Biosimilari volume 1 numero 4

NORMATIVAUn nome è solo un nome?INN e biosimilari

APPROFONDIMENTOTrasparenza: il fattorechiave per il successo dei biosimilari

Vision 2015: la posizione ufficialedell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoriadi farmaci generici e biosimili

CORRISPONDENZAModelli di riferimento e simulazione per il Sistema SanitarioNazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 4 - dicembre 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

BioSimilariBioSimilari 4_Layout 1 16/12/10 16.33 Pagina I

Direttore ScientificoPier Luigi CanonicoOrdinario di Farmacologia, Facoltà di Farmaciae Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari,Farmaceutiche e Farmacologiche,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Comitato ScientificoLorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentaledi Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF),Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Paola MinghettiDocente di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche, Dipartimentodi Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”,Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano

Patrizio PiacentiniDirettore Farmacia Ospedaliera,Dipartimento di Scienze Farmacologiche,Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo, Milano

Alberto ScanniDirettore Generale dell’Ospedale Luigi Sacco, Milano

La rivista è consultabile anche online all’indirizzo http://www.biosimilari.com

BioSimilari 4_Layout 1 16/12/10 16.33 Pagina II

Normativa

Un nome è solo un nome? INN e biosimilari pag. 5Redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Approfondimento

Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilari pag. 10Claudia Wiatr

Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimili pag. 14Redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Corrispondenza

Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili pag. 17Dibattito tra Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani

Sommario

BioSimilari La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Volume 1 - Numero 4dicembre 2010

NORMATIVAUn nome è solo un nome?INN e biosimilari

APPROFONDIMENTOTrasparenza: il fattorechiave per il successo dei biosimilari

Vision 2015: la posizione ufficialedell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoriadi farmaci generici e biosimili

CORRISPONDENZAModelli di riferimento e simulazione per il Sistema SanitarioNazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimili

IN QUESTO NUMERO

Volume 1 - Numero 4 - dicembre 2010

La nuova rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

BioSimilari

BioSimilariBioSimilari 4_Layout 1 16/12/10 16.33 Pagina 1

© Copyright 2010

Value Relations International S.r.l.Via G.B. Morgagni, 30 – 20129 Milano

Editing, impaginazionee coordinamento editoriale

Wolters Kluwer Health Italy S.r.l.Via B. Lanino, 5 – 20144 MilanoVia R. Gigante, 20 – 00143 Roma

Comitato EditorialeStephanie BlickGiuliana GerardoLuisa GranzieroClaudio OliveriFilippo Polcaro

RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneLoredana BiscardiSilvia Minora

Registrazione del Tribunale di Milano n. 432 del 7 ottobre 2009Direttore responsabile: Franca AlibrandiISBN 978 88 75 56 616 6ISSN 2038 1522Finito di stampare nel mese di dicembre 2010 da GECA S.p.A (CesanoBoscone – MI)Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue.Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta in alcunmodo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) senza il permessoscritto dell’Editore.L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qual-siasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’auto-rizzazione alla riproduzione.L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identifica-re i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.

BioSimilari 4_Layout 1 16/12/10 16.33 Pagina 2

La rivista BioSimilari pubblica articoli di farmacoecono-mia, normativa e legislazione, review, contributi originali eschede di presentazione sui farmaci biosimilari in commer-cio in Italia o all’estero.La pubblicazione dei contributi è subordinata a valutazionee revisione da parte del comitato scientifico e redazionale. Ilcomitato scientifico ha la facoltà di rifiutare la pubblicazio-ne o di richiedere agli autori modifiche o integrazioni del la-voro presentato.Ogni articolo deve avere una lunghezza totale di circa 25-30.000 battute (spazi inclusi), compresa la bibliografia edescluso il materiale iconografico. Si raccomanda di include-re immagini, grafici, tabelle o box.

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di appartenenza, città) e indicazione del “correspondingauthor” con relativo indirizzo e-mail;

• riassunto di circa 1300 battute.L’articolo deve essere suddiviso in paragrafi e includere4-5 figure o tabelle e bibliografia.

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lizzate solo quando la ripetizione del termine completo ren-de il testo poco scorrevole.

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BibliografiaLe citazioni bibliografiche citate nel testo, nelle figure e nel-le tabelle devono essere indicate con un numero progressi-vo tra parentesi quadre posizionato prima dell’eventualesegno di interpunzione. Le voci bibliografiche devono esse-re elencate nell’ordine numerico di apparizione nel testo.Vanno elencati tutti gli autori se in numero uguale o inferio-re a quattro; se questi sono cinque o più, vanno riportati so-lo i primi tre seguiti da “et al.”. Le voci bibliografiche avran-no il seguente formato: Cognome e iniziali non puntate delnome degli autori. Titolo articolo. Rivista anno;vol:numeropagina iniziale-numero pagina finale (es. Roth RI, FleisherNM. Scientific issues for biogenerics/biosimilars. J GenericMedicines 2005; 2: 125-32).

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Norme per gli autori


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Editing e impaginazioneWolters Kluwer Health provvede alla cura editoriale dei te-sti, alla loro impaginazione e all’aspetto grafico. Nel caso ditesti che richiedano un importante lavoro di editing, questoverrà condotto in collaborazione con l’autore.

Correzione delle bozzeIl primo autore riceverà le bozze per una revisione fina-lizzata alla correzione di eventuali refusi tipografici. Lebozze dovranno essere rese entro 3 giorni dal loro rice-vimento.

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Norme per gli autori


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Introduzione“Il tuo nome soltanto è mio nemico: tu sei sempre tu stesso,anche senza essere un Montecchi. Che significa ‘Montecchi’?Nulla: non una mano, non un piede, non un braccio, non lafaccia, né un’altra parte qualunque del corpo di un uomo.Oh, mettiti un altro nome! Che cosa c’è in un nome? Quellache noi chiamiamo rosa, anche chiamata con un’altra paro-la avrebbe lo stesso odore soave…”. Un nome significa po-co, per Giulietta: non evoca i conflitti tra Montecchi eCapuleti, non è associato alle caratteristiche della personao dell’oggetto che lo porta. Quanto Shakespeare le fa dire può essere applicato ancheai farmaci biosimilari? Il nome generico del principio at-tivo – o INN (International Nonproprietary Name) – diun farmaco biotecnologico può valere anche per il suobiosimilare? O, al contrario, i diversi biosimilari dovrebbe-ro avere ciascuno un proprio nome? In sintesi, qual è l’im-portanza di un nome, nel mercato e nell’utilizzo dei far-maci biosimilari?Questo articolo si propone di delineare i temi principalinell’attuale dibattito sull’utilizzo del sistema INN per ibiosimilari.

