Bioquímica del Cobalto

Vitamina B12

Clara Oliver DuranAlbert Fiol IbarsBioinorgánicaCurs 2013-2014

ÍndiceIntroducción

Co en medios biológicos

Vitamina B12

Estructura y derivados

Papel biológico

Bibliografía

IntroducciónCobalto (Co)

- Poco abundante (25 ppm de la corteza terrestre)- Muy disperso (+ de 200 menas de ↓ interés)

- Grupo 9- Configuración electrónica: [Ar]3d74s2- EO relevantes: III, II y I

Química de coordinaciónCo (III)↑ cantidad de complejos (especialmente con L = N-dadores)

En presencia de catalizadores adecuados (ej. carbón activo)Oxidantes: H2O2 y O2

Química de coordinaciónCo (III)

Complejos Co (III): • Oh y de bajo espín → diamagnéticos• Inertes

Química de coordinaciónCo (II)

Complejos de coordinación variados en estequiometría pero más lábiles y menos numerosos.

• Oh de alto espín• También Td• Escasos ejemplos con geometría plano-cuadrada

Generalmente, no se oxidan espontáneamente para dar Co (III).

Química de coordinaciónCo (I)

Forma complejos con ligandos aceptores π.

También se conocen casos L macrocíclicos N-dadores (formas reducidas vitamina B12). Características:

• Especies ↑ reductoras• Nucleófilas• M pentacoordinado

Co en medios biológicosCobalto → funciones biológicas específicas

1) Enzimas cuya coenzima es un derivado de vit. B12Mutasas del esqueleto carbonado (glutamato mutasa) Eliminasas (diol deshidratasa)Aminomutasas (L-β-lisina mutasa)Ribonucleótido reductasa Intercambiadores de grupos Me: síntesis de metionina

(metionina sintasa)

biometilación de M

Coenzima B12

Cofactor metilcobalamina

Co en medios biológicos2) Metaloproteínas que contienen cobalto

Mayoría → de algas y bacterias

Intervienen en:Hidrólisis (prolidasa) Activación H2O (nitrilo hidratasa) Isomerización (glucosa isomerasa) Bromación (bromoperoxidasa)

Co en medios biológicosFarmacocinética del Co:

Hidrólisis inicial y unión a glucoproteína → complejoAbsorción: Íleon (duodeno)Distribución: Por la sangre (transportador) → hígadoExcreción (poco importante): Bilis

≈ 1 mg Co

Co en medios biológicosA escala celular

El Co puede entrar usando sistema de transporte del Mg2+ (poco selectivo)

Indicios de mecanismos de transporte específicos (Komeda et al, 1997)

Una vez en el citoplasma = probable sistema de gestión del Co (incorporación a los derivados de la vit B12 )

Vitamina B12Descubrimiento

Estudios acerca de la anemia perniciosa (↓ nº de eritrocitos de gran tamaño)

Causaba: degeneración del SN y muerte

1926, G. Minot, W. Murphy y G. Whipple: dieta a base de ↑ hígado crudo → aislamiento del factor antianemia perniciosa → tratamiento

Vitamina B121948. Folkers et al (Merck Lab.) aislamiento sustancia roja: Vitamina B12

1957. D. Hodgkin. Identificación definitiva de composición y estructura (rayos X) y determinación de la estructura de la coenzima B12 (1962)

Posteriormente, se encontró otra forma activa: metilcobalamina.

Estructuras

Estructura vitamina B12Estructura coenzima B12Metilcobalamina

Otras cobalaminas

AdoCbl y MeCbl → Hidroxocobalamina (HO-Cbl) o aquocobalamina (H2O-Cbl)

Vitamina B12 y coenzima B12

Distribución cobalaminas en sangre

66%

34%

Plasma

MeCbl AdoCbl + HO-Cbl

65%

25%

10%

Eritrocitos

AdoCbl HO-Cbl MeCbl

Funciones de la Vit. B12La Vitamina B12 tiene diversas funciones, entre las cuales pueden destacarse algunas:

1) Participa en la síntesis proteica (MetAP)2) Es importante su papel en la formación de glóbulos

rojos (el déficit está relacionado con anemias)3) Clave para el correcto funcionamiento del sistema

nervioso central 4) Evita la acumulación de homocisteína (MeCbl)5) Participa en el metabolismo de ácidos grasos

(AdoCbl)6) Ayuda al correcto funcionamiento del sistema

inmunológico.

