Upload
others
View
12
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Biološka in podobna
biološka zdravila
SESTENEK
ZDRUŽENJA ZA TRANSFUZIJSKO MEDICINO SLOVENIJE
IN
ZRUŽENJA HEMATOLOGOV SLOVENIJE
BLED, 3. – 4. 10. 2014
asist. mag. Andreja Čufar
UKC Ljubljana, Lekarna
Vsebina
Biotehnologija
Biološka in podobna biološka zdravila
podobnosti in razlike
Ključna vprašanja glede podobnih
bioloških zdravil:
1. Varnost bolnikov
2. Označevanje in poimenovanje
3. Sledljivost – farmakovigilanca
4. Avtomatsko nadomeščanje 2
3
Zdravilo - Zakon o zdravilih – definicije
(6.člen)
• Zdravilo je vsaka snov ali kombinacija
snovi,
– ki so predstavljene z lastnostmi za zdravljenje
ali preprečevanje bolezni pri ljudeh ali živalih.
– ki se lahko uporablja z namenom, da bi se
ponovno vzpostavile, izboljšale ali spremenile
fiziološke funkcije prek farmakološkega,
imunološkega ali presnovnega delovanja ali
da bi se določila diagnoza bolezni.
http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=ZAKO6295
Zdravilo - Zakon o zdravilih – definicije
(6.člen)
• Snov (zdravilo) je lahko:
– človeškega izvora,
– živalskega izvora,
– rastlinskega izvora,
– mikrobnega izvora,
– kemičnega izvora,
– kemični izdelki, pridobljeni s kemično
spremembo ali sintezo ali
– pridobljena z biotehnološkimi postopki 4
Biološko zdravilo – definicija v Zakonu o
zdravilih (6. člen)
Biološko zdravilo je zdravilo, ki kot
učinkovino vsebuje biološko snov ali snov,
pridobljeno s postopkom, ki vključuje biološke
sisteme.
Biološka snov je tista, ki je pridobljena iz ali z
uporabo biološkega vira in ki za določitev
kakovosti potrebuje kombinacijo fizikalno-
kemijskega in biološkega preskušanja, skupaj s
postopkom proizvodnje in nadzorom nad njim.
5 http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlid=201417&stevilka=539
Podobno biološko zdravilo – definicija v
Zakonu o zdravilih (6. člen)
Podobno biološko zdravilo je zdravilo, ki je podobno
biološkemu referenčnemu zdravilu z dovoljenjem za promet.
Učinkovina v podobnem biološkem zdravilu je podobna
učinkovini v referenčnem biološkem zdravilu.
Podobnost referenčnemu zdravilu mora biti dokazana z
vidika kakovosti, biološke aktivnosti, varnosti in učinkovitosti
na podlagi primerjalnih raziskav.
Odmerjanje in pot dajanja morata biti enaka kot pri
referenčnem biološkem zdravilu.
Vsako odstopanje glede oblikovanja zdravila ali njegovih
pomožnih snovi mora biti ustrezno utemeljeno in podprto z
dodatnimi raziskavami.
6 http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlid=201417&stevilka=539
Biološka zdravila - delitev
• Biološka zdravila, pridobljena z izolacijo
– Naravni človeški in živalski hormoni
– Kri, krvni proizvodi, zdravila iz krvi
• Biološka zdravila pridobljena s sintezo
– Sintezni proteini (boceprevir, telaprevir, …)
• Rekombinantna biološka zdravila (biotehnološka
zdravila)
– Rekombinantni hormoni (eritropoetin, insulin, rastni
hormon
– Rekombinatni filgrastim, faktorji strjevanja krvi
– Rekombinantna monoklonska protitelesa, njihovi deli
in kombinacije
Štrukelj B, Kos J, Biološka zdravila, SFD, Ljubljana 2007
Biološka zdravila v primerjavi s
sinteznimi
8
Veli
ko
st
Ko
mp
lks
no
st
Večja molekula
biološkega zdravila
Človeški rastni hormon
(hGH)
~ 3.000 atomov
Avtomobil
~ 1.500 kg
Velika molekula kompleksnega
biološkega zdravila
(monoklonsko protitelo)
Protitelo IgG
~ 25.000 atomov
Manjše poslovno letalo
~ 13.000 kg
Majhna molekula
sinteznega
kemičnega
zdravila
Kolo
~ 10 kg
Acetilsalicilna
kislina
21 atomov
Velika, zapletena beljakovinska