Il sistema INNIl sistema INN, noto in Italia anche come DenominazioneComune Internazionale, è stato introdotto nel 1950 ed èattualmente gestito dall’Organizzazione Mondiale dellaSanità (OMS). Questo sistema assegna a ciascuna moleco-la utilizzata in ambito farmaceutico un nome “generico”,non brevettabile, che permette di riconoscere ogni farma-co in modo univoco. Nimesulide, per esempio, è la stessamolecola, con le medesime proprietà farmacologiche, in-dipendentemente dalla casa farmaceutica che la commer-cializza. Gli INN sono per definizione di pubblico dominioe possono essere utilizzati senza restrizioni. L’impiego ditale nomenclatura, a livello internazionale, permettel’identificazione precisa di ciascuna molecola, garantendoquindi un “linguaggio comune”. Il sistema INN rappre-senta, in molte Nazioni, un componente essenziale delprocesso regolatorio e di approvazione di un farmaco eha un ruolo fondamentale anche nel processo di farmaco-vigilanza[1]. Infatti, l’associazione degli eventi avversi as-sociati a una determinata molecola, anche a livello inter-nazionale, non può prescindere da un’immediata e univo-ca identificazione del farmaco[1].

Un nome è solo un nome? INN e biosimilariA cura della redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

RiassuntoIl sistema INN, regolato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, assegna aciascun farmaco un nome univoco del principio attivo, non brevettabile. Tuttavia,questo sistema è stato pensato per i farmaci di sintesi: può essere applicato a un far-maco biosimilare?Questo articolo, di taglio divulgativo, delinea i temi principali nell’attuale dibatti-to sull’utilizzo del sistema INN per i biosimilari e discute l’importanza di un siste-ma univoco di nomenclatura dei farmaci biotecnologici per la pratica clinica.


Normativa


Normativa

La nomenclatura INN è stata tuttavia sviluppata quandola quasi totalità dei principi attivi in commercio era rap-presentata da piccole molecole di sintesi. Si tratta, quindi,di molecole ben definite, facilmente caratterizzabili e lacui sintesi è perfettamente riproducibile in diversi labora-tori. Appare pertanto immediato come il generico di unfarmaco di sintesi – cioè una copia identica della moleco-la per la quale sia scaduto il brevetto – possa avere lo stes-so INN: il generico, infatti, è “bioequivalente”, ossia pre-senta le stesse caratteristiche farmacologiche del farmacooriginale.

I farmaci biosimilari: una sfida al sistema INN?L’introduzione, negli ultimi 30 anni, di molecole biotecno-logiche nel mercato farmaceutico ha rappresentato unpunto di svolta nella terapia di molte patologie, dall’ane-mia all’artrite reumatoide. La scadenza del brevetto dimolti farmaci biotecnologici ha di fatto aperto all’indu-stria farmaceutica la possibilità di produrre “il genericodel biotecnologico”, o biosimilare, consentendo quindi unampliamento del mercato e una riduzione dei costi e, diconseguenza, permettendo di estendere i benefici tera-peutici dei farmaci biotecnologici a un numero maggioredi pazienti.È noto, tuttavia, come il biosimilare non sia, per sua stes-sa natura, un farmaco perfettamente identico, a livello distruttura molecolare, rispetto al prodotto originale. Ancheminime variazioni nel processo produttivo, infatti, unitealla variabilità intrinseca dei sistemi biologici utilizzatiper sintetizzare il farmaco, possono determinare differen-ze nella struttura molecolare del prodotto finale, come peresempio patterns di glicosilazione differenti[1,2]. La diver-sa struttura molecolare è potenzialmente associata a va-

riazioni di natura farmacocinetica e farmacodinamica ri-spetto al prodotto originale. Pertanto, il processo di valu-tazione di un farmaco biosimilare, per ottenere l’autoriz-zazione in commercio, è molto diverso (e più complesso)da quello di un farmaco generico e mira a dimostrare conprecisione che molecola originale e biosimilare presenta-no, nelle stesse indicazioni e alle stesse dosi, simile effica-cia, simile sicurezza e simile qualità.La peculiare natura di un farmaco biosimilare ha fatto sì,inoltre, che più voci chiedessero una revisione – o unadattamento – del sistema INN rispetto a queste moleco-le. Il documento chiave di tale dibattito è stato il “Policyposition on naming of biotechnology-derived therapeuticproteins”, emanato a fine 2006 da diversi enti operanti a li-vello mondiale nel campo farmaceutico e biotecnologi-co[3]. In questo documento si afferma come “il sistemaINN debba essere aggiornato, in modo che ciascun farma-co biotecnologico riceva un nome composto da uno ‘stem’,che indica la classe della molecola, e uno o più identifica-tori numerici o alfabetici, che ne caratterizzano invece lanatura peculiare”[3]. Tale approccio è stato adottato, almeno in parte, dall’OMS:a oggi, è disponibile un documento ufficiale, redatto nel2007, che definisce il sistema di nomenclatura dei farma-ci biologici e biotecnologici (Tabella 1)[4]. Per esempio,secondo gli esperti dell’OMS, le epoetine (rhEPO) sonomolecole ricombinanti con sequenza di aminoacidi e sitidi glicosilazione identici a quelli dell’eritropoietina endo-gena[4]. Ogni modifica degli aminoacidi è contraddistintada un prefisso (es. darbepoetina), mentre le differenze neiglicani sono contraddistinte da lettere dell’alfabeto greco(Tabella 2)[4,5]. La composizione dei glicani nelle rhEPOdipende dalla cultura cellulare trasfetta e dalle proceduredi purificazione. Variando il clone cellulare per la produ-

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Tabella 1

Stem dei farmaci biotecnologici, secondo l’Organizzazione Mondialedella Sanità (elaborata graficamente da[4])

Nome del gruppo di molecole Stem

Antagonisti del tumor necrosis factor -nercept

Anticorpi monoclonali -mab

Citochine/Interleuchine -kin

Colony stimulating factors -stim

Derivati dell’irudina -irudin

Derivati dell’ossitocina -tocin

Derivati delle eparine -parin

Enzimi -ase

Epoetine -poetin

Fattori di coagulazione -cog

Fattori di crescita -ermin

Inibitori della cascata della coagulazione -cogin

Oligonucleotidi antisenso -rsen

Ormoni della crescita -som

Peptidi e glicopeptidi (tranne gli stem -actide, -pressin, -relin, -tocin) -tide

Peptidi inibitori del rilascio di ormoni -relix

Peptidi stimolatori del rilascio degli ormoni pituitari -relin

Polipeptidi con azione corticotropino-simile -actide

Vasocostrittori, derivati della vasopressina -pressin

Tabella 2

Diversi INN (International Nonproprietary Name) attualmentericonosciuti per le epoetine. Allo stem (-poetin) si aggiunge un prefisso casuale che identifica la catena amminoacidica e una lettera greca che caratterizza il pattern di glicosilazione (elaborata graficamente da[5])

• Darbepoetina alfa

• Epoetina alfa

• Epoetina beta

• Epoetina gamma

• Epoetina delta

• Epoetina epsilon

• Epoetina zeta

• Epoetina theta

• Epoetina kappa

• Epoetina omega


Normativa

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zione dell’epoetina, è lecita la richiesta di un INN diversorispetto all’originatore del medicinale biosimilare.Tuttavia, il processo di nomenclatura dei farmaci biotec-nologici è tuttora ampiamente dibattuto e presenta anco-ra alcune “aree grigie” che richiedono un ulteriore svilup-po: per esempio, la sintesi di una molecola in un laborato-rio piuttosto che in un altro può portare a differenze mi-nime, rispetto al prodotto originale, di difficile riconosci-mento a livello analitico e non immediatamente definibi-li secondo le regole definite dall’OMS[4-7]. Inoltre, lo stes-so Ente afferma come la nomenclatura dei farmaci biolo-gici e biotecnologici sia in continua evoluzione: infatti,numerose nuove molecole sono introdotte nel mercatoogni anno e spesso risulta difficoltoso adeguare di paripasso il sistema di nomenclatura alle innovazioni delmercato[4].

