (4).Mycket talar för att dubbelarbete och könssegregering leder till ökadestressupplevelser med åtföljande fysiologiska och biologiska stressreaktioner. Eninternationellt erkänd pionjärinsats på detta område har gjorts av forskargruppervid Stockholms Universitet (Frankenhäuser, Lundberg, Johansson). I bådeexperimentella och fältstudier har man funnit att de fysiologiska stressvaren påbelastning i hemmet och i den privata sfären är lika stora, ofta större än i arbetet.

I tidiga studier av mellanchefer på Volvo, hade kvinnorna två toppar idygnskurvan för utsöndring av stresshormonet noradrenalin, en på jobbet och enpå kvällen vid åttatiden. Männen hade en topp mitt på dagen, som förväntat.Resultaten har bekräftats i ett flertal liknande studier.

Att systematiskt visa att dessa förhållanden leder till kliniska sjukdomstillstånd ärdock svårare, eftersom stora, långsiktiga och resurskrävande epidemiologiskastudier erfordras. I projektet Kvinnor och Kranskärlssjukdom har vi valt en”genväg” för att komma runt behovet av mycket stora prospektiva material. I enpopulationsbaserad fallkontrollstudie av alla kvinnor i produktiva åldrar sominsjuknat och vårdats med akut kranskärlssjukdom i Storstockholm (StockholmFemale Coronary Risk Study) har vi undersökt både arbetsstress och familjerela-terad stress bland kvinnor under 65 år. Beprövade och tillförlitliga mätmetoderför arbetsstress var tillgängliga, men metoder för att mäta stress utanför arbetetsaknades. Därför arbetar vi också med att utveckla och empiriskt prövainstrument för detta problemområde (se t.ex. ref. 6), liksom med ett meromfattande batteri av instrument mäta kvinnors anpassning och reaktioner påpsykosocial belastning i och utanför arbetet.

Vi fann, när vi retrospektivt jämförde hjärtsjuka med friska kontrollkvinnor, attfamiljestress var en väl så starkt riskfaktor som arbetsstress för kvinnor, attinsjukna i kranskärlssjukdom. Prospektivt fann vi, i en femårsuppföljning avenbart patienter, att familjestress t o m var en starkare riskfaktor för att få återfalli sjukdomen. Riskerna kvarstod även efter statistisk kontroll förstandardriskfaktorer som rökning, övervikt, bristande motion, högt blodtryck ochhöga blodfetter (5-7). I pågående analyser undersöker vi hur kombinationen avsamtidig stress från olika källor, t.ex. arbete och familj, kan påverkahjärt/kärlrisken. Vi finner att riskerna inte bara adderas till varandra, utan att deockså kan verka synergistiskt och potentiera varandras skadliga effekter.

Att dessa faktorer skulle vara specifika för hjärt-kärlsjukdom är inte särskilttroligt. De fysiologiska stressreaktioner, som förmedlar effekterna drabbarvisserligen hjärta och kärl, t.ex. sänkt hjärtfrekvensvariabilitet eller förhöjtblodtryck. Men reaktionerna är samtidigt inte specifika för hjärta och kärl, andraorgansystem drabbas i stor utsträckning.

Vad kan man göra? Vilka åtgärder är verkningsfulla?

Idag har yngre svenska kvinnor insett att dubbla dagsverken inte är en bra ochlångsiktig lösning. De har reglerat sin tillvaro och hushållar med sina mentala ochkroppsliga resurser på ett mer medvetet sätt. Barnafödandet planeras bättre och

24

förutsättningarna för familjebildning och barnalstring vägs på guldvåg innan manbestämmer sig. Födelsetalet har därmed sjunkit till 1.5, en nivå som dock pålängre sikt inte förmår upprätthålla den svenska befolkningens överlevnad.

Bland kvinnor över 50 – 55 årsåldern är utvecklingen naturligt nog en annan.Den starkt ökande och kostnadsexplosiva långtidssjukskrivningen utgör ett hotmot samhällsekonomin. Sjukskrivningarna med varaktighet över ett år hartredubblats på en fyra årsperiod (1997 – 2001) (8). Kostnaderna har ökatbetydligt snabbare än så. De vanligaste diagnoserna, och sjukskrivningsorsakerna,muskulo-skeletala besvär hos lågutbildade kvinnor och psykiska besvär(utbrändhet, utmattningsdepression och liknande) hos de med högre utbildning,bör ses mot den historiska bakgrunden av svenska kvinnors utträde påarbetsmarknaden. Dessa diagnoser har en starkt utpräglad kärna av stress ochpsykosocial påfrestning som bas. Här finns utrymme för en rad olika slagsinsatser.

I projektet ”Friskare Kvinnohjärtan” prövar vi en beteendemedicinsk metod förhantering av stress och förändring av ogynnsam livsstil hos kvinnor. Den byggerpå kognitiv beteendeterapeutisk metodik och har initierats och genomförts isamarbete med Umeå Universitet och Norrlands Universitetssjukhus.Programmet består av 20 träffar, varje gång ca två timmar i grupper om 6 – 8patienter under ledning av en särskilt utbildad terapeut. Kursinnehållet fokuseraspå tre principer. För det första söker den öka patienternas kunskaper och insikterom skadliga biologiska och emotionella reaktioner. För det andra tränaspatienterna att reagera på ett mindre skadligt sätt både emotionellt ochfysiologiskt. Där ingår t.ex. avslappnings och andningsövningar. För det tredjeimplementeras dessa metoder i den konkreta verklighet som patienten lever ocharbetar i. Metoden beskrivs ingående på annan plats (9). Här skall dock nämnasatt utvärderingen av de första 94 patienterna tyder på ett minskat behov avåterinläggning på hjärtklinik med ca 40%.

Behov av forskning

Stress från arbete och familj, åtföljande psykosocial belastning och återhämtning,är områden som ligger utanför den traditionella arbetsmiljöforskningen. Generali-serbara enkätmetoder är av stort värde för att följa utvecklingen. Att tillhöra ettunderrepresenterat kön på en arbetsplats kan utgöra en hälsorisk – även dennaaspekt bör uppmärksammas och en rimlig balans eftersträvas.T.ex. har det visats, att kvinnor i mansdominerade yrken löper en ökad risk förhjärt-kärlsjukdom (10). Med hänsyn till den starka könsegregeringen blir dettarent kvantitativt inte så viktigt. Det är ju få kvinnor det handlar om,riskpopulationen är liten. I Storbritannien har denna företeelse särskiltuppmärksammats av sociologerna Kate Hunt och Sally Mc Intyre. I välutveckladeteoretiska modeller av sociala interventionsmönster inom arbetslivets olikaorganisationsformer blir hälsokonsekvenserna klara och entydiga: Kvinnor imansdominerade positioner har sämre hälsa och högre sjukdomsrisk.

25

Referenser

1. Lodenius A-L. Makt och kön. Debatt, skriftserie nr 3, 1999, p7.2. Statistiska Centralbyrån. På tal om kvinnor och män. 2000.3. Arntetz B. Arbetslivsutveckling för svenska läkare. Metoder för

att förbättra individuellt och organisatoriskt välbefinnande.Nordisk Medicin 1997; 112:240-242.

4. Wenger N.K. Coronary Heart Disease in Women: Evolution ofOur Knowledge. In: Orth-Gomér K., Chesney M.A., Wenger N.K.Women, Stress and Heart Disease. Mahwah, New Jersey:Lawrence Erlbaum Associates, 1998.

5. Orth-Gomér K., Moser V., Blom M., Wamala S.P., Schenck-Gustafsson K. Kvinnostress kartläggs. Läkartidningen 1997,94(8): 632-638.

6. Orth-Gomér K., Wamala S.P., Horsten M., Schenck-GustafssonK., Schneiderman N., Mittleman M.A. Marital Stress WorsensPrognosis in Women With Coronary Heart Disease. TheStockholm Female Coronary Heart Disease. JAMA 2000; 284(23):3008-3014.

7. Wamala S.P. Stora sociala skillnader bakom kvinnors risk förkranskärlssjukdom. Läkartidningen 2001, 3(98):117-181.

8. Riksdag och Departement, 2001. Utgiven av Sveriges Riksdag.9. Orth-Gomér K. Friskare kvinnohjärtan inger nytt framtidshopp.

Medicinsk Vetenskap 2000, 3:13-14.10. Hunt K., Emslie C. Men’s work, women’s work? Occupational

sex ratios and health. In: Orth-Gomér K., Chesney M.A., WengerN.K. Women, Stress and Heart Disease. Mahwah, New Jersey:Lawrence Erlbaum Associates, 1998.

26

Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) – en metod för att mäta stress?Mats Ericson

Mitthögskolan, S-831 25 ÖSTERSUNDTel. 070-5604054, mats.ericson@netuniversity.se

Fysiologi

Hjärtats egen slagfrekvens påverkas av en mängd olika faktorer. Genom attanalysera i vilken grad frekvensens varierar över tiden –hjärtfrekvensvariabilitet – kan såväl det kardiovaskulära systemets allmännastatus bedömas såsom i vilken grad det autonoma nervsystemets tvåhuvudkomponenter – sympatikus och parasympatikus är aktiva. Genom attnoggrant mäta tidsavståndet mellan på varandra följande hjärtslag så kanolika rytmer identifieras. Den lättast igenkända är den med andningenförändrade hjärtfrekvensen – ”sinusarrytmi”. Hjärtat slår fortare vidinandning och långsammare vid utandning. Den andningskoppladeregleringen av hjärtats frekvens (0.2-0.4 Hz) anses allmänt vedertaget spegladen parasympatiska eller vagala styrningen av hjärtat. Förändringen avhjärtfrekvensen i takt med andningen underlättar sannolikt utbytet avblodgaser i lungorna.

En annan dominerande rytm i hjärtats slagfrekvensvariation är en mer fast 10-sekunders rytm (0.1 Hz) där hjärtat tillsammans med blodtrycket sannoliktförändras som en tidsfunktion av tryckreglerande mekanismer i halspulsådern(”baroreceptor-loopen”). Denna tiosekunders rytm anses allmänt påverkas avsåväl sympatisk såsom parasympatisk styrning även om en hel del data ocksåvisar att den sympatiska nervregleringen har ett dominerande inflytande. Den såkallade muskelsympatiska aktiviteten (Muscle Sympathetic Activity, MSA)varierar också med en tydlig tiosekunders rytm. Denna fråga är dock alltjämtföremål för olika vetenskapliga uppfattningar.

Hjärtats rytm varierar också med ännu långsammare rytmer, t.ex. en 30-sekunders rytm (0.03 Hz) som samvarierar med den ”hudsympatiska” (SkinSympathetic Activity, SSA) regleringen av det kapillära hudblodflödet men iblandockså med andningsdjupet (tidal volym) och temperaturvariationen. Ursprungettill de långsammare förändringarna i hjärtfrekvens är till stora delar okända menhänförs ibland till faktorer som t.ex. reglering av njurfunktion (renin-angiotensinsystemet) eller hudblodflöde och temperatur.

Hjärtfrekvensvariabilitet analyseras normalt i tidsplanet i form av t.ex.standardeviationen på pulsens medelvärde (SD-RR) mätt i millisekunder.Variabiliteten kan också analyseras i frekvensplanet (Very Low Frequency0.0033-0.04 Hz, Low Frequency 0.04-0.15 Hz och High Frequency 0.15-0.40Hz). På senare år har hjärtfrekvensvariabilitet också kommit att analyseras medolika icke-linjära metoder, bl.a. graden av deterministiskt kaos eller entropi.

Hjärtats elektrokardiogram, EKG kan registreras på flera sätt. Den klassiskametoden är en skrivare där olika elektriska avledningar från hjärtat fästes påbröstkorgen och ritas ut på ett papper. För hjärtfrekvensvariabilitetsmätningar är

27

den vanligast förekommande metoden att mäta EKG-signalen med enbandspelare som registrerar hjärtaktiviteten under ett dygn, sk ”Holter-EKG”.Modernare system lagrar EKG-signalen digitalt, direkt på ett minneskortalternativt överför EKG-signalen med radio (telemetri) för lagring eller direktanalys på en fristående datorenhet. EKG-signalen behöver också analyseras medavseende på de sk QRS-komplexens normalitet eller patologi. Klassningen aveventuella rytmrubbningar eller sjukliga förändringar av hjärtats elektriskaaktivitet har betydelse för hur hjärtfrekvensvariabiliteten senare skall tolkas.

Relation till patologi

Att mäta graden av variabilitet i hjärtats egen frekvens har på de senare åren visatsig vara en mycket kraftfull metod för att prediktera olika former avhjärtsjukdom, men framförallt hjärtdöd – sudden death. Redan för snart trettio årsedan påvisades ett samband mellan storleken på standardavvikelsen förmedelvärdet på pulsen och risken för död efter senare inträffad hjärtinfarkt. Enlåg hjärtfrekvensvariabilitet uttryckt såväl som liten varians eller standardavvikelsepå pulsmedelvärdet eller mätt som intensitet (power) vid olika rytmer har i ettmycket stort antal studier visat sig ha ett högt ”förklaringsvärde” för olikasorters kardiovaskulära sjukdomar. Ju mindre variationerna i hjärtats rytm ärdesto större är sannolikheten för en pågående hjärtsjukdom eller risken för enpåföljande hjärtdöd.

Låg hjärtfrekvensvariabilitet mätt över ett helt dygn samvarierar t.ex. också meddepression eller ämnesomsättningsrubbningar. Graden av hjärtfrekvensvariabilitethar i en stor mängd studier befunnits ha ett starkt prediktivt värde för olikakardiovaskulära sjukdomar. Detta är både en av metodens främsta fördelar men istressforskning i arbetslivet också en av dess nackdelar och etiska dilemman. Vidstressforskning med hjälp av hjärtfrekvensvariabilitet måste man på förhandbestämma sig hur man skall hantera de försökspersoner som uppvisar mycket lågvariabilitet och därmed på gruppnivå mycket stora risker för kommandehjärtrelaterade sjukdomar och död.

Relation till stress

Hjärtfrekvensvariabilitet har alltsedan 1960-talet använts i olika typer avstresstudier. Metoden har dock pga sin komplexitet i tolkningen av mätdataalltjämt inte riktigt slagit igenom som en reliabel indikator på olika former avstress. Icke, desto mindre har HRV i experimentella studier ofta visat sig varabättre på att identifiera förändringar i autonoma nervsystemets funktion äntraditionella mätningar av stresshormoner i urin eller blod. Rent generellt kanman säga att hjärtat slår mer regelbundet och hjärtfrekvensvariabiliteten sjunkervid en ökad stress i form av kroppsarbete eller mental belastning. Regleringen avhjärtats frekvens sker mycket momentant och kan med vissa metoder, t.ex.”complex demodulation” eller ”vagal tone” studeras ner på sekundnivå. Ju äldreman är (räknat från tonåren) ju lägre hjärtfrekvensvariabilitet har man. Kvinnorhar också lägre hjärtfrekvens variabilitet än män. Det föreligger normalt storaskillnader mellan olika individer. Metoden har relativt hög reliabilitet om maninom individen jämför olika dygnsmätningar med varandra. Metoden är dockmycket känslig för såväl fysisk såsom psykisk belastning varför dessa stressorer

28

måste registreras och separeras mycket noggrant. Sannolikt är det så att förpersoner som uppvisar små skillnader i graden av hjärtfrekvensvariabilitet underdagen respektive natten har större sannolikhet att senare drabbas av olikakardiovaskulära sjukdomar eller händelser (events). Graden av variabilitet uttryckti form av en kvot mellan dag och nattvärden har förmodligen en stor potential ianalysen av olika former av stress och kardiovaskulär sjukdom.

Referensvärden

Det finns ännu icke allmänt spridda och erkända referensvärden baserat på någonform av ”guldstandard”. Olika metoder från olika forskargrupper visar skillnaderi absolutnivåer för olika HRV-mått, framförallt orsakat av smärre metodologiskaoch matematiska skillnader i analyserna. För prediktion av överlevnaden efterhjärtinfarkt börjar man närma sig säkerställda nivåer för ökad risk. Vad avsergraden av stress kan icke HRV användas för interindividuella mätningarjämförelser. Metoden har sin starkaste sida när den används för jämförelser inomindividen, intraindividuellt.

Fältmässiga metoder

Det finns idag flera fältmässiga metoder för mätning av HRV. Det problematiskablir dock att tolka vilka HRV-förändringar som beror på förändringar i fysiskbelastning, t.ex. kroppslägesförändringar eller grad av fysiskt arbete och vilkaförändringar som går att hänföra till enbart skillnader i t.ex. mental belastning.Metoden har under flera år använts i olika fältmässiga undersökningar men medskiftande resultat vad avser bestämning av graden av mental stress i olikasituationer.

Behov

Hjärtfrekvensvariabilitet har sådana förtjänster att det absolut bör användasflitigare i forskning kring arbete och stress. En ökad användning skulle bidra tillatt utveckla referensvärden och möjliggöra en kompetensutveckling så attmetoden på sikt skulle kunna få större spridning och värde inom såväl forskningsåsom kartläggning av stress på arbetet.

Slutsats

Hjärtfrekvensvariabilitet har ännu outnyttjade möjligheter inom stressforskningoch arbetsmiljömätningar även om det alltjämt finns problem med tolkningen avresultaten. Det rekommenderas starkt att använda HRV i olika former avepidemiologiska studier.

29

Fysiologiska metoder för stressmätning i laboratorium och i fältHåkan Johansson

Arbetslivsinstitutet, Box 7654, S-907 13 Umeå hakan.johansson@niwl.se

Fysiologi. Relation till patologi, stress

Uttrycket "stress" har sitt ursprung i Cannons arbete. Cannon upptäckte att detsympatiska nervsystemet svarade med en generell aktivering som svar påoönskade stimuli. Sympatiska nervsystemet har en “mobiliserande” effekt påkroppen och spelar en stor roll i blödfördelning mellan kroppens olika vävnaderoch organ.