molekula
Variabilna, občutljiva na pogoje
okolice
Zrastejo v celičnih kulturah
Heterogene strukture
Izjemno občutljiva na spremembe v
procesu – raste v celici
Potencialno imunogene
Sintezna kemična in biološka zdravila
Majhna kemijska enota
Relativno stabilna
Kemijska sinteza
Definirana struktura
Proces je podrobno načrtovan in
obvladovan
Manj imunogena ali neimunogena
9
Pogoste interakcije Malo ali nič interakcij
Farmakokinetika malih molekul
10
Farmakokinetika bioloških zdravil
11
Vsebina Definicije in opredelitev pojmov
Biološka in podobna biološka zdravila
podobnosti in razlike
Ključna vprašanja glede podobnih
bioloških zdravil:
1. Varnost bolnikov
2. Označevanje in poimenovanje
3. Sledljivost – farmakovigilanca
4. Avtomatsko nadomeščanje 12
Razvoj biotehnologije
1900 1950 1953 ’61-’65 1973 1975 1977 1982 1986 1986 - 1999 2000+
Beljakovine iz
naravnih virov
Živalske Človeške
Dvojna vijačnica
verige DNK
Pojasnjen
genski
kod
Kloniran
DNK
Monoklonska
protitelesa
Kloniran
človeški
gen
Registracija
rekombinantneg
insulina
PCR reakcija Določen
človeški
genom
Biološka zdravila
registrirana za
klinično uporabo
Kombinatorna
kemija
Farmako-
genomika
Genska
terapija
Celična
terapija
13
Od gena do beljakovine
Celična
DNK
mRNA
Jedro
Transkripcija
Citoplazma
Translacija
Ribosom
Beljakovina
Izločitev
Funkcionalna beljakovina
Glikozilacija
Zvijanje
Navzkrižno povezovanje
amino
kislina t-RNA
m-RNA
14
Rekombinantna DNK
Rezanje in ponovno lepljenje DNK molekule Rekombinantna
DNK
Vstavljena v celice, ki nato proizvedejo celice z novimi lastnostmi
Vstavljena v gostiteljsko celico s pomočjo prenašalca - vektorja
Vektor
– Lahko je bakterijski, kvasni, rastlinski, žuželčji ali sesalski
– Med pogoste bakterijske vektorje spadajo plazmidi in fagi
– Plazmid: Krožna DNK, ki jo je mogoče oblikovati tako, da prenaša določen gen
– Fag: Z genetskim inženiringom oblikovan virus, ki prenese DNK v bakterije
Gensko spremenjene, transgene ali transformirane celice
– Vsebujejo rekombinantno DNK (proces = transformacija)
15
Kloniranje in ekpresija rekombinantnih
beljakovin
1. Želen gen vključen v vektor
Plazmidi
Človeški
gen
Restrikcijski
encim
DNK
ligaza
2. Kloniranje
Želena beljakovina
3. Ekspresija
želene
beljakovine
16
Vektorji in ekspresijski sistemi
• Vektorji:
– Plazmidi
– Bakteriofagi
– Kozmidi
– Umetni krožni
kromosomi
kvasovk
17
• Ekspresijski sistemi:
– Mikroorganizmi (e. coli)
– Kvasovke
– Rastlinske celice (tobak,
riž)
– Celice insektov
– Sesalske celice
(ovarijske celice
kitajskega hrčka, ledvične
celice mladiča hrčka)
Posttranslacijske spremembe
18
Posttranslacijske spremembe
• Glikoziliranje
– Kovalentna vezava
sladkornih enot;
– Ključno za
• Lokalizacijo proteina
• Interakcije protein-
protein
• Imunski odziv
• Modulacijo celičnih
signalnih poti
19
• Vpliv na:
– Farmakokinetiko
• Absorpcijo
• Distribucijo
• Metabolizem
• Izločanje
– Farmakodinamiko
• Aktivnost encimov
• Jakost vezave na
receptor
• …
Vrste glikoziliranja
20
Glikoziliranje
• Odvisno od vrste celic
– Kvasovke – hiperglikoziliranje
– Tridimenzionalne strukture proteina
– Okolja – sestave medija
• Poteka naključno glede na
– Aktivnost encimov v celici
– Razpoložljivosti substratov (sestava medija)
– Časa poteka procesa
– Tehnološke pogoje (velikost reaktorja, nosilni sistemi,
prosto plavajoče celice, …)
• Strukture ne moremo napovedati vnaprej
21
22
Biotehnološka proizvodnja zdravil - zelo občutljiva in
spremenljiva
Proces je PRODUKT ®
Vsaka stopnja proizvodnega procesa vpliva na lastnosti končnega produkta.