Quali implicazioni per la pratica clinica e le autorità regolatorie?È stato suggerito come, in attesa di un sistema di denomi-nazione più preciso per i differenti farmaci biotecnologi-ci, sia necessario riferirsi a ciascuna molecola con il nomecommerciale[6]. Inoltre, potrebbe essere consigliabileadottare sistemi aggiuntivi per garantire il riconoscimen-to univoco della molecola, come per esempio il numero dilotto[8]. L’identificazione univoca di un farmaco biotec-nologico ha immediate conseguenze sulla sostituibilità diuna molecola. Nella pratica clinica è infatti possibile sosti-tuire un farmaco di sintesi originale con un genericomantenendo le stesse caratteristiche farmacocinetiche efarmacodinamiche. Per queste molecole, il sistema INNidentifica con precisione una molecola ed è alla base del-la sostituibilità automatica.Il ruolo del sistema INN nella definizione della sostituibi-

lità per i farmaci biologici richiede, invece, ancora unacompleta definizione e la regolamentazione in questo cam-po è in continua evoluzione. Per esempio, epoetina zeta(Retacrit®) è un biosimilare dell’epoetina alfa Eprex®, conun diverso profilo di glicosilazione. In base alle normativeeuropee è possibile, ma non obbligatorio, richiedere un INNdiverso per questo farmaco. Al contrario, epoetina alfabiosimilare (Binocrit®), pur avendo glicosilazione diversada Eprex®, ha lo stesso INN. È probabile che una miglioredefinizione del ruolo dell’INN nella sostituibilità dei far-maci biosimilari arrivi con il tempo, in conseguenza allapenetrazione di queste molecole nel mercato. Negli Stati Uniti, per esempio, è possibile prescrivere unfarmaco utilizzando l’INN e non il nome commerciale, eanche il farmacista è autorizzato a dispensare un farma-co generico in sostituzione di quello prescritto, anchesenza consultare il medico[7]. Pertanto, è possibile che unpaziente, soprattutto in terapia cronica, possa assumerepiù varianti dello stesso principio attivo. L’utilizzo di unadeguato sistema univoco di riconoscimento per i diver-si farmaci biotecnologici, originali o biosimilari, potreb-be quindi permettere un approccio prescrittivo e una di-spensazione in farmacia più razionali, caratterizzando inmodo più preciso le diverse molecole e limitando i rischiassociati a uno switch tra prodotti non equivalenti[5]. Ladenominazione univoca di un prodotto biotecnologicorisulta di fondamentale importanza anche a livello di far-macovigilanza: in caso di insorgenza di eventi avversi,deve essere infatti possibile identificare con chiarezza lamolecola assunta dal paziente[5,7]. A questo proposito, leindicazioni europee in tema di farmacovigilanza enfa-tizzano l’importanza della tracciabilità dei prodotti biolo-gici per una migliore caratterizzazione del loro profilo disicurezza[9].


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Conclusioni: un nome è solo un nome?La legislazione italiana non prevede, di fatto, la sostituibi-lità di un farmaco biotecnologico con un biosimilare: nes-suna molecola biosimilare, infatti, è stata inserita nelle“Liste di trasparenza” predisposte dall’Agenzia Italianadel Farmaco (AIFA), impedendo quindi al farmacista didispensare un biosimilare in sostituzione del farmaco ori-ginale. La scelta di prescrivere un farmaco biotecnologicooriginale o un suo biosimilare diventa, quindi, piena re-sponsabilità solamente del medico, dopo una valutazioneattenta dei pro e contro di ciascuna molecola.Questa politica, adottata sulla base del parere del Ministerodella Salute, va pertanto nella direzione dell’opinione oggiampiamente predominante nel mercato farmaceutico ebiotecnologico: farmaco originale e biosimilare devono es-sere considerati come due molecole differenti, con un di-verso profilo di efficacia e tollerabilità, non necessaria-mente più vantaggioso per il prodotto originale.Sono tuttavia auspicabili, a livello internazionale, ulterioripassi per una migliore e più precisa nomenclatura dei far-maci biotecnologici, che definisca in modo univoco le ca-ratteristiche della molecola, risultato di uno specifico pro-cesso produttivo. Per i biosimilari, un nome non è solo unnome, quindi; in fondo, non lo è stato neanche per Giulietta.

Bibliografia1. Zuñiga L, Calvo B. Biosimilars: pharmacovigilance and

risk management. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010;19: 661-9

2. Nowicki M. Basic facts about biosimilars. KidneyBlood Press Res 2007; 30: 267-72

3. http://www.bio.org/healthcare/followon/position20061106.pdf. Ultima consultazione: dicembre 2010

4. International Non-proprietary Names (INN) for biolog-ical and biotechnological substances (a review). WorldHealth Organization, Programme on International Non-proprietary Names (INN), INN Working Document05.179, 2007.http://www.who.int/medicines/services/inn/publication/en/index.html. Ultima consultazione:dicembre 2010

5. Minghetti P, Rocco P, Del Vecchio L, Locatelli F. Biosi -milars and Regulatory Authorities. Nephron Clin Pract2010; 117: c1-7

6. Declerck P. Biologicals in the era of biosimilars: impli-cations for naming and prescribing. Eur J Hosp PharmPrac 2007; 13: 51-3

7. http://www.who.int/medicines/services/inn/WHO_INN-Research-basedIndustriesPPT.pdf. Ultima consul-tazione: dicembre 2010

8. European Commission - Enterprise and IndustryDirectorate General ‘‘Strategy to better protect publichealth by strengthening and rationalising EU phar-macovigilance: public consultation on legislative pro-posals’’, 2007. http://ec.europa.eu. Ultima consul-tazione: dicembre 2010

9. European Commission proposals to revise EudraLexVolume 9A. http://ec.europa.eu. Ultima consultazione:dicembre 2010

Riferimenti per [email protected]


Trasparenza: il fattore chiave per il successo dei biosimilariClaudia Wiatr

Senior Analyst, Wolters Kluwer Pharma Solution

Approfondimento

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I farmaci biosimilari, com’è noto, sono molecole simili aun farmaco biologico di riferimento, per il quale è scadu-ta la copertura brevettuale. La differenza che intercorretra un biosimilare e il farmaco di riferimento è comunquemolto maggiore rispetto a quella che si riscontra tra unfarmaco di sintesi e il suo generico. Infatti, nella produzio-ne del biosimilare “il processo fa il prodotto”: la comples-sità del processo di sintesi si traduce in numerose diffe-renze rispetto al farmaco originale, per diversi aspettistrutturali (struttura primaria e/o di ordine più elevato,pattern di glicosilazione, carica, dimensioni). Tali diffe-renze richiedono un processo regolatorio specifico, moltopiù complesso rispetto a quello adottato per i farmaci ge-nerici, che apre nuovi scenari legislativi e di mercato.Ne parliamo con la dottoressa Janice Reichert (Box 1),un’esperta di livello mondiale nel campo dei farmaci bio-logici e biosimilari.