När kroppen utsätts för stressande stimuli (Stressorsakad aktivering av centralaoch autonoma nervsystemet) åstadkoms specifika förändringar i en radfysiologiska parametrar (i olika effektororgan) såsom hjärtfrekvensvariabilitet,arteriellt blodtryck, lokalt blodflöde, elektrodermal aktivitet (hudens elektriskaledningsförmåga), andningsfrekvens, andningsdjup, electroencephalogram (s.k."evoked potentials" i hjärnan) etc.

Det är viktigt att notera att stressorer (stimuli som leder till ökad aktivitet i f.f.a.sympatiska nervsystemet) kan vara av olika slag, fysiska eller mentala. Exempelpå fysiska stressorer är t.ex. kyla. Mentala stress-stimuli kan vara kognitiva (t.ex.problemlösning) eller emotionella (t.ex. rädsla eller ilska). Vissa stimuli (såsommuskel-smärta) är mycket komplexa och är i viss mening både fysiska (kemiskstimulering av kemiskt känsliga nervtrådar som påverkar sympatiskanervsystemet) och mentala.

Stressreaktionerna (effekterna på olika organ) på olika stimuli är individuella.Olika stimuli kan ge olika stressreaktioner hos en och samma individ och sammastimuli ger upphov till olika reaktioner hos olika individer. Stressreaktionernabrukar ofta beskrivas som en blandning mellan två dominerande reaktionssätt,karaktäriserade som “fight and flight” respektive “playing dead reaction”. Hosen individ kan ett stress-stimuli t.ex. ge upphov till stegrat blodtryck, medan dethos en annan ger sänkt blodtryck (svimning). Varje individ har sin individuellastressprofil.

Vid kroniska stressförhållanden kan reaktionerna (som från början innebär enanpassning (adaptation) till stimuli) leda till patologiska reaktioner hos dekardiovaskulära, neurohormonella och motoriska kontrolsystemen. Sålunda kant.ex. en sympatisk aktivering kraftigt påverka de neuromuskulära mekanismer(bl.a. det s.k. muskelspolesystemet) som reglerar rörelse- och positionssinne,koordination och muskeltonus. Detta kan ge upphov till ett sammanbrott i denmotoriska kontrollen som i sin tur leder till leder till ett kroniskt tillstånd avmuskelsmärta. Nyligen gjorda studier av sjukdomsmekanismerna bakombelastningsrelaterade kroniska muskulära smärt- och spänningstillstånd tyder påatt stress, p.g.a. att sympatisk aktivitet reducerar blodflödet i muskulaturen ochminskar känsligheten hos muskelspolesystemet, kan öka känsligheten särskilt förlångvarig lätt monoton belastning. Omvandlingen gäller också, d.v.s. långvarig lätt

30

monoton belastning tycks öka känsligheten för stress. Detta betingas av attlångvarig lätt och monoton belastning leder till aktivering av muskelnervtrådarsom aktiverar sympatikus. Således tyder det mesta på att stress och monotonfysisk belastning potentierar varandra på ett olyckligt sätt. Eftersom stress sålundapåverkar samma mekanismer som monoton fysisk belatning är det knappastförvånande att stressande psykosociala faktorer kan medverka till uppkomsten avs.k. belastningsskador.

En slutsats man kan dra av stressmekanismernas interaktion med fysiskbelastning är att det alltid är viktigt att sammanväga stress och fysisk belastningnär man bedömer en arbetssituation. För att kunna göra sådan sammanvägningarär det viktigt att vi har tillgång till stressmätningar där man kan koppla olikaarbetssituationer till olika stressreaktioner. Detta kräver god tidsupplösning imätningarna. Det är där den s.k. polygraftekniken (flerkanalsmätningar) har sinstörsta styrka.

I dag kan vi med en utvecklad och förbättrad s.k. polygrafteknik mäta flerasådana parametrar. Dessa kan sedan analyseras tillsammans och ge en profil överen enskild individs stress-svar under olika förhållanden och belastning.Fördelen med denna typ av mätning jämfört med mätningar av hormonnivåeroch frågeformulär är:A. god tidsupplösning (d.v.s. stressreaktionen kan relateras till ett visststimuli eller en viss situation);B. den kan ge en "profil" över individens stress-reaktion på olika situationer(olika stimuli).C. (gäller för vissa av parametrarna) god användbarhet i fält (t.ex. påarbetsplatser).

Den utvecklade polygraftekniken bör således vara ett utmärkt och viktigtkomplement till studier med andra metoder (t.ex. frågeformulär ochmätningar av hormonnivåer). Det är också viktigt att notera att de olikateknikerna (t.ex. frågeformulär och polygrafteknik) kan validera varandra.

Referensvärden

Ett stort antal undersökningar av det autonoma nervsystemet med användning avicke-invasiva metoder finns redan både inom det kliniska samt inom dettillämpade undersökningsområdet. Det finns en internationell standard förregistrering, analys och tolkning av hjärtfrekvensvariabiliteten (HRV), blodtrycketoch andningen som inkluderar kvalitativa kriterier för diagnostik av olikasomatiska sjukdomar (Malliani et al 1991). Pågående standardisering av arbets-och omgivningsrelaterade mätningar möjliggör jämförelse av resultat mellan olikaundersökningar (van Amelsvoort et al, 2000). Validiteten och trovärdigheten hosfältstudier kommer dessutom successivt att förbättras om vi i våraundersökningar kombinerar fältmätningar med laboratoriestudier där vi använderett batteri av standardiserade stress-stimuli (Cacioppo, Tassinary 1990).

31

Fältmässiga metoderVi har i dag en pågående utveckling av bärbara och bruståliga förstärkare,sensorer och datalagringsmedia som möjliggör fältstudier med långvarigregistrering av HRV, blodtryck, EEG och hudelektriskaktivitet (Fahrenberg,Myrtek 2001). Vår egen erfarenhet av flera pågående projekt visar dessutom huranvändbara en kombination av laboratoriebaserade polygraftester ochfältmätningar av HRV och blodtryck är i undersökning av personer som lider avtillstånd som kronisk myalgi eller ökad stressreaktivitet. Jämvikten mellansympatisk och parasympatisk autonom aktivitet kan utvärderas genom olikatyper av kvantitativa analyser.

Tidsupplösning är inte begränsad p.g.a. tekniska möjligheter (samplingsintervalligger i ms område), den är endast begränsad av processernas fysiologiskaegenskaper och varierar från sekunder (RSA) till timmar (cikradiana rytmer).Registreringarna begränsar inte signifikant vardagsaktiviteter och tåls lätt avförsökspersonerna. Lättanvändbart formgivning möjliggör snabb och enkelplacering och registrering och minskar behöv av särskilt utbildad personal vidresultatanalys.

Slutsats

Stressreaktivitetsutvärdering genom kombinerade laboratoriska och fältmätningarkan rekommenderas som ett relevant och informativt sätt att utforska orsaker tilloch mekanismerna bakom arbetsrelaterade muskuloskeletalabesvär, utbärandet,överkänslighet och andra s k stressrelaterade besvär och muskulära symptomsom utgör en allt mer ökande andel av sjukskrivningsorsaker.

Resultatenas pålitlighet och praktisk användbarhet ökar med ökande tillämpningav adekvata, projektrelevanta stressorbaterier. Det vore bra att nämna också detbetydelse som kroppshållnings- och fysiskaktivitetsstudier har inom fältmätningar,blandade med andra markörer såsom självuppskattningar ochhormonnivåmätningar.

Referens

Amelsvoort LG, Schouten EG, Maan AC, Swenne CA, Kok FJ. Occupationaldeterminants of heart rate variability. Int Arch Occup Environ Health. 2000May;73(4):255-62.

Cacciopo J, Tassinary L. (eds) Principles of psychophysiology. CambridgeUnivercity Press, 1990.

Fahrenberg J, Myrtek M. (eds) Progress in ambulatory assessment. Hogrefe andHuber Publishers. 2001

Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulationexplored in the frequency domain. Circulation. 1991 Aug;84(2):482-92. Review.

32

Mätning av EMG i fältstudierUlf Lundberg

Psykologiska institutionen och CHESSStockholms Universitet, S-106 91 Stockholm ul@psychology.su.se

Fysiologi

Mängden aktivitet i en muskel avspeglas i de elektriska signaler som utgår ochdessa kan mätas med elektromyografi (EMG). Aktivitet i ytligt belägna muskler,såsom trapeziusmuskeln (nacke-skuldra-övre rygg), kan mätas med elektroderklistrade på huden. Djupare belägna muskler kan kräva intramuskuläraregistreringar med elektroder som förs in i kroppen.

Mängden EMG aktivitet (amplitud) avspeglar total muskelaktivitet, förändringar ifrekvens avspeglar förändringar i muskeltrötthet, där lägre frekvens tyder påökad trötthet (pga av att nervsignalerna går långsammare).

Relation till patologi

Kontinuerlig muskelaktivitet utan perioder med muskelvila utgör en riskfaktor.Att stor muskelbelastning pga tunga lyft eller obekväma arbetsställningar kan ledatill skador är väl känt, men även långvarig låg aktivitet utan perioder medfullständig muskelvila ökar risken för muskelbesvär (Sjøgaard et al., 2000)

Olika modeller har presenterats för att förklara hur långvarig låg muskelaktivitetkan utvecklas till smärttillstånd (Lundberg, 2002). Sannolikt kan flera olikamekanismer vara verksamma, såsom störningar i ämnesomsättningen i vissamotoriska enheter (Hägg, 1991), förändringar av muskelspolarnas aktivitet(Johansson & Sojka, 1991), förändringar i blodets kemiska sammansättning(Schleifer & Ley, 1994) och bristande läkning av skadade muskelfibrer som ärkontinuerligt aktiva (Sjøgaard et al., 2000). Till detta kommer att lågmuskelaktivitet, i motsats till stor muskelbelastning, inte alltid ger adekvatatrötthetssignaler, som medför att individen tar en paus och vilar.

Relation till stress

EMG-aktivitet i trapeziusmuskeln ökar både till följd av fysisk belastning, t exmanuellt arbete, och till följd av mental stress och kognitiv belastning (Lundberg& Melin, in press). Detta innebär att pauser i arbetet som inte medför mentalavslappning kan hålla vissa muskelfibrer kontinuerligt aktiva. Prospektiva studier(Veiersted, 1995) har visat att arbetare som inte kan slappna av under pauser iarbetet och som har färre perioder med muskelvila (”EMG-gaps”) löper störrerisk att utveckla smärttillstånd i nacke och skuldra (trapeziusmyalgi).Snabbköpskassörer, där ca 65% lider av värk i nacke och skuldra, har efter entimme i arbete ofta hög muskelaktivitet och lite muskelvila, samt kraftigtstresspåslag (Lundberg et al., 1999). Negativ stress (spänd, stressad, utmattad) harstarkare samband med ökad muskelaktivitet i arbetet än positiv stress (stimulerad,

33

koncentrerad, glad) (Rissén et al., 2000; in press). Noradrenalin och blodtryck harvisat samband med EMG-aktivitet i vissa studier (Lundberg et al., 1994).

EMG-värden måste relateras till individuella referensnivåer, t ex en standardiseradbelastning, såsom ”maximal volontär kontraktion, MVC”. De absoluta värdenakan inte jämföras mellan studier eller mellan individer eftersom de påverkas avelektrodernas placering, vävnadsstruktur, fettlager, hudtjocklek m m.

Referensvärden

Jämförelser mellan olika yrkesgrupper kan göras i relation till standardiserademuskelkontraktioner, t ex i procent av MVC. I yrken med låg eller måttligt fysiskbelastning, är sannolikt relationen mellan muskelaktivitet och vila en viktigareriskfaktor än den absoluta belastningen i sig.

Fältmässiga mätmetoder

Portabel utrustning för fältstudier, t ex MyoGuard, finns för kontinuerligregistrering av EMG-aktivitet upp till 24 tim. Data lagras (varje sekund) på enminneskort som direkt kan avläsas i dator (Sandsjö, 1997). Vanligtvis räckerkortare perioder, kanske 2-3 timmar, för att bedöma t ex balansen mellan vila ochaktivitet. Procentandel vila i förhållande till muskelaktivitet över tid eller antal”EMG-gaps” kan vara meningsfulla mått. Förändring av frekvens kan vara ettmått på trötthetsutveckling.

Viss utbildning krävs för applicering av elektroder, utformning avreferenskontraktion och bedömning av signalens kvalitet. Viss kvalitetskontrollsker automatiskt men bör kompletteras med manuell inspektion av signalen itveksamma fall.

Behov

Finns redan, men kan utvecklas ytterligare.

Slutsats

Registreringar av EMG t ex i trapeziusmuskeln har ofta används i naturligaarbetsmiljöer och gett meningsfulla resultat, som bl a indikerar att vissa gruppervisar mönster som kan betraktas som riskfaktorer. Aktivitet i muskler som liggerdjupare kan dock inte registreras via huden och intramuskulära registreringarlämpar sig inte för fältstudier. Aktivitet i enskilda motoriska enheter (de minstafunktionella enheterna i muskeln) kan idag ske genom intramuskuläraregistreringar (Lundberg et al., in press). Teknik för att registrera aktivitet ienskilda motoriska enheter med hjälp av hudelektroder är önskvärd och metoderför detta håller på att utvecklas.

34

Referenser

Lundberg, U. (2002). Psychophysiology of Work: Stress, gender, endocrineresponse, and work-related upper extremity disorders. American Journal ofIndustrial Medicine Supplement 2, 1-11.

Lundberg, U., Elfsberg Dohns, I., Melin, B., Sandsjö, L., Palmerud, G., Kadefors.R., Ekström, M., & Parr, P. (1999) Psychophysiological stress responses, muscletension and neck and shoulder pain among supermarket cashiers. Journal ofOccupational Health Psychology, 4, 245-255.

Lundberg, U., Forsman, M., Zachau, G., Eklöf, M., Palmerud, G., Melin, B., &Kadefors, R. (In press). Effects of experimentally induced mental and physicalstress on trapezius motor unit recruitment. Work & Stress.

Lundberg, U., Kadefors, R., Melin, B., Palmerud, G., Hassmén, P., Engström,M., & Elfsberg Dohns, I. (1994). Psychophysiological stress and EMG activityof the trapezius muscle. International Journal of Behavioral Medicine, 1, 354-370.

Hägg, G. (1991). Static work loads and occupational myalgia - a new explanationmodel. In P.A. Anderson, D.J. Hobart, and J.V. Danhoff (Eds.),Electromyographical Kinesiology (pp. 141-144). Elsevier Science Publishers B.V.

Johansson, H., & Sojka, P. (1991). Pathophysiological mechanisms involved ingenesis and spread of muscular tension in occupational muscle pain and inchronic musculoskeletal pain syndromes: A hypothesis. Medical Hypotheses 35,196-203.

Lundberg, U., & Melin, B. (In press). Stress in the development ofmusculoskeletal pain. In S. Linton (Ed.), Avenues for the Prevention of ChronicMusculoskeletal Pain and Disability. Elsevier Science.

Rissén, D., Melin, B., Sandsjö, L., & Lundberg, U. (2000). Surface EMG andpsychophysiological stress reactions among female employees at supermarkets.European Journal of Applied Physiology, 83, 215-222.

Rissén, D., Melin, B., Sandsjö, L., Dohns, I. & Lundberg, U. (In press).Psychophysiological stress reactions, trapezius muscle activity and neck andshoulder pain among female cashiers; before and after a work re-organization.Work & Stress.

Sjøgaard, G., Lundberg, U., & Kadefors, R. (2000). The role of muscle activityand mental load in the development of pain and degenerative processes on themuscle cellular level during computer work. European Journal of AppliedPhysiology, 83, 99-105.

Sandsjö L. (1997). Long term assessment of SEMG in field studies using anambulatory device. In: H. Hermens, R. Merletti, & B. Fredriks (Eds.),Proceedings of the second general SENIAM workshop, Stockholm, Sweden,

35

June 1997 (ISBN 90-75452-06-3). Enschede: Roessingh Research andDevelopment b.v., pp. 28-36.

Schleifer, L.M., & Ley, R. (1994). End-tidal PCO2 as an index ofpsychophysiological activity during VDT data-entry work and relaxation.Ergonomics, 37, 245-254.

Veiersted B. 1995. Stereotyped light manual work, individual factors andtrapezius myalgia. Doctoral dissertation, University of Oslo, Norway.

36

Mätning av katekolaminer i fältstudier som indikator på stressUlf Lundberg

Psykologiska institutionen och CHESSStockholms Universitet, S-106 91 Stockholm ul@psychology.su.se

Fysiologi

Adrenalin och noradrenalin (katekolaminer) i blod och urin avspeglar sympatisktaktiverad binjuremärgaktivitet (Cannon, 1914; Mason, 1968).

Mätningar kan ske via blod- eller urinprov, där adrenalin- och noradrenalinhaltvanligen bestäms med hjälp av högtrycksvätskekromatografi (HPLC) ochelekrokemisk detektion (Hjemdahl et al., 1989). Ett vanligt urinmått baseras påutsöndringsmängd per tidsenhet, dvs koncentrationen i det analyserade provetmultipliceras med urinvolymen och divideras med den tid i min somurinmängden producerats. En alternativ metod bygger på attkatekolaminnivåerna relateras till en referenssubstans, t ex kreatinin. Blod- ochurinmått är högt korrelerade.

Relation till patologi

Adrenalin och noradrenalin påverkar en rad viktiga funktioner i kroppen, särskildpuls, blodcirkulation, blodtryck, blodfetter och koagulation, som har betydelse förrisken att utveckla högt blodtryck, åderförkalkning, bröstsmärtor, hjärtinfarkt ochstroke (Henry, 1992).

Det finns inga norm- eller gränsvärden för katekolaminer i urin eller blod och deindividuella skillnaderna är stora. Stressvärden relateras vanligen till motsvarandevilovärden, t ex som procent av vilovärdet (Lundberg, 1999). Mycket kraftigökning av katekolaminer under kortare perioder av intensiv stress, t ex i sambandmed barnafödande (Alehagen et al., 2001), utgör normalt ingen hälsorisk utanhjälper och skyddar kroppen, medan långvarig exponering även för måttligt höganivåer kan utgöra en hälsorisk.