fermentacija
Proizvodnja
večjih količin -
„Scale-up“
Izolacija in
čiščenje proteinov
Oblikovanje farm. oblike
Vzpostavitev genetsko modificiranih
celic, ki proizvajajo
biološko zdravilo (npr. sesalske
celice kitajskega hrčka)
kloniranje v
DNA vektor
prenos v
gostiteljsko
celico
bakterijska ali
sesalska celica,
ki proizvaja protein
DNA
vektor
človeški
gen
Gojišča – za celične kulture (npr. sesalsko)
• Sladkorji
– Glukoza, laktoza, sukroza,
maltoza, dekstrini
• Maščobe
– Maščobne kisline, trigliceridi
• Voda
• Aminokisline
– Glutamin
• Elektroliti
– Kalcij, natrij, kalij, fosfat
23
• Vitamini
– C, E, B 1, B 2, B 6, folna
kislina,
• Serum (fetalni, telečji,
umetni)
– Albumin, transferin
• Oligo elementi
– Fe, Mn, Cu, Co, Zn
• Hormoni
– Rastni hormon
Oblikovanje končne farmacevtske
oblike
• Ekscipienti in stabilizatorji – Amino kisline: glicin, alanin, lizin, treonin
– Oglikovi hidrati: saharoza, glukoza, maltoza
– Polioli: glicerol, manitol, sorbitol, PEG
– Sufaktanti: polisorbati (20, 80)
• Pufri – Acetatni
– Citratni
– fosfatni
24
Postopek Različno od
proizvajalca
do proizvajalca
Ekspanzija celic
Celična linija, rastni
medij
metoda ekspanzije
Produkcija celic
v bioreaktorjih
Celična linija, rastni
medij
pogoji v bioreaktorju
Izolacija s filtracijo ali
centrifugiranjem Operativni pogoji
Prečiščevanje s
kromatografijo Pogoji vezave in elucije
Karakterizacija in
stabilnost
Metode, reagenti,
referenčni standardi
Delovanje enote
Molekularna struktura
• Modifikacija amino
kislin, glikozilacija
Biološka aktivnost
• Merjenje s pomočjo
bioloških sistemov
Vsebina
• Izomeri, nečistoče,
agregati
Končna oblika
• Pomožne snovi,
moč, embalaža Prečiščena
osnovna zdravilna
učinkovina
1Sharma BG. EJHP Practice 2007;13:54-6. 2Mellstedt H, et al. Ann Oncol 2008;19:411-9.
Faze v proizvodnji biotehnoloških zdravil
25
Kontrola kakovosti
Plazmidi
in gostiteljske celice Produkt
8+ preizkusov
Npr.
Kariotip
infekcijski/onkogen
Pregledovanje,
Genska stabilnost
20+ preizkusov
Npr.
Zaporedje
aminokislin,
Peptidne karte,
HPLC,
SDS-PAGE,
RIA,
Biološki testi
Validacija
procesov
Končne produktne
serije
10+ preizkusov
Npr.
Povečane vrednosti
endotoksionov,
Izkoristek izdelave
30+ preizkusov
Npr.
Analiza ponovljenih
beljakovin
Čistost
Kontaminiranost
DNK
Preizkusi stabilnosti:
•zamrzovanje
•ogrevanje
•denaturacija
•pH
26
Spremembe v farmakoloških
lastnostih
Spremembe v biološki
aktivnosti, farmakokinetiki
Spremembe v imunogenosti
Spremembe v
lastnostih
Pri bioloških zdravilih
proces določa produkt
Spremembe v s produktom
povezanih snoveh
Postranslacijske spremembe
Spremembe v profilu nečistoč
Spremembe v
proizvodnem procesu
27
Stabilnost bioloških zdravil
• Kemijska nestabilnost
– oksidacija
– deaminacija
– cepitev ali tvorba
disulfidnih vez
– fragmentacija
– eliminacija
• Fizikalna nestabilnost
– Razvijanje terciarne
strukture
– Agregacija
28
• Na stabilnost vpliva
– Proizvodni proces
• dodatki,
• liofilizacija,
• pH,
• izolacija in čiščenje
• Nečistote,
• fizikalni stres, …
– Rokovanje z zdravilom
• temperatura,
• dodatki,
• fizikalni stres, …
– Glikozilacija
Vsebina Definicije in opredelitev pojmov
Biotehnologija
Ključna vprašanja glede podobnih
bioloških zdravil:
1. Varnost bolnikov
2. Označevanje in poimenovanje
3. Sledljivost – farmakovigilanca
4. Avtomatsko nadomeščanje 29
Podobna biološka zdravila
30
Podobna biološka zdravila
Prenehanje zaščite patentov in
zakonodajne zaščite
podatkov inovativnih bioloških zdravil
razvoj podobnih bioloških zdravil.