Il mercato dei biosimilari nei Paesi occidentali e la sfida dell’immissione in commercioA oggi, solo tre classi di farmaci biosimilari sono approva-te dalla European Medicines Agency (EMA) per il mercato

europeo: ormoni della crescita, epoetine e granulocytes co-lony-stimulating factors (G-CSF). Oltreoceano, la Food andDrug Administration (FDA) e la normativa sanitaria statu-nitense, dopo un iniziale periodo di diffidenza nei con-fronti dei farmaci biosimilari, hanno recentemente avvia-to una serie di iniziative – prime fra tutte il Pathway forBiosimilars Act e il Patient Protection and Affordable CareAct (Box 2) – volte a sviluppare politiche per incentivare losviluppo e l’immissione in commercio di queste molecole.Nonostante la FDA non abbia ancora emanato raccoman-dazioni ufficiali a questo proposito, l’industria farmaceuti-ca e biotecnologica americana sembra essere pronta a svi-luppare nuove molecole anche prima dell’emissione di in-dicazioni ufficiali. La dottoressa Reichert, a tale proposito,enfatizza l’importanza della trasparenza in questo conte-sto: “L’industria, per sua natura, deve giocare d’anticipo,anche prima che le raccomandazioni della FDA siano dispo-nibili. È un rischio, certo, ma deve essere un rischio calcola-to: le aziende devono produrre un lavoro di ricerca ben do-cumentato, che delinei i pro e i contro di ogni molecola.Inoltre, il rapporto tra industria privata e FDA – così comecon le altre autorità regolatorie – deve essere franco e leale”.La studiosa ribadisce come alcuni aspetti del processo di

RiassuntoL’introduzione dei farmaci biosimilari apre nuove sfide nel mercato farmaceutico.La dottoressa Reichert, opinion leader di livello mondiale nel campo dei farma-ci biologici, ci presenta la sua visione dell’attuale scenario dei farmaci biosimila-ri. In particolare, la dottoressa enfatizza l’importanza dell’informazione e dellatrasparenza nel processo di immissione in commercio e delinea i possibili svilup-pi che potrebbero realizzarsi nei prossimi anni, inclusi i “bio-better”, farmacibiosimilari con caratteristiche potenzialmente più vantaggiose rispetto alla mole-cola di riferimento.


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approvazione di un biosimilare siano “non negoziabili”:primo fra tutti l’assenza di differenze clinicamente rile-vanti in termini di sicurezza, purezza e potenza farmaco-logica rispetto al farmaco originale. È necessario che ognipossibile differenza sia resa nota nel public domain e di-scussa, definendo chiaramente le linee cellulari utilizzate,i processi di purificazione e quelli di fermentazione. Intal senso, “la pubblicazione di trials clinici sui biosimilaripuò rendere i clinici ancora più consapevoli dell’esistenza diqueste molecole, dei loro punti di forza e delle loro potenzia-li debolezze”. Tali studi sono una richiesta specifica delprocesso di approvazione in commercio dei farmaci bio-similari da parte per esempio dell’EMA e avranno presu-mibilmente sempre maggiore importanza, soprattutto per

molecole complesse come gli anticorpi monoclonali.Occorre ricordare, infatti, come le procedure per l’immis-sione in commercio di un biosimilare siano differenti perle singole classi di molecole. Si ritiene, inoltre, che gli stu-di di sicurezza a lungo termine potrebbero diventare unarichiesta anche per l’approvazione di biosimilari in alcu-ne aree terapeutiche, come la sclerosi multipla o il diabe-te, che richiedono un trattamento cronico: tali ricerche, inparticolare, dovrebbero monitorare l’eventuale insorgen-za a lungo termine di reazioni avverse, soprattutto di ca-rattere immunogenico.La dottoressa Reichert ipotizza, inoltre, come “negli StatiUniti il mercato dei biosimilari inizierà lentamente, per poiespandersi sempre più rapidamente con l’aumentare del-

La dottoressa Janice Reichert, PhD in chimica organica e fellow all’HarvardMedical School e al National Institute of Health (NIH), si occupa attualmente di in-novazione farmaceutica al Tufts Center for the Study of Drug Development, un’orga-nizzazione indipendente, con sede a Boston, dedicata all’analisi del mercato deifarmaci a livello mondiale.I principali interessi della dottoressa Reichert sono lo sviluppo clinico e le proce-dure di approvazione dei farmaci biologici. È autrice di numerose pubblicazioniscientifiche in questi ambiti ed è stata invited speaker a diverse conferenze inter-nazionali. È inoltre Editor-in-chief di mAbs, una rivista scientifica internazionalededicata alla ricerca sugli anticorpi monoclonali, nonché membro della AntibodySociety e della Peptide Therapeutics Foundation, e consulente di diversi importantiEnti, tra i quali l’NIH.

BOX 1Janice Reichert

Il Pathway for Biosimilars Act è una proposta di legge, approvata dal Congressoamericano nel marzo 2009, che fornisce agli innovatori fino a 14,5 anni di esclu-sività nell’utilizzo di una nuova molecola. Si tratta della prima normativa intesaa regolamentare il mercato dei biosimilari negli Stati Uniti.Il Patient Protection and Affordable Care Act, conosciuto come la “Riforma Obama”del sistema sanitario statunitense e approvato nel marzo 2010, ha invece introdot-to il concetto di “intercambiabilità” nella prescrizione tra un farmaco biologico eun biosimilare, posti alcuni requisiti minimi di qualità.

BOX 2Le normative di riferimento negli Stati Uniti


Approfondimento

l’esperienza su questi farmaci, con il crescere delle eviden-ze cliniche e con il miglioramento del processo di informa-zione. Questa cautela iniziale è importante: la sicurezza delpaziente è assolutamente fondamentale. E l’esperienza eu-ropea nell’immissione in commercio dei biosimilari, soprat-tutto per molecole ‘semplici’ come le epoetine, può rappre-sentare un modello da seguire”.