Relation till stress

Adrenalin från binjuremärgen avspeglar huvudsakligen mental stress oberoendeav emotionellt innehåll, medan noradrenalin, som huvudsakligen produceras isympatiska nervändar, är mer känsligt för fysisk aktivitet och kroppsställning(Levi, 1972; Lundberg, 2000). Förändringarna i blod sker mycket snabbt (<1min).

Tidigare har man funnit kraftigare adrenalinreaktioner hos män än hos kvinnor(Frankenhaeuser, 1983), men under senare år har kvinnor och män i sammaarbetssituation visat likartade reaktioner (Lundberg, 1996). Kvinnors stressnivåertenderar dock att kvarstå även efter arbetet, vilket tycks bero stress pga obetaltarbete såsom vård av barn (Lundberg & Frankenhaeuser, 1999).

37

I tjänstemannagrupper ser man en ökning i adrenalin på ca 50% i arbetet, jämförtmed motsvarande nivå under vila i hemmet, men noradrenalin ökar mycket liteeller inte alls (Lundberg & Johansson, 2000). I manuella arbeten, särskiltrepetitiva arbeten med lågt inflytande, är ökningen i adrenalin ca 100% ochökningen i noradrenalin ca 50%. De individuella skillnaderna i reaktioner ocholika yrken är dock betydande.

Referensvärden

Jämförelser görs bäst i relation till en kontrollerad basnivå (vila), t ex som procentav en vilonivå. En rad olika yrkesgrupper har studerats med dessa metoder ochvissa mönster (se punkten ovan) kan utskiljas.

På mycket stora material eller vid mycket stora skillnader i stressbelastning kanäven absolutvärden jämföras.

Fältmässiga mätmetoder

Urinprover lämpar sig bäst för studier av naturliga arbetsmiljöer (Melin et al.,1999). Fördelarna är att mätningarna inte innebär någon stress i sig, ger ingetobehag och påverkar inte den naturliga arbetssituationen. Insamling av urinprovkan göras av personer som erhållit vissa instruktioner och viss träning, men kanäven göras av undersökningsdeltagarna själv efter motsvarandeträning/instruktioner. Proverna kan behandlas (surgöras) och förvaras frystaunder långa perioder (flera år).

Urinprov som omfattar minst 2 tim brukar relativt väl avspegla den normalastressbelastningen i arbetet. Metoderna för bestämning av katekolaminer är i dagmycket specifika, känsliga och reliabla, men fortfarande ganska tids- ochpersonalkrävande.

Behov

Finns redan!

Slutsats

Mätningar av katekolaminer i urin i naturliga arbetsmiljöer fungerar bra mednoggranna kontroller och förberedelser. Bl a måste dygnsrytmer, rökning, kaffe,medicinering m m kontrolleras. Kostnaderna är relativt höga p g a storpersonalinsats, minst 200 kr/prov. Metoder för automatisk analys har testats meninte fungerat väl inom normalområdet.

Referenser

Alehagen, S., Wijma, K., Lundberg, U., Melin, B., & Wijma, B. (2001).Catecholamine and cortisol reaction to child birth. International Journal ofBehavioral Medicine, 8, 50-65.

38

Cannon, W.B. (1914). The emergency function of the adrenal medulla in pain andthe major emotions. American Journal of Physiology, 33, 356-372.

Frankenhaeuser, M.: The sympathetic-adrenal and pituitary-adrenal response to:comparison between the sexes. In T. M. Dembroski, T. H. Schmidt & G.Blümchen (Eds.) Biobehavioral bases of coronary heart disease. (pp. 91-105).Basel, New York: Karger, 1983.

Henry, J.P. (1992). Biological basis of the stress response. IntegrativePhysiological and Behavioral Science, 6, 66-83.

Hjemdahl, P., Larsson, P.T., Bradley, T., Åkerstedt, T., Anderzén, I., Sigurdsson,K., Gillberg, M., & Lundberg, U. (1989). Catecholamine measurements in urinewith high-performance liquid chromatography with amperometric detection -comparison with an autoanalyser fluorescence method. Journal ofChromatography, 494, 53-66.

Melin, B., Lundberg, U., Söderlund, J., & Granqvist, M. (1999).Psychophysiological stress reactions of male and female assembly workers: acomparison between two different forms of work organizations. Journal ofOrganizational Behavior, 20, 47-61.

Levi, L. (1972). Stress and distress in reponse to psychosocial stimuli. ActaMedica Scandinavia, Suppl. 528, 1972.

Lundberg, U. (1996). The influence of paid and unpaid work onpsychophysiological stress responses of men and women. Journal of OccupationalHealth Psychology, 1, 117-130.

Lundberg, U. (1999). Coping with stress: neuroendocrine reactions andimplications for health. Noise and Stress, 4, 67-74.

Lundberg, U. (2000). Catecholamines. In G. Fink (Ed.), Encyclopedia of Stress.Volume 1. Academic Press, San Diego. pp. 408-413.

Lundberg, U., & Frankenhaeuser, M. (1999). Stress and workload of men andwomen inhigh ranking positions. Journal of Occupational Health Psychology, 4, 142-151.

Lundberg, U., & Johansson, G. (2000). Stress and health risks in repetitive workand supervisory monitoring work. In R. Backs & W. Boucsein (Eds.),Engineering Psychophysiology: Issues and Applications. Lawrence Erlbaum Ass.,New Jersey, pp. 339-359.

Mason, J.W. (1968). A review of psychoendocrine research on the sympathetic-adrenal medullary system. Psychosom. Med. 30, 631-653.

39

Testosterone and dehydroepinandrosterone sulphate in serumÅse Marie Hansen

National Institute of Occupational Health, Lersø Parkallé 105,DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark, +4529165200. aamh@ami.dk

Recommendations

When using physiological response in the evaluation of effects of exposureto occupational stressors it is of great importance to distinguish betweennormal biological variations, such as known age related changes andchanges referenced to the occupational setting. One may speculate thatsome occupational settings may add effects that increase the age relatedchange. Reference intervals are available for testosterone (T), Free T (FT),and dehydroepiandrosteronesulphate (DHEAS) in serum from subjectmainly in ambulatory settings. However, it is important to use referenceintervals established for the subpopulation studied and the analytical methodused. Only few studies provide reference intervals for healthy subjects withinformation relevant for biological variation such as age, gender, samplingtime etc.

Physiology: T is mainly produced in testes and the adrenal cortex. T circulates asfree testosterone (FT) (2%), conjugated to albumin (30%) and conjugated to sexhormone binding protein (SHBG). DHEAS, Dehydroepiandrosterone (DHEA),and androstenedione are major androgen precursor products of the adrenal gland.Although they are weak androgens themselves, they are converted to the morepotent androgen T in peripheral tissues. DHEA is produced from cholesterol inthe gonad (10-20%) and in the adrenal gland (80-90%) [1]. DHEA is excreted inurine conjugated to sulphate (DHEAS).

It is suggested that DHEA have either oestrogen-like or androgen-like effectsdepending on the hormonal milieu. In premenopausale women DHEA is either anoestrogen antagonist, perhaps through the competitive binding of its metabolite 5-androstene-3 beta, 17 beta-diol (ADIOL) and estradiol to the oestrogen receptor,or an androgen through its metabolism to androstenedione and T. In womenDHEA contributes to abdominal obesity and insulin resistance. In thepremenopausale women high oestrogen concentrations may counterbalance theandrogen effects of DHEA but in the postmenopausal metabolism to T mayincrease the risk of cardiovascular disease. This effect may be counterbalanced bythe age-dependent decline in DHEA. In some breast cancer cell lines kept in alow oestrogen milieu DHEA has an estradiol-like effect, stimulating tumourgrowth, whereas in estradiol abundance DHEA antagonises the growth-stimulating effect of estradiol. In men, with an androgen milieu, DHEA acts likean oestrogen and protects against cardiovascular disease [2]. Correlationsbetween DHEAS, T, and FT in healthy men and women has been studied. Inmen, DHEAS did not correlate with T or FT but correlated strongly withandrostenedione. In women DHEAS correlated strongly with T, FT, andandrostenedione; androstenedione in turn correlated strongly with T and FT. Thelack of a correlation between DHEAS and T in normal men is consistent with the

40

independent secretion of these hormones by the adrenal and testes, respectively.The finding of a strong DHEAS-T correlation in normal women may beexplained by parallel adrenal secretion in response to trophic stimuli, i.e., withoutinvoking an adrenal-gonadal interaction [3]. The half-life for DHEAS in plasma is8-11 hours and for DHEA 30-60 minutes [4].

Pathology: Biomarker of exposure or effect (related to disease)

Alexandersen et al. have reviewed the literature and found in general relationshipbetween circulating low levels of T and DHEA/DHEAS and increased risk ofcardiovascular disease (CVD) in men as well as experimental animals. Oneintervention study, eight prospective, and 30 cross-sectional studies evaluating thisrelationship were reviewed. No significant association between serum T and CVDwas reported in the prospective studies, whereas those studies concerningDHEAS found either no or an inverse association with CVD. Of 30 cross-sectional studies, 18 reported lower concentrations of T (primarily) andDHEA/DHEAS, 11 found similar circulating levels of these androgens in patientswith CVD compared to controls, and one study found elevated levels ofDHEA/DHEAS in patients. T given orally significantly improved angina pectorisin patients with CVD as compared to placebo [5]. It was concluded thatvariability in findings between studies may reflect the different endpoints used(DHEAS may influence mortality but not incidence) or indicate more complexrelationships between DHEAS and other biological processes causally related toCVD, which may vary with age and gender [5]. There are profound geographicalvariations in CVD rates. LaCroix et al. found the lowest age-specific meanDHEAS levels in the Japanese men compared to California Caucasian men.Japanese men had the lowest CVD rate and greatest longevity [6]. Further,DHEAS and T levels were found to decrease in pre- and postmenopausal patientswith fibromyalgia compared to controls [7].

Relation to job stress: T, FT, and DHEAS have bee studied in relation todifferent type of problems at work. White-collar workers with facial skinsymptoms associated with their work with video display units, were studied on anordinary working day and on a day off. Significantly lower levels of T in serumwere found on the working day compared to the day off (8.6 versus 9.8 nmol/L –gender and age adjusted means) [8]. In a study of 144 men and women in differentoccupations a high relative content of FT in plasma was correlated with reportedmuscular tension [9]. High job stress, defined as a high level of psychologicaldemands combined with a low level of decision latitude, individuals havingsedentary work showed higher total plasma T levels when strain diminished (23.7versus 27.7 nmol/L). The same pattern was not observed for physically demandingwork [10]. In general female sewing machine operators performing taskscharacterized as repetitive work tasks showed lower concentrations of serum FTcompared to supervisory control workers [11]. T in serum was significantly loweramong night shift workers compared to a control group who worked during theday (13.8 versus 27.7 nmol/L) [12].

Reference intervals: Total T in serum varies from 8.4-27.4 nmol/L in men (age20-70yrs) and from 0.5-1.8 nmol/L in women (age 15-70 yr.). FT is present inlevels approximately 100 times lower. Levels of plasma DHEAS vary from 1.0 -

41

12.0 µmol/L among men between 20 and 60 years and for premenopausale womenfrom 1.2 - 9.5 µmol/L and postmenopausal from 0.5-4.5 µmol/L.

Biological variations: Ethnical difference among healthy American men hasbeen reported. Black men had approx. 20% increased concentrations of total andFT compared to white healthy men [13]. The influence of age, smoking, bodymass index (BMI), and serum albumin on androgen levels and SHBG-bindingcapacity were studied in a non-obese healthy population as well as in an obesepopulation before and after weight loss [14]. In non-obese healthy men DHEAS,T, and SHBG-binding capacity decreased with age whereas, BMI increased withage. The age-dependent decrease in T levels persisted but diminished aftercorrection for BMI. Data not corrected for BMI may, thus, overestimate the age-associated decrease in T levels. In the obese men, T, FT, and SHBG levelsdecreased with increased BMI. Weight loss did not influence DHEAS levels[14;15]. Cigarette smoking increased DHEAS and FT levels [14].

Physical exercise: In long distance runners total T and SHBG were lower afterone hour of running in the morning and higher after one hour of running in theafternoon. FT was higher after exercise and decreased to initial concentrationsduring one hour of recovery [16]. Prolonged training during the course of 24-week progressive strength training and during a subsequent detraining period of12 weeks with maximal isometric leg extensor force increased by 19% during thefirst 20 weeks, followed by a plateau during the latest 4 weeks of training nosystematic change was found in serum T concentrations but there was adecreasing tendency in the concentrations of FT and DHEA dring [17]. Long-term hard physical work combined with low intake of food resulted in 30-40%decrease in concentrations of DHEA and T in plasma and 60 to 80 % decrease inconcentration of DHEAS in plasma from Norwegian cadets in a training camp[18].

Methodological considerations:Plasma T (free as well as total) concentrationshowed a significant diurnal variation with the highest levels in the morningbefore 1200 h in healthy elderly men [19] and women [20] and healthy women[21]. In the study by Nicolau et al. [20] a circadian rhythm was demonstratedfor plasma DHEAS in spring and summer but not in winter and autumn.Seasonal variation was demonstrated in healthy women for plasma DHEAS, withlowest concentrations during summer and winter, whereas plasma FT was highestduring summer and autumn [21]. This is in agreement with total-T that showedthe lowest concentrations during winter [20;22].

DHEAS, FT, and total-T exhibit a wide between subject variation and withinsubject variation. The between-subject variation has been described in healthysubjects to be 48 % for DHEAS, and 68 % for FT, within subject variation wasfound to be 20 % and 55 % for DHEAS and FT respectively [21]. These resultsare similar to results presented previously [22;23].

DHEAS, FT and total-T has mainly been measured in serum. The diurnalvariation was found to be 14 % for DHEAS and 20 % for T in serum. Thediurnal variation was found to be highest in the morning and lowest in theevening [21]. Measurement of T in saliva has been used. Recently a study found

42

that low salivary T was associated with higher mean reaction time underexperimental stress conditions compared to individuals with high salivary T [24].

Needs

Reference intervals androgens in serum from healthy subjects performing theirroutine work are needed. Reference interval for 130 healthy men and womenperforming their routine work are established at the National Institute ofOccupational Health in Denmark. Data are unpublished.

References

1. Meikle AW, Daynes RA, Araneo BA. Adrenal androgen secretion and biologiceffects. New Aspects of Adrenal Cortical Disease 1991;381-400.

2. Ebeling P, Koivisto VA. Physiological importance of dehydroepiandrosterone.Lancet 1994;343:1479-81.

3. Phillips GB. Relationship between serum dehydroepiandrosterone sulfate,androstenedione, and sex hormones in men and women. Eur.J.Endrocrinol.1996;134:201-6.

4. Nafziger AN, Herrington DM, Bush TL. Dehydroepiandrosterone anddehydroepiandrosterone sulfate: their relation to cardiovascular disease.Epidemiol.Rev. 1991;13:267-93.

5. Alexandersen P, Haarbo J, Christiansen C. The relationship of naturalandrogens to coronary heart disease in males: a review. Artherosclerosis1996;125:1-13.

6. De Groote D, Zangerle PF, Gevaert Y et al. Direct stimulation of cytokines(IL-1b, TNF-a, IL-6, IL-2, IFN-g and GM-CSF) in whole blood. I.Comparision with isolated PBMC stimulation. Cytokine 1992;4:239-48.

7. Dessein PH, Shipton EA, Joffe BI, Hadebe DP, Stanwix AE, van der MerweBA. Hyposecretion of adrenal androgens and the relation of serum adrenalsteroids serotonin and insulin-like growth-factor-1 to clinical features inwomen with fibromyalgia. Pain 1999;83:313-9.

8. Berg M, Arnetz BB, Lidén S, Eneroth P, Kallner A. Techno-stress. Apsychophysiological study of employees with VDU- associated skincomplaints. J.Occup.Med. 1992;34:698-701.

9. Theorell T, Harms Ringdahl K, Ahlberg-Hulten G, Westin B. Psychosocialjob factors and symptoms from the locomotor system - a multicausalanalysis. Scand.J.Rehab.Med. 1991;23:165-73.

10. Theorell T, Karasek RA, Eneroth P. Job strain variations in relation toplasma testosterone fluctuations in working men - a longitudinal study.J.Intern.Med. 1990;227:31-6.

11. Hansen, Å. M., Kaergaard, A., Andersen, J. H., and Netterstrøm, B.Perceived psychosocial work environment and biochemically assessed stressin female sewing machine operators and supervisory control workers. Work& Stress . 2000.Ref Type: Unpublished Work

12. Touitou Y, Motohashi Y, Reinberg A et al. Effect of shift work on the night-time secretory patterns of melatonin, prolactin, cortisol and testosterone.Eur.J.Appl.Physiol. 1990;60:288-92.

43

13. Hamalainen EK, Adlercreutz H, Puska P, Pietinen P. Decrease of serumtotal and free testosterone during a low-fat high-fibre diet. J.SteroidBiochem. 1983;18:369-70.

14. Vermeulen A, Kaufman JM, Giagulli VA. Influence of some biologicalindexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging orobese males. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1996;81:1821-6.

15. Vermeulen A. Decreased androgen levels and obesity in men. Ann.Med.1996;28:13-5.

16. Bonifazi M, Lupo C. Differential effects of exercise on six hormone-bindingglobulin and non-sex hormone-binding globulin-bound testosterone.Eur.J.Appl.Physiol. 1996;72:425-9.

17. Alén M, Pakarinen A, Häkkinen K, Komi PV. Responses of serumandrogenic-anabolic and catabolic hormones to prolonged strength training.Int.J.Sports Med. 1988;9:229-33.

18. Opstad PK. Androgenic hormones during prolonged physical stress, sleep,and energy deficiency. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1992;74(5):1176-83.