Papel biológico Importancia de la rotura del enlace Co-C

1) Derivados de la vit. B12 como coenzimas en catálisis enzimática

- Los AdoCbl y MeCbl están implicados en 15 (12+3) procesos enzimáticos.

- Solamente 2 (1+1) en mamíferos: a) Síntesís de metionina a partir de homocisteína (MeCbl)b) Isomerización de metilmalonil-CoA para dar succinil-

CoA (AdoCbl)

2) Metaloproteínas de cobalto (Metionina aminopeptidasa, MetAP)

Papel biológico

1.A) Metilcobalamina, MeCbl.

- Actúa como cofactor junto a la enzima metionina sintasa.

- Transferencia de un grupo metilola la homocisteína:

Papel biológico

1.A) Metilcobalamina, MeCbl.

- MeCbl se encuentra en forma de base off.

- Reacción vía adición oxidante:

Papel biológico

1.B) Adenosilcobalamina, AdoCbl.

- AdoCbl cataliza isomerizaciones.- Es necesaria la formación del radical adenosilo (rotura

homolítica enlace Co-C)- Amplísima diferencia de labilidad del enlace en cuestión

entre las 2 situaciones.- 3 posibles mecanismos para explicar el aumento de la

labilidad del enlace en presencia de apoenzima y sustrato.

Papel biológico

1.B) Adenosilcobalamina, AdoCbl.

- En mamíferos i bacterias cataliza la transformación de ácido metilmalónico en ácido succínico, reacción clave en los mamíferos en la degradación de ácidos grasos de cadena impar.

- También interviene en la reacción CoA.

Papel biológico

1.B) Adenosilcobalamina, AdoCbl.

- El mecanismo de reacciónes el siguiente:

- Puede observarse la reacción global atendiendo a la especie inicial y a la resultante de la etapa 4.

Papel biológico

1.B) Adenosilcobalamina, AdoCbl.

- El enzima (en mamíferos) es un dímero, con dos centros activos: uno enlaza al sustrato (previamente unido a CoA) y el otro al coenzima B12 AdoCbl (presente en forma de base off).

- Varias evidencias experimentales refuerzan el mecanismo de reacción ya visto.

Papel biológico

2) Metaloproteínas de cobalto

- Son enzimas que no dependen de las cobalaminas vistas con anterioridad.

- Analizaremos la metionina aminopeptidasa (MetAP), metaloproteína que interviene en la reacción de hidrólisis del resto aminoacido del extremo N-terminal –Met- en la síntesis proteica (dado que siempre sufren modificaciones).

- Una de las más estudiadas es la de la Escherichia coli : monómero de 29,3 kDa con el centro activo situado entre los dos dominios que la forman.

Papel biológico

- En el centro activo se sitúan 2 Co(II), separados 3,2 A por un resto Asp-108, el cual los une, juntamente con un Glu-235 y un hidroxilo.

- Coordinados no de manera equivalente por restos aminoácidos de las cadenas que los rodean: el Co “nº1” tiene una coordinación bipiramidal trigonal, mientras que el Co “nº2” se coordina formando un octaedro distorsionado a su alrededor.

BibliografíaFormato papel:

- J. S. Casas, V. Moreno, A. Sánchez, J. L. Sánchez, J. Sordo. “Química Bioinorgánica”- M. Vallet, J. Faus, E. García-España, J. Moratal. “Introducción a la Química

Bioinorgánica” - Enrique J. Baran. “Química Bioinorgánica”

Formato electrónico- http://borealia.wordpress.com/2008/01/17/introduccion-a-la-vitamina-b/(consultada

día 2-III-2014)- http://www.nndb.com/people/564/000100264/ (consultada día 17-III-2014)- http://

www.chemheritage.org/discover/collections/oral-histories/details/folkers-karl-a.aspx (consultada día 17-III-2014)

- http://themedicalbiochemistrypage.org/es/vitamins-sp.php (consultada día 17-III-2014)

- Apuntes de la asignatura Química Biológica, de 3r curso de GQUI.- http://fitonutricion.wordpress.com/articulos/vitamina-b12-caracteristicas-y-funcione

s/ (consultada día 28-III-2014)

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