I “bio-better”Lo sviluppo di un farmaco biosimilare è un processo com-plesso e costoso, che conduce allo sviluppo di una moleco-la con caratteristiche simili, ma non identiche, a quelledel farmaco di riferimento. Pertanto, suggerisce la dotto-ressa Reichert, la migliore scelta strategica per le aziendeproduttrici potrebbe essere “la sintesi di un ‘ bio-better’: unbiosimilare con alcune caratteristiche potenzialmente piùvantaggiose rispetto al prodotto di riferimento. Se abbiamogià 5 anticorpi anti-C20 biosimilari sul mercato, il sesto de-ve presentare un valore aggiunto per essere considerato dal-la classe medica”. Alcune aziende hanno già iniziato apercorrere questa strada, per esempio introducendo nuo-vi pattern di pegilazione per migliorare l’attività degli in-terferoni. In questo modo, “il favore della classe medicaverso i biosimilari potrebbe aumentare”, prosegue la dotto-ressa Reichert.

L’accettazione dei mediciProprio la resistenza dei medici a una maggiore prescri-zione dei biosimilari rappresenta un problema piuttostorilevante nell’attuale mercato di questi famaci. Con tra -riamente alle attese, infatti, i biosimilari non hanno avutouna rapida diffusione: una stima recente ha calcolato co-me la penetrazione nel mercato europeo delle epoetinebiosimilari sia stata soltanto del 4%. La principale sfida da

vincere per una maggiore accettazione dei biosimilari è lapercezione, da parte dei clinici, di una ridotta tollerabilitàdi queste molecole rispetto al biologico di riferimento.“Questo problema si manifesterà probabilmente anche nelmercato statunitense e rappresenterà il grande ostacolo perun maggiore utilizzo dei biosimilari nella pratica clinica.Infatti, la riduzione del costo del farmaco non è una ragio-ne sufficiente per indurre il medico a prescrivere uno switchdalla molecola di riferimento, soprattutto in presenza dellapercezione – nella maggior parte dei casi errata – di unaminore sicurezza. La pubblicazione di risultati clinici benfondati risulterebbe fondamentale per superare questa per-cezione, anche se va riconosciuto che alcuni specialisti, peresempio i neurologi, potrebbero essere comunque non di-sposti a prescrivere uno switch terapeutico in un pazienteche sta riportando benefici clinici con il farmaco di riferi-mento”. In ogni caso, è lecito aspettarsi come la penetra-zione nel mercato di un nuovo farmaco biosimilare saràprobabilmente più simile a quella attesa per una moleco-la biologica di nuova sintesi, rispetto alla diffusione e allevendite normalmente osservate per un qualsiasi farmacogenerico.

Il caso di Lovenox®

Un buon esempio di come ciascun biosimilare “faccia sto-ria a sé”, e di come il mercato di queste molecole sia unquadro complesso e articolato, viene dalla recente appro-vazione, da parte della FDA, di una versione generica diLovenox®, un’eparina a basso peso molecolare. Sebbenequesta molecola sia sintetizzata processando la mucosaintestinale porcina, essa non viene considerata un farma-co biologico. Pertanto, per ottenere l’approvazione del ge-nerico di Lovenox® non è stato necessario condurre trialsspecifici, né caratterizzare la nuova struttura molecolare

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del biosimilare, che comprende numerosi residui glucidi-ci. Tuttavia, afferma la dottoressa Reichert, “per la legisla-zione statunitense Lovenox® non è un biologico e pertantoè stato corretto, questa volta, ricorrere ai meccanismi rego-latori specifici per i generici. Si tratta, però, di una situazio-ne specifica: in futuro, il mercato dei biosimilari andrà sem-pre più verso una valutazione caso per caso”.

L’immediato futuro dei biosimilariQuali saranno le prossime molecole biosimilari a essereintrodotte nel mercato? Gli anticorpi monoclonali sonoattualmente impiegati in una pluralità di patologie, dalcampo dell’oncologia e quello della reumatologia. Questemolecole sono caratterizzate da una struttura quaternariacomplessa e da numerose modificazioni post-traduzio-nali, che rendono la loro attività dipendente dalla specifi-ca linea cellulare che li sintetizza. Attualmente, non esisto-no procedure di immissione in commercio specifiche peri biosimilari di queste molecole, né in Europa né negli

Stati Uniti. Recentemente, Teva e Lonza hanno annuncia-to l’inizio dello sviluppo di anticorpi monoclonali biosi-milari, con il primo prodotto disponibile per la fine del2014. Inoltre, in linea con la necessità di maggiori eviden-ze a supporto della sicurezza e dell’efficacia dei biosimila-ri, Teva ha appena iniziato la fase di arruolamento di untrial clinico di confronto diretto tra rituximab e il suo bio-similare, TL011.“Rituximab è una molecola per la quale saranno presto di-sponibili biosimilari”, conclude la dottoressa Reichert, edi-tor in chief di mAbs, una rivista internazionale peer-revie-wed dedicata esclusivamente agli anticorpi monoclonali.“Altre molecole includeranno gli anticorpi anti-TNF, comeetanercept, infliximab, adalimumab e golimumab. Vorreiinoltre vedere presto sul mercato altri sviluppi nel campodel diabete, nonostante sia una patologia cronica e quindipiù ‘difficile’ per lo sviluppo di biosimilari. Serve però nuo-va ricerca in questo campo, non l’ennesima versione dell’or-mone della crescita”.

Riferimenti per contattiClaudia Wiatre-mail: [email protected]


Vision 2015: la posizione ufficiale dell’EGA sullo sviluppo della cornice regolatoria di farmaci generici e biosimiliA cura della redazione scientifica di Wolters Kluwer Health

Approfondimento

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Il progressivo invecchiamento della popolazione europeae la sempre maggiore attenzione alla spesa sanitaria ren-dono i farmaci generici e biosimili un elemento semprepiù importante nell’ambito della “sanità sostenibile”.L’introduzione dei farmaci generici nel mercato farma-ceutico ha permesso al sistema sanitario dei diversi Statieuropei di risparmiare oltre 30 miliardi di euro l’anno,mentre quella – più recente – dei biosimili è risultata as-sociata a un risparmio annuale pari a 1,4 miliardi. A oggi,i generici coprono circa metà delle prescrizioni in Europae molte altre molecole saranno disponibili nei prossimianni. Le industrie produttrici di farmaci generici investo-no più del 7% del loro budget nello sviluppo di nuovi pro-cessi di sintesi o formulazioni per le loro molecole.I farmaci generici e biosimili rappresentano quindi unmercato in forte via di espansione e, al tempo stesso,un’opportunità per ottimizzare la spesa sanitaria. Tuttavia,la crescente domanda per queste molecole costituisce unasfida al miglioramento del sistema regolatorio europeo e aquello dei singoli Stati membri. Attualmente, in Europa,

circa il 50% delle richieste di autorizzazione all’immissio-ne in commercio (AIC) di una nuova molecola tramiteprocedura centralizzata riguarda farmaci generici; questapercentuale sale al 68% per le procedure di mutuo ricono-scimento e a ben l’83% per quelle decentralizzate. Inoltre,non va dimenticato come i farmaci biosimili – a differen-za dei generici – debbano essere necessariamente appro-vati tramite una procedura centralizzata.Le Autorità regolatorie dei singoli Stati sono pertanto chia-mate a creare un’adeguata cornice legislativa per sfruttareappieno i vantaggi associati a generici e biosimili. LaEuropean Generic Medicine Association (EGA), Ente euro-peo ufficiale che rappresenta le industrie produttrici di ge-nerici e biosimili, ha recentemente pubblicato “Vision2015”, un documento che delinea le linee da seguire percreare un sistema regolatorio più efficace per ottenere l’AICdei farmaci generici e biosimili, permettendo quindi unmaggiore accesso a queste molecole da parte dei pazienti[1].A tale scopo, l’EGA indica la necessità di perseguire 5obiettivi (Tabella 1)[1].