19. Ahokoski O, Virtanen A, Huupponen R et al. Biological day-to-day variationand daytime changes of testosterone, follitropin, lutropin and oestradiol-17beta in healthy men. Clin.Chem.Lab.Med. 1998;36:485-91.

20. Nicolau GY, Lakatua D, Sackett-Lundeen L, Haus E. Circadian andcircannual rhythms of hormonal variables in elderly men and women.Chronobiol.Int. 1984;1:301-19.

21. Garde AH, Hansen ÅM, Skovgaard LT, Christensen JM. Seasonal andbiological variation of blood concentrations of total-cholesterol, DHEA-S,HbA1c, IgA, prolactin and free-testoseterone in healthy women. Clin.Chem.2000;46:551-9.

22. Maes M, Mommen K, Hendricks D et al. Components of biologicalvariation, including seasonality, in blood concentrations of TSH, TT3, FT4,PRL, cortisol and testosterone in healthy volunteers. Clin.Endocrinol.1997;46:587-98.

23. Ricos C, Arbos MA. Quality goals for hormone testing. Ann.Clin.Biochem.1990;27:353-8.

24. Muller MJ. Salivary testosterone and simple reaction time parameters.Neuropsychobiology 2000;30:173-7.

44

Immunmarkører av kortvarig og langvarig stress, og kliniskrelevans

Holger UrsinInstitutt for Biologisk og Medisinsk Psykologi, Universitetet i Bergen,

Årstadveien 21, N 5009 Bergen, Norge+47 55 58 62 27, holger@ursin.no

Fysiologi

Akutt stress gir en kortvarig, generell aktivering (vekke-reaksjon) som ogsåpåvirker immunsystemet. NK-celler og T-celler reduseres i antall, til delsdramatiske reduksjoner (til 30 % eller mindre av ”normal” hvileverdi. Fallet erneppe uttrykk for noen redusert immunkompetanse, men cellevandring frasirkulerende blod. Normalverdier opprettes etter en eller to timer. Analyseres avimmunolog.

Langvarig stress gir få eller ingen cellulære forandringer, men kan gi forandringeri komplementer og immunglobuliner. Disse synes å henge sammen medpersonlighet i noen undersøkelser. Klinisk relevans lite kjent. Analyseres medstandardiserte kits. Vær oppmerksom på risiko for relativt store variasjonermellom kits, kjør alt i en og samme batch, forsiktig med konklusjoner basert pårepeated sampling med ulike kits.

Relation till patologi

Kortvarig reduksjon av sirkulerende celler i blodet ingen klinisk betydning, mener rimeligvis en del av den totale økete beredskap ved aktivering, altså en godeffekt av den akutte, kortvarige stressreaksjonen.

Redusert immunforsvar etter langvarig stress fortsatt kontroversielt. Redusertimmunforsvar etter langvarig isolasjon (polar overvintring, rumfart) neppe noenstress effekt, mer sannsynlig en følge av redusert eksponering under isolerteforhold.

Mulig redusert immunforsvar hos eksamenskandidater kan være en stress effekt,med mulig moderat klinisk effekt (redusert tilheling av eksperimentelle sår).Alternative forklaringer er andre miljøfaktorer i eksamensperioder, kosthold,inneliv, forskjøvet døgnrytme, medikamenter og stimulantia.

Relasjonen mellom helse og ”stress” er etter mitt skjønn komplisert, og merkomplisert enn mange kolleger hevder. Den økende sosiale ulikhet i morbiditetog mortalitet kan i stor utstrekning tilskrives bedret livsstil hos ressurs-sterkeindivider. Men bedret livsstil er avhengig av motivasjon og læring (mestring). Derelativt sterke relasjoner mellom egen forventning til sykdomsforløp og faktiskforløp har vært tilskrevet psykoimmunologiske effekter. For ryggsmerter oginfarkt er relasjonen til egen innsats nokså klar. Relasjonene er mindre klare forforløp av cancer. Depresjon og negativ forventning til egen innsats kan altså være

45

dødelig, og det er fortsatt mulig at dette medieres i alle fall delvis gjennompsykoimmunologiske mekanismer.

Relation till stress

Biologiske markører som reagerer sterkt på aktivering (øket våkenhet, akuttstress reaksjon) er lite egnet som markører for helsefarlig eksponering. Variansenvil være overveldende bestemt av den psykologiske situasjon individet er i mensprøven tas. Derfor ble det tidlig forsøkt å bruke immunglobuliner ogkomplementer som en langsom og langvarig indikator på ”stress”. Men storeindividuelle variasjoner syntes mer knyttet til personlighet enn til opplevdbelastning. Celler og signalstoffer er sannsynligvis for raske til å være nyttige sommarkør for langvarig belastning.Det er vanskelig å akseptere at det skal være helsefarlig å være våken. Repetertevåkenhetsperioder uten retur til basalverdier kan være skadelig. Det forblirkontroversielt om stadig repeterte perioder med høy grad av våkenhet (”stress”)kan være skadelig, for eksempel for personer som er genetisk disponert forhypertensjon. Det er økende data som styrker forestillingen om at det er retur tilbasalverdi som kan være en avgjørende faktor (”vedlikeholdt (sustained)aktivering”). Dette gjør det nødvendig å følge markøren med repeterte målinger.Verdier fra enkeltmålinger er sannsynligvis irrelevante som markører forhelserisiko.

Referensvärden

Vi fant forbløffende lite data på ”normal-verdier” og normal spredning avimmunologiske variable. Dette skyldtes delvis manglende kalibrering avkommersielle kits, og varians mellom kits, både mellom leverandører, og frasamme leverandør. Våre data er nå gamle, og vi kjenner ikke til om det er noenbedring eller brukbar standardisering i dette feltet.-

Fältmässiga mätmetoder

Vi tør ikke bruke immunologiske markører uten samarbeid med immunologiskeeksperter, selv om det finnes kits som er relativt enkle for et vanlig biologisklaboratorium. De beste cellulære metodene krever tung ekspertise ”on line”, oger ressurskrevende både tidsmessig og kompetansemessig. Det er mulig medenklere oppsett med testing av immunkompetanse med vaksiner. Dette har værtbrukt i Antarktis av overvintrende leger med spesial utdanning.

Behov og slutsats

Det er mulig at et kompetent immunologisk laboratorium kunne utarbeide ettilbud med enklere standardiserte tester, og internordiske standarder for varians inormal materiale, som er det vi er interessert i. Tradisjonelt har immunologeneikke vært interessert i normal variasjon (”støy”), de patologiske variasjonene devanligvis arbeider med er ”beyond statistics”. Jeg kan ikke vurdere om det finnestilbud eller metoder i dag blant immunologene som kunne utnyttes til en enkel(kommersiell?) service for vurdering av ”stress” i arbeidslivet. Jeg ville væreskeptisk til et slikt tilbud, men det er fortsatt en interessant mulighet.

46

ReferenserUrsin, H., Bergan, T., Collet, J., Endresen, I.M., Lugg, D.J., Maki, P.,Matre, R., Molvær, O., Muller, H.K., Olff, M., Pettersen, R., Sandal, G.M.,Vaernes, R., and Warncke. M. (1991) Psychobiological studies ofindividuals in small, isolated groups in the Antarctic and in spaceanalogues. Environment and Behavior, 23: 766-781.

Endresen, I.M., Ellertsen, B., Endresen, C., Hjelmen, A.M., Matre, R., andUrsin, H. (1991) Stress at work and psychological and immunologicalparameters in a group of Norwegian female bank employees. Work and Stress,5: 217-227.

Endresen, I.M., Relling, G.B., Tønder, O., Myking, O., Walther, B.T. andUrsin, H. (1991) Brief uncontrollable stress and psychological parametersinfluence human plasma concentrations of IgM and complement component C3.Behavioral Medicine, 17: 167-176.

Ursin, H. (1993) Psykoimmunologi och hälsa. Svensk Medicin, 34: 10-12.

Ursin, H. (1994) Stress, distress, and immunity. In N. Fabris, Markovic,M., Spector, N.H., and Jankovic, B.D. (ed): Neuroimmunomodulation: TheState of the Art. Annals of the The New York Academy of Sciences, 741: 204-211.

Muller, H.K., Lugg, D.J., Ursin, H., Quinn, D., and Donovan, K. (1995)Immune responses during an Antarctic summer. Pathology, 27: 186-190.

Olff, M., Brosschot, J.F., Godaert, G., Benschop, R.J., Ballieux, R.E.,Heijnen, C.J., de Smet, M.B.M., and Ursin, H. (1995). Modulatory effectsof defense and coping on stress-induced changes in endocrine and immuneparameters. International Journal of Behavioral Medicine, 2: 85-103.

Ursin, H. (1997) Sensitization, somatization, and subjective healthcomplaints: A review. International Journal of Behavioral Medicine, 4: 105-116.

Ursin, H. (1998) The psychology in psychoneuroendocrinology.Psychoneuroendocrinology, 23: 555-570.

Ursin, H. (2000) Immune markers of occupational stressors. Pp. 33- 45 in:Hansen, Å.M., Kalimo, R., Knardahl, S., Lundberg, U., Netterstrøm B.,Theorell, T., Tuomisto, M.T., Ursin, H., and Ørbæk, P. (2000): A state ofthe art report on physiological measures in relation to job stress in theNordic countries. TemaNord, 615, 116 pp. Copenhagen, Nordic Council ofMinisters.

Ursin, H. and Eriksen, H.R. (2001) Sensitization, subjective healthcomplaints, and sustained arousal. In Sorg, B. and Bell, I (eds): The roleof neural plasticity in chemical intolerance. Annals of the New YorkAcademy of Sciences, 933: 119-129.

47

Stressmarkörer ur ett psykoneuroimmunologiskt perspektiv.Rolf Ekman

Institutionen för klinisk neurovetenskap, sektionen för laborativ neurovetenskap,avdelning neurokemi, Göteborgs universitet, Mölndals sjukhus, 431 80 Mölndal,

rolf@neuro.gu.se

Fysiologi

Mycket talar för att av de vanligaste sjukdomarna i hjärt-kärl-, endokrin-, nerv-,och immun-systemen hos den vuxne går, i ca tvåtredjedelar av fallen att kopplatill långvarig stress. När kroppens biokemiska jämvikter drivs ur balans, genomupprepade situationer med långvarig stress och utan tillräcklig återhämtning,medför detta en gradvis förskjutning av kroppens förmåga att svaraändamålsenligt.När övergår ett normal fysiologiskt stressvar – d v s den funktionella, strukturellhomeostasen till ett progressivt patofysiologiskt skeende? En avgörande och ännuobesvarad nyckelfråga inom den biologiska stressforskningen.Hur kan en funktionell rubbning korreleras till begynnande och ev. aggraverandestrukturella till sjukliga cell- och organförändringar. Denna, biologiska-strukturella molekylära, påverkan på hjärt- kärl-, endokrin-, nerv-, immun-systemvarierar över tid och vidare påtagligt mellan individer (ålder, kön). De molekylersom här avses är peptider och proteiner.

Relation till patologi

Det psykoneuroimmunologiska systemet är till en början ytterst dynamiskt. Vidlångvarig-/kronisk stress verkar det som om den intracellulära signaleringen, viadetta system, når ända fram till regleringen av DNA. Detta antas till stora delarinvolvera den s k transkriptions-regleringen.En av de viktigaste frågorna här är att ta fram kunskap om: När och hur inträffarrespektive molekyls ”patofysiologiska skift” d v s när och hur sker övergångentill ett begynnande sjukdomförlopp? Är effekterna av denna molekylära turbulensreversibla? Naturligtvis frågor av största arbets-, yrkesmiljö- och samhällsrelevans.

Relation till stress

Av ovanstående framgår klart komplexiteten i de biokemiska svaren på stress.För att klargöra om biokemiska avvikelser är medierade av stress eller avsjukdom och /eller läkemedel krävs fler observationer. Detta kommer att leda tilla) ökad förståelse för de molekylära mekanismerna vid stressutlöst cell- ochorganpåverkan b) ökade möjligheter för diagnostik av stressutlöst sjukdom i ettskede där rehabilitering kan förväntas leda till normalisering c) öka möjligheternaför såväl behandling som prevention av stressutlöst sjukdom.

Fältmässiga mätmetoder

Det finns f n inte metoder som medger enkel datainsamling från större grupperoch som kan handhas av icke-specialister. Helt ny metodik, proteinchips, är på

48

väg att etableras och kommer att tillåta över 100-talet olika ”markörer” vid olikafrågeställningar och i dagsläget en kapacitet på 3 600 analyser/timme.Chipsteknologin, en ny proteomics variant, har oanade utvecklingsmöjligheter.Denna teknik förefaller vidare att bli ett konkurrenskraftigt alternativ såväldiagnostiskt/prognostiskt som ekonomiskt, då samtliga analyser utförts med ”enspeciell” metodik. Detta ställer självklart höga krav på metodvalideringen för ev.framtida etablering.

Behov

Stort behov av ökad satsning på integrerat samarbete över olika kompetens-områden d v s yrkes- miljö- medicin, integrerat med olika laboratoriediscipliner,och psykosocial medicin. Någon form av en gemensam(harmoniserad/genomtänkt) kvalitetssäkring gentemot olika specialitetersspeciella krav.

Slutsats

Analyser av enstaka (stress)markörer bör stark ifrågasättas. Mot bakgrund avaktuellt kunskapsläge, arbeta för att ta fram funktionella och strukturellastressmarkörprofiler, kopplade till olika arbetsmiljöer, för de stressrelateradesjukdomarna i hjärt-kärl-, endokrin-, nerv-, och immun-systemen med såvälprognostiskt som diagnostisk specificitet korrelerade till enkätdata.

Referenser

McEwen B.S. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance.Brain Research 886 (2000) 172 -189

Ekman R. & Arnetz B. (red) STRESS- molekylerna, individen, organisationen,samhället. Stockholm, Liber, 2002.

Abbott A. Betting on tomorrow´s chips. Nature 415 (2002) 112- 114.

49

Biologiska stressmarkörer i epidemiologiska och kliniska materialBengt Arnetz

Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala Universitet/CEOS,S-751 85 Uppsala

Tel 018-611 22 92. bengt.arnetz@pubcare.uu.se

Fysiologisk epidemiologi/biomarkörer

Inom traditionell yrkes- och miljömedicin är det inte ovanligt att användabiologiska markörer och mätningar av kemiska substanser, både i samband medforskning och vid arbetsplatsinventeringar. De individuella skillnaderna i upptagav kemiska ämnen från omgivningsmiljön, metabolism och utsöndring är dockbetydande. Likväl varierar den toxiska potentialen mellan olika individer. För attskydda enskilda individer har man därför satt gränsvärden som skall skydda demest ömtåliga. Mycket av den epidemiologiska kunskapen om sambandet mellankemisk exponering och ohälsa bygger också på gruppmedelvärden vad gällerexponering. Vi använder biokemisk analys även i fall där vår kunskap om denfullständiga toxikologiska verkningsmekanismen av en kemikalie inte är klarlagd.Det preventiva arbetet och gränsvärdesbestämningar har kunnat ske trots denbristande totalkunskapen. Epidemiologisk forskning har bidragit med betydandekunskap i arbetet med att skydda personer från ohälsosam exponering.

När vi diskuterar olika biologiska stressmarkörer föreligger en rad problem ochbegränsningar som inte skiljer sig från de som gäller för traditionella miljörisker.Variationen mellan individer är stora, vi mäter oftast enbart en viss sekvens i enprocess och speglar enbart delar av en individs stress-svar. Det saknas studier därman analyserat samtliga relevanta stressmarkörer. Vår kunskap om vilkaneuropeptider, andra hormoner samt andra relevanta fysiologiska markörer sombör mätas för att erhålla ett gott underlag för en riskanalys utifrån ettstressperspektiv är också ofullständig. Det innebär inte att biologiskastressmarkörer på gruppnivå saknar arbetsmiljörelevans. På individnivå är dockvariationerna mellan individer alltför stora för att vi med dagens kunskap skallkunna erhålla en relevant stressprofilsanalys baserat enbart på ettprovtagningstillfälle. På gruppnivå kan biologiska stressmarkörer dock geintressant kompletterande information till det som framkommer i t ex valideradeenkätinstrument.

Föreliggande genomgång har anlagt ett grupp- eller epidemiologiskt perspektiv.Andra författare diskuterar stressmarkörer utifrån andra perspektiv, t ex individ-och mättekniskt perspektiv.

Fysiologi

Analysstrategin bygger på ett anaboliskt resp. kataboliskt synsätt påstresshormoner. Dvs att gruppera hormoner i en grupp som framför allt frigörkroppens energireserver och fokuserar på att maximera kroppens förmåga atthantera akuta faror (katabola) samt en annan grupp som bygger upp

50

energidepåer och reparerar (anabola). Balansen mellan katabola och anabolahormoner kan beskrivas som kroppens stressbelastning (allostatisk belastning).

Strategin bygger på att mäta på olika nivåer i den biologiska processen.Hormonerna påverkar både ämnesomsättning och en rad organ, t ex hjärt- ochkärlsystemet, levern och muskulaturen. Genom att även mäta effekter påämnesomsättningen, t ex halter av blodglukos, blodfetter samt andra relevantaämnes fås en uppfattning om både den hormonella aktiveringen och desskonsekvenser på ämnesomsätning.

Därtill är det av intresse att studera perifera markörer på ökad kardiovaskulärbelastning, t ex i form av BNP (brain natriuretic hormone) samt chromogranin Aresp. B. Dessa ämnen signalerar aktiviteten i det sympatiska nervsystemet.

Anabola hormon (testosteron, östradiol, dehydroepiandrosteron, insulin) ärrelativt känsliga för stress men insöndringen påverkas enbart vid längre ståendestress. Dessa hormoner relaterar ofta till återhämtning. Insulininsöndringenminskar ofta vid akut stress. Långtidseffekter på blodets insulinnivåer av stresspåverkas av stressbelastningen i relation till glukosnivåerna.