Mogoče je
izdelati biološka zdravila, podobna
inovativnim referenčnim zdravilom;
... a ne popolnoma identična.
31
32
Proces določa produkt
Drugačen proces – drugačen produkt
Enak gen kot
pri inovatorju
Razlike v procesu?
človeški
gen
fermentacija
farmacevtska oblika
kloniranje v
DNA vektor
prenos v
gostiteljsko
celico
bakterijska ali
sesalska celica,
ki proizvaja protein
DNA
vektor
Enak gen Enak produkt
Kje so razlike?
33
Na kaj lahko vplivajo te razlike?
• FK
– absorpcija
– distribucija
– metabolizem
– izločanje
• FD
– aktivnost
– vezava na
receptor
– …
• Varnost
– imunogenost 34
Kje so razlike – primer insulin glargin
35
Diabetes Technol Ther. Nov 2012; 14(11): 989–996
Vstop podobnih bioloških zdravil na trg
36 http://www.iconplc.com/icon-files/insight-newsletter/Spring10/biosimilars.html
10 najbolje prodajanih bioloških zdravil
v letu 2012
37
Kakovost
Neklinični del
Klinični del
Celotna dokumentacija
plus
primerjava z referenčnim
zdravilom
zmanjšan obseg
toda primerjava z
referenco
zmanjšan obseg
toda primerjava z
referenco
Primerjava po korakih & medsebojna primerjava
CTD modul Inovator Podobno biološko zdravilo
3
Navzkrižna
referenca
Navzkrižna
referenca
Navzkrižna referenca – vrstno specifična
varnost in učinkovitost
Primerjava – specifična za zdravilo
kakovost, varnost in učinkovitost
4
5
Zahteve za podobna biološka zdravila Evropske
agencije za zdravila (EMA)
Prilagojeno po P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC500008474.pdf
38
Pregled smernic Evropske agencije za zdravila (EMA)
za biološka podobna zdravila
Smernice za podobna biološka zdravila
Smernice za podobna biološka zdravila
Zdravila, ki vsebujejo biotehnološko razvite
beljakovine kot aktivne učinkovine:
vprašanja kakovosti
Smernice za podobna biološka zdravila
Zdravila, ki vsebujejo biotehnološko razvite
beljakovine kot aktivne učinkovine:
neklinična in klinična vprašanja
Splošno
G-
CSF
Kakovost
Neklinično in klinično
Splošno: Velja za vsa podobna biološka zdravila
Specifično: Zahteve podatkov o zdravilu
EMA. Smernice CHMP/437/04. 2005. Na voljo na www.ema.europa.eu. Dostop september 2014.
EMA. Smernice EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. Na voljo na www.ema.europa.eu. Dostop
september 2014.
Prilagojeno po Mellstedt H, et al. Ann Oncol 2008;19:411-419.
ESA (Eritropoeti
n)
Hepari
n Insulin
Somatropin
Interfe
ron
39
MABs
Študija enkratnega subkutanega in intravenskega odmerka na zdravih prostovoljcih
Primerjava učinkovitosti (med podobnim biološkim zdravilom in referenčnim zdravilom) v klinični študiji nevtropenije povzročene s kemoterapijo ALI
Farmakodinamična študija na eni skupini zdravih prostovoljcev
Presoja neželenih dogodkov in imunogenosti v študiji nevtropenije zaradi kemoterapije
Program farmakovigilance
Načrt za obvladovanje tveganj
Farmakokinetične / farmakodinamične študije na ljudeh
Učinkovitost
Varnost
Obveze po odobritvi
Smernice EMA za enostavna podobna biološka zdravila
G-CSF
Smernice EMA za enostavna podobna biološka zdravila G-CSF
40
Smernice EMA za kompleksna biološka zdravila –
monoklonska protitelesa se oblikujejo...
