Click here to load reader

biomolekularnih sistemov - kijulija/ppt_Maribor_new.pdf · Računalniške simulacije biomolekularnih sistemov Julija Zavadlav 2. mednarodna spomladanska šola fizike - delavnice iz

  • View
    1

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of biomolekularnih sistemov - kijulija/ppt_Maribor_new.pdf · Računalniške simulacije...

  • Računalniške simulacije biomolekularnih sistemov

    Julija Zavadlav

    2. mednarodna spomladanska

    šola fizike - delavnice iz biofizike

    Maribor, maj 2015

  • Povzetek metode:

    • Monte Carlo (MC)

    • Molekulska Dinamika (MD)

    polje sil

    modeli

    rezultati: Kaj se lahko naučimo iz simulacij?

  • Kdaj in zakaj so simulacije uporabne? „most“ med teorijo in

    eksperimentom

    testiranje modelov

    testiranje teorije

    boljše razumevanje

    fizikalnih procesov

    zelo hitre spremembe

    bolj podrobne informacije

  • MONTE CARLO

  • Monte Carlo Metropolis algoritem

    začetno stanje x poskusno stanje x‘

    E(x‘) < E(x)

    E(x‘) > E(x) 𝑝 = exp −𝐸 𝑥′ −𝐸 𝑥

    𝑘𝑇

    naključno število w ∈(0,1)

    𝑝 > 𝑤

    𝑝 < 𝑤

    Simulirano ohlajanje

    naključna perturbacija

  • Naključna perturbacija potrebujemo „pametne“ premike

    premik enega ali več delcev

    translacijski, rotacijski premiki…

    število sprejetih korakov zavisi od maksimalnega premika

    veliki premiki sprejeti z majhno verjetnostjo, majhni premiki sprejeti z veliko verjetnostjo, vendar se hkrati počasi premikanje po konformacijskem prostoru

    nenapisano pravilo: 50% sprejem premikov

  • MOLEKULSKA DINAMIKA

  • Molekulska dinamika (MD) MD rešitev klasičnih (Newtonovih) enačb gibanja delcev

    sistem N delcev

    numerično integriranje (različni algoritmi)

    čas razdelimo na majhne časovne intervale

    na vsakem koraku izračunamo koordinate in hitrosti delcev

    časovni razvoj sistema – trajektorija

    NI natančna napoved gibanja posameznega delca

    i

    i

    i

    pr

    m

    i ip f

    1 2 3( , , , ..., )

    N

    Nr r r r r

    1 2 3( , , , ..., )

    N

    Np p p p p

    ( )N

    i

    i

    f U rr

  • Hitrostni Verletov algoritem

    začetna konfiguracija

    povprečja

    fizikalne lastnosti

    𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡 2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

    𝑓 𝑡 + Δ𝑡

    r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡 2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

    p 𝑡 + Δ𝑡 2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

  • Hitrostni Verletov algoritem

    začetna konfiguracija

    povprečja

    fizikalne lastnosti

    𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡 2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

    𝑓 𝑡 + Δ𝑡

    r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡 2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

    p 𝑡 + Δ𝑡 2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

  • Hitrostni Verletov algoritem

    začetna konfiguracija

    povprečja

    fizikalne lastnosti

    𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡 2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

    𝑓 𝑡 + Δ𝑡

    r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡 2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

    p 𝑡 + Δ𝑡 2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

  • Hitrostni Verletov algoritem

    začetna konfiguracija

    povprečja

    fizikalne lastnosti

    𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡 2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

    𝑓 𝑡 + Δ𝑡

    r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡 2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

    p 𝑡 + Δ𝑡 2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

  • Hitrostni Verletov algoritem

    začetna konfiguracija

    povprečja

    fizikalne lastnosti

    𝑝 𝑡 + Δ𝑡 = p 𝑡 + Δ𝑡 2 + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡 + Δ𝑡) ⋅ Δ𝑡

    𝑓 𝑡 + Δ𝑡

    r 𝑡 + Δ𝑡 = r t + p 𝑡 + Δ𝑡 2 ⋅ Δ𝑡/𝑚

    p 𝑡 + Δ𝑡 2 = 𝑝(𝑡) + 0.5 ⋅ 𝑓(𝑡) ⋅ Δ𝑡

  • Veljavnost in omejitve MD ni primerna za nizke temperature

    veljavnost klasične dinamike

    O-H razteg ≈ 17 (10-14 s), O-C-O upogib ≈ 3 (10-13 s)

    časovni korak je določen z najvišjo frekvenco gibanja

    sistemu

    atomistične simulacije Δt ≈ 0.5-1 fs

    1ns pomeni milijon korakov

    1h

    kT

  • Monte Carlo vs. Molekulska dinamika

    stohastična metoda

    robustna

    možna uporaba nezveznih potencialov

    ne omogoča prave dinamične informacije

    „pametni“ premiki

    deterministična metoda

    delikatna

    samo zvezni potenciali

    časovni razvoj sistema – dinamični procesi (difuzija)

    majhen časovni korak

    Izbira metode odvisna od modela in procesov, ki nas zanimajo.