GH, tillväxthormon, ökar oftast vid akut stress men kan sjunka vid meralångvarig stress.

Prolaktin är ett relativt ospecifikt hormon. Svarar på ökat mental och fysiskbelastning.

HbA1c är ett mått på medelblodsockret under veckorna före provtagningen. Detär således ett medelvärde som speglar den genomsnittliga blodglukosbelastningen.

Relation till patologi

Anabola hormon (testosteron, östradiol, dehydroepiandrosteron, GH) är känsligaför stress men i kliniska och epidemiologiska studier inte säkert relaterat till stress-relaterad ohälsa. Det finns dock studier som indikerar ett samband mellanförändrade halter av könshormoner och framtida risk för hjärt- och kärlsjukdom.Lägre halter av anabola hormon i relation till katabola hormon, framför alltkortisol, relaterar även till försämrad kognitiv funktion hos äldre och accelereratåldrande.

I ”trötta” enheter, d v s där medarbetare upplever sänkt medarbetarkraft/energi,är det vanligare med låga halter av testosteron.

HbA1c relaterar till utveckling av diabetes mellitus. Social understimulering hosäldre ökar halterna av HbA1c. Omvänt leder ökad social aktivitet till lägre halter.Hur dessa samband eventuellt relaterar till framtida ohälsorisk är inte känt.

Höga kortisol visar på ett intakt stressförsvar. Avsaknad av kortisolsvar relaterartill ökad risk att dö vid allmän blodförgiftning, sepsis. Kortisol är ett komplexthormon att studera eftersom det kräver att man har god kunskap om var en

51

individ befinner sig i sin stressprocess samt också måste sätta kortisolhalterna irelation till anabola hormon.

Relation till stress

Testosteron, östradiol, dehydroepiandrosteron sjunker vid långvarig stress. Vidakut stress ses ingen effekt eller t o m en viss ökning.

GH stiger oftast vid stress. Långvarig stress kan innebära sänkta nivåer.

HbA1c stiger vid mera långvarig stress.

Kortisol svarar sällan vid akut psykosocial stress men kan stiga vid meralångvarig stress med känsla av hopplöshet.

Prolaktin är ett ospecifikt stresshormon, som relaterar till allmän uppvarvning,samt känsla av att förlora kontrollen.

Referensvärden

Vid prolaktinnivåer noterar vi i den kliniska verksamheten oftare besvär i form avospecifika symptom hos patienter med värden över 5 ug/L. I övrigt oftastvariationer inom traditionella referensområden.

För saliv kortisol finns relativt god kunskap om rimliga referensvärden. Framförallt kan vi identifiera låga kortisolsvar och avflackade kurvor.

Fältmässiga mätmetoder

För de flesta av ovan hormoner handlar det fortfarande om mätningar i blod ellerurin. Dock finns allt flera salivbaserade analyser, t ex för kortisol och testosteron.För kortisol finns relativt välvaliderade kurvor för utveckling av salivkortisol vidolika tider av dagen.

För testosteron och östradiol kan man mycket väl komplettera traditionellaenkätmetoder med blodprovsanalyser.

Behov

Det föreligger stora interindividuella variationer i hormonnivåer och reaktioner.Det finns en rad faktorer att överväga. På gruppnivå krävs standardsättning enligtvad som gjorts sedan länge för traditionella gränsvärden för kemiska/fysikaliskariskfaktorer.

Slutsats

”Golden standard” för psykosocial miljö/stress kommer fortfarande att bygga påenkätdata. Biologin är ett spännande komplement som dock ännu inte ärtillräckligt specifikt eller sensitivt. Det krävs mera uppföljande mätningar inomarbetsmiljöområdet. Studier pågår dock som torde ge oss bättre underlag för

52

diskussion om biologins roll vid psykosocial arbetsmiljöanalys. Flera av debiologiska markörerna kan redan nu vara av intresse att ta med vidarbetsplatsanalyser för att bygga upp tillsynsmyndigheternas erfarenhet av attarbeta med dessa markörer samt utveckla metoder för hur biologiska markörereventuellt skulle kunna bidra till att kvalitetssäkra psykosocial arbetsmiljöanalys.

Referenser

Arnetz BB. Techno-stress. A prospective psychophysiological study of the impactof a controlled stress-reduction program in advanced telecommunication systemsdesign work. Journal of Occupational and Environmental Medicine 1996;38:53-65.

Wolkowitz OM, Epel ES, Reus VI. Stress hormone-related psychopathology:Pathophysiological and treatment implications. World J Biol Psychiatry2001;2:115-143.

53

Kortisol – stora variationer i produktion, metabolism ochvävnadseffekter

Tommy OlssonInstitutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Enheten för medicin, Norrlands

universitetssjukhus, S-901 85 Umeå, +46-90-7851845Tommy.Olsson@medicin.umu.se

Kortisol bildas från binjurebarken under inverkan från högre centra, i första handhypotalamus och hypofys. Via kortisoleffekter på dessa centra bildas en slutenfeedback loop, den s k hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (eng. the hypothalamic-pituitary-adrenal [HPA] axis); kallas ofta HPA-axeln. Från hypotalamussecerneras varje timme 2-3 pulsar av corticotropin-releasing hormone (CRH).CRH stimulerar frisättning av adrenokortikotropin (ACTH) från hypofys ochkortisol från binjurebark. HPA-axelns aktivitet regleras av en rad faktorer,förutom CRH och ACTH, på olika nivåer (1, 2). Från högre centra, sskhippocampusområdet, finns ett neuronalt inflöde som normalt troligen hämmarsåväl basal som stressutlöst aktivitet i HPA-axeln. Proinflammatoriska cytokiner(särskilt interleukin-6) påverka axelns aktivitet på både hypofysär ochbinjurebarksnivå. Omvänt påverkar kortisol bildning samt effekt av en radmediatorer i immunsystemet.

Hypothalamus

Hypofys

Binjurebark

CRH

ACTH

Kortisol(dexametason)

Den basala kortisolinsöndringen uppvisar en dygnsrym med de högsta nivåernapå morgonen, successivt sjunkande under dagen för att nå lägsta nivåer eftermidnatt (under de första timmarnas sömn). Måltider och fysisk aktivitet ger entemporär kortisolstegring under dagen. Det finns en stark intraindividuellkonstans i kortisolnivåer över dygnet förutsatt att dygnsrytmiken inte rubbas pgaändrad vakenhet/sömntid, stress eller annat. Däremot finns en stor variabilitetmellan individer i såväl cirkulerande kortisolnivåer som effekter på vävnadsnivå(3, 4). Detta gäller även känslighet för biverkningar vid glukokortikoidbehandling.

Olika typer av stress ökar aktiviteten i HPA-axeln. Parallellt aktiveras detsympatoadrenega systemet med dess primära centrala komponent i form avnoradrenerga nervceller i hjärnstammen. Känsligheten för stimulering på olikanivåer av HPA-axeln kan bedömas med olika tester. Här ingår CRH-stimulering(med mätningar av ACTH samt kortisol) och ACTH-stimulering (med mätning av

54

kortisol). Testerna är väl beprövade i klinisk praxis, men de förutsätter välstandardiserade provtagningsförhållanden och är kostsamma (ssk CRH-test).

En adaptation till stress sker med varierande grad och hastighet mellan individer.Ett fungerande feedbacksystem är grunden för bibehållen homeostas. Enförutsättning är kortisolreceptorer i tillräcklig mängd och med tillräckligkänslighet i hypofys och hypotalamus. Känsligheten i feedbacksystemet (dvs.förmågan att stänga av en stressutlöst kortisolfrisättning) kan testas meddexametasonhämningstest.

Mängden kortisol som bildas under dygnet (5-10 mg/dygn) kan uppskattas medisotopmetoder (mycket exakta, tekniskt krävande) samt via analys avdygnsutsöndring av kortisol i urinen (enkelt) eller kortisol tillsammans med dessnedbrytningsprodukter (mera exakt, tekniskt krävande). Ett indirekt mått kan fåsvia ett stort antal mätningar över dygnet av cirkulerande kortisolnivåer.

I blodet cirkulerar kortisol bundet till ffa cortisol-binding globulin (CBG) ochalbumin. Estrogen (-preparat) ökar CBG-bildning vilket ger ökad nivå av kortisoli blodet, mätt med sedvanlig radioimmunoassay. I urin och saliv kan de frianivåerna av kortisol uppskattas. Det finns starka samband mellan totalmängdkortisol i plasma och saliv- resp urinkortisolnivåer (5). Salivprovtagning är enkelt,noninvasivt och reducerar provtagningsstress.

I levern sker irreversibel inaktivering av kortisol via bl a olika reduktaser. Enreversibel aktivering/inaktivering av kortisol kan ske via enzymsystemet 11-betahydroxy steroid dehydrogenas (11ßHSD). Detta har under senare år visats varaav central betydelse för vävnadseffekter av kortisol (6, 7).

Kortisol Kortison11-ßHSD typ II

11-ßHSD typ I

Med stigande fetma sker en tilltagande aktivering av kortisol i fettväv via ökadaktivitet av 11ßHSD(7). Hämning av 11ßHSD typ I kan skydda mot utvecklingav fetma-associerade komplikationer. Detta kan också minska hjärnans expositionför kortisol med stigande ålder och därmed minska risken för åldersrelaterademinnesproblem.

Glukokortikoideffekter på cellnivå medieras via bindning till intracellulärt belägnareceptorer, typ I (MR) och typ II (GR). Grad av aktivering bestäms avglukokortikoidkoncentration, där låga nivåer aktiverar MR medan höga(”stressnivåer”) av kortisol aktiverar GR i tilltagande grad. Det förefaller finnasett optimalt intervall av kortisolnivå i blodet där en medelhög kortisolnivå ärmaximalt gynnsam för kognitiva funktioner. Detta sammanfaller medelekrofysiologiska data där s k long-term potentiation (LTP; ett mått på synaptiskeffektivitet) är optimal vid ”medelnivåer” av glukokortikoider (8).

55

Vid ökad exposition för glukokortikoider under längre tid kan en rad negativaeffekter uppkomma. I experimenella studier fokuseras dessa effekter på områdenmed hög täthet av glukokortikoidreceptorer, särskilt hippocampus. På senare århar också uppmärksammats hög koncentration av glukokortikoidreceptorer isubregioner av prefrontalkortex samt amygdala. Vid uttalad/långvarighyperkortisolism ses en rad neuropsykiatriska symtom inklusive minnesstörningarsamt humörförändringar. Detta är påtagligt vid Cushingsyndromet som orsakasav mycket hög kortisolproduktion från en ACTH- eller kortisolbildande tumör.Här ses samtidigt en påtaglig minskning av hipocampusvolym – denna förefallerreversibel efter bot av sjukdomen (9). I en åldrande population har sambandmellan stigande kortisolnivåer, tilltagande minnesnedsättning och sjunkandehippocampusvolum iakttagits.

I experimentella studier åtföljs långvarig stress/ökad glukokortikoidexposition avminskad nervcellsnybildning samt minskad apikal dendritförgrening i subregionerav hippocampus (10). Detta är kopplat till minnesstörningar.

Experimentellt har också visats att omhändertagandet under nyföddhetsperioden,en berikad miljö under vuxenlivet samt behandling med neurotransmittor-modulerande läkemedel (antidepressiva) kan påverka glukokortikoidreceptor-uttryck och funktion kraftfullt i hippocampus. Detta är förenat med förbättradförmåga att stänga av en stressreaktion och minnesförbättring.

Slutsats

Rubbningar i kortisolsystemets funktion är troligen av stor betydelse förutveckling av sjuklighet, såväl efter långvarig stress som vid inaktivitet – övervikt.Det finns en rad metoder för att uppskatta aktivitet och funktion i HPA-axeln.Enstaka analyser av plasma eller salivkortisol är väsentligen meningslöst. Däremotär upprepad salivprovtagning enkelt och stressfritt och kan ge stort utbyte.Dygnsrytmik i kortisolnivåer kan uppskattas via salivprovtagning,dygnsproduktion (och metabolism) via urinprover och hämbarhet viadexametasontest. Tolkning av resultat kräver hänsyn till en rad faktorer inklusiveprovtagningstidpunkter, måltider, fysisk aktivitet, medicinering och fettmassa.

Referenser

1. Herman JP, Cullinan WE. Neurocircuitry of stress: central control ofthe hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Trends Neurosci 1997;20:78-84.2. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332:1351-62.3. Knutsson U, Dahlgren J, Marcus C, Rosberg S, Bronnegard M,Stierna P, Albertsson-Wikland K. Circadian cortisol rhythms in healthy boys andgirls: relationship with age, growth, body composition, and pubertal development.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:536-40.4. Bronnegard M. Steroid receptor number. Individual variation anddownregulation by treatment. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S28-32;discussion S32-3.5. Olsson T, Hägg E, Grankvist K. Salivkortisolmätningar-bättre änplasmabestämningar. Läkartidningen 1990;87:2023-5.

56

6. Yau JL, Noble J, Kenyon CJ, Hibberd C, Kotelevtsev Y, Mullins JJ,Seckl JR. Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11beta -hydroxysteroiddehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learningimpairments. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:4716-21.7. Rask E, Olsson T, Söderberg S, Andrew R, Livingstone DE, JohnsonO, Walker BR. Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in humanobesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1418-21.8. Seckl JR, Olsson T. Glucocorticoid hypersecretion and the age-impaired hippocampus: cause or effect? J Endocrinol 1995;145:201-11.9. Starkman MN, Giordani B, Gebarski SS, Berent S, Schork MA,Schteingart DE. Decrease in cortisol reverses human hippocampal atrophyfollowing treatment of Cushing's disease. Biol Psychiatry 1999;46:1595-602.10. De Kloet ER, Vreugdenhil E, Oitzl MS, Joels M. Brain corticosteroidreceptor balance in health and disease. Endocrine Rev 1998;19:269-301.

57

Hormonella markörer för metabola syndromet.Per Björntorp

Hjärt-Lung Institutionen Göteborgs Universitet, GöteborgSahlgrenska Akademin, S-41345 Göteborg, Tel: +46-31-3421661

Per.Bjorntorp@hjl.gu.se

Regleringen av HPA axeln påverkas av olika stressfaktorer och slutprodukten ärkortisol. Systemet är utomordentligt känsligt och störs av till exempel en ovanmiljö, såsom sjukhus eller laboratorium och av venpunktion. Vi har funnit attsalivkortisol är ett utmärkt sätt att undvika sådana störningar pga att prover kanlevereras under vanliga hem- eller arbetsförhållanden. Salivkortisol avspeglar detfria, aktiva kortisolet , korrelerar tillräckligt bra med mätningar i serum och tycksvara relativt oberoende av salivflödet.

Vid mätningar i upprepade prover över en dag, inkluderande efter enstandardiserad lunch erhålles komplicerade resultat. I försök att förenkla såvälprovtagning som utvärdering har vi testat olika ”minimal models”. Prov tagetomedelbart efter uppvaknandet samt före lunch ger ett mått på ”unwinding” avHPA axeln och tycks vara användbart. Personer med snabb ”unwinding” harnormal reglering och vi finner här inga associationer till risk faktorer i form avdet Metabola Syndromet (MS), medan långsam ”unwinding”, kombinerat medlåga morgonvärden visar sådana associationer. I en liten del av populationenfinner man starkt nedpressade värden över dagen, med starka associationer tillMS. Detta har man tiigare sett efter svår stresspåverkan. I djurförsök medkontinuerlig stress ser man en utveckling från långsam ”unwinding” till denutslätade, låga dagskurvan.

Testosteron och möjligen IGF-I ger viktig information både hos män och kvinnor.Hos män följs patologiska salivkortisol av låga testosteronvärden och hos kvinnorav höga värden. Sannolikt är detta binjureandrogener, som troligen utsöndras iökad omfattning hos både män och kvinnor, men har effekt endast hos kvinnormedan ökningen ”drunknar” i mäns gonadsekretion. Testosteronvärden hos bådakönen är starkt associerade till MS och ser ut att vara mera betydelsefulla änkortisol hos kvinnor. Testosteron har också fördelen att vara mera stabilt att mätaän kortisol.

Med hjälp av en algoritm bestående av tidiga kortisolmätningar under dagen ochtestosteron tycks man kunna prediktera uppkomsten av sjukdomar associerademed MS.

En nyligen testad metod är att mäta salivkortisol omedelbart efter uppvaknandetoch 15-30 minuter därefter. Stegringen är starkt associerad till MS. Metoden harprövats endast i ett material av 28 medelålders män och är under fortsatta studier.

Någon av ovanstående förenklade metoder torde kunna bli användbara förfältmässigt bruk, men behöver ytterligare utvärdering.

58

Mekanismerna för de nämnda hormonernas perifera effekter för att utlösa MS äri stort sett kända.

59

HbA1c och lipider som biologiska stressmarkörerLars-Gunnar Gunnarsson

Stressforum, Yrkes- och Miljömedicinska kliniken,Universitetssjukhuset, S-701 85 Örebro,

Tel. +46-19-6021000, lars-gunnar.gunnarsson@orebroll.se

HbA1c

Fysiologi

Med blodsocker menas mängden fri glukos i blodet. En liten mängd avblodsockret binds irreversibelt till ytstrukturer av de proteiner som finns länge iblodbanan, däribland hemoglobin med vilket komplexet HbA1c bildas.Hemoglobinets funktion störs ej av detta. Mängden HbA1c återspeglar hur dengenomsnittliga nivån av blodsocker (konstant eller intermittent) har varit under desenaste två-fyra månaderna. Tiden är kopplad till de röda blodkropparnasnormala livslängd.

Blodprov (kapillärt eller venprov) kan tas när som helst på dagen och kanförvaras i kylskåp upp till en vecka innan det analyseras eller fryses. Provetpåverkas ej av kroppsläge, när på dagen det tas eller om personen nyligen ätit.HbA1c stiger med tilltagande ålder och ökar också vid rökning [Nilsson 1995].Nivån påverkas ej av kön, P-piller eller fysisk aktivitet före provtagningen. Mått-enheten är procent.