RiassuntoL’EGA, Ente europeo ufficiale che rappresenta le industrie produttrici di gene-rici e biosimili, ha recentemente pubblicato “Vision 2015”, un documento nelquale delinea i 5 obiettivi da perseguire per creare un sistema regolatorio più ef-ficace per ottenere l’AIC dei farmaci generici e biosimili: aumentare la compe-titività delle industrie produttrici di generici e biosimili; mantenere la competi-zione e creare una sanità sostenibile; migliorare l’accesso dei pazienti ai farma-ci generici e biosimili; aumentare l’armonizzazione; ottimizzare l’informazio-ne al paziente.



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Aumentare la competitività delle industrieproduttrici di generici e biosimiliUn aumento della competitività delle industrie che produ-cono e commercializzano generici e biosimili rispetto aquelle dedite allo sviluppo di farmaci innovativi presuppo-ne una più estesa applicazione delle procedure di mutuo ri-conoscimento da parte dei diversi Stati membri. Al tempostesso, tuttavia, appare necessario creare un Ispettoratocentrale, supportato direttamente dalla European Medicines

Agency (EMA), e un database centralizzato per integrare leinformazioni disponibili a livello delle Autorità regolatoriedei singoli Stati.Infine, per limitare la spesa sostenuta dalle industrie pro-duttrici di generici e biosimili, si ritiene debba essere valu-tata la possibilità di includere nel dossier regolatorio i ri-sultati di efficacia e sicurezza ottenuti sul farmaco origina-le in altri Stati che seguono le indicazioni dell’InternationalConference of Harmonization (ICH), come gli Stati Uniti.

Tabella 1

I 5 obiettivi definiti dall’EGA per creare un sistema regolatorio più efficace per l’AIC dei farmaci generici e biosimili (elaborata graficamente da[1])

Aumentare la competitività delle industrie

produttrici di generici e biosimili

Mantenere la competizione e creare

una sanità sostenibile

Migliorare l’accesso dei pazienti ai farmaci

generici e biosimili

Aumentare l’armonizzazione

Ottimizzare l’informazione al paziente

• Applicazione più estesa delle procedure di mutuo riconoscimento

• Istituzione di un Ispettorato centrale

• Creazione di un database centralizzato

• Inclusione dei risultati ottenuti in Stati non-EMA nel dossier regolatorio

• Favorire il rapporto diretto tra MAH e autorità regolatorie

• Enfatizzare l’importanza della trasparenza

• Permettere di iniziare le richieste di AIC durante la fase di copertura brevettuale

• Snellire e uniformare le procedure decentralizzate

• Applicazione più estesa delle procedure centralizzate

• Armonizzare la definizione di bioequivalenza e le procedure per valutarla

• Riduzione delle differenze procedurali tra Stato e Stato

• Porre attenzione a elementi realmente importanti: qualità, sicurezza, efficacia

• Implementare procedure di training specifiche, se necessarie

• Pubblicazione di informazioni immediatamente accessibili su generici e biosimili

da parte delle singole Autorità regolatorie

• Definizione di standard di qualità della comunicazione

AIC, autorizzazione all’immissione in commercio; EMA, European Medicines Agency; MAH, Marketing Authorization Holder.


Mantenere la competizione e creare una sanità sostenibileL’EGA indica come questo obiettivo debba essere persegui-to promuovendo il rapporto diretto tra Marketing Autho - rization Holder (MAH) e Autorità regolatorie, sottolineandoal tempo stesso con forza la necessità di trasparenza da par-te dei diversi Enti ed esperti coinvolti (es. richiedendo a chivaluta la domanda di AIC di dichiarare ogni possibile con-flitto di interesse). Inoltre, pare opportuno rivedere la rego-lamentazione vigente, per consentire alle industrie produt-trici di generici e biosimili di iniziare le procedure necessa-rie per ottenere l’AIC anche durante il periodo di coperturabrevettuale del farmaco originale.

Migliorare l’accesso dei pazienti ai farmaci generici e biosimiliSi tratta di un aspetto molto importante per consentireuna maggiore penetrazione di queste molecole nel merca-to farmaceutico. Tra i diversi elementi da considerare perraggiungere questo obiettivo, assumono grande importan-za uno snellimento e un’uniformazione delle diverse pro-cedure decentralizzate, anche tramite delibere a livello cen-trale. Analogamente, l’EGA raccomanda un’applicazionepiù estesa della procedura centralizzata, per incrementaree rendere ancora più immediato l’accesso a generici e bio-simili da parte dei pazienti nei diversi Stati europei.Infine, in un’ottica di uniformità, l’EGA ritiene opportunoarmonizzare la definizione di bioequivalenza, nonché con-dividere e uniformare i parametri e le procedure necessa-rie a valutarla.

Aumentare l’armonizzazioneAnche per questo quarto obiettivo, l’EGA pone l’accentosulla necessità di ridurre le differenze procedurali traStato e Stato, focalizzando l’attenzione sui parametri real-mente importanti: qualità, sicurezza ed efficacia. In questomodo, sarà probabilmente favorita una più rapida accetta-zione dell’AIC.Al tempo stesso, viene suggerito di implementare percor-si di training specifici per quegli Stati membri dell’EMAche necessitano di supporto per la definizione di un ade-guato sistema regolatorio.

Ottimizzare l’informazione al pazienteInfine, l’EGA raccomanda che ogni singolo Ente Rego -latorio nazionale pubblichi, sul proprio sito web, infor-mazioni sulla definizione, sulla natura, sui vantaggi e su-gli svantaggi dei farmaci generici e biosimili, per unamaggiore comprensione di questi aspetti da parte del-l’utenza e per fornire al clinico strumenti per rendere ilpaziente più consapevole del percorso terapeutico. Al fi-ne di ottimizzare l’informazione al paziente, sarà inoltrenecessario definire precisi standard di qualità della co-municazione.

Bibliografia1. European Generic Medicines Association. Vision 2015.

