Računalniške simulacije biomolekularnih sistemov

Julija Zavadlav

2. mednarodna spomladanska

šola fizike - delavnice iz biofizike

Maribor, maj 2015

Povzetek metode:

• Monte Carlo (MC)

• Molekulska Dinamika (MD)

polje sil

modeli

rezultati: Kaj se lahko naučimo iz simulacij?

Kdaj in zakaj so simulacije uporabne? „most“ med teorijo in

eksperimentom

testiranje modelov

testiranje teorije

boljše razumevanje

fizikalnih procesov

zelo hitre spremembe

bolj podrobne informacije

MONTE CARLO

Monte Carlo Metropolis algoritem

začetno stanje x poskusno stanje x‘

E(x‘) < E(x)

E(x‘) > E(x) 𝑝 = exp −𝐸 𝑥′ −𝐸 𝑥

𝑘𝑇

naključno število w ∈(0,1)

𝑝 > 𝑤

𝑝 < 𝑤

Simulirano ohlajanje

naključna perturbacija

Naključna perturbacija potrebujemo „pametne“ premike

premik enega ali več delcev

translacijski, rotacijski premiki…

število sprejetih korakov zavisi od maksimalnega premika

veliki premiki sprejeti z majhno verjetnostjo, majhni premiki sprejeti z veliko verjetnostjo, vendar se hkrati počasi premikanje po konformacijskem prostoru

nenapisano pravilo: 50% sprejem premikov

MOLEKULSKA DINAMIKA

Molekulska dinamika (MD) MD rešitev klasičnih (Newtonovih) enačb gibanja delcev

sistem N delcev

numerično integriranje (različni algoritmi)

čas razdelimo na majhne časovne intervale

na vsakem koraku izračunamo koordinate in hitrosti delcev

časovni razvoj sistema – trajektorija

NI natančna napoved gibanja posameznega delca

i

i

i

pr

m

i ip f

1 2 3( , , , ..., )

N

Nr r r r r

1 2 3( , , , ..., )

N

Np p p p p

( )N

i

i

f U rr

Hitrostni Verletov algoritem

začetna konfiguracija

povprečja

fizikalne lastnosti

𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

𝑓 𝑡 + Δ𝑡

r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

p 𝑡 + Δ𝑡2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

Hitrostni Verletov algoritem

začetna konfiguracija

povprečja

fizikalne lastnosti

𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

𝑓 𝑡 + Δ𝑡

r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

p 𝑡 + Δ𝑡2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

Hitrostni Verletov algoritem

začetna konfiguracija

povprečja

fizikalne lastnosti

𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

𝑓 𝑡 + Δ𝑡

r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

p 𝑡 + Δ𝑡2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

Hitrostni Verletov algoritem

začetna konfiguracija

povprečja

fizikalne lastnosti

𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

𝑓 𝑡 + Δ𝑡

r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

p 𝑡 + Δ𝑡2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

Hitrostni Verletov algoritem

začetna konfiguracija

povprečja

fizikalne lastnosti

𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

𝑓 𝑡 + Δ𝑡

r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

p 𝑡 + Δ𝑡2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

Veljavnost in omejitve MD ni primerna za nizke temperature

veljavnost klasične dinamike

O-H razteg ≈ 17 (10-14 s), O-C-O upogib ≈ 3 (10-13 s)

časovni korak je določen z najvišjo frekvenco gibanja

sistemu

atomistične simulacije Δt ≈ 0.5-1 fs

1ns pomeni milijon korakov

1h

kT

Monte Carlo vs. Molekulska dinamika

stohastična metoda

robustna

možna uporaba nezveznih potencialov

ne omogoča prave dinamične informacije

„pametni“ premiki

deterministična metoda

delikatna

samo zvezni potenciali

časovni razvoj sistema – dinamični procesi (difuzija)

majhen časovni korak

Izbira metode odvisna od modela in procesov, ki nas zanimajo.

Najprej premisli. Nato simuliraj.

MD programi

ESPResSo

Amber

POLJE SIL (FORCE FIELD)

Polje sil (force field) = oblika in parametri funkcij, ki definirajo potencialno

energijo sistema

od kod?

eksperimentalni rezultati

kvantna mehanika

simulacije

vsa empirična – rezultat zavisi od uporabljenega polja sil

atomistično polje sil

= znotraj-molekularne + med-molekularne interakcije

to t vezan e nevezane

U U U

Vezane interakcije razteg upogib

nepravilna torzija pravilna torzija

2

0

1( )

2b ij

v e z i

k r r2

0

1( )

2i jk

ko ti

k

2

0

1( )

2i jk l

k

1

(1 co s ( ))2

i jk lk m

Nevezane interakcije

van der Waals (Lennard Jones)

elektrostatika

1 2 6

1

4

N N

ij i j

i j

i j i i j i jr r

1 04

N N

i j

i j i i j

q q

r

Topologija (.top)

Vezane interakcije (ffbonded.itp)

2

0

1( )

2b ij

v e z i

k r r

2

0

1( )

2i jk

ko ti

k

1(1 co s ( ))

2i jk l

k m

Nevezane interakcije (ffnonbonded.itp)

1 2 6

1

4

N N

ij i j

i j

i j i i j i jr r

SIMULACIJSKI TRIKI

Nevezane interakcije število interakcij ∝ N(N-1)/2

odrez potenciala - artefakti

preverjanje razdalj med delci je

časovno potratno

Verlet seznam, seznam celic

Periodični robni pogoji (PBC) želimo se čim bolj približati eksperimentu

upoštevamo samo eno sliko delca

(minimum image convention)

vsiljena periodičnost

Periodične domene katerakoli oblika, ki zapolni celotni 3D prostor

ortorombska heksagonalna prisekan osmerec

77% volumna kocke

triklinska, rombski dvanajsterec

Pogojna dinamika odstranimo razteg vezi za H

večji časovni korak ≈ 2fs

pogoj: fiksna dolžina vezi

dodamo dodatne sile

SHAKE

iterativni metodi

RATTLE

SETTLE – analitična rešitev za H2O

2 2

00

i jr r

i i i im r f g i

i

gr

2 0ij ij

r v

Statistični ansambli kanonični (N,V,T)