    Najprej premisli. Nato simuliraj.

  • MD programi

    ESPResSo

    Amber

  • POLJE SIL (FORCE FIELD)

  • Polje sil (force field) = oblika in parametri funkcij, ki definirajo potencialno

    energijo sistema

    od kod?

    eksperimentalni rezultati

    kvantna mehanika

    simulacije

    vsa empirična – rezultat zavisi od uporabljenega polja sil

    atomistično polje sil

    = znotraj-molekularne + med-molekularne interakcije

    to t vezan e nevezane

    U U U

  • Vezane interakcije razteg upogib

    nepravilna torzija pravilna torzija

    2

    0

    1( )

    2b ij

    v e z i

    k r r2

    0

    1( )

    2i jk

    ko ti

    k

    2

    0

    1( )

    2i jk l

    k

    1

    (1 co s ( ))2

    i jk lk m

  • Nevezane interakcije

    van der Waals (Lennard Jones)

    elektrostatika

    1 2 6

    1

    4

    N N

    ij i j

    i j

    i j i i j i jr r

    1 04

    N N

    i j

    i j i i j

    q q

    r

  • Topologija (.top)

  • Vezane interakcije (ffbonded.itp)

    2

    0

    1( )

    2b ij

    v e z i

    k r r

    2

    0

    1( )

    2i jk

    ko ti

    k

    1(1 co s ( ))

    2i jk l

    k m

  • Nevezane interakcije (ffnonbonded.itp)

    1 2 6

    1

    4

    N N

    ij i j

    i j

    i j i i j i jr r

  • SIMULACIJSKI TRIKI

  • Nevezane interakcije število interakcij ∝ N(N-1)/2

    odrez potenciala - artefakti

    preverjanje razdalj med delci je

    časovno potratno

    Verlet seznam, seznam celic

  • Periodični robni pogoji (PBC) želimo se čim bolj približati eksperimentu

    upoštevamo samo eno sliko delca

    (minimum image convention)

    vsiljena periodičnost

  • Periodične domene katerakoli oblika, ki zapolni celotni 3D prostor

    ortorombska heksagonalna prisekan osmerec

    77% volumna kocke

    triklinska, rombski dvanajsterec

  • Pogojna dinamika odstranimo razteg vezi za H

    večji časovni korak ≈ 2fs

    pogoj: fiksna dolžina vezi

    dodamo dodatne sile

    SHAKE

    iterativni metodi

    RATTLE

    SETTLE – analitična rešitev za H2O

    2 2

    00

    i jr r

    i i i im r f g i

    i

    gr

    2 0ij ij

    r v

  • Statistični ansambli kanonični (N,V,T)

    MC ->

    MD -> uporaba termostata

    Berendsen

    Langevin

    Disipative particle dynamics (DPD)

    𝑝 = exp −𝐸 𝑥′ − 𝐸 𝑥

    𝑘𝑇

    𝑣 → 1 +Δ𝑡

    𝜏𝐻

    𝑇

    𝑇0− 1

    1/2

    𝑣

    𝑚𝑟𝑖 = 𝑓𝑖𝐶 −𝑚𝛾𝑟𝑖 + 𝑓𝑖

    𝑅 𝑓𝑖𝑅 𝑡 𝑓𝑗

    𝑅 𝑡′ = 6𝑘𝐵𝛾𝑇𝛿𝑖𝑗𝛿(𝑡 − 𝑡′)

    𝑓𝑖𝑗 = 𝑓𝑖𝑗𝐶 + 𝑓𝑖𝑗

    𝐷 + 𝑓𝑖𝑗𝑅 𝑓𝑖𝑗

    𝐷 = −𝛾𝑤(𝑟𝑖𝑗)(𝑣𝑖𝑗𝑟𝑖𝑗 )𝑟𝑖𝑗

    𝑓𝑖𝑗𝑅 = 𝜎𝑤(𝑟𝑖𝑗)𝜉𝑖𝑗𝑟𝑖𝑗 𝜎

    2 = 2𝛾𝑘𝐵𝑇

  • Statistični ansambli (N,p,T)