Relation till patologi

Eftersom nivån av HbA1c är direkt kopplad till den genomsnittliga nivån avblodsocker ses förhöjda värden vid metabolt syndrom och vid latent och manifestdiabetes. Vid det metabola syndromet finner man en kombination av hypertoni,bukfetma (intraabdominell), nedsatt glukostolerans/typ 2-diabetes samtdyslipidemi (HDL-kolesterol är sänkt medan triglycerider är förhöjda och LDL-partiklarna atherogent förändrade). Det metabola syndromet och båda formernaav diabetes utgör sjukdomsbilder som kraftigt disponerar för hjärt-kärlsjukdom.

Relation till stress

Stresshormonet kortisol ökar nybildning och upplagring av glykos i levern ochstresshormonet adrenalin stimulerar nedbrytningen av glykogen och frisättning avglukos från levern. Detta medför att blodsockernivån stiger liksom också HbA1c,som därför kan användas som en markör på långvarig stressnivå.

Longitudinella studier

Sextio åldringar i serviceboende undersöktes med blodprover för bl a HbA1c.Efter könsstratifierad randomisering fick hälften av dem genomgå ett programmed psykosocial stimulering. Nya mätningar gjordes då programmet pågått tre

60

respektive sex månader. I kontrollgruppen steg HbA1c från 9 till 10% medannivån låg kvar på oförändrade på 8% i interventionsgruppen. Förändringen varstatistiskt signifikant (p<0,02) [Artnetz 1984].Hos 58 anhöriga till patienter med cancer registrerades stigande HbA1c undersjukdomsförloppet. Ökningen var starkast kopplad till ökad ångest och oro[Theorell 1988].I en dansk undersökningen tog blodprov på en grupp medicinstudenter och hosde 23 som skulle ha examen inom den närmaste månaden var HbA1c 5,9%. Fyramånader senare hade nivån sjunkit till 4,1% (p<0,001). Hos de övriga 12 som ejläste för examen, var nivån 5,4% respektive 5,0% [Netterström 1988]. I en tysk studie, också på medicinstudenter, erhöll man fullständiga data från 48av de 74 primärt var med i undersökningen. HbA1c undersöktes både vid examenoch flera månader före respektive efter. Medelvärden för HbA1c var 5,19% (SD0,32) vid examen och 4,92 (SD 0,32) efter lugn period (p<0,001) [Schuck 1998].

Tvärsnittstudier

I en italiensk studie togs blodprov på 100 arbetare vid tidningspressar (en gruppsom uppgivit hög arbetsbelastning) samt 200 tjänstemän. Medelvärdet för HbA1cvar hos arbetarna 8,04% (SD 0,81) jämfört med 7,40 (SD 0,89) blandtjänstemännen (p<0,01) [Cesana 1985].För 102 japanska män i elektronikföretag konstaterades ett signifikant sambandmellan nivån av HbA1c och ökad grad av missnöje med arbetssituationen (p<0,05)[Kawakami 1989].Inom ramen för MONICA-studien undersöktes 1500 personer i Köpenhamn.Bland dem med arbeten som utmärktes av kombinationen höga krav och lågkontroll var HbA1c högre än i gruppen med motsatta förhållanden (5,7 respektive5,2). Detta samband blev tydligt först när arbetet värderades utifrån objektivakriterier (p<0,05) [Netterstöm 1991].I en studie från Kroatien togs blodprov på 30 personer vid frigivning efter 90dagars fångenskap. De jämfördes med blodprov från nio köns- ochåldersmatchade kontroller. Nivån av HbA1c mättes med en mikrobiologisk metodoch var signifikant högre hos de som varit fångna [Barisic 1996].I en japansk studie inkluderades 268 friska personer som arbetade vid företag därelektriska utrustningar såldes. Studien visade ett positivt samband mellan höggrad av arbetspress och HbA1c (5,01%) medan nivån hos dem som hade ett brasocialt stöd på arbetsplatsen var 4,84% (p<0,05 i båda fallen) [Kawakami 2000].I en epidemiologisk studie av stickprov från ursprungsbefolkningen i Australienoch Kanada var HbA1c 5,31-5,51% jämfört med den vita befolkningen där nivånvar 5,02-5,18% [Daniel 1999]. Skillnaderna skulle kunna förklaras avconfounding från livsstil, diet etc. [Sargeant 2000].

Referensvärden

Normalvärdet för HbA1c hos friska är 3,5-5,3% och 3-4 ggr högre hos personermed diabetes. Den individuella variationskoefficienten (CVi), d v s den naturligavariationen över tiden hos samma person, är 5,6% [Phillipou 1993, Fraser 2001].

61

Fältmässiga mätmetoder

Ett blodprov behövs för HbA1c men det kan tas när som helst på dygnet ochblodet kan förvaras flera dygn i kylskåp eller frysas innan det kommer tilllaboratoriet. Analysen är rutin på alla sjukhuslaboratorier i Sverige och går snabbtatt genomföra. Kostnaden per prov är drygt 50 kr.

Slutsats

Enkla rutiner för provtagning, förvaring och laboratorieanalys samt god kopplingtill metabol kontroll gör HbA1c till en väl användbar stressmarkör. Psykosocialstress orsakar 10-30% förhöjning av värdet vilket är mer än den normalafluktuationen hos samma person, men det ligger inom ramen för den biologiskavariation mellan olika personer i en grupp, som inte har diabetes. Provet kan itvärsnittsundersökningar användas på gruppnivå och i longitudinella studier påindividnivå för att studera effekten av en intervention.

Lipider

Fysiologi

Transporten av de vattenolösliga blodfetterna förmedlas av lipoproteinerna.Utifrån storlek kan de indelas i LDL (low density lipoproteins) som innehåller45% kolesterol och 10% triglycerid, samt HLD där motsvarande innehåll är 17%och 3%. HDL innehåller 50% protein medan LDL bara har 25%. LDLtransporterar 75% av allt plasmakolesterol. Nivåerna stiger efter måltid ochpåverkas också av dietens sammansättning. Därför skall blodprov tas fastande påmorgonen. Provet skall centrifugeras och kan sedan förvaras ett par dagar i kylinnan analys utförs. Nivåerna påverkas också av ålder, kön, P-piller, fysiskaktivitet, diet och rökning [Unden 1995, Lussier-Cacan 1999].

Relation till patologi

Förhöjda nivåer av kolesterol (total och LDL) påskyndar åderförkalkning medanHDL-kolesterol har en skyddande inverkan [Levine 1995]. En lägre kvot mellanHDL/LDL är associerat till ökad risk för åderförkalkning Det metabolasyndromet utmärks bl a av ogynnsam fördelning av blodfetterna.

Relation till stress

Grad och duration av stress påverkar blodfetterna olika [Stoney 1999:I].Adrenalin, som stiger vid aktiveringen av det sympatiska nervsystemet, antas haen nyckelroll för förändringen av lipiderna [van Doornen 1998]. Flera olikastudier har påvisats förhöjda nivåer av kolesterol hos personer som drabbats avarbetslöshet eller riskerar uppsägning [Kasl 1968, Siegrist 1988, Mattiasson 1990]och av långvarig stress i arbetet [McCann 1990, Siegrist 1997, McCann 1999].Förhöjda kolesterolnivåer är associerade också till andra psykosociala stressorersåsom examensstress [van Doornen 1987] eller ha varit med om ett trauma somen jordbävning [Trevisan 1992]. Men stress orsakar inte alltid en ökning av

62

kolesterol [Niaura 1991]. Nedan refereras ytterligare några aktuella studier sombelyser olika aspekter av sambandet mellan stress och lipider.

Tvärsnittstudier

I en studie från Taiwan inbjöds alla tjänstemän i tre företag. Av 684 inbjudnadeltog 526 personer och de lämnade bl a blodprov. Medelvärden och SD var förtriglycerider 1,12 (SD 0,13) och total-kolesterol 4,68 (SD 0,64). Medfrågeformulär estimerades graden av upplevd stress och utifrån resultatet deladestjänstemännen in i kvartiler. Endast triglycerider och blodtryck uppvisade ettdosrespons-samband (statistiskt signifikant) till ökad grad av stress [Su 2001].I den svenska WOLF-studien analyserades samband mellan blodfetter och utfalleti formulär som mätte effort-reward-imbalance hos 3427 personer i åldern 30-55år. Multivariat logistisk regressionsanalys visade att LDL-kolesterol ökade medtilltagande obalans mellan ansträngning och belöning [Peter 1998].I en holländsk studie av tjänstemän 35-55 år gamla kunde tre fasteblodprover tasunder en arbetsvecka (måndag, onsdag och fredag) på 126 personer. Nivåernavarierade statistiskt signifikant mellan de olika dagarna för triglycerider (1,43-1,57) och total-kolesterol (5,46-5,59) men något mindre för HDL/LDL-kvoten(3,31-3,39). Effort-reward-imbalance skattades med formulär med estimatenvisade inga tydliga samband med blodfetterna [Vrijkotte 1999].Vid svenska Volvo-Renault lämnade 375 arbetare och 597 tjänstemän blodprov.Nivån av blodfetter skiljde sig obetydligt mellan grupperna. De fyllde också iformulär angående bl a livshändelser och stöd. Endast bland tjänstemännen kundeett positivt och statistiskt signifikant samband påvisas mellan negativalivshändelser och blodfetter. Bland arbetarna påvisades inga samband mellanlivshändelser och blodfetter [Rose 1998].I en aktuell svensk studie undersöktes 58 män i chefsposition. En gynnsamHDL/LDL-kolesterol-kvot var starkt associerad till bra socialt stöd medanupplevd byråkrati var kopplad till ogynnsamma blodlipider [Bernin 2001]

Longitudinella studier

I Skaraborgs påbörjades 1990 hälsoscreening av trettioåringar och under fem årstid undersöktes 12 000 personer. Samband med detta initierades ettfriskvårdsprogram som riktades till 30-35-åringar. Medelvärdet av kolesterol varhos de 506 personer som undersökts vi ett tillfälle 5,55 (SD1,2) att jämföra med5,17 (SD 0,97) hos dem som undersöktes en andra gång, dvs då de exponeratsför friskvårdsprogrammet. Skillnaden var statistiskt signifikant (p<0,001) [Persson1998]. I en japansk studie togs blodprover på 226 personer. Hälften fick ettskrivet stresshanterings- och livsstilprogram. Vid förnyade blodprover efter ett årvar det ingen skillnad i blodlipider mellan interventions- och kontrollgrupp[Kawakami 1999].

Vid en sektion inom Riksförsäkringsverket genomfördes ett årslångt programmed individuell stresshantering och initiering av anpassning av organisationen tillde anställdas behov. Blodprover och formulär fullföljdes av 153 personer bådeföre efter programmet. Samma prover togs på 146 personer vid ett par andraavdelningar. Nivån av total-kolesterol sjönk lika mycket i både interventions- ochkontrollgrupp, men skillnaderna var ej statistiskt signifikanta [Theorell 2001].

63

Inom ramen för the Kuopio osteoporosis and atherosclerosis study inbjöds ettrandomiserat populationsurval omfattande 300 män i åldern 50-60 år. Av dessafullföljde 186 personer både formulär och blodprover 1992 och ett år senare.Ungefär tjugo procent rapporterade att de 1992-1993 upplevt stora positivaförändringar i livet och lika stor andel uppgav att de samma period upplevt storanegativa livshändelser. I gruppen med positiva livshändelser minskade kolesterol(5,3 – 5,19) och LDL (3,59 – 3,45) något medan förändringarna gick i motsattriktning hos dem som ej upplevt positiva livshändelser. Skillnaden mellangrupperna var statistiskt signifikant. Hos de 31 personer med negativalivshändelser var förändringarna av kolesterol (total, LDL och HDL) obetydliga[Helminen 1999].

Referensvärden

Den biologiska variationen mätt med individuell variationskoefficient (CVi) ochvariationskoefficienten mellan individerna i en grupp (CVg) framgår avnedanstående tabell [Fraser 2001]. Kostnaden per prov är knappt 15 kr.

Blodfetter Normalvärde CVi (%) CVg (%)Triglycerider 0,4-2,0 mmol/l 21,0 37,2Kolesterol (total) <5,0 mmol/l 6,0 15,2LDL-Kolesterol <3,0 mmol/l 8,3 25,7HDL-Kolesterol >1,0 mmol/l 7,1 19,7

Fältmässiga mätmetoder

Nackdelar är att blodprov för lipider påverkas av så många olika individuellaomständigheter som ej är kopplade till stress vilket också återspeglas avbetydande variation mellan olika individer och även hos samma person.

Behov

En aktuell studie belyser hur lipidnivån är beroende av HPA-axelns reaktivitet[Roy 2001]. Fler studier behövs om samband mellan lipider och andrastressmarkörer.

Slutsats

Nivån av blodfetterna varierar betydligt och påverkas av såväl omständigheterkring provtagningen som av flera andra faktorer än stress. Därför lämpar sigprovet inte som en isolerad biologisk stressmarkör. I kombination med andraprover kan det användas för att spegla fr a förhöjd stressnivå (särskilt medieradav sympatikoadrenerga aktivitet). I tvärsnittsstudier kan på gruppnivålipidförändringar korreleras till hög arbetsstress. Resultaten från longitudinellastudier är ej entydiga.

64

Referenser

Arnetz, B. (1984). "The potential role of psychosocial stress on levels ofhemoglobin A1C and fasting plasma glucose in elderly people." J Gerontology39: 424-9.

Barisic, K., G. Lauc, et al. (1996). "Changes of glycoprotein patterns in sera ofhumans under stress." Eur J Clin Chem Clin Biochem 34: 79-101.

Bernin, P., Theorell, T., Sandberg, C.G. (2001). "Biological correlates of socialsupport and pressure at work in managers." Integr Physiol Behav Sci 36(2):121-36.

Cesana, G., G. Panza, et al. (1985). "Can glycosylated hemoglobin be a jobstress parameter?" J Occup Med 27: 357-9.

Daniel, M., K. O'Dea, et al. (1999). "Glycated hemoglobin as an indicator ofsocial environment stress among indigenous versus Westernized populations."Preventive Med 29: 405-13.

Fraser, C. G. (2001). Biological variation: from principles to practice., AACCPress.

Helminen, A., T. Rankinen, et al. (1999). "Positive and negative life changesand LDL cholesterol." J Biosoc Sci 31(2): 269-77.

Kasl, S.V., Cobb, S., Brooks, G.W. (1968). "Changes in serum acidic andcholesterol level in men undergoing job loss." J Am Med Assoc 206:1500-7.

Kawakami, N., S. Araki, et al. (1989). "Relationship between perceived job-stress and glycosylated hemoglobin in white-collar workers." Ind Health 27: 149-54.

Kawakami, N., T. Haratani, et al. (1999). "Effects of mailed advice on stressreduction among employees in Japan: a randomized controlled trial." Ind Health37(2): 237-42.

Kawakami, N., K. Akachi, et al. (2000). "Job strain, social support in theworkplace, and

Levine, G.N., Keaney, J.F., Vita, J.A. (1995). "Cholesterol reduction incardiovascular disease. Clinical benefits and possible mechanisms." New Engl JMed 332;312-21.

Lussier-Cacan, S., M. Xhignesse, et al. (1999). "Sources of variation in plasmalipid and lipoprotein traits in a sample selected for health." Am J Epidemiol150(11): 1229-37.

Mattiasson, I., Lindgarde, F., Nilsson, J.A., Theorell, T. (1990). "Threat ofunemployment and cardiovascular risk factors: longitudinal study of sleepand serum cholesterol concentrations in men threatened with redundancy."Br Med J 301:461-6.

McCann, B.S., Warnick, G.R., Knopp, R.H. (1990). "Changes in plasma lipidsand dietary intake accompanying shifts in perceived workload and stress."Psychosom Med 1990; 52:97-108.

McCann, B. S., G. A. Benjamin, et al. (1999). "Plasma lipid concentrationsduring episodic occupational stress." Ann Behav Med 21(2): 103-10.

Netterström, B., L. Danborg, et al. (1988). "Glycated hemoglobin as a measureof psychological stress." Behav Med 14: 13-6.

Netterström, B., T. Söndergård Kristensen, et al. (1991). "Job strain andcardiovascular risk factors: a cross sectional study of employed Danish men andWomen." Brit Med J Ind Med 48: 684-9.

65

Niaura, R., P.N. Herbert, et al. (1991). "Lipid and lipoprotein response toepisodic occupational and academic stress." Arch Intern Med 151:2175-9.

Nilsson, P. M., L. Lind, et al. (1995). "Increased level of hemoglobin A1c, butnot impaired insulin sensitivity, found in hypertensive and normotensivesmokers." Metabolism 44: 567-71.

Persson, L. G., K. Lindstrom, et al. (1998). "Cardiovascular risk during earlyadult life. Risk markers among participants in "Live for Life" health promotionprogramme in Sweden." J Epidemiol Community Health 52(7): 425-32.

Peter, R., L. Alfredsson, et al. (1998). "High effort, low reward, andcardiovascular risk factors in employed Swedish men and women: baseline resultsfrom the WOLF Study." J Epidemiol Community Health 52(9): 540-7.

Phillipou, G. and P. J. Phillips (1993). "Intraindividual variation ofglycohemoglobin: implication for interpretation and analytic goals." Clin Chem39(11): 2305-8.

Rose, G., C. Bengtsson, et al. (1998). "Life events, mood, mental strain andcardiovascular risk factors in Swedish middle-aged men. Data from the Swedishpart of the Renault/Volvo Coeur Study." Occup Med (Lond) 48(5): 329-36.

Roy, M.P., Kirschbaum, C., Steptoe, A. (2001). "Psychological, cardiovascular,and metabolic correlates of individual differences in cortisol stress recovery."Psychoneuroendocrinology 26:375-91.

Sargeant, L. A. (2000). "What does glycated hemoglobin measure?"Preventive Med 30: 438-40.

Schuck, P. (1998). "Glycated hemoglobin as a physiological measure of stressand its relations to some psychological stress indicators." Behav Med 24(2): 89-94.