Zahteve v farmakovigilanci
Načrt za obvladovanje tveganj (RMP) za podobna
biološka zdravila naj zajema:
Aktivnosti pri indikacijah, ki so odobrene pri orignalnem referenčnem
zdravilu, in se navajajo na podlagi ekstrapolacije podatkov o učinkovitosti
in varnosti, vključno s podatki o dolgoročni varnosti
Zaznavanje redkih in resnih neželenih učinkov, opisanih in predvidenih za
referenčno mAb in/ali razred zdravil
Načrt mora biti izdelan na podlagi varnostnih specifikacij referenčnega
mAb
Zaznavanje novih varnostnih signalov (kot za vsa biološka zdravila)
Pridobivanje dodatnih podatkov o imunogenosti
• Zakon o zdravilih (Ur.list RS, št. 17/14) - poglavje XII.
FARMAKOVIGILANCA
• Nov Pravilnik o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani
medicini (Ur.list RS, št. 57/14) 42 42
Vsebina Definicije in opredelitev pojmov
Biotehnologija
Biološka in podobna biološka zdravila
podobnosti in razlike
1. Varnost bolnikov
2. Označevanje in poimenovanje
3. Sledljivost – farmakovigilanca
4. Avtomatsko nadomeščanje 43
Česa se bojimo?
44
pojav čiste aplazije rdečih celic v 90-ih letih
možni vzroki:
menjava serumskega albumina za polisorbat
neprevlečeni zamaški vial
1) Ključna vprašanja: Varnost bolnikov
Varnost in učinkovitost se lahko razlikujeta že pri majhnih
spremembah v:1,2 Biofizikalnih lastnostih beljakovin
Formulaciji zdravila
Potrebno je ugotoviti dolgoročni varnostni profil vsakega
posameznega zdravila
Ocenjevanje in spremljanje imunogenosti
Aktivna vloga zdravstvenih delavcev, predvsem
zdravnikov
1Roger SD. Nephrology 2006;11:341-346; 2Power DA, et al. J Pharm Pract Res 2008;38:137-139.
45
2) Ključna vprašanja: Označevanje in
poimenovanje
• PBZ imajo dodeljeno enako INN (nezaščiteno) ime.
• Povzetek glavnih značilnosti enostavnih PBZ večkrat
odražajo podatke referenčnega zdravila in ne podatkov
PBZ (npr. filgrastim).
• PBZ bi morala imeti ustrezno poimenovanje in jasen
SmPC za prepoznavanje razlik do referenčnega
zdravila.
– Katere lastne podatke o varnosti in učinkovitosti ima PBZ
• Predpisovanje z lastniškim imenom
http://ec.europa.eu/health/files/committee/71meeting/pharm639_summary.pdf.
http://ec.europa.eu/health/files/committee/72meeting/pharm654.pdf.
http://ec.europa.eu/health/files/committee/72meeting/pharma659__summary-record.pdf.
46
3) Ključna vprašanja: Sledljivost - farmakovigilanca
• Sistem sledljivosti zdravil je posebej pomemben pri bioloških zdravilih – težja sledljivost, ker imajo PBZ enak INN kot referenčno zdravilo
• Nov pravilnik o farmakovigilanci 1 zahteva popolnejša poročila z obvezno številko serije zdravila, če se poročilo o domnevnem neželenem učinku nanaša na biološko zdravilo.
• Večkratne zamenjave izničijo natančnost farmakovigilance – zdravila, povezanega z neželenim učinkom ni mogoče
identificirati
– v primeru imunskega odgovora organizma na biološko zdravilo se sledljivost zakrije
– varnostnih profilov posameznih zdravil ni mogoče ustrezno opredeliti
47
1 http://www.uradni-list.si/1/objava.jsp?urlid=201417&stevilka=539
48 EMA. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) EMA/837805/2011
Na voljo na www.ema.europa.eu. Dostop september 2014.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf
4) Ključna vprašanja: Avtomatska substitucija in
menjava terapije (angl. „switch“)
Zamenljivost???
49
???
Ključna vprašanja glede podobnih bioloških zdravil:
Zaključki
50
Varnost bolnikov /
Farmakovigilanca
Sistemi farmakovigilance morajo biti opremljeni za delo s
podobnimi biološkimi zdravili.
Avtomatsko
nadomeščanje
Zdravniki morajo biti vedno vključeni v odločitve
glede kakršnekoli zamenjave.
Poimenovanje Vsa biološka zdravila, vključno z podobno biološkimi zdravili, morajo
imeti lasten INN naziv, ki zagotavlja natančen nadzor farmakovigilance.
Ekstrapolacija
podatkov
Zdravniki morajo poznati vse podatke o študijah za dokazovanje
učinkovitosti
in varnosti tako za inovativna kot podobna biološka zdravila.
Označevanje
Ovojnina in SmPC morajo biti jasni in vsebovati jasna navodila
za zdravstvene delavce in bolnike.
51