The EGA’s thoughts on how to improve the legal and reg-ulatory framework for generic and biosimilar medicines.www.egagenerics.com/doc/EGA_Vision_2015.pdf.Ultima consultazione: dicembre 2010

Approfondimento

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Riferimenti per [email protected]



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Corrispondenza

Sono trascorsi quasi 15 anni da quando il Ministero dellaSanità (allora così si chiamava) commissionò al Centro diFarmacoeconomia dell’Università degli Studi di Milanouno studio sui potenziali risparmi derivanti dall’introdu-zione dei farmaci generici. Insieme ai colleghi che facevanoparte del gruppo di lavoro pronosticammo che, in assenzadi cambiamenti organizzativi, cioè lasciando il sistema diincentivi e disincentivi alla prescrizione così come era al-l’epoca dell’analisi (approccio statico), l’introduzione deigenerici avrebbe avuto minimo spazio e non avrebbe por-tato a un risparmio superiore al 5% nei successivi 10 anni.Ovviamente i mutamenti organizzativi avvennero e il mer-cato degli equivalenti – tutti inclusi, originatori e generici –si è sviluppato notevolmente e i risparmi, anche indiretti erelativi alla riduzione del prezzo degli originatori, sono evi-denti e di molto superiori al 5%. Fatto, questo, che peraltroavevamo previsto già all’epoca utilizzando un approcciodinamico.

Mutatis mutandis, un approccio simile – dinamico – do-vrebbe oggi essere applicato ai biosimili. L’estratto del lavo-ro di Jommi presentato in questo numero di Biosimilarisembra essersi limitato prevalentemente a un approccio sta-tico, utilizzando modelli e/o ipotesi provenienti da noti (an-che se discussi) economisti industriali per simulare i rispar-mi per il SSN derivanti dall’utilizzo dei biosimili.Innanzitutto, ci si può domandare quanto sia adeguato, nelperseguimento dell’obiettivo del lavoro di Jommi, vale a di-re la stima dei risparmi di chi acquista i beni “biosimilari” –il SSN –, l’aver utilizzato modelli/ipotesi sviluppati da econo-misti industriali, vale a dire da esperti di una materia che sioccupa essenzialmente di chi produce e vende beni. In ognicaso, la dinamicità del modello sembra limitata a una gene-rica crescita nella fiducia dei prescrittori verso i biosimiliche faccia crescere la penetrazione dal 10% al 40%. Non so-no stati valutati, infatti, gli effetti di fattori quali le politichedi regolamentazione che favoriscano la penetrazione dei

Da Biosimilari Volume 1, n. 2, luglio 2010Lorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

Nell’ultimo numero di quest’anno della rivista abbiamo voluto raccogliere gli articoli apparsi nel-la sezione Corrispondenza dei numeri precedenti, per offrire ai nostri lettori la visione completa del

dibattito che Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani hanno avviato e portato avanti con passione e ac-curatezza in merito ai modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in ter-mini di economia e mercato dei farmaci biosimili.

Modelli di riferimento e simulazione per il Sistema Sanitario Nazionale in termini di economia e mercato dei farmaci biosimiliDibattito tra Claudio Jommi e Lorenzo G. Mantovani


biosimili. Nemmeno il probabile calo dei prezzi degli origi-natori conseguente alla pressione dei biosimili sembra esse-re stato preso in considerazione. Sul campo entrambi questifattori già si cominciano a vedere. È difficile da comprende-re per quale motivo non siano stati fatti tentativi in questadirezione nel lavoro di Jommi, alla luce della lunga, estesa eintensa esperienza nello spiegare e nel prevedere gli effettidelle politiche di regolamentazione, maturata dall’autorenella veste di coordinatore dell’Osservatorio Farmaci delCentro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria eSociale (CERGAS), ed essendo egli uno dei ricercatori chehanno maggiormente pubblicato in ambito internazionalesu temi di politica farmaceutica. Qualunque ne sia il motivo,il risultato è che la dinamicità del modello appare pertantomolto, troppo “ingessata” e la bassissima stima finale circa ilrisparmio ne viene influenzata in modo decisivo.

Vi sono due punti chiave sui quali si gioca il presente e il fu-turo della politica farmaceutica, dei biosimili e non solo: in-nanzitutto, e soprattutto, come valutare la sicurezza di far-maci – i biosimili appunto – che sono di fatto nuovi farma-ci; in secondo luogo come utilizzare gli eventuali risparmidirettamente e indirettamente derivanti dall’esistenza e dal-l’impiego di questi farmaci.

Quanto al primo aspetto, stiamo parlando di nuovi farma-ci, i quali, come tutti i nuovi farmaci, al momento dell’auto-rizzazione all’immissione in commercio sono stati impie-gati, nel mondo ideale degli studi clinici registrativi, in po-che centinaia di pazienti altamente selezionati. In tal modopossiamo valutare se i farmaci sono efficaci in teoria e sesono tossici. Esattamente come per qualunque altro far-maco di qualsiasi tipo (biologico, di sintesi o d’altra natu-

ra), per valutare l’efficacia reale e, soprattutto, la sicurezzareale è indispensabile per i biosimili una seria e continuaattività di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia post-marketing, condotta sulla popolazione, molto più ampia emeno selezionata, dei pazienti che utilizzano le terapie nelmondo reale, in concomitanza con altre sostanze (cibo, far-maci ecc.).

Quanto al secondo aspetto, adattando ciò che scrivemmoin quel rapporto per il Ministero della Sanità, i risparmi, di-retti e indiretti, conseguiti mediante l’esistenza dei farmacibiosimili andrebbero investiti per finanziare l’innovazioneterapeutica, proprio la medesima innovazione che aziendecome quelle che hanno sviluppato i farmaci originatori han-no finanziato durante questi anni grazie ai flussi di cassa ga-rantiti dalle loro innovazioni passate. Proprio quell’innova-zione che è appena giunta o sta arrivando sul mercato in unmomento di contrazione del sistema economico. Proprioquell’innovazione in grado di tutelare e promuovere la salu-te dei pazienti.

Quasi 15 anni fa le autorità seppero ascoltare quel consi-glio, tanto che oggi, pur tra luci e ombre e mille difficoltà,possiamo dire che l’innovazione, che in gran parte passada e viene governata in ospedale, è de facto finanziata dairisparmi ottenuti sulla quota di spesa farmaceutica territo-riale e resi possibili grazie agli equivalenti (branded o un-branded). Va da sé che se i risparmi fossero stati dell’enti-tà che pronosticammo allora con il modello statico all’epo-ca, oggi certamente non avremmo risorse per finanziare leattuali terapie innovative. C’è quindi da augurarsi che le ci-fre fornite nell’estratto del lavoro di Jommi sui potenzialirisparmi legati ai biosimili siano sostanziali e sostanziose

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Corrispondenza


sotto-stime, come è verosimile che sia. Ad augurarselo perprime e con maggiore vigore dovrebbero essere proprioquelle aziende che investono in ricerca e producono inno-vazione. In caso contrario, vista la situazione attuale del-l’economia, avremmo davvero pochissimi risparmi dareinvestire per finanziare la nuova innovazione, per acqui-stare nuova salute, con le quali dare domani nuove risposte

terapeutiche per i pazienti cui oggi non siamo ancora ingrado di darne.

La sfida, perché di sfida si tratta, consiste nel risparmiare do-ve è possibile (e sicuro) risparmiare e investire dove è effica-ce (ed efficiente) investire: per gli economisti ciò prende ilnome di costo-opportunità.