Siegrist, J., Matschinger, H., Cremer, P., Seidel, D. (1988). "Atherogenic risk inmen suffering from occupational stress." Atherosclerosis 69:211-8.

Siegrist, J., Peter, R., Cremer, P, Seidel, D. (1997). "Chronic work stress isassociated with atherogenic lipids and elevated fibrinogen in middle-aged men." JIntern Med 242:149-56

Stoney, C. M., R. Niaura, et al. (1999). "Lipid reactivity to stress: I.Comparison of chronic and acute stress responses in middle-aged airline pilots."Health Psychol 18(3): 241-50.

Su, C.T., Yang, H.J., Lion, C.F., et al. (2001). "Arterial blood pressure andblood lipids as cardiovascular risk factors and occupational stress." Intern JCardiology 81:181-7.

Theorell, T., C. Häggmark, et al. (1988). "Elevation of glycosylatedhemoglobin in severe crisis situation: Cancer in close relative." Behav Med 14:125-28.

Theorell, T., R. Emdad, et al. (2001). "Employee effects of an educationalprogram for managers at an insurance company." Psychosom Med 63(5): 724-33.

Trevisan, M., Jossa, F., Farianrio, E., et al. (1992). "Earthquake and coronaryheart disease risk factors: a longitudinal study." Am J Epidemiol 135:632-7.

Undén, A.L., Krakau, I., Högbom, M., et al. (1995). "Psychosocial andbehavioural factors associated with serum lipids in university students." Scoc SciMed 41(7):915-22

van Doornen, L.J.P., van Blockland, R.W. (1987). "Serum cholesterol: sex-specific psychological correlates during rest and stress." 31:239-49.

van Doornen, L.J.P., Snieder, H., Boomsma, D.I. (1998). "Serum lipids and

66

cardiovascular reactivity to stress." Biol Psychology 47:279-97.Vrijkotte, T.G.M., van Dornen, L.J.P., Geus, E.J.C. (1999). "Work stress and

metabolic and hemostatic risk factors." Psychosom Med 61:796-805.

67

Stresskartläggning före inspektion av ArbetsmiljöinspektionenPalle Ørbæk

Björn Karlson, Birgitta Pålsson, Frida CarlssonYrkes- och miljömedicinska kliniken i Lund i samarbete med

Arbetsmiljöinspektionen i MalmöS-221 85 Lund, +46-46-177290, palle.orbaek@ymed.lu.se

Bakgrund

Projektet har dels ett arbetspsykologiskt perspektiv avseende arbetsvillkor somrelaterar sig till ohälsa, dels ett mer individuellt perspektiv som rör upplevelse avarbetskrav och hanterbarhet av dessa, liksom ett kliniskt perspektiv rörande stressoch olika yttringar av ohälsa, där begreppet subjektiv ohälsa är centralt. Detanknyter också till en biologisk tradition där den psykofysiologiska metodenmorgonrespons och kvällsnivå av fritt kortisol, som mätts i saliv, används förbestämning av biologisk stressreaktion. Tre huvudkomponenter analyseras, (1)exponering (arbetskrav), (2) upplevd copingförmåga och (3) utfall i termer avolika uttryck för stressbetingad ohälsa. Därtill kommer olika modifierandefaktorer.

Genomförande

Före planerad inspektion har YMK genomfört enkätundersökning och dagbokmed registrering av reaktioner och stressupplevelse på en arbetsdag, ffa onsdag,då deltagarna lämnat saliv för analys av kortisolrespons.Enkätsvaren har analyserats inom två veckor av YMK och arbetsställets resultathar jämförts med kontrollnivåer från aktuella skånska kohorter. Resultat enligtkrav och kontrollmodellen och symtombelastning (General Health Questionnaire),som kan tolkas som stressindikerande, har lämnats som feedback tillarbetsmiljöinspektörerna efter genomförd inspektion. YMK och respektiveinspektörer har på ett semistrukturerat sätt analyserat konvergensen mellanYMKs metoder och inspektionsresultaten. Till arbetsställets chefer ochskyddsorganisation har återföring givits samtidigt som Arbetsmiljöinspektionenhar framlagt sin bedömning.Till de subjektiva stressmåtten har lagts individernas kortisolrespons. Detta harhög grad förstärkt intresset för deltagande och bedömningen av förhållanden påarbetsstället.Fem arbetsställen med ca 450 arbetstagare har undersökts. Samtliga deltagare harfått individuella svar med sina resultat i enkäter och kortisolrespons.

Metoder

KortisolresponsSalivprov tas vid uppvaknandet, efter 30 minuter och 45 minuter, förfastställande av morgonresponsen samt kl 20 för bestämning avavspänningsförmåga. Kortisolrespons har mäts på onsdagar. Salivproven haranalyserats på Arbejdsmiljøinstituttet i København..

68

Enkätinstrument (fetstil anger instrument som avrapporterats tilldeltagarna)Bakgrundsdata: Inventorium med frågor om anställningsvillkor, tidigare arbeten,läkemedel, tidigare sjukdomar, alkohol- och rökvanor. Formuläret framtaget avvår grupp vid Yrkes- och miljömedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund,och används sedan flera år kliniskt och i forskningsprojekt.

Krav och kontroll och socialt stöd i arbetsmiljön: Självskattningsformulär enligtKarasek senaste versionen, mätande dimensionerna krav i arbetet ochkontroll/inflytande över arbetets utförande; socialt stöd i arbetet samtanställningstrygghet (Karasek och Östergren 1999).Egenskattad hälsa på en skala från 1-7 med ytterpunkterna sämsta respektivebästa möjliga hälsa (Bjorner et al 1996).General Health Questionnaire (GHQ-12): Självskattningsskala av förändringari aktuellt allmänt hälsotillstånd och välbefinnande som fokuserar på psykologiskakomponenter i att inte känna sig frisk (Goldberg och Williams 1988).Subjektiva hälsobesvär: mätar frekvens av 25 givna vanliga subjektivahälsobesvär.Effort-reward: Transaktionell modell avseende obalans mellan ansträngning –belöning som mått på kronisk arbetsstress i termer av otillräcklig belöning iförhållande till individens ansträngningar (Siegrist 2001).SCL-90: Delskalorna somatisering, ångest och depression (35 items) (Derogatis1983).Stress/energi formuläret: Avser att mäta den typiska sinnesstämningen i arbetetoch består av två delskalor, stress och energi. Stress skalan avser att mätanegativt värderade tillstånd som sammanfaller med hög aktivitet samt positivtvärderade tillstånd som är förenade med låg aktivitet. Energiskalan avser att mätapositivt värderade tillstånd som sammanfaller med hög aktivitet samt negativtvärderade tillstånd som sammanfaller med låg aktivitet. (Kjellberg och Iwanowski1989).The Swedish Occupational Fatigue Inventory-20 (SOFI-20): SOFI avser attmäta arbetsrelaterad trötthet utifrån ett flerdimensionellt perspektiv. Fem faktoreravses att kvantifieras: brist på energi, brist på motivation, fysiskt anspänning,fysiskt obehag och sömnighet. De fem faktorerna består vardera av 4 items(Åhsberg et al. 1997, Åhsberg 1998).Socialt nätverk och stöd: Självskattningsskala utvecklad vid Institutionen församhällsmedicin i Malmö som mäter aspekter av socialt nätverk, socialt stöd,sociala förhållanden och eventuella konflikter mellan familje- och arbetssfär.(Hanson 1988, Östergren 1991).The State-Trait Anxiety Inventory (STAI-T Form Y-2): STAI-T avser att mätaallmän och över tiden stabil ångestdisposition som antas påverka hur individen iallmänhet reagerar på stress. De som får en hög poäng anses vara mer benägnaatt reagera på hot, företrädesvis sociala hot, genom t.ex. rädsla, nervositet, orooch beteende förändringar. STAI-T består av 20 uttalanden till vilka respondententar ställning.The Marlowe-Crowne Social Desirability Scale: Marlowe-Crowne formuläretavser att kvantifiera allmän tendens att avge socialt önskvärda svar (Crowne ochMarlowe 1960). Respondenten får ta ställning till socialt vinklade och utmanandepåståenden. En överdrivet positiv rapportering anses vara ett tecken på en

69

generellt hög försvarsbenägenhet. Den nuvarande versionen är ett hybridmåttmellan den nyligen publicerade norska kortversionen (Rudmin, 1999) samt entidigare publicerad svensk kortversion (af Klinteberg et al. 1986).

Dagbok under dygnet för kortisolprovtagningMed hjälp av strukturerad dagbok registreras reaktioner, välbefinnande ochsymtom vid uppstigandet, före lunch, kl 16, kl 20 och vid sänggåendet.Stress/energi formuläret (Kjellberg och Ivanowski, 1989).SOFI-20 (Åhsberg et al., 1997, Åhsberg, 1998).Category- Ratio (CR-10) (Borg, 1982).Karolinska Sleepiness Scale (KSS) (Åkerstedt och Gilberg, 1990).Karolinska Sleep Diary (sömnkvalitet) (Åkerstedt, et al., 1994; Kecklund, 1997).

70

Rate Pressure Product (RPP)Peter Währborg

Hjärt-kärlinstitutionen, Sahlgrenska akademin, GöteborgPeter.Wahrborg@hjl.gu.se

Fysiologi

En ökad generell sympatikusaktivering utlöses i situationer då stora krav ställs påbibehållandet av den interna miljön. Detta kan inträffa t.ex. vid stress.Resultatet blir en generellt ökad sympatisk aktivitet som i sin tur resulterar i ökadhjärtverksamhet och höjning av blodtrycket. Aktiviteten i sympatikus ökarsåledes vid aggressivitetsstress stress samtidigt som aktiviteten i parasympatikussjunker. Detta innebär att kroppsliga funktioner reglerade av dessa systempåverkas på motsvarande sätt. Bland konsekvenserna härav märks bland annat enökad kronotrop, inotrop, dromotrop och batmotrop i myokardiet. Dettaresulterar i en mer än fördubblad hjärt-minutvolym och en ökning av medel-trycket i pulsådrorna med upp till 30 procent.

Hög hjärtfrekvens har i sig själv visat sig samvariera med en ökad risk förkardiovaskulär sjukdom. Den ökade risken tycks inte vara relaterad till sekundärblodtrycksstegring eller ökning av blodlipidhalten Risken kvarstår om mankompenserar för dessa mekanismer (1).

Relation till patologi

En generellt ökad tonus i det sympatiska nervsystemet föreligger vid primärastressjukdomar (kroniskt stressyndrom) och vid stressrelaterade tillstånd som t.ex.långvarig godartad smärta och depression. Vid flera långvariga stresstillståndtillkommer andra patofysiologiska inslag som föranleds av ökad aktivitet i detsomatiska nervsystemet och i neuroendokrina axlar.

Förändringar i det autonoma nervsystemet (ANS) kan uppstå både till följd avakut och kronisk stress. En särskild betydelsefull aspekt av den kronisktförändrade aktiviteten i ANS är den ökade risken för koronar hjärtsjukdom.

Någon kritisk nivå för när aktiviteten i ANS leder till denna risk går inte attfastslå på grund av individuellt stora variationer och svårigheter att genomförastandardiserade mätningar med tillräckligt god precision. Indirekta mått somhjärtfrekvens och blodtryck har därför använts i kliniska studier för att indirektmäta denna risk.

Relation till stress

Det enklaste sättet att mäta funktionen i det autonoma nervsystemet (ANS) ochdess benägenhet att reagera vid stress är genom att helt enkelt registrerahjärtfrekvensen (HF). Det finns flera felkällor som kan påverkaHFpulsreaktionen. Dit hör t.ex. om patienten äter mediciner som påverkar ANS

71

funktion, men också olika stimulantia som nikotin, koffein och alkohol påverkarhjärtfrekvensen. Tiden på dygnet (högst strax före och tre timmar efteruppvaknandet) spelar också en betydelsefull roll. Vid jämförelser mellan individerspelar också den fysiska träningsgraden hos den undersökte en roll. Fördelen meddenna enkla metod är att pulsreaktionen kan användas vid jämförelse mellan olikaåldersgrupper eftersom hjärtfrekvensen inte förändras så mycket med åldern. Tillviss del gör den det, då den blir högre med tilltagande ålder. Alla reagerar inte (ca6 procent) med pulsstegring vid stress. Denna grupp kan alltså inte fångas meddenna enkla mätning (2).

Även blodtrycket och framförallt det systoliska blodtrycket (SBP) kan användasför att mäta graden av stress. Även här finns många felkällor, som t.ex.läkemedel, ärftliga faktorer, förekomst av hjärt- och kärlsjukdom osv.

Eftersom hjärtfrekvensen och blodtrycket ömsesidigt påverkar varandra kan detibland vara en fördel att mäta båda dessa reaktioner i det autonoma nervsystemet.Oftast multiplicerar man hjärtfrekvensen med det systoliska blodtrycket för att fåen produkt som kallas för rate pressure product (RPP). Vid jämförelse med andraetablerade mått på ANS funktion och i kliniska har man visat att validiteten fördetta mått är god då man jämfört dels med själskattad upplevd arbetsstress ochmuskulär sympatikusaktivitet via direkt elektrofysiologisk avledning (MSNA)(för översikt se 2-3). Reliabiliteten för HF och SBP vid test-retest undersökninghos försökspersoner exponerade för ett mentalt stresstest har i enstudie fastställtstill 0,62 respektive 0,52 (4).

Referensvärden

Normerade referensvärden finns inte att tillgå, bland annat av skäl angivna ovan.

Fältmässiga mätmetoder

Metoden är enkel att genomföra fältmässigt. Standardiserade metoder förmätning av puls och blodtryck bör dock utarbetas, liksom protokoll sommöjliggör bedömning av förhållanden som stör eller på annat sätt påverkarmätningen.

Behov

För att värden av detta slag skall vara användbara och jämförbara krävs attmetodiken för genomförandet standardiseras samt att instrument för mätningarnakalibreras.

Slutsats

Mätning av hjärtfrekvens och blodtryck har förekommit länge inomstressforskningen. Metoden har sin fördel i enkelheten och den relativt godainformation man får trots dess brister.Metoden kan inte rekommenderas som snsam metod, men tillsammans medandra metoder är den ett gott indicium på grad av ANS-relaterad stress.

72

Referenser

E.) Währborg P. Stress – en folksjukdom. MSD,:Stockholm, 2000.

F.) Herd A. Cardiovascular response to stress. Phys Rev 1991;71:305-331.

G.) Zotti AM, Bettinardi O, Soffiantino F, Tavazzi L, Steptoe A.Psychophysiological stress testing in postinfarction patients. Circulation1991;83 (suppl. 2) II-25 - II-35.

H.) Steptoe A, Vögele C. Methodology of mental stress testing in cardiovascularresearch. Circulation 1991;83 (suppl. II):II-14 – 11-24

73

Stressmarkörer i frontlinjen, möjligheter och riskerGöran Lindstedt

Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet, S-413 45 Göteborg,Tel. +46-31-342 2422 alt. 031-267483, goran.lindstedt.gu@telia.com

Fysiologi

Genom skilda centralnervösa system leder stressreaktionen till ökad fysisk ochmental beredskap, höjd förväntan, och höjd tröskel för smärta. Påverkan sker påaptit och aktivitet i reglersystem för metabolismen. Aktiviteten sänks i endokrinasystem som styr tillväxt och reproduktionsförmåga. Ämnesomsättningen ikroppens övriga organ förändras i riktning mot ökad fysisk kapacitet och ändringav immunsystemets aktiviteter.

Relation till patologi

Kronisk stress leder till skadliga effekter på flera organ, som hjärna, hjärta,gonader och skelett. Effekterna kan vara irreversibla och kan innebära långvarig,kanske permanent oförmåga till arbetsuppgifter som individen utbildats för ochhar erfarenhet av. Förmågan att ägna sig åt andra uppgifter på arbetsmarknadennedsätts. Familjeliv och samhällsfunktioner påverkas i ogynnsam riktning. Förindivid och samhälle leder detta till svåra konsekvenser, inte minst av ekonomiskart.

Relation till stress

De klassiska endokrina markörerna på stress – kortisol och katekolaminer – harotillräckligt informationsvärde för diagnostik och gradering av stressreaktionenspåverkan på enskilda individer. Mätning av multipla prover tagna i individenshabituella miljö ökar den diagnostiska förmågan hos dem men än så länge saknasadekvat information om det prediktiva värdet för enskilda individer. En bredöversyn måste därför göras av på senare tid tillgängliga markörer i blod förstressreaktionens uttryck i skilda organsystem, exempelvis hjärta, skelettmuskeloch gonader.

Referensvärden

Epidemiologiska studier av representativa populationer saknas, liksomsystematiska studier av grupper av sjuka.

Fältmässiga mätmetoder

Biokemiska mätningar blir i allt större utsträckning tillgängliga för analys i storaserier där tidsåtgången för de enskilda mätningarna minskar. Paradoxalt nog –kan det synas – ökar därvid kraven på utbildning av laboratorieledning ochanställda. Kraven ökar på insikter i metodernas begränsningar, på intern ochextern kvalitetssäkring och på insyn i laboratoriernas organisation och funktion.

74

Gängse krav på laboratorieackreditering (ex. inom sjukvården) är otillräckliga förmätningar på prov från människa.

Behov

Ett ökat samarbete mellan de skilda aktörerna på stressområdet – fältarbete,laboratorieverksamhet, forskning, utvecklingsarbete och utbildning - krävs förökade kunskaper om vilka komponenter som bör analyseras, hur mätningarnabör utföras med god säkerhet och hur mätvärdena bör tolkas.

Slutsats

Ökade insikter om de molekylära skeendena vid samspelet mellan kropp och själhar lett till en dramatisk utveckling av metoder för mätning av en lång radsignalsubstanser inom endokrina system och immunsystem – som hormoner,cytokiner och tillväxtfaktorer - med påverkan på flera livsviktiga organ. Dentekniska utvecklingen inom mätteknik för dessa substanser har lett till ökadkapacitet för mätning av dessa substanser. Ett ökat samarbete mellan en radskilda specialiteter – inklusive laboratoriediagnostik – kan förväntas bidra tillklarläggande av den kroniska stressens epidemiologi, diagnostik, behandling ochprevention.