MC ->

MD -> uporaba termostata

Berendsen

Langevin

Disipative particle dynamics (DPD)

𝑝 = exp −𝐸 𝑥′ − 𝐸 𝑥

𝑘𝑇

𝑣 → 1 +Δ𝑡

𝜏𝐻

𝑇

𝑇0− 1

1/2

𝑣

𝑚𝑟𝑖 = 𝑓𝑖𝐶 −𝑚𝛾𝑟𝑖 + 𝑓𝑖

𝑅 𝑓𝑖𝑅 𝑡 𝑓𝑗

𝑅 𝑡′ = 6𝑘𝐵𝛾𝑇𝛿𝑖𝑗𝛿(𝑡 − 𝑡′)

𝑓𝑖𝑗 = 𝑓𝑖𝑗𝐶 + 𝑓𝑖𝑗

𝐷 + 𝑓𝑖𝑗𝑅 𝑓𝑖𝑗

𝐷 = −𝛾𝑤(𝑟𝑖𝑗)(𝑣𝑖𝑗𝑟𝑖𝑗 )𝑟𝑖𝑗

𝑓𝑖𝑗𝑅 = 𝜎𝑤(𝑟𝑖𝑗)𝜉𝑖𝑗𝑟𝑖𝑗 𝜎2 = 2𝛾𝑘𝐵𝑇

Statistični ansambli (N,p,T)

MC -> naključna sprememba V -> V‘

MD -> uporaba barostata

Berendsen

velekanonični (μ,V,T)

MC -> naključna sprememba števila delcev

𝑝 = exp −𝐸 𝑉′ − 𝐸 𝑉 + 𝑝 𝑉 − 𝑉′

𝑘𝑇+ 𝑁 ln

𝑉′

𝑉

𝑝 =𝑉

Λ3(𝑁 + 1)exp −

𝐸 𝑁 + 1 − 𝐸 𝑁 − 𝜇

𝑘𝑇; 𝑁 → 𝑁 + 1

𝑝 =Λ3𝑁

𝑉exp −

𝐸 𝑁 − 1 − 𝐸 𝑁 + 𝜇

𝑘𝑇; 𝑁 → 𝑁 − 1

𝜇 = 1 −Δ𝑡

𝜏𝑝𝑝 − 𝑝0

1/3

𝑟 → 𝜇 𝑟, 𝐿 → 𝜇 𝐿

Okolje biofizikalnih makromolekul nerealno realno

pri simulacijah DNA moramo upoštevati prisotnosti

vode in ionov!

MODELI VODE IN IONOV

Implicitno topilo molekule topila niso prisotne; njihov efekt upoštevamo v

povprečnem smislu preko elektrostatičnega potenciala Poissonova enačba Boltzmanova porazdelitev

Poisson-Boltzmanova (PB) enačba

Debye-Hunckel aproksimacija

Yukawa potencial

2 2

2 0

0

z e n

kT

2( )r

ex p ( )( ) ( )

rr B

r

0

ze kTn n e

0

4( ) ( )r r

/0

0

4i

e kT

i

i

enz e

Eksplicitno topilo molekule topila eksplicitno prisotne

klasifikacija po številu interakcijskih mest

fleksibilni/rigidni modeli

SPC, TIP3P, SPC/E TIP4P TIP5P

Grobozrnati modeli topila mW-ion model

molekula vode -> 1 delec

ioni (Na+, Cl-) so nenabiti delci

Stillinger-Weber (SW) potencial

pohitritev: manj delcev + interakcije krajšega dosega

MODELI BIOFIZIKALNIH MAKROMOLEKUL: primer DNA

Grobozrnati modeli primitiven model

žlebasti model

( )

2

i ik T

b

1 2

04

i j

i j i ji j i j

q q bU

r r

Atomistični modeli polja sil: AMBER (7 verzij), CHARM, GROMOS (6 verzij), OPLS

GROMOS – nekateri atomi združeni CHn

razlike v parametrih – nekoliko drugačne strukture DNA

običajna atomistična simulacija: 10 bp (1 obrat)

100 ns

Začetna struktura baza struktur - Protein Data Bank (PDB) http://www.rcsb.org

Začetna struktura (2DAU.pdb)

strukture niso popolne - manjkajoči atomi

3 interakcijska mesta/nukleotid

(3SPN-DNA model)

Mezoskopski model

Skale in modeli

REZULTATI SIMULACIJ Kaj se lahko naučimo iz simulacij?

Vpliv zaporedja baznih parov zaporedje baznih parov ima vpliv na lokalno DNA strukturo

lokalna DNA struktura igra veliko vlogo pri interakcijah med DNA in proteini

vse funkcije DNA temeljijo na

interakcijah DNA s proteini

ključne funkcije DNA: genetsko prepisovanje/transkripcija

genetsko prevajanje/translacija

genetsko podvajanje/replikacija

Ascona B-DNA consortium (ABC) obsežna študija vpliva

vseh 136 4-nukleotidnih fragmentov (ABCD)

39 B-DNA oligamerov (18 baznih parov)

5‘-gc-CD-ABCD-ABCD-ABCD-gc-3‘

Ascona B-DNA consortium (ABC)

Ascona B-DNA consortium (ABC)