    MC -> naključna sprememba V -> V‘

    MD -> uporaba barostata

    Berendsen

    velekanonični (μ,V,T)

    MC -> naključna sprememba števila delcev

    𝑝 = exp −𝐸 𝑉′ − 𝐸 𝑉 + 𝑝 𝑉 − 𝑉′

    𝑘𝑇+ 𝑁 ln

    𝑉′

    𝑉

    𝑝 =𝑉

    Λ3(𝑁 + 1)exp −

    𝐸 𝑁 + 1 − 𝐸 𝑁 − 𝜇

    𝑘𝑇; 𝑁 → 𝑁 + 1

    𝑝 =Λ3𝑁

    𝑉exp −

    𝐸 𝑁 − 1 − 𝐸 𝑁 + 𝜇

    𝑘𝑇; 𝑁 → 𝑁 − 1

    𝜇 = 1 −Δ𝑡

    𝜏𝑝𝑝 − 𝑝0

    1/3

    𝑟 → 𝜇 𝑟, 𝐿 → 𝜇 𝐿

  • Okolje biofizikalnih makromolekul nerealno realno

    pri simulacijah DNA moramo upoštevati prisotnosti

    vode in ionov!

  • MODELI VODE IN IONOV

  • Implicitno topilo molekule topila niso prisotne; njihov efekt upoštevamo v

    povprečnem smislu preko elektrostatičnega potenciala Poissonova enačba Boltzmanova porazdelitev

    Poisson-Boltzmanova (PB) enačba

    Debye-Hunckel aproksimacija

    Yukawa potencial

    2 2

    2 0

    0

    z e n

    kT

    2( )r

    ex p ( )( ) ( )

    rr B

    r

    0

    ze kTn n e

    0

    4( ) ( )r r

    /0

    0

    4i

    e kT

    i

    i

    enz e

  • Eksplicitno topilo molekule topila eksplicitno prisotne

    klasifikacija po številu interakcijskih mest

    fleksibilni/rigidni modeli

    SPC, TIP3P, SPC/E TIP4P TIP5P

  • Grobozrnati modeli topila mW-ion model

    molekula vode -> 1 delec

    ioni (Na+, Cl-) so nenabiti delci

    Stillinger-Weber (SW) potencial

    pohitritev: manj delcev + interakcije krajšega dosega

  • MODELI BIOFIZIKALNIH MAKROMOLEKUL: primer DNA

  • Grobozrnati modeli primitiven model

    žlebasti model

    ( )

    2

    i ik T

    b

    1 2

    04

    i j

    i j i ji j i j

    q q bU

    r r

  • Atomistični modeli polja sil: AMBER (7 verzij), CHARM, GROMOS (6 verzij), OPLS

    GROMOS – nekateri atomi združeni CHn

    razlike v parametrih – nekoliko drugačne strukture DNA

    običajna atomistična simulacija: 10 bp (1 obrat)

    100 ns

  • Začetna struktura baza struktur - Protein Data Bank (PDB) http://www.rcsb.org

    http://www.rcsb.org/

  • Začetna struktura (2DAU.pdb)

    strukture niso popolne - manjkajoči atomi

  • 3 interakcijska mesta/nukleotid

    (3SPN-DNA model)

    Mezoskopski model

  • Skale in modeli

  • REZULTATI SIMULACIJ Kaj se lahko naučimo iz simulacij?

  • Vpliv zaporedja baznih parov zaporedje baznih parov ima vpliv na lokalno DNA strukturo

    lokalna DNA struktura igra veliko vlogo pri interakcijah med DNA in proteini

    vse funkcije DNA temeljijo na

    interakcijah DNA s proteini

    ključne funkcije DNA: genetsko prepisovanje/transkripcija

    genetsko prevajanje/translacija

    genetsko podvajanje/replikacija

  • Ascona B-DNA consortium (ABC) obsežna študija vpliva

    vseh 136 4-nukleotidnih fragmentov (ABCD)

    39 B-DNA oligamerov (18 baznih parov)

    5‘-gc-CD-ABCD-ABCD-ABCD-gc-3‘

  • Ascona B-DNA consortium (ABC)

  • Ascona B-DNA consortium (ABC)