75

Kvalitetssäkring av laboratoriemätningarGunnar Nordin

EQUALIS AB, Box 977, S-751 09 UppsalaTel. +46-18-693145, Fax +46-18-69 31 46, gunnar.nordin@equalis.se

Rolf EkmanInstitutionen för klinisk neurovetenskap, sektionen för laborativ neurovetenskap,

avdelning neurokemi, Göteborgs universitet, Mölndals sjukhus, S-431 80Mölndal, rolf@neuro.gu.se Medlem i Expertgruppen för endokrinologi inom

EQUALIS

Göran LindstedtSahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitet, S-413 45 Göteborg,Tel. +46-31-342 2422 alt. +46-31-267483, goran.lindstedt.gu@telia.com

Ordförande för Expertgruppen för endokrinologi inom EQUALIS

Den svenska kvalitetssäkringsorganisationen EQUALIS (Extern kvalitetssäkringinom Laboratoriemedicin i Sverige) grundades år 1992 av Kristoffer Hellsing vidAvdelningen för klinisk kemi vid Uppsala Universitet. Den benämndes dåSEQLA (Svensk Extern Kvalitetssäkring inom Laboratoriemedicin); namnetändrades år 1996. Till EQUALIS är ett antal expertgrupper knutna somföreträder så gott som alla discipliner inom laboratoriemedicin i Sverige.

Kvalitetssäkring av immunkemiska mätmetoder, främst för hormoner,tumörmarkörer och vitaminer, påbörjades i mitten av 1990-talet. Programmetvisar de ibland mycket stora skillnader i mätvärden som erhålls med skildametoder för immunkemisk analys. Detta illustrerar inte minst betydelsen av attredovisning och tolkning av mätvärden inom sjukvård och medicinsk forskningtar hänsyn till de använda mätmetodernas egenskaper.

Som komplement till gängse extern kvalitetssäkring grundad på mätningar avpool-serum påbörjades efter något år utskick av prov från patienter, som företettavvikande mätvärden i relation till förväntade från patientens sjukhistoria ochkliniska bild. Vi ser de främsta syftena hos utredningsfallen i EQUALIS-programmet som• hjälp för läkaren att klargöra om oväntade mätvärden är en följd av problem

förknippade med laboratoriemetoderna som använts vid det lokala laboratoriet• hjälp att skapa ett nätverk för en mer effektiv laboratoriediagnostik inom

landet. Emellertid ger programmet också unika möjligheter att• påvisa problem med immunkemiska mätmetoder för klinisk-kemisk diagnostik

(analytisk interferens, avvikande kalibrering etc.) och - förhoppningsvis! –bidra till att utrangera dåliga mätmetoder

• bidra till utbildningen i laboratoriediagnostik och dess medicinska tillämpningar• bidra till en "postanalytisk kvalitetssäkring", dvs. hur väl de kliniska labo-

ratorierna svarar mot kraven på förmåga att redovisa och tolka mätvärden.

76

Det torde vara till gagn för sjukvården om metoder med uppenbara problem intelängre var representerade i vårt land. Här står emellertid kvalitetsaspekterna avsjukvården i konflikt med de nutida strömningarna att överföra immunkemiskamätningar till stora automatiserade system. Här tas hänsyn ibland mindre till mät-ningarnas säkerhet än till önskemålen om för laboratoriet billiga analyser, oavsettkonsekvenserna av felaktiga/svårtolkade mätvärden för patienterna och försjukvården i stort. Samarbete mellan laboratorium och beställare är enoundgänglig förutsättning för att dessa missförhållanden utreds och åtgärdas.

Forskning och utveckling inom ”traditionella” och ”nya” områden inommedicinen befrämjas om intern och extern kvalitetssäkring av laboratoriemät-ningarna blir en integrerad del av verksamheten. Detta innefattar de många nyapotentiella stressmarkörer av signalsubstansnatur som kommer att bli tillgängligainom de närmaste åren, och är en förutsättning för att resultaten skall kunna blijämförbara nationellt och internationellt.

Referenser

I. Lindstedt G, Ekman R, Fernlund P, Forberg R, Lindblad B, Hellsing K,Nyström E. Kan man lita på laboratoriet? Ökat behov av patientrelateradkvalitetssäkring. Läkartidningen 1999; 96: 4028-31.

II. Lindstedt G, Frändberg S. Unreliable immunoassays, patients´ safety, andclinical research. Lancet 2002;359:356.

III. Lindstedt G, Ekman R, Isaksson A, Forberg R, Stridsberg M, Hård L, Nordin G,Nyström E. Wrong biochemistry results – how to avoid them.http://www.bmj.com/cgi/eletters/323/7315/

78

Projektbeskrivelse til ansøgning om projektmidler fra NordiskMinisterråd

Åse Marie HansenNational Institute of Occupational Health, Lersø Parkallé 105,

DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark, +45-29165200. aamh@ami.dk Projekttitel DK: En model for samordning af data fra målinger af fysiologiske effekter afstressorer i arbejdsmiljøet. Eng: A model for co-ordinate data from measurements of physiological effects ofoccupational stressors. Projektets målsætning - At øge den forskningsmæssige kvalitet og mulighed for sammenlignelighed af

data indsamlet i nordiske studier, hvor effekter af arbejdsbetingede stressorerer undersøgt ved måling af udvalgte hormoner eller andre fysiologiske målved,

- at etablere et fælles grundlag for måling af fysiologiske effekter af jobstressorer i nordiske databaser

- at udarbejde en nordisk model for samordning af målinger af fysiologiskeeffekter af job stressorer i Norden,

- at øge anvendelighed af data på tværs af grænser i Norden ved at initieresammenligninger mellem målemetoder anvendt af deltagende institutioner.

Sammenfatning af projektbeskrivelsen

Måling af fysiologiske effekter af job stressorer anvendes i adskillige studier somobjektivt mål. Det er tidskrævende og dyrt for de enkelte lande i Norden atetablere alle målemetoder selv. Mulighed for undersøgelse af normale biologiskevariationer for at kunne tolke data i arbejdsmiljøundersøgelser kræver storedatamængder og er derfor kostbart. Det drejer sig om geografiske forskelle,sociale forskelle, livsstilsforskelle og etniske forskelle, som afspejles i niveauer afudvalgte hormoner, fx glykeret hemoglobin A1c and testosteron. En fællesnordisk grundlag for udarbejdelse af model for samordning af data forfysiologiske effekter af job stressorer vil være et stort værdifuld datagrundlag ogvil kunne anvendes forebyggelsesmæssigt, fx ved undersøgelse af forskelle ihelbredsmæssige forhold i relation til forskelle i hormonniveauer. Etablering af etfælles nordisk grundlag for samordning af data af denne art kan bruges tilbrancheorienteret sammenligning af effekter af arbejdsbetingede stressorer samttil at vurdere arbejdsbetingede stressorer i prospektive studier. I projektetetableres et fælles nordisk grundlag for databaser med målinger af fysiologiskeeffekter af arbejdsbetingede stressorer og der etableres en modeldatabase påArbejdsmiljøinstituttet i Danmark. Indenfor rammerne af dette projekt vil detdreje sig om udvalgte hormoner (TemaNord 2000:615). Ensartet beskrivelse af

79

prøvetagningsstrategi og målekvalitet i studier af arbejdsbetingede stressorer vilpå denne måde øge muligheden for harmonisering og give en økonomiskgevinst, idet studier i andre nordiske lande vil kunne bruges som reference- ogsammenligningsgrundlag. Der vil blive udarbejdet en rapport over resultater afprojektet samt en beskrivelse af modeldatabasen.

English summary

Measurements of physiological effects of occupational stressors are widely used asobjective measures. It is time consuming and expensive to establish all methodsand collect data for each institution. For studying of normal biological variations,necessary for assessment of data from work environmental studies, it is of greatvalue to have access to large amounts of data. This concerns normal biologicalvariations as e.g., geographical, ethnical, social, and lifestyle differences. Ethnicaldifferences are observed for e.g., glycated hemoglobin A1c and testosterone. Ajoint action for establishment of a model for co-ordination of data ofmeasurements of physiological effects of occupational stressors will be valuablefor future studies on prevention of health effects. The purpose of the presentproject is to co-ordinate Nordic data on measurement of physiological effects ofoccupational stressors, including description of sampling strategy and qualityassurance of studies. During the project a model database will be established atthe Danish National Institute of Occupational Health. Hormones included in thisproject was presented previously (TemaNord 2000:615). That makes it possible toimprove harmonization, compare data, and to have access to qualified data to beused in establishment of the foundation for reference and comparability. The jointaction for co-ordination of data may be useful for evaluation of the usefulness ofhormones as a measure for physiological effects of occupational stressors acrosscountries. The outcome of the project and description of the model database willbe published as a report.

Baggrund

Det psykosociale arbejdsmiljø er et område, der påkalder sig stigendeopmærksomhed i arbejdsmiljødebatten og i arbejdet med at udvikle et sundtarbejdsmiljø. Det psykosociale arbejdsmiljø består dels af krav til individetspræstation og dels af muligheden for tilfredsstillelse af individets psykiske ogsociale behov. Der kan være tale om krav i arbejdet, herunder arbejdstempo ogmonotont arbejde, indflydelse på arbejdet, mening i arbejdet, social støtte ogforudsigelighed. En dansk kortlægningsundersøgelse af lønmodtagernesarbejdsmiljø i 1990 konstaterer, at psykisk stress er et alvorligt problem i mangebrancher. En opfølgning af denne undersøgelse frem til 1995 viser ingenforbedring af det psykiske arbejdsmiljøet i forhold til 1990. Kortvarigestresspåvirkninger i form af udfordringer virker stimulerende og mobiliserermange af organismens forsvarsmekanismer. Derimod hæmmer længerevarendestress immunforsvaret og dermed modstandskraften over for sygdomme. Disseeffekter afspejles til en hvis grad i ændringer af forskellige fysiologiske markørerog kan i visse situationer opfattes som advarselssignaler. For at kunne tolke data iarbejdsmiljøundersøgelser er det nødvendigt at kende normale biologiskevariationer. Det drejer sig om betydning af geografiske, sociale, livsstils- ogetniske forskelle. Det vides allerede at visse etniske forskelle afspejles i niveauer af

80

udvalgte hormoner, fx testosteron. Et fælles nordisk grundlag for opbygning afdatabaser med et stort værdifuld datagrundlag vil kunne anvendesforebyggelsesmæssigt, ved fx at undersøge forskellige helbredsmæssige forhold inordiske lande der falder mere positivt ud, fx hjerte-karsygdomme eller andrehelbredsmæssige forhold i relation til job stress og fysiologiske effekter.

I Norden findes en stor kompetence indenfor måling af fysiologiske indikatorersom effektmål for arbejdsbetinget stress. Målinger har været anvendt i adskilligestudier som objektivt mål for effekt af stressorer. En gennemgang af disse studieri en statusrapport tyder på at der ligger værdifulde datasæt i de deltagendeinstitutioner. Det er dog også tegn på at de etablerede forskergrupper i Nordenhar forskellige traditioner for valg af fysiologiske indikatorer, måler medforskellige strategier og håndterer data forskelligt. Disse forskelle forhindrerudnyttelse af de fælles data, blandt andet til beskrivelse af normale biologiskevariationer, geografiske forskelle mm. Et fælles nordisk grundlag for samordningaf data for målinger af fysiologiske indikatorer som effektmål vil kunne øgemuligheden for harmonisering og give en økonomisk gevinst, idet studier i andrenordiske lande vil kunne bruges som reference- og sammenligningsgrundlag.Dette forudsætter standardisering af prøvetagningsstrategi og dokumentation afkvalitet af målinger i studier af arbejdsbetingede stressorer. En model forsamordning af data af denne art er således relateret til effekter af arbejdsbetingedestressorer og kan bruges til at indikere omfanget af effekter af arbejdsbetingedestressorer.

På grund af den lille befolkningsstørrelse i Norden er hver af landene er der ikkemulighed for at opnå store datamængder, med mulighed for større styrke iplanlægning af nye studier, samt mulighed for at beskrive normale biologiskevariationer. Det er endvidere tidskrævende og dyrt for de enkelte lande i nordenat etablere alle målemetoder selv.

Formålet med dette projekt er at øge sammenlignelighed af data indsamlet i denordiske lande i studier der anvender fysiologiske indikatorer som effektmål forarbejdsbetinget stress. En del af arbejdet vil bestå i at fastlægge minimumskrav tilkvaliteten af de målinger der lægges ind i databaser, samt at fastlægge omfang ogbegrænsninger af andre variable i modeldatabasen på Arbejdsmiljøinstituttet iDanmark, beskrivelse af arten og kvalitet af de undersøgelser, hvormåleresultaterne stammer fra. Arbejdet vil tage udgangspunkt i en alleredeudarbejdet rapport fra en nordisk arbejdsgruppe, der omfatter de sammeinstitutioner om "Erfaringer med måling af hormoner som effektmål forarbejdsbetingede stressorer". Der vil blive udarbejdet en rapport om denmodeldatabasen.

Perspektiver

Forbedre muligheder for at sammenordne data i Norden. Etablering af et fællesnordisk grundlag for samordning af data i en modeldatabase er en strategi derlangsigtet sigter mod at opnå viden om betydningen af geografiske og socialforskelle i de nordiske lande i relation til fysiologiske effekter af stressorer iarbejdsmiljøet. På længere sigt vil muligheden for samordning af data kunne

81

bruges til strategisk planlægning ved etablering af nye studier, samt bruges tilstyrkeberegninger i forhold til antal individer der inkluderes i fremtidige studier.

Metode

Modeldatabasen etableres i SAS/Access og vedligeholdes afArbejdsmiljøinstituttet i Danmark. Tilladelse til etablering af modeldatabasen vilblive ansøgt hos Datatilsynet i Danmark. Data skal være individbaseret og gradenaf identificerbarhed diskuteres med relevante myndigheder. Der kan ikkeforventes adgang til personidentificerbare oplysninger. Øvrige oplysninger måforventes at kunne blive tilgængelige. Data til modeldatabasen sendes i læsbareformater, fx SAS, Access, Dbase4, SPSS eller tekst format.

Variable der skal indgå i modeldatabasen diskuteres blandt deltagendeinstitutioner og kunne som et minimum fx være land, køn, alder, menopause,rygestatus, kaffe, alkohol, job, arbejdsdag/fridag, fysisk aktivitet, livsstilsparametre,socioøkonomisk status, helbredsstatus mm.

Fælles grundlag for modeldatabasen vil omfatte data fra nye projekter. Gruppenhar allerede i forbindelse med et tidligere projekt etableret en status forigangværende studier fra de deltagende institutioner. Databasen leveres afArbejdsmiljøinstituttet i de formater de deltagende institutioner ønsker, fx SAS,Access, Dbase4, SPSS eller tekst format. Databasen vil kunne indeholde data franye projekter.

Arbejdssproget i gruppen vil være engelsk. Alle i gruppe har lige adgang tiludtræk fra modeldatabasen. Alle i gruppen informeres når der startes nyeundersøgelser baseret på udtræk fra databasen, fx ved at inkludere forfattere frade deltagende institutioner i rapporter og publikationer. Der er nedsat erstyregruppe som vurderer forslag til publikationer fra modeldatabasen.Styregruppen består af Prof. U. Lundberg, Prof. H. Ursin, Prof. R. Kalimo andSenior Researcher Å.M. Hansen.

Projektplan/ tidsplan

Forår 2001 (se statusnotat)Afholde første møde i netværksgruppen og- diskutere hvilke grundlæggende informationer der er nødvendig for

samordning af data- diskutere hvilke fysiologiske effektmarkører der skal indgå i den

modeldatabaseForår 2002- afholde et fællesnordisk møde - Status for samordning af data, der skal danne

grundlag for modeldatabasen og videre samarbejde- etablere materiale til interlaboratoriesammenligning mellem deltagende

institutioner og andre interesserede institutioner for spytkortisol- diskutere mulighed for standardiseret prøvetagningstrategi

82

Forår 2003- afholde et fælles nordisk møde - Status for samordning af data og videre

arbejde med modeller for samordning af data i Norden i det NordiskeNetværk

Sommer-vinter 2002- Sammenskrivning af rapport om den modeldatabasen

Övriga deltagare från nordiska länder Prof. Töres Theorell, Sverige (Institutet för Psykosocial Medicin, Stockholm,Sverige, e-mail: tores.theorell@ipm.ki.se) Prof. Ulf Lundberg, Sverige (Institutt for Biologisk Psykologi, Stockholm,Sverige, e-mail: ul@psychology.su.se) Overlæge Palle Ørbæk, Sverige (Yrkes- och miljömedicinska enheten, Lund,Sverige, e-mail: palle.oerbaek@ymed.lu.se) Prof. Bengt Arnetz, Sverige (Section for Social Medicine, Department of PublicHealth and Caring Sciences, Uppsala Science Park, Sverige, e-mail:bengt.arnetz@socmed.uu.se) Prof. Holger Ursin, Norge (Institutt for Biologisk og Medicinsk Psykologi,Bergen, Norge, e-mail: holger.ursin@psych.uib.no) Prof. Stein Knardahl, Norge (Statens Arbeitsmiljøinstitutt, Norge, e-mail:Stein.Knardahl@stami.no) Ass. Prof. Martti T. Tuomisto, Finland (Tampere University Hospital, Finland, e-mail: mtuomisto@tays.fi) Prof. Raija Kalimo, Finland (National Institute of Occupational Health, Finland, e-mail: raija.kalimo@occuphealth.fi)Dr. Med. Bo Netterstrøm, Danmark (Arbejdsmedicinsk klinik, Hillerød Sygehus,Danmark, e-mail: Bone@fa.dk)