Desidero innanzitutto ringraziare Lorenzo G. Mantovaniper gli spunti forniti sul mio articolo nell’Editoriale delnumero 2 (luglio 2010) della rivista. Penso che il dibattitoscientifico anche, ma non solo, di tipo economico nonpossa che essere arricchito da rilievi e proposte di miglio-ramento delle analisi.Le osservazioni di Lorenzo G. Mantovani al mio paper so-no di fatto due, tra loro strettamente collegate. La prima èche il modello di valutazione prospettica d’impatto deibiosimilari è sostanzialmente statico e, quindi, sottostimatale impatto. La seconda è che se si fosse adottato un mo-dello dinamico, come è stato fatto per una ricerca da luicoordinata e realizzata dal Centro di Farmacoeconomia

dell’Università degli Studi di Milano sui generici, la valu-tazione di risparmio potenziale sarebbe stata superiore.La conseguenza di ciò è che potrebbero essere maggiori lerisorse da riallocare sui farmaci innovativi.Concordo pienamente sull’ultimo punto, e cioè sull’esi-genza di prevedere che il finanziamento di farmaci inno-vativi possa essere effettuato anche attraverso una riallo-cazione delle risorse provenienti dalle scadenze dei bre-vetti, aspetto che è stato più volte sottolineato nel paper,anche se ovviamente (i) è importante analizzare quanto inuovi farmaci presentino innovatività rispetto a quelli giàesistenti sul mercato sotto il profilo terapeutico, (ii) è ne-cessario adottare una logica dinamica di riconoscimento

Da Biosimilari Volume 1, n. 3, ottobre 2010Claudio JommiUniversità del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”CERGAS Università Commerciale L. Bocconi

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dell’innovazione, ovvero non considerare solo quella pro-dotta nel passato, ma stimolarne la realizzazione anchenel futuro. Così come concordo pienamente sul secondo punto ri-chiamato come essenziale nell’Editoriale di Mantovani, ecioè come una rigorosa valutazione pre-marketing e post-marketing rappresenti un fattore chiave della politica delfarmaco. Non è un caso che il tema della valutazione per lacommercializzazione, nonché quella successiva, sia am-piamente incluso nelle analisi contenute nel mio paper enella letteratura di riferimento. Venendo invece all’oggetto specifico dell’Editoriale, si os-serva come nel paper, pur riconoscendo in modo esplici-to che l’analisi è prudenziale, date le incertezze sul gradodi assorbimento dei biosimilari e sullo shift prescrittivo damolecole off-patent a molecole brevettate (prudenza pe-raltro condivisa da tutti gli autori che hanno affrontato iltema nella prospettiva economica), mi permetto di faredue considerazioni:• l’analisi è dinamica, nel senso di riconoscere una gra-

duale penetrazione dei biosimilari sul mercato, coneffetti via via più importanti anche sulla competizio-ne di prezzo, sia in sede di negoziazione AIFA (dove,per il momento, i differenziali di prezzo con gli origi-natori non sono comparabili con i generici), sia, so-prattutto, in sede di acquisti a livello regionale, di areavasta e locale;

• i generici (e i corrispondenti farmaci derivati da sinte-si chimica) non sono del tutto equiparabili ai biosimi-lari (e i corrispondenti farmaci biologici). Oltre alle

differenze tecniche (non entro nel merito specifico,ampiamente dibattuto in letteratura e riportato nel pa-per), aspetti che peraltro hanno un impatto sul gradodi sostituibilità percepita e applicata, sono i due merca-ti di riferimento a essere diversi. I generici sono preva-lentemente utilizzati sul territorio; sulle molecole gene-ricate agisce poi un prezzo di riferimento/valore dirimborso nazionale, che ha stimolato, come noto, unabbattimento di prezzo da parte di originatori e co-marketer, per evitare che differenziali di prezzo e laconseguente compartecipazione da parte dell’assistitogenerassero uno shift importante di consumo verso iprodotti con prezzi pari al prezzo di rimborso. I biosi-milari sono invece acquistati direttamente dalle azien-de sanitarie e utilizzati in ambito ospedaliero o in set-ting assistenziali che ne prevedono la distribuzione di-retta: la competitività di prezzo e il tasso di sostituzio-ne (o di utilizzo su pazienti drug-näive) dipendonoquindi essenzialmente da decisioni adottate a livelloregionale/locale, con potenziali differenze importantisul territorio.

Il dibattito sul tema della competitività sul mercato deifarmaci biologici, sia tecnico che di policy, sarà semprepiù ampio, maturo e circostanziato. Penso che analisi, va-lutazioni critiche e contributi multidisciplinari non possa-no che fare bene a tale dibattito. Peraltro tale multidisci-plinarietà è evidente nella review complessiva dei contri-buti in materia contenuta nel mio articolo, contributi chehanno visto la partecipazione di economisti industriali,

Corrispondenza

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focalizzati sulle dinamiche del settore farmaceutico e del-le tecnologie mediche, economisti sanitari, clinici, farma-cologi e altre professioni sanitarie.

Colgo l’occasione per ringraziare il Board Scientifico e laRedazione per avermi dato l’opportunità di inserire nelpresente numero queste mie riflessioni.

Ringrazio Claudio Jommi per le precisazioni. Collaborandoda tempo direttamente con più aziende ospedaliere, possoaffermare che la pressione effettuata sul prezzo degli origi-natori dalla presenza dei biosimilari è decisamente soste-nuta (e spesso anche efficace). Forse questo fenomeno nonha ovunque lo stesso vigore. Mi permetto di segnalare, allaluce della mia lunga esperienza nel campo, che in alcunearee del Regno Unito stanno avvenendo sostituzioni repen-tine (overnight switch) della terapia dei pazienti emofilicicon fattori della coagulazione ricombinanti a seconda del-le aziende produttrici che vincono la gara. Per quanto non sitratti del caso di prodotti biosimili, comunque i diversi “ori-ginatori” messi in gara non sono ovviamente identici tecni-camente, esistendo almeno un paio di differenti “generazio-

ni” di prodotti ricombinanti, differenti per tecnica di produ-zione, per durata dell’emivita e – potenzialmente – per ri-schio di insorgenza di complicanze dannose per la salutedei pazienti. La fiducia dei medici nei prodotti che vinconola gara, comunque, sembra molto elevata, anche perché lafiducia nell’alternativa – cioè l’indisponibilità di trattamen-ti – appare molto bassa. L’impressione è che questa sia unastrada estrema e potenzialmente pericolosa, per molti mo-tivi, a cominciare dalla salute dei pazienti. Purtroppo que-sta sembra sia una delle spiacevoli conseguenze indirette dilungo periodo dell’assenza di competizione di prezzo nelsettore. Mi auguro che il dibattito aperto da Claudio Jommi ricevaaltri contributi in merito.



Lorenzo G. MantovaniResponsabile Scientifico del Centro Interdipartimentale di Ricerca in Farmacoeconomia e Farmacoutilizzazione (CIRFF), Facoltà di Farmacia, Università degli Studi Federico II, Napoli

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